JPS62277382A

JPS62277382A - インド−ル誘導体、その製造法及び用途

Info

Publication number: JPS62277382A
Application number: JP26980386A
Authority: JP
Inventors: Masaaki Hosoi; 正明細井; Kenji Matsuyama; 松山　研治; Hiroshi Takeshita; 寛竹下; Kenji Niiyama; 健治新山; Susumu Nakagawa; 晋中川
Original assignee: Banyu Phamaceutical Co Ltd
Current assignee: MSD KK
Priority date: 1985-11-14
Filing date: 1986-11-14
Publication date: 1987-12-02

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】Ｌｉ上二皿里遣ヱ本発明は医薬の分野、さらに詳細には哺乳動物の胃又は
−二指腸潰瘍の治療剤として有用な新規インドール誘導
体、それらの製造法及び胃又は十二指腸潰瘍の治療剤と
しての用途に関するものである。

従来伎術胃腸疾患、特に胃及び−二指腸の潰瘍の治療法の一つと
して、胃酸分泌抑制作用を有する薬剤を投与することが
行われている。その際に使用ざ机る薬剤としてはヒスタ
ミンＨ２受容体拮抗剤であるシメチジン（Ｃｉｍｅｔｉ
ｄｉｎｅ）　　［メルク・インデックス（）４ｅｒｃｋ
　Ｉｎｄｅｘ）第１０版　）１ｏｎｏｇｒａｐｈ　Ｎｏ
、　２２５４参照１等が挙げられている。また近年、胃
壁細胞において、カリウムイオンで活性化される性質を
有するＨ”　、Ｋ”−ＡＴＰａｓｃが胃酸分泌を司って
いることが見いだされ、この酵素の阻害剤も又有用な胃
酸分泌抑制剤となり（ηることが明らかにされた。［医
学のあゆみ、第１２８巻、２９６頁（１９８４年）；最
新医学、第３７巻、４８１頁（１９８２年）参照］この
Ｈ”　、Ｋ”−ＡＴＰａｓｃ阻害作用を有する化合物と
してはオメプラゾール（Ｏｍｅｐｒａｚｏｌｅ）に代表
されるベンズイミダゾール誘導体［特開昭５４−１４１
７８３号公報参照］が挙げられる。また該ベンズイミダ
ゾール誘導体のあるものは胃腸細胞保護作用を有するこ
とが知られている〔特開昭５７−５３４０６号公報参照
］。

発明が解決しようとする問題点シメチジンに代表されるヒスタミンＨ２受容体拮抗剤及
びオメブラゾールに代表されるＨ＋Ｋ　　−Ａ　Ｔ　Ｐ
　ａｓｅ阻害剤は強い胃酸分泌抑制作用を有するがゆえ
に、すぐれた治療効果を示す。しかし、完治により該薬
物の投与をやめると、潰瘍が再発する傾向が強く、抗潰
瘍剤として十分であるとはいえない。

問題点を解決するための手段そこで本発明者らは、再発防止効果を有し、かつ長期投
与の可能な抗潰瘍剤を開発すべくインドール誘導体に注
目して鋭意研究した結果、後記の薬理試験例で示される
如く、胃酸分泌抑制作用と胃腸細胞保護作用を併せもつ
インドール誘導体を見い出し、本発明を完成した。

本発明は、一般式［式中、Ｒ１は同−又は異なってもよく、水素原子、水
酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、アルカノ
イル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル
基、Ｒ２は水素原子、アラルキル基又はアロイル基、Ｒ
３は式ニーＮＲａＲｂで表される基（但し、Ｒ及びＲｂ
は同−又は異なってもよく、水素原子、低級アルキル基
又はアラルキル基、更には、両者が豆いに結合して隣接
する窒素原子と共に５ないし７員環を形成してもよい）
、Ｒ４は同−又は異なってもよく、水素原子又は低級ア
ルキル基、ｐは１．２．３又は４の整数、ｑは１．２又
は３の整数をそれぞれ示す］で表される化合物又はその
塩、その製造法及び該化合物を有効成分とする抗潰瘍剤
に関する。

次に本明細書中に記載された各種用語について説明する
。

低級アルキル基とは、例えばメチル基、イソブチル基、
５ｅｃ−ブチル基、℃−ブチル基、ペンチル基、イソペ
ンチル基、ヘキシル基等の１ないし６個の炭素原子から
なる直鎮状又は分校状のアルキル基である。

低級アルコキシ基とは、例えばメトキシ基、エトキシ基
、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソ
ブトキシ基、５ｅｃ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ペ
ントキシ基等の１ないし６個の炭素原子からなる直鎖状
又は分枝状のアルコキシ基である。

アラルキル基とは、例えばベンジル基、フＪ、ネチル基
、（１−ナフチル）メチル７ｉ　Ｒ５の７ないし１２個
の炭素原子からなるアラルキル基である。

アルカノイル基とは、例えばアセチル基、プロピオニル
基、ブチリル基等の２ないし６個の炭素原子からなるア
ルカノイル基である。

アロイル基とは、例えばベンゾイル基又はトルオイル基
等である。

びＲｂは同−又は異なってもよく、水素原子、低級アル
キル基又はアラルキル基、更には、両者が互いに結合し
て隣接する窒素原子と共に５ないし７員環を形成しても
よい）とは、例えばアミノ基、メチルアミノ基、ジメチ
ルアミノ基、イソプロピルアミノ基、プロピルアミノ基
、ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、エチルアミノ
基、ジエチルアミノ基等のモノ及びジー低級アルキルア
ミノ基、ベンジルアミノ基、フェネチルアミノ基、フェ
ニルプロピルアミン基、Ｎ−メチルベンジルアミノ基、
Ｎ−エチルベンジルアミノ基、Ｎ−メチルフェネチルア
ミノ基、Ｎ−エチルフ丁ネチルアミノ基、Ｎ−プロピル
フェネチルアミノ基、ジベンジルアミノ基、シフＴネチ
ルアミノ基等のアラルキルアミノ基、低級アラルキルア
ミノ基及びジアラルキルアミノ基並びにビ０リジノ基、
ピペリジノ基、ベルヒドロアゼピニル基等の５ないし７
員環の環式アミンである。

一般式［ＩＩ［］及び［Ｖ］においてＸ　及び×２で表
される脱難性基としては、例えば塩素原子、臭素原子、
ヨウ素原子等のハロゲン原子、例えばベンゼンスルホニ
ルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等のアリ
ールスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキ
シ基等のアルキルスルホニルオキシ基等が挙げられる。

但し、一般式［Ｖ］においてＲ５がアロイル基の場合に
は、×２：よハロゲン原子に限る。

本発明化合物の塩としては、医薬上許容される適当な酸
との酸付加塩が挙げられる。かかる酸付加塩における酸
としては、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝
酸等の無機酸；例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、コハ
ク酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン
酸、マレイン酸、フェニル酢酸、安息香酸、サリチル酸
、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンス
ルホン酸等の有Ｒ酸；例えばアスパラギン酸、グルタミ
ン酸等のアミノ酸が挙げられる。

本発明により提供される一般式［ＩＩの化合物の具体例
を挙げれば以下のものがある。

１．２−［（５−メチル−４−ピペリジノ−２−ピリジ
ル）メチルチオ］−５−二トロインドール２．２−［（
５−メチル−４−ピペリジノ−２−ピリジル）メチルチ
オコー６一二トロインドール３．５−アミノ−２−［（
５−メチル−４−ピペリジノ−２−ピリジル）メチルチ
オコインドール４．６−アミノ−２−［（５−メチル−
４−ピペリジノ−２−ピリジル）メチルチ第１インドー
ル５．５−アセチル−２−［（５−メチル−４−ピペリ
ジノ−２−ピリジル）メチルチオコインドール６．６−アセチル−２−［（５−メチル−４−ピペリジ
ノ−２−ピリジル）メチルチ第１インドール７．５−ヒドロキシメチル−２−［（５−メチル−４−
ピペリジノ−２−ピリジル）メチルチ第１インドール８．６−ヒドロキシメチル−２−［（５−メチル−４−
ピペリジノ−２−ピリジル）メチルチ第１インドール９．５−ヒドロキシ−２−［（５−メチル−４−ピペリ
ジノ−２−ピリジル）メチルチ第１インドール１０．６−ヒドロキシ−２−［（５−メチル−４−ピペ
リジノ−２−ピリジル）メチルチ第１インドールＩＬ　５．６−シメトキシー２−［（５−メチル−４−
ピペリジノ−２−ピリジル）メチルチオコインドール１２、Ｎ−ベンジル−２−［（５−メチル−４−ピペリ
ジノ−２−ピリジル）メチルチオコインドール１３、Ｎ−ベンゾイル−２−［（５−メチル−４−ピペ
リジノ−２−ピリジル）メチルチオコインドール１４．２−　（［４−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）−
２−ピリジル］メチルチオ）インドール１５．３−　（
［４−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）−２−ピリジル］
メチルチオ）インドール１６−２−　（［４−（１−ベ
ルヒドロアゼピニル）−１−ピリジル］メチルチオ）イ
ンドール１７、３−　（［４・−（１−ベルヒト［］ア
ゼピニル）−１−ピリジル］メチルチオ）インドール次
に本発明化合物の製造法を詳述する。

本発明の化合物［ＩＩ又はその塩は、一般式４Ｉ［式中、Ｒ１は同−又は異なってもよく、水素原子水酸
基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、アルカノイ
ル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキル基
、ｐは１．２．３又は４の整数をそれぞれ示す１で表さ
れる化合物又はその塩を一般式［式中、Ｒ３ハ式ニーＮＲａＲ”ｔ’表サすルＪ３　（
（ｔｌし、Ｒ８及びＲｂは同−又は異なってもよく、水
素原子、低級アルキル基又はアラルキル基、更には、両
者が互いに結合して隣接する窒素原子と共に５ないし７
員環を形成してもよい）、Ｒ４は同−又は異なってもよ
く、水素原子又は低級アルキル基、×１は脱離性基、ｑ
は１．２又は３整数をそ、　れぞれ示す］で表される化
合物またはその塩と反応させ、一般式［ｒＶ］［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、ｐ及びｑは前記の意味を有
する］とし、更に要すれば、一般式゛［式中、Ｒ５はアラルキル基又はアロイル基、×２は脱
離性基を示す１で表される化合物を反応さゼすることに
より、製造することができる。

化合物［ＩＴ］と化合物［Ｉ［Ｉ］を縮合させる反応は
、例えばメタノール、エタノール、アセトン、テトラヒ
ドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド等の群から選ばれる親水性有機溶媒中ある
いはこれらの親水性有機溶媒と水との混合溶媒中、０℃
ないし１５０’Ｃ１好ましくは室温ないし１００’Ｃの
温度範囲で塩基の存在下で行うことが好ましい。この際
に使用される塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、例えば炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えばトリエチ
ルアミン、ピリジン等の有機アミン等が挙げられる。

この反応により得られる化合物［ｒＶ］は、更に要すれ
ば単離若しくは単離することなくそのまま、化合物［Ｖ
］と縮合させることができる。その反応条件は化合物［
Ｉ［］と化合物［Ｉ［［１との縮合反応の反応条件に準
じて行う。

反応終了後、反応液から本発明化合物［Ｉ］又はその塩
を単離精製するには、溶媒抽出、再結晶、クロマトグラ
フィー等公知の分離手段により行うことができる。

本発明の原料である化合物［式中、Ｒ１及びｐは前記の意味を有する］で表される
化合物は次の方法により製造することができる。

即ち、一般式［式中、Ｒ１及びｐは前記の意味を有する１で表される
化合物は５ｔｏｌ　ｌｅ’の方法（Ｂｅｒ、　、第４７
巻、２１２０頁（１９１４年）又はＰ、　Ｇ、　ＧａＳ
Ｓｍａｎらの方法（Ｊ、Ａ＋＋＋。

ｃｈｅｍ、　ｓｏｃ、　、第９５巻、２７１８頁（１９
７３年）二同第９６巻、５５０８頁（１９７４年）参照
１に従って、アニリン類から製造されたオキシインドー
ル類と、例えば五硫化リン等とを、ベンゼン、トルエン
、ピリジン、テトラヒドロフラン等の溶媒中２０ないし
１００℃で反応させることによって得られる。なお、中
性溶媒を用いる場合、適当な塩基、例えばトリエチルア
ミン等を反応系に添加することは、反応を速やかに完結
させる上で非常に有効である。

又一般式［式中、Ｒ１及びｐは前記の意味を有する１で表される
化合物はＰ、　Ｇ、　ｃａｓｓｍａｎらの方法［Ｊ、　
Ａｍ、　ｃｈｅｍ。

ＳＯＣ，、第９６巻、５４９５頁（１９７４年）参照］
に従って、アニリン類より製造されたインドール類を用
い、Ｒ，Ｌ、　Ｎ、Ｈａｒｒｉｓｏｎらの方法［ＴＱｔ
ｒａｈｅｄｒＯｎ　ＬＱｔｔｅｒＳ　。

４４６５頁（１９６５年）参照］により製造することが
できる。また別法として、３−へ〇ゲノインドール類と
チオウレアと反応させ、得られたイソチウ［１ニウム塩
をアルカリで分解するか又は硫化ナトリウム等を反応さ
せることによって６１＠られ、又反応系内において生成
させ、単雛することなく次の反応に用いることもできる
。

次に本発明化合物の薬理作用について説明する。

薬理作用本発明化合物の胃酸分泌抑制作用及び胃腸細胞保護作用
を以下の薬理試験により測定した。

ウサギ胃腸をホモジナズし、超遠心分離によりミクロソ
ームを得た。さらにこのミクロソームを３７％ショ糖に
Ｆ！４５１．て遠心分離することにより、低比重の膜画
分を分離し、Ｈ”　、Ｋ”　−ＡＴＰａｓｅを得た。こ
のＨ、Ｋ”−ＡＴＰａｓｅ画分ヲ用いて本発明化合物及
びオメブラゾールのＨ＋。

Ｋ”−ＡＴＰａｓｅ活性に及ぼす影響を調べた。

その結果は表工に示す。

（以下余白）表工ＳＯ系雄性ラう１〜（体重２００〜２２０９　）を使用
し、１群８匹として実験する。ＲＯｂｅｒｔらの方法［
Ｇａ５ｔｒｏｅｎｔｅｒｏ＋ｏｑｙ、第７７巻、　４３
３〜４４３頁（１９７９年）参照Ｊに従いラットを２４
時間絶食１９時間絶水する。

被験薬物を０．５ｘカルボキシメチルセル〔１−スに懸
濁し経口投与する。投与３０分後に０，２Ｎ塩酸＝５０
　％エタノール（ｌｎｊ！／ｒａｔ）を経口投与する。

工タノール塩酸投与１時間後にラットを層殺し、胃を摘
出後食道下部をクリップではさみ十二指腸より１ｘホル
マリン１２．０ｉｄを注入後十二指腸をクリップではさ
む。１％ホルマリン中に約１０分間固定した後、胃を大
背に沿って切開水洗し、腺背部および幽門部に生じた出
血性びらんの長さをｍ単位で解剖顕微鏡下に測定する。

上記の方法によって測定した試験結果から各々の被験薬
のＥＤ５ｏ（５０ｘ有効ｆ！りを算出し、表■に示す。

表■ 上記結果から明らかなように、本発明の化合物は胃酸分
泌抑制作用及び強い胃腸１０胞保護作用を示す化合物で
あることが明らかである。

本発明の化合物は抗Ｗｉ瘍剤としてヒトその他の吐乳動
物に対する治療のために経口又は非経口投与（たとえば
筋注、静注、皮下投与、直腸投与、経皮投与など）、好
ましくは経口投与することができる。本発明の化合物は
薬剤として用いる場合、経口または非経口投与に適した
種々の形態に製剤することができる。たとえば、本発明
の化合物は、この種の薬剤に通常使用される試形剤、結
合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、
分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝剤等の添加
物を使用して製剤することができる。これらの薬剤はそ
の用途に応じて、固形形態（たとえば錠剤、硬カプセル
剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、乳剤、トロ
ーチ錠など）、半固体形態（たとえば坐剤、軟膏など）
及び液体形態（たとえば注射剤、乳剤、懸濁剤、シロッ
プなど）のいずれかの製剤形態に調製することができる
。

また、使用し得る無毒性の上記添加物としては、たとえ
ば乳糖、果糖、ブドウ糖、でん粉、ゼラチン、炭酸マグ
ネシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケ
イ酸アルミニウム、無水ケイ酸、タルク、ステアリン酸
マグネシウム、メチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース又はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリ
コール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シ
［］ツブ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリ
ン、カーボワックス、グリセリン、塩化ナトリウム、亜
硫酸ソーダニリン酸ナト１月りム、クエン酸などが挙げ
られる。、薬剤中における本発明の化合物の含有格はそ
の剤形に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の
場合には５〜１００ｉｌ！１％の濃度で、そして液体形
態の場合には０．１〜１０ｆｆｌ量ｘの濃度で本発明化
合物を含有していることが望ましい。本発明化合物の投
与量は対象とするヒト、吐乳動物の種類、投与経路、症
状の軽重などにより変えることができるが、通常１日当
り０．０１ないし２０ｍ９７に’ｌとすることができる
。しかし患者の症状の軽重及び医者の診断に応じて投与
量を軽減することも可能である。

上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与することが
できる。

次に実施例により、本発明を更に詳説するが、本発明は
、これにより限定されるものではない。

（以下余白）！−」Ｌ−土実施例１５．６−シメトキシー２−　［（５−メチル−４−ピペ
リジノ−２−ピリジル）メチルチオコインドールの製造２−メルカプト−５，６−シメトキシインドール４２Ｉ
ｒｔｇ（０，２０ｍｍｏ　ｌ　ｅ　）及び２−クロロメ
チル−５−メチル−４−ピペリジノビリジンｍＦ１１２
５２ｍ９（０，２０ｍｍｏｌｅ）を含むエタノール溶液
２．０ｄに水冷下で２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液０．
２０　ｍを加えた後、室温にて１時間撹拌した。減圧下
に溶媒を留去した後、残留物に飽和食塩水を加え、クロ
ロホルムで抽出した。有ｉ層を硫酸マグネシウムで乾燥
した後、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［クロロホルム−メタノール（５０：１）
で溶出］により分離ｗＩ製して標記化合物７６ｍｇ（収
率９５％）を結晶として得た。

ｍ、　ｐ、：　　１０２〜１０４℃ ｒＲ（にＢｒ、ｃｍ　−’）　：　２９３８．１５９６
．１５０６．１４６７゜１３２３、１２２１．１１９７
．１１４３ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３δｐｐｍ）：　　１，３
０〜１．８０（６Ｈ，ｍ）。

２．１６（３Ｈ，ｓ）、２．６０〜３．００（４Ｎ、ｍ
）。

３、８１　（６１１，ｓ）、　３．９７（２ｔｌ、　ｓ
）、　６．３９（ＩＨ，ｍ）。

６、７８（１８，ｓ）、６．９０（ＩＨ，ｓ）、８．２
１（ＩＨ，ｓ）。

１０．４０（ｉｌｌ、ｂｒ　　ｓ）実施例２〜１１実施例１の方法に準じて、化合物（２）〜（９）を得た
。

（２）５−ヒドロキシ−２−［（５−メチル−４−ピペ
リジノ−２−ピリジル）メチルチオコインドールｍ、　ｐ、　：　　１６１〜１６３℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ”）　：　２９３８．１５’ｌ）
９．１５０３．１４４６゜１３８３、１２５１．１２２
１．１１６１ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．δｐｐｍ）　：　　
１．３０〜１．８０　（６Ｈ，＋ｎ）。

２．１１（３１１，ｓ）、２．５０〜３．００（４１１
，ｍ）、４．００（２８，ｓ）、　６．３１（ＩＨ，ｓ
）、　６．４７（ＩＨ，ｓ）、　６．７０（ＩＨ，ｄｄ
、　Ｊ＝１．８．９．０１１２）、　６．９０（１Ｎ、
　ｄ、　Ｊ−１，８Ｈｚ）、７．００（１Ｈ，ｄ、Ｊ−
９，０Ｈｚ）、７．４５（ＩＨ。

ｂｒ　ｓ）　、８．１２（ＩＨ，ｓ）、９．６５（ＩＨ
，ｂｒ　５）（３）５−ヒドロキシメチル−２−［（５
−メチル−４−ピペリジノ−２−ピリジル）メチルチ第
１インドールｍ、　ｐ、：１３４〜１３５℃ １Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ　　）　：２９３８，１５９９，１
３８０，１２２７．１０２３ＮＭＲ１０２３Ｎ　　、δ
ｐｐｍ）：　　１．３０〜１．９０（６Ｈ，ｍ）。

２、１５（３Ｈ，ｓ）、　２．５０〜３．００（４Ｈ，
ｍ）、４．００（２１１，ｓ）、　４．６９（２１１，
ｓ）、　６．４７（１ｔｌ、ｍ）、　６．５３（ＩＮ、
ｓ）、６．９０〜７．４０（２Ｈ，ｍ）、７．４３（１
Ｈ。

ｓ）、　８．１８（１ｆｌ、　ｓ）、　１０．９０（Ｉ
ＩＩ、　ｂｒ　５）（４）５−アセチル−２−［（５−
メチル−４−ピペリジノ−２−ピリジル）メチルチ第１
インドールｍ、　　ｐ、　：　　１４１〜１４３℃ｒ　Ｒ（ＫＢｒ
、ｃｍ−１）　：　２９４４．１６７１．１６０２．１
５０６゜１３５９．１３４４，１３１１．１２４８ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣＩ　　　、　　δＩ）Ｄｍ）：　　１．３０
　〜２．００（６１１，ｍ）。

２．２０（３Ｈ，ｓ）、２．６０（３ｔｌ、ｓ）、２．
７０〜３．１０（４Ｈ，ｍｌ、４．０４（２Ｈ，ｓ）、
６．５９（２Ｎ、ｓ）、７．３２（１１１，ｄ、Ｊ＝９
．６Ｈｚ）、７．７８（ＩＮ、ｄｄ、Ｊ＝１．２゜９、
６Ｈｚ）、　８．１２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１．２Ｈｚ
）　、　８．２５（１ｔｌ、ｓ）、１２．００（１ｔｌ
、ｂｒ　５）（５）５−カルボキシ−２−［（５−メチ
ル−４−ピペリジノ−２−ピリジル）メチルチオコイン
ドールｍ、　Ｏ，：　２２０〜２２２℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ”）　：　２９６５．１Ｂ１５．
１５７０．１４００゜１３６０、１２７０．１２４５Ｎ　Ｍ　Ｒ（Ｄ）４ＳＯ−ｄ６．δＩ）Ｉ）ｍ）　：　
　１．２０〜１．８０（６Ｎ、ｍ）、２．１０（３Ｈ，
ｓ）、２．５０　〜３．０Ｏ（４Ｈ，ｍ）、４．２０（
２Ｈ，ｓ）、６．３９（１Ｈ，ｓ）。

６、４６（ＩＨ，ｓ）、　７．３２（１１１，ｄ、　Ｊ
＝９．０Ｈｚ）。

７．６５　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ−１，８，９，０Ｈｚ）
、　　８．０３（２Ｈ，ｓ）、１１．９５（ｉｌｌ、ｂ
ｒ　　５）（６）５−アミノ−２−［（５−メチル−４
−ピペリジノ−２−ピリジル）メチルチオコインドール
ｍ、ｐ、：　　１５８〜１６０℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）　：　２９３２．１６００
．１５９０．１５００゜１４４９、１４１９．１２５４
．１１７３ＮＭＲ（Ｄ）ＩｓＯ−ｄ　　、δｐｐｍ）：
　　１．３０〜１．９０（６Ｈ，ｍ）、２．１６（３Ｎ
、ｓ）、２．４０〜３゜００（４Ｈ，ｍ）、３．６１（
２ｔｌ、ｓ）、４．０１（２Ｎ、ｓ）、８．１９（ＩＨ
，ＩＩＩ）、　６．４１（ＩＨ，Ｓ）、　６．４０〜６
．７０（２Ｈ，ｍ）、　７．０７（１Ｎ、　ｄ、　Ｊ＝
８．４１１ｚ）。

８．１１（１８，ｓ）、１０．３０（１Ｎ、ｂｒ　５）
（７）２−　［（５−メチル−４−ピペリジノ−２−ピ
リジル）メチルチオ］−５−二トロインドールｍ、ｐ、
：　　１８８〜１９０℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ”）　：　２９３８．１６０２．
１５２４．１５０３゜１４７６、１４５５．１３３５．
１２５１ＮＭＲ（０８８０−ｄ　　、δ１）ｌ）ＩＩＩ
）　：　　１．３０〜１．８０６Ｈ，ｍ）、２．１０（
３１ｈ、ｓ）、２．５０〜２．９０（４Ｈ，ｍ）、　４
．２０（２Ｎ、　ｓ）、　６．５５（ＩＨ，ｓ）、６．
６７（ＩＨ，Ｓ）、　７．４１（ＩＨ，ｄ　、Ｊ−９，
０１１２）、　７．９４（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１．８．９
．０Ｈｚ）、８．０８　（ＩＨ，ｓ）。

８．３８（１Ｈ，ｄ、Ｊ−１，８ｔｌｚ）、１２．２５
（ＩＨ，ｂｒ　５）（８）２−　（［４−（Ｎ−メチル
ベンジルアミノ）〜２−ピリジルコメチルチオ）インド
ール油状物Ｉ　Ｒ（Ｃ）ＩＣ＋３　、　Ｃｍ−１）　：　３０７０
．２９２６．１６４１．１５５１゜１４５８．１４０７ＮＭＲ＜ＣＤＣｌ　　、　　δｐａｌｌｌ）　：　　２
．８８（３Ｈ，ｓ）、３．９５（２Ｈ，ｓ）、　　４．
３９（２ｔｌ、ｓ）、６．３０〜６．５０（３）１．ｍ
）、　　６．９０〜７．６５（９Ｈ，ｍ）、８．２０（
ＩＨ，ｄ）（９）２−［［５−メチル−４−（１−ベルヒト１］ア
ゼピニル）−２−ピリジル］メチルチオ］インドールｍ、　　ｐ、：　　１８６〜１８９℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、Ｃｌ１ｌ−１）　：　２９２６．２８
６０．２８０６．１６４４゜１６０ｇ、　１５３３．１
４９７．１４４９ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　、　δＩ）Ｉ）
Ｉｎ）：　　１．４５〜１．８８（８Ｎ、ｍ）。

２．１８（３ｔｌ、　ｓ）、３．００〜３．４０（４Ｈ
，ｍ）、　３．９７（２Ｈ，ｓ）、　６．４４（ＩＨ，
ｓ）、　６．４７（ＩＨ，ｓ）、　６．９０〜７．６０
（４Ｈ，１ｒｅ）、　　ａ、　０９（１１Ｉ、　ｓ）実
施例１０３−［［４−（Ｎ−メチルベンジルアミノ）−２−ピリ
ジル］メチルチオ］インドールの製造５−（３−インド
リル）イソチウ［］ニウム・ヨード塩４８８Ｉｔｇ（１
，５釦ｍｏｌｅ）及び２−クロロメチル−４−（Ｎ−メ
チルベンジルアミノ）とリジン塩酸塩３５０ｍｇ（１，
２７ｍｍｏｌｅ）を含むエタノール溶液３．０！ｄに水
冷下で２Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液２、ｌＩｎ１を加
えた後、室温にて２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し
た後、クロロホルムで抽出した。

有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮し、
残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［クロ０
ホルム−メタノール−（５０：１）で溶出］により精製
して標記化合物２３４■（収率５１ｘ）を油状物として
得た。

油状物Ｉ　Ｒ（ＣＨＣＩ　　、　ｃｍ−１）　：　３０７０．
２９２６．１６４１．１５５１゜１４５８、１４０７ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　、δｐｐｍ）　：　２．７６（３
１１，ｓ）、　３．８１（２Ｈ，ｓ）、　４．２７（２
１１，ｓ）、　６．０５（１Ｍ、　ｄ。

Ｊ＝３Ｈｚ）、　６．３０（１Ｎ、ｄｄ、Ｊ＝３６Ｈｚ
）、６．７５６．７５　（１０Ｈ，ｍ）、７．９７（１
１１，ｄ、Ｊ＝６ｔｌｚ）。

９、９５（ＩＨ，ｓ）実施例１１実施例１０の方法に準じて、３−［［５−メチル−４−
（１−ベルヒドロアゼピニル）−２−ピリジルコメチル
チオコインドールを得た。

ｍ、　ｐ、：　　２０４〜２０９℃ Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ’）　：　３２２６．２９３８．
１６４４．１６０８゜１５３６、１５００．１４５５ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３．δｐａｗ）：　　１．３４〜１．
６０（８ｔｌｍ）。

２．１０（３Ｈ，Ｓ）、　２．８０〜３．２０（４Ｎ、
ｍ）。

３．９５（２１１，ｓ）、　５．９５（２ｔｌ、ｓ）。

６．９０〜７．６０（４Ｈ，ｍ）、７．８０（ＩＨ，ｍ
）。

実施例１２Ｎ−ベンジル−２−［（５−メチル−４−ピペリジノ−
２−ピリジル）メチルチ第１インドール・２塩酸塩の製
造２−［（５−メチル−４−ピペリジノ−２−ピリジル）
メチルチオコインドール２０４ｍ５　（０，０６ｍｍｏ
ｌｅ）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌ溶液に５
５　％油性水素化ナトリウム４’５ＩＩＦｊを加え、至
高で１０分間撹拌した。次にベンジルブロマイド１２３
ｇ１ｇ（０，７２ｍｍｏｌｅ　）を滴下し、さらに１時
間撹拌した。反応液を水で希釈し、酢酸Ｓ１チルで抽出
した。

有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥した後、減圧濃縮した。この濃縮残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（クロ［１ホルム溶出）により
精製し、目的物を油状物の遊離塩基として得た。この油
状物をエーテルに溶解し、塩化水素エタノール溶液で処
理することにより標記化合物１７５１ｒｔｇ（収率５８
ｘ）を結晶として得た。

ｍ、ｐ、：　　１７０℃ ｒ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−’）　：　３４１２．２９３８
．１６３５．１５３３゜１４４９、１３３５．１２７５
．１１６１．　８５５．　６９９ＮＭＲ（ＣＤＣＩ３．
δｐＤｍ）：　　１．０２〜１．８０（６Ｈ，ｌ１ｌ）
。

２．１０（３８，ｓ）、２．３０〜２．９０（４Ｈ，ｍ
）、　３．８０（２Ｈ，ｓ）、　５．２３（’）ｌ、　
ｓ）、　６．１７（ＩＨ，ｓ）。

６．６５（ＩＨ，ｓ）、６．８０〜７．７０（９Ｈ，ｍ
）。

８、１３（ＩＨ，Ｓ）実施例１３Ｎ−ベンゾイル−２−［（５−メチル−４−ピペリジノ
−２−ピリジル）メチルチ第１インドール・２塩酸塩の
製造２−　［（５−メチル−４−ピペリジノ−２−ピリジル
）メチルチオコインドール６８■（０，２０ｍｍｏｌｅ
）のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１ｄ溶液に５５Ｘ油
性水素化ナトリウム１５Ｉｔｇを加え、空温で１５分間
撹拌した。次にベンゾイルクロリド３５１ｒ１ｇ（０，
２５ｍｍｏ＋ｅ　）を氷冷下に加え、同温で１時間撹拌
した後、反応液を水Ｃ希釈し、酢酸エチルで抽出した。

有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、減圧濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［クロロホルム−メタノール（５０：１）で
溶出］により稍製し、目的物を油状の遊離塩基として得
た。この油状物をエーテルに溶解し、塩化水素エタノー
ル溶液で処理することにより標記化合物３５／１１９　
（収率３６ｘ）を結晶として得た。

ｍ、　り、　　：９２〜９４℃ ｒ　Ｒ（ＫＢｒ、ｃｍ−１）　：　３３５０．２９３２
．１６８９．１６０８゜１５００、１３６２．１３０２
．１２０６．　９０ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ　　、δｐｌ）
Ｉｌｌ）　：　　１．１０〜１．１３０（６Ｈ，ｍ）。

２．１０（３Ｈ，ｓ）、　２．５０〜３．３０（４Ｈ，
ｍ）。

４．０４（２Ｈ，ｓ）、６．５３（１１１，ｓ）、６．
６３（ＩＨ，ｓ）。

６．０８　〜７．８０（９Ｈ，ｍ）、８．０９（ＩＨ，
ｓ）発明の効果本発明化合物は胃酸分泌抑制作用及び胃腸細胞保護作用
を兼ね備えていることから、既存の抗潰瘍剤の治療の場
合に見られる、投与中止侵の潰瘍再発といった副作用の
ない抗潰瘍剤として期待されるものである。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［ I ］［式中、Ｒ＾１は同一又は異なってもよく、水素原子、
水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、アルカ
ノイル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキ
ル基、Ｒ＾２は水素原子、アラルキル基又はアロイル基
、Ｒ＾３は式：−ＮＲ＾ａＲ＾ｂで表される基（但し、
Ｒ＾ａ及びＲ＾ｂは同一又は異なってもよく、水素原子
、低級アルキル基又はアラルキル基、更には、両者が互
いに結合して隣接する窒素原子と共に５ないし７員環を
形成してもよい）、Ｒ＾４は同一又は異なってもよく、
水素原子又は低級アルキル基、ｐは１、２、３又は４の
整数、ｑは１、２又は３の整数をそれぞれ示す］で表さ
れる化合物又はその塩。
（２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［II］〔式中、Ｒ＾１は同一又は異なってもよく、水素原子、
水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、アルカ
ノイル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキ
ル基、ｐは１、２、３又は４の整数をそれぞれ示す〕で
表される化合物又はその塩を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［III］［式中、Ｒ＾３は式：−ＮＲ＾ａＲ＾ｂで表される基（
但し、Ｒ＾ａ及びＲ＾ｂは同一又は異なってもよく、水
素原子、低級アルキル基又はアラルキル基、更には、両
者が互いに結合して隣接する窒素原子と共に５ないし７
員環を形成してもよい）、Ｒ＾４は同一又は異なっても
よく、水素原子又は低級アルキル基、Ｘ＾１は脱離性基
、ｑは１、２又は３の整数をそれぞれ示す］で表される
化合物またはその塩と反応させ、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［IV］［式中、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ｐ及びｑは前記の意
味を有する］とし、更に要すれば、一般式Ｘ＾２−Ｒ＾５［Ｖ］［式中、Ｒ＾５はアラルキル基又はアロイル基、Ｘ＾２
は脱離性基をそれぞれ示す］で表される化合物と反応さ
せることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中、Ｒ＾２は水素原子、アラルキル基又はアロイル
基、Ｒ＾１、Ｒ＾３、Ｒ＾４、ｐ及びｑは前記の意味を
有する］で表される化合物又はその塩の製造法。
（３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］［式中、Ｒ＾１は同一又は異なってもよく、水素原子、
水酸基、アミノ基、カルボキシル基、ニトロ基、アルカ
ノイル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシ低級アルキ
ル基、Ｒ＾２は水素原子、アラルキル基又はアロイル基
、Ｒ＾３は式：−ＮＲａＲｂで表される基（但し、Ｒ＾
ａ及びＲ＾ｂは同一又は異なってもよく、水素原子、低
級アルキル基又はアラルキル基、更には、両者が互いに
結合して隣接する窒素原子と共に５ないし７員環を形成
してもよい）、Ｒ＾４は同一又は異なってもよく、水素
原子又は低級アルキル基、ｐは１、２、３又は４の整数
、ｑは１、２又は３の整数をそれぞれ示す］で表される
化合物又はその塩を有効成分とする抗潰瘍剤。