JPS62246572A - 抗−気管支痙攣活性のｎ−アルキル−ノルトロピンエステル類およびその第四級誘導体類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗−気管支！！　＠　（ａｎ　ｔ　ｉ　−ｂ
ｒｏｎｃｈｏｓｐａｓ　ｔｉｃ）活性を有する一連の新
規なＮ−アルキル−／ルトロビン顛のフェニル−シクロ
ヘキセン−カルボン酸お上びフェニル−シクロヘキセン
−酢酸とのエステル類並びにそれらのハロゲン化アルキ
ル類およ１硫酸アルキル類との第四級アンモニウム講導
体類、それらの製造方法、並びにそれらを含有している
薬学的組成物類に関するものである。

本発明の生成物類は下記の一般式 Ｆ式中、 ｎ＝０．１であり（そしてｎ＝０の時には二重結合は１
−２−位置にあり、ｎ＝１の時には二重結合は２−３位
置にある）、 Ｒ＝　　−ＣＨ、、−ＣＨ２−ＣＨ，、ＣＨ２Ｃ８２Ｃ
Ｈ３、 ＣＨ（ＣＨ３）　２であり、 Ｒ””　　Ｈ，ＣＨｓ、−ＣＨ２−ＣＨ２、−Ｃ１１□
−ＣＨ２−Ｃｒｔ　、、−ＣＨ（ＣＨ３）２、ＣＨｘ　
　ＣＨ２ＣＨ２−ＣＩ−１２、−ＣＨ２−ＣＨＩ−（Ｃ
Ｈ３）２であり、Ｘ＝ＣＩ、Ｂｒ、Ｊ、Ｃ１’１ｓＳＯ
４であり、ｎ＝１の場合のみＩ（は−ＣＨ３である」に
相当している。

より詳細には、本発明は一連のＮ−エチル、Ｎ−イソプ
ロピル−１Ｎ−プロピル−ノルトロピンの２−フェニル
−２−シクロヘキセン−１−カルボン陵および２−フェ
ニル−１−シクロヘキセン−１−酢酸とのエステル類、
並びに後者とトロピンとのエステル類、並びに一般式Ｉ
から生じる）１０デン化アルキル類および硫酸アルキル
類との関連第四級７ンモニウム誘導体類が包含される。

本発明の化合物類、特に第四級アンモニウム誘導体類、
は試験管内試験および動物中での静脈および吸入法によ
る投与後の生体内試験の両者において主としてムスカリ
ン働筋群（＋ａｕｓｃａｒｉｎｉｃ　　Ｉｉｇ。

ｎ１ｓｔｓ）により生じる痙＄（ｓｐａｓｅｅａ）に聞
して顕者な抗−気管支痙学活性を有する。

これらの性質を、この第四級アンモニウム誘導体類が胃
腸管および肺臓′Ａ管によりほとんど吸収されないこと
やそれらが血液と脳との障壁を通過できないことと組み
合わせることにより、本発明の化合物類はその結果とし
て特に吸入法（ｉｎｂａｌａｔｏｒｙ　　ｒｏｕｔｅ）
による投与用に適しておりかつアトロビン型の副作用ま
たは二次的な薬学的作用が事実上全くない気管閉鎖症形
（ｂｒｏｎｃｈｏ−ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｆｏｒｍｓ
）の治療で使用される有効な薬剤である。

上記の治療における本発明の化合物類に対する興味は、
気管支活動過剰における迷走神経によりなされる有効な
役割がほとんど異議なく容認されているため、現在増大
しつつある（グロス（Ｇｒ。

ｓｓ）およ１ス）ｏクン（５ｋｏｒｏｄｉｎ）　、Ａｍ
、　　Ｒｅｖ。

Ｒａ５ｐ、　Ｄｉｓ、　、１２９．８５６．１９８４）
。

天然アルカロイド類、７トロビンおよびスコポラミンの
構造に他の化学的改変を導入させるあらゆる種類の抗ム
スカリン型化合物類に聞する最近の興味から、抗−気管
支円滑筋としての７トロビン誘導体類の使用も最近発見
されており、その結果新規なＮ−フルキル−ノルトロピ
ン類およびＮ−フルキル−ノルスコポラミン類並びに関
連ｔＪ＆四級アンモニウム誘導体類が発見されており、
それらの中で例えば臭化イブフトロビウム（Ａｒｚｎｅ
ｉｍ。

）’ｏｒｓｃｈ、　　　、　　２　３．、　　４　６　
８　　、　１９　°１　３　　：　　　Ｐｏｓｔｇｒａ
ｄ。

Ｍｅｄ＋ｃ−Ｊ　−％　５１、補７．８２−４．１９７
５）および臭化オキシトロピウム（Ａ　ｒｚｎｅｉｍ、
　Ｆ　ｏｒｓｃｈ８１．１邊−１２１７，１９８５；同
上、ＬＬ、４３５）の如きいくつかの化合物類が抗−気
管支円滑筋として選択されそして開発されており、両者
とも最初は胃の抗−分泌化合物として研究され（Ａｒｚ
ｎｅｉａ、　Ｆ”ｏｒｓｃｂ、　、２３．　１３３４＊
同上、名↓、９６０；同上、２６−１９７４）、そして
二つのそれぞれの特許に記されているが特許請求はされ
ていない（米国特許３ｔ　５０５，３３７および２，４
７２，８６１）。

天然のアルカロイド類の構造とは化学的に異なっている
化合物類であるフェニルーンクロヘキセンーカルポン酸
またはフェニル−シクロヘキセン−ｔ１＃酸のエステル
類が包含されているため、本発明の化合物類は上記の化
合物類とはまず化学的観点で区別される。

これらのａ！類とＮ−フルキル−フルトロピン類とのエ
ステル化およびその後の数種のハａデン化アル今ル鷺ま
たは硫酸アルキル類を用いる第三級塩基類の第四紙化に
より、気管−気管支管に関する顕者な鎮痙性を有する多
種の化合’ＩＩ類が提供される。これらの薬学的性質は
、胃腸器官用の鎮痙薬としてずでに開示されている一連
の２−７二二ルー２−シクロヘキセン−１−カルボン酸
の塩基性エステル類には現われなかった（英国特許１１
９４２８０および米国特許３，６９９，１０９）。

薬学的観点からは、本発明の化合物類はある種の気管−
気管支円滑筋中で特に強力かつ長期に継続するムスカリ
ン剤により誘発されるような気管−気管支円滑筋の痙季
に対して抑制活性を示す。

さらに、ある種の化合物類はＰＡＦ−アセサーにより誘
発される気管支痙撃に対してさえ活性であるため抗−ム
スカリン型の抗気管支痙！桑に聞する特徴もあり、該Ｐ
ＡＦ−７セサーとは最近同定されそしてｍ要性がさらに
証明されてきている気管支ぜんそくの強力な仲介物質で
ある（ベーク（Ｐａｇｅ）他、１’ｌＰＳ、５．２３９
．１９８４；モレリー（Ｍｏｒｅｌｙ）他、Ｌａｎｃｅ
ｔ　　ｉｉ、　１１４２．１９８４）、この活性によっ
て、それらはＰ　Ａ　ｌ”−アセサーｉＩｌ！登忰恒管
す原書に関す６沃忰を右していない標準的な抗−ムスカ
リン化合物類とは性質的に区別される。

本発明の目的はまた、反応式１に示されている如くアシ
ル縦素原子のところの親核性置換反応を促進させるため
に使用される２−フェニル−２−シクロヘキセン−１−
カルボン酸および２−７二二ルー１−シクロヘキセン−
１−＃酸から選択される誘導体を、アルコール系ヒドロ
キシル中にアシル縦素原子と結合可能な親核性の基を有
するトロピン、Ｎ−エチル−７ルトロビン ロピル−フルトロピン、Ｎ−プロピル−フルトロピンか
らなる群から選択される＃ｉ晶晶子アルコール反応させ
ることからなるこの種類の化合物類の製造方法である．
該反応は非プロトン性溶媒中で、酸受体の存在下または
不存在下で、実施され、次に反応Ｗ４ＩＩ！＆を標準的
な工程により第三級アミノエステル５を反応Ｗ＃謀から
単離し、それらを塩基類として真空号別蒸留によりまた
はハロゲン化フルキルとの塩類として結晶化により精製
し、そして最後にこれらの塩基性エステル類を適当な１
１ロデン化アルキル類または硫酸アルキル類との処理に
より転化させて対応する第四級アンモニウム誇導体類を
与え、それらは冷却または適当な溶媒の添加による分離
後に反応混合物から単離することにより結晶性生成物類
として得られる。

反応式１では、式１中でｎ＝０である場合を説明してい
るが、反応式はｎ＝１であってもすなわち化合物３ａか
ら出発しても変わらない。

反応式Ｉ 上記式中、Ｑ＝−ＣＩ、−０ＣＨ，であり、そしてＲ，
Ｒ”およＣ／Ｘは上記の意味を有する。

公知の方法に従い製造される中間生成物であるＮ−フル
キル−ノルトロピン類は式４により示されるエンド配置
を有し、そして化学的にはエンド−８−フルキル−８−
７ザビシクロー［３，２゜１１−オクタン−３−オール
類としで定義されている。これらの７ザビシクロオクタ
ンオール類を実施例２．４．５．６および７中に詳細に
記されている実験条件下でエステル化するとエンド配置
を有する式５の塩基性エステル類が生成する。

一方、実施例３中に記されている条件に従ってＮ−フル
キル−ノル）０ピン類を適当な溶媒中で金属カリウムで
予め処理することによりエステル化を実施する場合には
、トロピン酸お上り擬トロピン酸エステル類の、すなわ
ちエンドお上りエキソ形の、混合物が得られ、そこから
弐〇のエキソ異性体が得られる。

式５お上り弐〇のエステル類の第三級Ｎを第四級化する
と式２お上り２ａの第四級アンモニウム誘導体類が生成
し、それは窒素原子のところのアルキル基の攻撃が赤道
位置で立体特異的に起きることを示している。

第三級塩基性エステル！（５お上り６）並びにそれらの
第四級アンモニウム誘導体Ｍ（１および２ｍ）の配置は
スペクトル分析により示され、それらは同様な化合物類
の合成に関する文献中の報告によると示されている文体
式に相当しでいる。

２−７ヱニルー２−シクロヘキセン−ｉ　−、＊ルポン
酸は米国特許３，６９９，１０９の方法に従い製造され
ており、一方ザ・ツヤ−ナル・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サイエティ（Ｊ、Ｃｂｃ鶴、Ｓｏｃ。

）、１９３６．７１中に開示されでいる２−７エ二ルー
１−シクロヘキセン−１−酢酸は公知の方法に従う合成
により製造されている。また、Ｎ−フルキル−ノルトロ
ピン類は文献中に記されている方法に従う合成により製
Ｒ８れている（レロイ（Ｌｅ　　Ｒａｙ）　、キーグル
（Ｋｅａｇｌｅ）　、ハーツング（Ｈａｒｔｕｎｇ）　
、ザφジャーナル・オンφザ・アメリカン・ケミカル・
ソサイエティ（Ｊ、Ａ鴎。

Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、）　　、６８．１６０８−１０、１
９４６）。

本発明の化合物類は、それらの抗−気管支痙季性を証明
するのに適している試験管内および生体内試験により薬
学的に研究された。第四級アンモニウム誘導体類が試験
管内でメタコリンにより誘発される気管の痙学を緩和さ
せる強力な活性を示し、その活性は一般的に第三級塩基
性アミノエステル類に比べて５．６倍程度強いというこ
とが見出された。静脈内および吸入法による投与後の生
体内試験での顕著な抗−気管支痙！活性は前記の活性に
対応している。さらに、市販の抗−ムスカリン系抗−気
管支痙中化合物類とは異なり、ＰＡＦ−７セーターおよ
びこのぜんそく仲介物質の役割に多分関連しているであ
ろうＰＡＦ−７セーターの他の生物学的活性により誘発
される気管支痙中の抑制における強力な活性も示してい
る。

ある種の系統の力を下表１に報告されているいくつかの
実験要素の比較値により−ｒｔわすことがで％（ヨーロ
リビ７ン・ジ如−＋ルφオン・７テーｖ＝ｔｏシイ（Ｅ
ｕｒ、　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　Ｐｈａｒｍ、　
）、１２６．８１．１９８６参照）：ＩＣ５ａとして表
わされる、メタコリンにより誘発されたモルモットの単
離された気管の収縮を緩和させる活性はほとんどの活性
化合物に関して１．ｌＸ１０″″＠Ｍ〜３、ＯＸＩＯ−
１Ｍの闇程度の値であり、それと比較して７トロピンお
よび臭化イブラトロピウムのＩＣ５ｏはそれぞれ６．９
Ｘ１０−および２．０ＸＩＯ−”Ｍである。

ＥＤ、。とじて表わされる覚醒モルモット中でアセチル
コリンエーロゾルにより誘発される気管支痙争を抑制す
る活性の実験値は表２中に報告されており（ヨーロッピ
アン・ジャーナル・オン・７ｙ−ｖコｏシイ（Ｅｕｒ、
　　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｖ、）１１２６．
８１．１９８６参照）そしてそれらは８−５７７ナモル
ｋｇ　”−ｒの間であり、それと比較して７トロピンお
よび臭化イブラトロピウムのＥＤ５０値はそれぞれ６８
および１２ナノモルに、−１であった。

さらに、本Ｑ明のイＰ、ｌ！ｊ−物とすでに公知の杭ム
スカリン型の抗気管支棒中性化合物類とを明確に区別し
ている性質は、Ｐ　Ａ　ｌ”−７セーターにより誘発さ
れる気管支棒！に対するそれらの抑制活性である。本発
明のある種の化合物類の抑制活性の実験値を表３に示す
（エージェント・アンド・アクシａン（Ａｇｅｎｔ　　
ａｎｄ　　Ａｃｔｉｏｎ）　、１９，２４６頁、１９８
６、Ｓ　ｕｂｉｓｓｉ　　Ａ参照）。

この意味において最も強力な化合物である実施例２１の
化合物は麻酔をかけられたモルモット中でＰ　Ａ　ｌ”
−７セーターにより誘発される気管支棒中を０．８μモ
ル／ｋｇ−’のＥＤ、。で実際に抑制するが、アトロビ
ンおよび臭化イブラトロビウムは３μモル／ｋｇ”まで
完全に不活性である。

次の表４は表３の化合物類の急性毒性を示している。

表　　３ ＰＡＦ−７セーターでＷＩ＃発された気管支痙学の抑制
冥施例番号　　　　　　０．３１モルｊｔｇ−Ｉ３１モ
ルに、″″−抑制率％ １３　　　　　　　　　　０　　　　　　　　　２８±
１３１４　　　　　　　　　　０　　　　　　　　　４
２±１４２０　　　　　　　　　３±１１３６±１７２
１４３±１６６４±１６ ５−一 硫酸アトロピン　　　　　　　　　　　　　　　　　　
Ｏ臭化イブフトロピウム　　　−　　　　　　　　　　
フ±１０下記の物質による血小板凝３Ｉ（ウサギ）ＰＡ
Ｆ７セーター　　　膠原質　　　７ラキドン陵ＩＣ１ｏ
／ｕＨ ３９，１＞１００　　　　　＞１００ ２９．９　　　　　　　　＞１００　　　　　：＞１０
０フ、フ　　　　　　　　　　　＞ｔｏｏ　　　　　　
　　＞ｔｏ。

２．４　　　　　　　　＞１００　　　　　＞１００＞
　ｔｏｏｏ　　　　　　−〜１００Ｇ＞　ｔｏｏｏ　　
　　　　　＞　ｔｏｏｏ　　　　　＞　ｔｏｏ。

表　　八 急性毒性 ｉ、ｐ、ａＳｏｓ／　ｉ、ｐ。

１３　　　　　　１２３　　　５００　　　４．１１４
　　　　　　　９１　　　３００　　　３．３２０　　
　　　　１２６　　　３５０　　　２．８２１　　　　
　　１０７　　　８００　　　７．５２５　　　　　　
１２４　　　６００　　　４．８８　　　　　　　４５
　　　８００　　　１８．０硫酸アトロピン　　　２０
８　　　５００　　　２．４臭化イブラ トロビウム　　　　　８５　　　６００　　　７．１該
化合物はさらにこのぜんそく仲介物質の役割に多分関連
しているであろうＰＡＦ−７セーターの他の生物学的活
性も示す。これらの薬学的結果は、胃腸管および気管支
−肺背中での第四級アンモニウム誘導体類の劣悪な吸収
と組み合わされて、本発明の化合物に有利な薬学的毒性
および薬力学的特徴を与え、それによりそれらは吸入法
による投与に適している実質的に副作用のない気管−・
閉鎖形の治療において使用できる薬として提唱される。

本発明の化合物類、それらの製造方法、およびそれらの
薬学的使用のための薬学的調合物を下記の実施例に示す
が、それらは主題を説明するためのものであり限定する
ためのものではない。

実施例１ エン）’３（２７ｚニル−２＞９０ヘキセン−１−カル
ボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル−８−７ザビ
シクロー［３，２，１］−オクタン （Ｒ＝　　ＣＨ（ＣＨ３）２）である式５）６．５ｇ（
０，０３８モル）のエンド−８−イソプロピル−８−７
ザビシクロー（３，２，１］−オクタン−３−オールお
よび３．８７ｇ（０゜０３８モル）のトリエチルアミン
の７７論１の１゜２−ジクロロエタン中の３５℃に加熱
されている溶液を攪拌しながら、８．３７ｇ（０，０３
８モル）の２−フェニル−２−シクロヘキセン−カルボ
ン酸クロライドの溶液に満々添加した。

塩化物の添加が完了した時に外部浴の温度を９０℃にし
、そして反応混合物の加熱を攪拌下で２０時間続けた０
反応混合物を放置して室温に冷却し、次に冷蔵庫中で０
℃に１２時間静かに保った。

真空下での濾過により結晶性沈澱を集め、それをフィル
ター上でエーテルで洗浄し、そして乾燥した。残渣は反
応中に生成した理論重量の約８０％のトリエチルアミン
塩酸塩からなっていた。炉液を次に真空下で蒸発乾固し
、そして油状残渣を８０１のエーテルで処理した。得ら
れたエーテル懸濁液を５０ｍ１の１０％希ＨＣＩで抽出
し、そして酸性水溶液を攪拌しながら数部分のＮａＨＣ
Ｏコで中和が完了するまで処理した。生成した懸濁液を
数部分のエーテルで抽出し、エーテル抽出物を一緒にし
、無水Ｎ　１１２　Ｓ　ＯＡ上で脱水し、そして真空下
で蒸発させた。油状残渣（８，０ｇ）を真空下で蒸留し
て、０．２ｍｍＨＨにおいて１７１℃で沸騰する留分を
集めた。８．２２ｇ（収率６０．６％）の２９８％の純
度（ＧＬＣＳＣ８Ｓ）を有する単一アミノエステルが得
られた。構造を元素分析お上びＮＭＲスペクトルにより
確認すると、エンド配置を有する異性体だけの存在が示
された。（気体状ＨＣＩで処理された塩基のエーテル溶
液の沈澱により製造された）塩酸塩は（インプロパツー
ルから）　１９６℃で融解した。

実施例２ エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン−１
−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル−８−
アザビシクロ−［３，２，１］−オクタン （Ｒ；　ＣＨ（ＣＨ：１）２）である式５）機械的攪拌
機を有しそして蒸留機と連結してぃる反応容器に、順番
に、７ｇ（０，０３２モル）の２−フェニル−２−シク
ロヘキセン−１−カルボン酸メチル、２２Ｂの製造した
てのＣＨ，０Ｎａ（０，４ミリモル）および４ｇ（０，
０２３６モル）のＮ−イソプロピル−フルトロピンを充
填した。連続的に攪拌しながら、均質懸濁液状の反応混
合物を３５−４０ｍｓＨｇの圧力に保ちながら徐々に１
４０℃に加熱した。１０時間の加熱後に反応混合物を４
０１のトルエンと一緒にし、そして生成した懸濁液を真
空下で濾過して未反応のＮ−インプロピル−ノルトロピ
ンを回収した。トルエンＭ［を２５−１の１０％ＨＣＩ
で抽出し、そして酸の水性抽出物を飽和ＮａＨＣＯｓ溶
液で中和し、そしで２０１のククロロメタンで抽出した
。

脱水および有機溶液の真空下での蒸発後に、希望するア
ミノエステルが９８％以上の純度で得られた。

実施例３ 二＊’／−３−（２−フェニル−２−シ９０ヘキセンー
１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル−８
−７ザビシクロー［３，２，１］−オクタン （Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ，）２）である弐〇）１．１５ｇ（
０，００６８モル）のエンド−８−イソプロピル−８−
７ザビシクロー（３，２゜１１−オクタン−３−オール
および０．２７ｇ（０゜００６９ｇ原子）の金属カリウ
ムの１８＋ｍｌのトルエン中懸濁液を攪拌しながら、ア
ミノアルコールのカリウム塩の生成が兜了するまで、窒
素雰囲気下で１１０℃に８時間保った６反応混合物を室
温に冷却した時点で、氷で外部から冷却されている懸濁
液に攪拌しながら１．４９ｇの２−フェニル−２−シク
ロヘキセン−１−カルボン酸クロライドの５１のトルエ
ン中溶液を加えた。

懸濁液を１２０℃において攪拌しながら５時間還流させ
た。無機沈澱を濾過により除去し、トルエン濾液を真空
蒸発させて、油状残渣を得、それをエーテル中へ溶解さ
せ、１０％希ＨＣＩで抽出し、該水溶液をＮａＨＣＯｓ
で中和し、そして再び得られた濃い油をエーテルで抽出
することにより精製した。

１．１．（収率４５％）の単一の７ミノエステルが０．
Ｏ５ｍｍＨｇ下１６５℃で沸とうする濃い油状で得られ
（ＧＬＣおよびＣ８Ｓ分析）、それは元素および化学物
理分析（ＩＲお上りＮＭＲスペクトル）により希望する
アミノエステルのエキソ形であると同定された。

実施例４ エンＦ−３−（２−フェニｌレー２−シクロヘキセン−
１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−７ザ
ビシクロー［３，２，１］−オクタン（Ｒ＝−ＣＨ，−
ＣＨ，である式５） ２５−１の１．２−ジクロロエタン中で１．５ｇ（０，
０１モル）のエンド−８−エチル−８−アザビシクロ−
（３，２，１］−オクタン−３−オール、１．Ｏｌｇ（
ｏ、０１モル）のトリエチルアミンおよび２．２５ｇ（
０，０１モル）の２−フェニル−２−シクロヘキセン−
１−カルボン酸クロフィトから出発して、実施例１に記
されてぃスー１ｆ辻１−”虚い　−消葎＾−シ１また一
ニー千ル抽出物の蒸発により得られた生成物は実施例１
とは異なり分解のために真空蒸留することはできず、従
って濃い油であるアミノエステルが分析的（ＧＬＣ，Ｃ
８５）に純粋となるまで、ガラス状の固体である塩酸塩
への転化およびその後のＮａＨＣＯ，を用いる塩基へ戻
すことを繰り返して精製した。構造および配置は元素分
析およびＮＭＲスペクトルにより確認された。純粋な最
終的生成物（純度≧９８％）の収率は５８．７％であっ
た。

ｍ、ｐ、（ハイドロクロライド）：１６１〜１６２℃（
分解） 実施例５ エンＦ−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン−１
−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８−７ザ
ビシクロー［３，２，１１−オクタン （Ｒ＝−ＣＨ，−ＣＨｌ−ＣＨ，である式５）それは、
６５曽１の１．２−ジクロロエタン中で４．３ｇ（０，
２５モル）のエンド−８−プロピル−８−７ザビシクロ
ー［３，２，１］−オクタン−３−オール、２．５２ｇ
（０，０２５モル）のトリエチルアミンおよびｓ、５０
ｇ（０，。

２５モル）の２−７ヱニルー２−シクロヘキセン−１−
カルボン酸クロライドから実施例１に記されている方法
に従い製造された。

最終的化合物のＭ製は、イソプロパツールから結晶化し
た塩酸塩の気体状ＨＣＩを用いる処理によりエーテル溶
液から塩基性アミノエステルを沈澱させることにより行
なわれた。水溶液中でのＮａ　ＨＣＯｓを用いる置換お
よびエーテルを用いる抽出により、希望する純粋なアミ
ノエステルが樹脂状の油の形状で４７％の収率（元素分
析、（，１、ＣおよびＣ５５）で得られ、それの配置は
ＩＲお上りＮＭＲスペクト′ルにより示された。（イン
プロパツールからの）結晶性沈澱は１５８℃で融解した
。

実施例６ エンｒ−３−（２−フェニル−１−；ｙ９０ヘキセン−
１−アセトキシ）−８−シン−メチル−８＝７ザビシク
ロー［３，２，１］−オクタン（ｎ＝１、Ｒ＝−ＣＨ，
、Ｒ’＝Ｘ＝−である式それは、実施例１に記されてい
る方法に従い１００ｏｆの１．２−ジクロロエタン中で
５．ｓ、。

（０，０３９モル）のエンド−８−メチル−８−アザビ
ンクロー［３，２，１］−オクタン−３−オール、３．
９５ｇ（０，０３９モル）のトリエチルアミンおよび１
３．８ｇ（０，０３９モル）の２−フェニル−２−シク
ロヘキセン−酢酸クロライドから製造された。＠製反応
生成物を、０゜１ａｓＨｇにおいて１７６−１７８℃で
沸騰する留号を蒸留収集することにより、精製した。　
９ｇの油（収率６８％）が得られ、それは希望する化合
物に相当しでいた（　ＧＬＣ，Ｃ８Ｓおよび元素分析）
、配置はＩＲお上りＮＭＲスペクトルにより確認された
。

実施例７ エン）ｒ−３−（２−７エエルー１−シクロヘキセン−
１−アセトキシ）−８−シン−イソプロピル−８−アザ
ビシクロ−［３，２，１］−オクタン（ｎ＝１、Ｒ＝−
ＣＨ（ＣＨ，）、、Ｒ＝−１Ｘ＝−である式１） それは、実施例１に記されている方法に従い２５鋤１の
１．２−ジクロロエタン中で２．５ｇ（０，０１５モル
）のエンド−８−インプロピル−８−７ザビシク！７−
［３，２，１］−オクタン−３−オール、１．５２ｇ（
０，０１５モル）のトリエチルアミンおよび５．３ｇ０
０１５モル）の２−７ヱニルー２−シクロヘキセン−１
−酢酸クロライドから製造された。希望するアミノエス
テルは（ヘキサンから）８４℃で融解する結晶性固体生
成物の形状で、５４％の収率で得られた。純度、構造お
よび配置は、ＧＬＣ，Ｃ３Ｓ、元素分析並びにＩＲＢよ
びＮＭＲスペクトルにより確認された。Ｓ水の気体状Ｈ
ＣＩで処理された塩基のエーテル溶液から沈澱した塩酸
塩は２０５℃で（インプロパツールから）沈澱した。

実施例８ ヨウ化エンＦ−３（２−フェニル−１−シクロヘキセン
−１−アセトキシ）−８，８−ジメ千ルー８−アゾニア
ビシクロ−［３，２，１１−オクタン（ｎ＝１、Ｒ＝Ｒ
’＝−ＣＨ，、Ｘ＝Ｊである式１） ４ｇ（１１，７８モル）のエンド−３−（２−フェニル
−１−シクロヘキセン−１−アセトキシ）−８−シン−
メチル−８−アザビシクロ−［３゜２、ＩＪ−オクタン
（＊施例６）を２０−１のアセ）ニトリル中に溶解させ
、９．２ｇ（４ｍｌのシラ化メチル（６４，２ミリモル
）で処理し、そして生成した溶液をＷｉＭ容器中で５０
℃に１０時間加熱した。冷却により結晶性固体が瞬間的
に沈澱し、それを濾過により集め、フィルター上でエー
テルで洗浄し、そして２５３℃の一定融、αとなるまで
メタノールからの結晶化により精製した。希望する純粋
な生成物が７６％の収率で得られた。構造は元素分析並
びにＩＲおよびＮＭＲスペクトルにより確認された。

実施例９ ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−７七トキン）−８−シンーメチル−８−エチル
−８−７ゾニアビシクロー［３，２゜１］−オクタン （ｎ＝１、Ｒ＝−ＣＨ３、Ｒ””　　Ｃ２Ｈ５、Ｘ＝Ｊ
である式１） それは実施例８に従いエンド−３−＜２−７ｘニル−１
−シクロヘキセン−１−７セトキシ）−８−シン−メチ
ル−８−７ザビシクロー１３．２゜ＩＪ−オクタンおよ
びヨウ化エチルから製造されて、（エタノールから）　
１９６゛’Ｃで融解する結晶性生成物を与えた。構造は
元素分析並びにＩＲお上（／ＮＭＲスペクトルにより確
認された。

実施例１０ ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−８−シン−メチル−８−プロピ
ル−８−７ゾニ７ビシクロー１３゜２．１］−オクタン （ｎ＝１、Ｒ＝−ＣＨ３、 Ｒ″＝−ＣＨ！−ＣＨ，、Ｘ＝Ｊである式１）それは実
施例８に従いエンド−３−（２−７エ二ルー１−シクロ
ヘキセン−１−アセトキシ）−８−シン−メチル−８−
７ザビシクロー［３，２゜１１−オクタンおよび９？化
エチルから製造されて、（イソプロパツールから）１９
４℃で融解する結晶性生成物を与えた。構造は元素分析
並びにＩＲお上りＮＭＲスペクトルにより確認された。

実施例１１ ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−８−シン−メチル−８−イソプ
ロピル−８−７ゾニアビシクロー【３．２，１］−オク
タン （ｎ＝１、Ｒ＝−ＣＨ，、 Ｒ’＝−ＣＨ（ＣＨ３）ｚ、Ｘ＝Ｊである式１）それは
実施例８に従いエンド−３−（２−７ｚニル−１−シク
ロヘキセン−１−７セトキシ）−８−シン−メチル−８
−７ザビシクロー［３，２゜ＩＪ−オクタンおよびヨウ
化イソプロピルから製造されて、（インプロパツールか
ら）２２８℃で融解する結晶性生成物を与えた。構造は
元素分析並びにＩＲお上りＮＭＲスペクトルにより確認
された。

実施例１２ ヨウ化エキソ−３−（２−フェニル−２−シクａヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
−８−メチル−８−７ゾニアビシクｅｆ−［３，２，１
］−オクタン （Ｒ＝　−ＣＨ（ＣＨｓ　）　ｚ、Ｒ”＝−ＣＨ３、χ
＝Ｊである式２ｍ） それは実施例８に従い二斗ソー３−（２−７８ニル−１
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）ム８−シン
ーインプロピルー８−７ザビシクロー［３，２，１］−
オクタンおよびヨウ化エチルから製造されて、（イソプ
ロパツールから）２１３℃で融解する結晶性生成物を与
えた。Ｍ造は元素分析並びにＩ　Ｒお上りＮＭＲスペク
トルにより確認された。

実施例１３ ヨウ化エンド−３−（２−ｙユニルー２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
−８−メチル−８−７ゾニ７ビシク（Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ
３）　　＊、　Ｒ″　＝　−ＣＨコ、　Ｘ　−Ｊである
式２） それは実施例８に従いエンド−３−（２−７ｘニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−イソプロピル−８−７ザビシクａ−［３，２，１］−
オクタンおよびヨウ化メチルから製造されで、（イソプ
ロパツールから）２３７℃で融解する結晶性生成物を与
えた。構造は元素分析並びにＩＲお上りＮＭＲスペクト
ルにより確認された。

実施例１４ ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
−８−エチル−８−７ゾニアビシク０−［３，２，１］
−オクタン （Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨｓ）！、 Ｒ’＝−ＣＨ，−ＣＨ，、Ｘ＝Ｊである式２）それは実
施例８に従いエンド−３−（２−７！エル−２−シクロ
ヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプ
ロピル−８−７ザビシクａ−［３，２，１］−オクタン
およびヨウ化エチルから製造されて、（無水エタノール
がら）２３２−２３２℃で融解する結晶性固体を与えた
。構造は元素分析並びにＩ　ＲおよびＮＭＲスペクトル
により確認された。

実施例１５ ヨツ化エンＦ−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ イソプロピル−８−プロピル−８−７ゾニ７ビシクロー
［　３，２．１］−オクタン （　Ｒ＝−ＣＨ（　ＣＨ３）ｚ、 Ｒ　’＝ーＣＨ２ーＣＨ２−ＣＨ．、Ｘ＝Ｊである式２
） ０、６ｇ（　　１．７ミリモル）のエンド−３−（２−
７ヱニルー２−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ
）−８−シン−インプロピル−８−７ザビシクロー［　
３，２，１］−オクタン（実施例１）を３１のプロピル
アルコール中に溶解させ、そして０．５８ｇ（　３．４
ミリモル）のヨウ化ｎ−プロピルで処理した。生成した
溶液を閉鎖容器中で８０℃に１５時間加熱した。室温に
冷却後に、反応混合物を０℃に１２時間静かに保つと、
その間に結晶性沈澱が生成し、それを真空濾過により集
めた。濾液を真空下で蒸発乾固し、油状残渣（０．３ｇ
，０．８　５ミリモル）を２１のプロパツール中に溶解
させ、０．２９ｇ（　１．７ミリモル）のヨウ化ｎ−プ
ロピルで処理し、そして上記の如く２４時間加熱した。

冷却しセしてＯ　’Ｃに２４時間静かに保った後に、第
二部分の沈澱が得られ、それを集めそして第一部分と一
緒にした．このようにして得られた固体をｎ−プロピル
アルコールから再結晶化させると、０，４２．（　４７
％）の１７７℃で融解する結晶性生成物が得られた。元
素分析および物理化学的分析（ＣＳＳおよびＮＭＲスペ
クトル）が固体の構造および配置を確認した。

実施例１６ ヨウ化エンド−３　−（　２−フェニル−２−シクロヘ
キセン−１−カルボニルオキｙ）　−　８　ｔ　８　　
９−イソプロピル−８−エチル−８−７ゾニアビシクロ
ー［：（、２．１］−オクタン （　Ｒ＝Ｒ′＝−ＣＨ（　ＣＨ３＞２、Ｘ＝Ｊである式
２） それは実施例８に従いエンド−３−（２−７二二ルー２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−イソプロピル−８−７ザビシクロー［　３，２．１］
−オクタンおよびヨウ化イソプロピルから！ｉ１！遺さ
れて、（インプロパノールから）１７５−１７７、５℃
で融解する結晶性固体を与えた。構造は元素分析並びに
ＩＲおよびＮＭＲスペクトルにより確認された。

実施例１７ ヨウ化エンド−３　−（　２−フェニル−２−シクロヘ
キセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロ
ピル−８−ｎ−ブチル−８−７ゾニアビシクロー［　３
．２．１］−オクタン （　　　Ｒ＝　　　　　ＣＨ（　　　ＣＨ　　、＞　　
　２、Ｒ″＝−ＣＨ．−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ，、Ｘ＝
Ｊである式２） それは実施例８に従いエンド−３　−（　２−７エ二ル
ー２−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−
シン−イソプロピル−８−７ザビシクロー［３．２．１
］−オクタンおよびヨウ化ｎ−ブチルから製造されて、
（７セトニトリルから）１８４℃で融解する結晶性固体
を与えた。構造は元素分析並びにＩＲおよびＮＭＲスペ
クトルにより確認された。

実施例１８ ヨウ化エンド−３　−（　２−７二二ルー２−シクロヘ
キセン−１−カルボニルオキシ イソプロピル−８−イソ−ブチル−８−７ゾニアビシク
ロー［３．２．１］−オクタン （　Ｒ＝　　ＣＨ（　ＧＨｚ）２、 Ｒ　’＝　　ＣＨ２　　ＣＨ（　ＣＨｉ）２、Ｘ＝Ｊで
ある式２） それは実施例８に従いエンド−３　−（　２−フェニル
−２−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−
シン−イソプロピル−８−アザビシクロ−１　３．２．
　　１１−オクタンおよびヨウ化イソブチルから製造さ
れて、（アセトニトリルから）１６６℃で融解する結晶
性固体を与えた。構造は元素分析並びにＩＲお上りＮＭ
Ｒスペクトルにより確認された。

実施例１９ ＩＡ化エンＶ−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ ソプロピル−８−シクロプロピル−８−７ゾニアビシク
ロー［　３．２．１］−オクタン（　Ｒ＝−ＣＨ（　Ｃ
Ｈ３）　２、Ｒ′＝Ｋ　、Ｘ＝Ｂｒである式２） それは実施例８に従いエンド−３　−（　２−７二二ル
ー２−シクａヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−
シン−イソプロピル−８−アザビシクロ−［３，２．；
１１−オクタンおよび臭化シクロプロピルから製造され
て、（７セトニトリル／エーテル１：１から）１９３−
１９５℃で融解する結晶性固体を与えた．構造は元素分
析並びにＩＲお上りＮＭＲスペクトルにより確認された
。

［ ｓつ化エンＦ−３−（２−７二二ルー２−シ９０ヘキセ
ンー１ーカルボニルオキシ）−８．８−ノーエチル−７
ゾニアビシクロー［　３．２，１］−オクタン （　　Ｒ＝−ＣＨ．−ＣＨ．、 Ｒ　”＝−ＣＨ２−ＣＨ．、Ｘ＝Ｊである式２）それは
実施例８に従いエンド−３−＜２−７エ二ルー２−シク
ロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シンー二チ
ルー８−７ザビシクロー［３．２，１］−オクタンおよ
びヨウ化エチルから製造されで、（アセトニトリルから
）２３８℃で融解する結晶性固体を与えた．！Ｒ造は元
素分析並びにＩＲお上りＮＭＲスペクトルにより確認さ
れた。

実施例２２ ヨウ化エンＹ−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８ｎ
−プロピル−８−７ゾニアビシクロー［　３．２．１］
−オクタン （　Ｒ”　　ＣＨｚ−ＣＨｓ、 Ｒ　”＝−ＣＨＩ−ＣＨＩ−ＣＨ３、Ｘ＝Ｊである式２
） それは実施例１５に従いエンド−３−（２−７エ二ルー
２−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シ
ン−エチル−８−７ザビシクロー（　３．２，１］−オ
クタンおよびヨウ化ｎ−プロピルから製造されて，（ｎ
−プロパツールから）１７８℃で融解する結晶性固体を
与えた．構造は元素分析並びにＩＲお上りＮＭＲスペク
トルにより確認された。

実施例２３ ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−
イソプ四ピルー８−７ゾニ７ビシクロー［３．２．１］
−オクタン （　Ｒ＝−　Ｃ　Ｈ　２　−　Ｃ　Ｈ　ｓ、Ｒ　”＝−
ＣＨ（　ＣＨｆｆ）ｚ、Ｘ＝Ｊである式２）それは実施
例８に従いエンド−３　−（　２−フェニル−２−シク
ロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−ンンー二チ
ルー８−７ザビシクロー［３，２．１１−オクタンおよ
びヨウ化インプロピルから製造されで、（イソプロパツ
ールから）１８３−１８５℃で融解する固体を与えた．
構造は元素分析並びにＩＲお上りＮＭＲスペクトルによ
り確認された。

実施例２４ ヨウ化エンＹ−３−（２−７二二ルー２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−
イソプロピル−８−７ゾニアビシクロー［　３．２．１
１−オクタン （　Ｒ＝−ＣＨＩ−ＣＨ３、 Ｒ　’＝−ＣＨ．−（　ＣＨａ）ｔ、Ｘ＝Ｊである式そ
れは実施例８に従いエンド−３−（２−７ｚニル−２−
シックヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−
エチル−８−７ザビシクロー［３，２．１１−オクタン
およびヨウ化イソプロピルから製造されて、（インプロ
パツールから）１８４−１８６℃で融解する結晶性固体
を与えた。

構造は元素分析並びにＩＲお上りＮＭＲスペクトルによ
り確認された。

実施例２５ ヨウ化エンド−３−（２−７ヱニルー２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８
−メチル−８−７ゾニアビシクロー［３，２，１］−オ
クタン （１（＝−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ，、 Ｒ′＝−ＣＨ，、Ｘ＝Ｊである式２） それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−プロピル−８−７ザビシクロー［３，２，ＩＪ−オク
タンおよびヨウ化メチルから製造されて、（インプロパ
ツールから）２２７℃で融解する固体を与えた。構造は
元素分析並びにＩＲお上りＮＭＲスペクトルにより確認
された。

実施例２６ ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８
−エチル−８−７ゾニアビシクロー［３，２，１１−オ
クタン （Ｒ＝−Ｃ）（２−ＣＨ２−ＣＨ３、 Ｒ””　　ＣＨｚ　　ＣＨｚ、Ｘ＝Ｊである式２）それ
は実施例８に従いエンド−３−（２−７ｚニル−２−シ
クロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プ
ロピル−８−７ザビシクロー［３，２，１］−オクタン
およびヨウ化エチルから製造されて、（アセトニトリル
から）１７２−１７４℃で融解する固体を与えた。構造
は元素分析並びにＩＲお上りＮＭＲスペクトルにより確
認された。

実施例２７ ヨウ化エン）ｒ−３−（２−フェニル−２−シクロヘキ
セン−１−カルボニルオキシ）−８，８−ノープロピル
−８，８−７ゾニアビシクローＦ３゜２、ＩＪ−オクタ
ン （Ｒ＝　−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ、、 Ｒ””　　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＊、Ｘ＝Ｊである式２） それは実施例８に従いエンド−３−（２−７！ニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−プロピル−８−７ザビシクロー［３，２，１］−オク
タンおよびヨウ化ｎ−プロピルから製造されて、（７セ
ト二トリルから）１６５−１６６℃で融解する結晶性固
体を与えた。

構造は元素分析並びにＩＲおよ（／ＮＭＲスペクトルに
より確認された。

実施例２８ ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８
−イソプロピル−８−７ゾニアビシクロー［３，２，１
］−オクタン （Ｒ＝−ＣＨ２−ＣＨｆｆｉ−ＣＨ３、Ｒ’＝　　ＣＨ
（ＣＨ３）ｚ、Ｘ＝Ｊである式２）それは実施例８に従
いエンド−３（２７！ニル−２−シクロヘキセン−１−
カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８−７ザビ
シクロー［３，２，１］−オクタンおよびヨウ化イソプ
ロピルから製造されて、（アセトニトリルから）１６８
−１７０℃で融解する結晶性固体を与えた。

構造は元素分析並びにＸＲお上りＮＭＲスペクトルによ
り確認された。

実施例２９ ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８
−ｎ−ブチル−８−７ゾニアビシクロー［３，２，１］
−オクタン （Ｒ＝　−ＣＨｔ　　ＣＨｘ　−ＣＨｚ、Ｒ”＝−ＣＨ
，−ＣＨｌ−ＣＨ２−ＣＨ，、Ｘ＝Ｊである式２） それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−プロピル−８−７ザビシクロー［３，２，１］−オク
タンおよびヨ９化ｎ−ブチルから製造されて、（アセト
ニトリルから）１８７℃で融解する固体を与えた。Ｍ造
は元ｉ分析並びにＩＲお上りＮＭＲスペクトルにより確
認された。

実施例３０ ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ プロピル−８−インブチル−８−７ゾニアビシクロー［
３，２，１］−オクタン （Ｒ＝　　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、 Ｒ’　＝　−ＣＨ２−ＣＨ（ＣＨｓ　）　ｔ、Ｘ＝Ｊで
ある式２） それは実施例８に従いエンド−３−（２−７ｘニル−２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−プロピル−８−７ザビンクロー［３，２，１４−オク
タンおよびシラ化インプナルから＊ａされて、（イソプ
ロパツールから）１５３−１５５℃で融解する固体を与
えた。構造は元素分析並びにＩＲお上りＮＭＲスペクト
ルにより確認された。

実施例３１ ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−８−シン−イソプロピル−８−
メチル−８−７ゾニ７ビシクロー［３，２，１］−オク
タン （ｎ＝１、Ｒ＝　−ＣＨ（ＣＨｓ　）　２、Ｒ”＝−Ｃ
Ｈ３、Ｘ＝Ｊである式１） それは実施例８に従いエンド−３−（２−７エ二ルー１
−シクロヘキセン−１−アセトキシ）−８−シン−イン
プロピル−８−７ザビンクロー［３，２，ＩＪ−オクタ
ンおよびヨウ化メチルがらｌ１ｆｆｉされて、（メタノ
ールから）２４８−２５０℃で融解する結晶性固体を与
えた。＃ｆ造は元素分析並びにＩＲお上りＮＭＲスペク
トルにより確認された。

実施例３２ ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−７セトキシ）−８−シン−イソプロピル−８−
エチル−８−７ゾニアビシクロー［３，２，１１−オク
タン （ｎ＝　１　、　　Ｒ＝　　−〇　　〇　　（ＣＨ））
　　　ｔ、Ｒ”　”　−ＣＨ２−ＣＨｓ、Ｘ＝Ｊｔ’あ
る式１）それは実施例８に従いエンド−３−（２−７エ
二ルー１−シクロヘキセン−１−７七ト斗シ）−８−ン
ンーイソプａピルー８−７ザビシクロー［３，２，１］
−オクタンおよびヨウ化メチルからＩｌｌ！されて、（
エタノールから）２５６−２５９℃で融解する結晶性固
体を与えた。構造は元素分析並びにＩＲお上りＮＭＲス
ペクトルにより確認された。

実施例３３ ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−８−シン−イソプロビル−８−
プロピル−８−７ゾニ７ビシクロー［３，２，１］−オ
クタン （ｎ＝１、Ｒ＝　−ＣＨ（ＣＨｓ　）　ｔ、Ｒ″”　−
ＣＨ！　−ＣＨ！　−ＣＨｓ、Ｘ冨Ｊである式１） それは実施例１５に従いエンド−３−（２−７ｘニル−
１−シクａヘキセン−１−７セトキシ）−８−シン−イ
ソプロピル−８−７ザビシクロー［３，２，１３−オク
タンおよびヨウ化ｎ−プロピルから出発して製造されて
、（ｎ−ブａパノールから）２４９℃で融解する結晶性
固体を与えた。

構造は元素分析並びにＩＲお上りＮ　Ｍ　Ｒスペクトル
により確認された。

実施例３４ シラ化エンＦ−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
ン−１−アセトキシ）−８，８−ジ−イソプロピル−８
−７ゾニアビシクロー［３，２，１］−オクタン （ｎ＝１、Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨｓ）＊、 Ｒ”　＝　−ＣＨ（ＣＨｓ　）　＊、Ｘ＝Ｊである式１
）それは実施例８に従いエンド−３−（２−フェニル−
１−シクロヘキセン−１−ア七トキシ）−８−シン−イ
ンプロピフレー８−フザビシクロー［３，２，１］−オ
クタンおよびヨウ化イソプロピルから製ｆｆ１ｔ’れで
、（インプロパツールから）２４８℃で融解する結晶性
固体を与えた。構造は元素分析並びにＩＲＢよＶＮＭＲ
スペクトルにより確認された。

実施例３５ メチル硫酸エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘ
キセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−
８−メチル−８−７ゾニ７ビシクロー［３，２，１］−
オクタン （Ｒ＝−ＣＨ−ＣＨＩ、Ｒ′冨Ｒ”＝−ＣＨ，、Ｘ＝−
ＣＨ，ＳＯ，である式２） ０．７２ｇ（２，１２ミリモル）の実施例４の塩基性ア
ミノエステルの２鞘１のベンゼン中溶液を室温において
ｏ、　　５０４ｇ（０，３８ａ＋Ｉ）の硫酸ツメチル（
４ミリモル）で処理した。混合物を室温において１２時
間静かに保つと、その開に２時開めから結晶性生成物が
沈澱し、それを集め、ベンゼンからの結晶化により精製
すると、それは１２９℃の融点（分解を伴う）を有する
無色の結晶形であった。

実施例３６ メチル硫酸エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘ
キセン−１−カルボニルオキシ）−８，８−ノーメチル
−８−７ゾニアビシクロー（３，２゜１１−オクタン （Ｒ＝−ＣＨ，、Ｒ’＝−ＣＨ，、 Ｘ　＝ＣＨ３Ｓ　Ｏ４である式２） それは実施例３５に従いエンド−３＜２ｙｘニル−１−
シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−
メチル−８−７ザビシクロー［３，２，１］−オクタン
および硫酸ジメチルがら出発して製造されて、（ベンゼ
ンから）２２０℃で融解する結晶性の麦わら黄色の固体
を与えた。

構造は元素分析並びにＩＲお上りＮＭＲスペクトルによ
り確認された。

実施例３７ メチル硫酸エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘ
キセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロ
ピル−８−メチル−８−７ゾニアビシクロー［３，２，
１］−オクタン （Ｒ＝　　ＣＨ（ＣＨ３）　２、Ｒ’＝−ＣＨ，、Ｘ＝
−ＣＨ，ＳＯ，である式２） それは実施例３５に従いエンド−３（２ｙｚニル−１−
シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−
イソプロピル−８−７ザビシクロー［３，２，ＩＪ−オ
クタンおよび硫酸ツメチルから出発して製造された。そ
れはベンゼンからの融点１３２℃を有する結晶性固体で
あった。

元素分析は求めていた構造に相当していた。

実施例３８ メチル硫酸エンド−３−（２−７！ニル−２−シクロヘ
キセン−１−カルボニルオキシ）−シン−プロピル−８
−メチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，Ｉｌ−オ
クタン （Ｒ＝　　　ＣＨ２ＣＨ２ＣＨｓ、 Ｒ’＝−ＣＨシ、Ｘ　＝　−ＣＨ３Ｓ　Ｏ４である式２
）それは実施例３５に従いエンド−３−（２−ｙｘニル
−１−シクロヘキセン−１−カルボニルオえシ）−８−
シン−プロピル−８−７ザビシクロー４３．２．１］−
オクタンおよび硫酸ツメチルから出発して製造された。

それは融点１２１〜１２３℃（ベンゼンから）を有する
結晶性固体であった０元素分析は求めていた構造に相当
していた。

実施例　；（９ 臭化エンド−３−（２−７二二ルー２−シクロヘキセン
−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル−
８−メチル−８−７ゾニ７ビシクロー［３，２，１］−
オクタン （Ｒ＝−ＣＨ（ＣＨ，）、、ＬＬ’＝−ＣＨ，、Ｘ＝Ｂ
ｒである式２） それは実施例８に従いエンド−３−（２−ｙユニルー２
−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン
−イソプロピル−８−７ザビシクロー［３，２，１］−
オクタン及び臭化メチルより出発して製造された。

融点２６２℃（エタノールから）を有する結晶性固体、
ｍ造は元素分析及びＩＲとＮＭＲスペクトルにより確認
された。

実施例　４０ 臭化エン）？−３−（２−７二二ルー２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
−８−エチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１１
−オクタン （Ｒ＝　　ＣＨ（ＣＨ：ｌ）２、Ｒ’＝−ＣＨ２−ＣＨ
３、に＝Ｂｒである式２） それは、実施例８に従い、エンド−３−（２−７二二ル
ー２−シクロヘキセンートカルボニルオキシ）−８−シ
ン−イソプロピル−８−７ザビシクロー［３，２゜１１
−オクタン及び臭化エチルより製造された。融点１８２
〜１８３℃（絶対エタノールから）を有する結晶性固体
。構造は元素分析及びＩＲとＮＭＲスペクトルにより確
認された。

実施例　４１ 臭化エンＦ−３−（２−７二二ルー２−シクロヘキセン
−１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−メ
チル−８−７ゾニアビシクロー［３，２，１］−オクタ
ン（Ｒ＝−ＣＨ２−ＣＩ−１，、Ｒ’＝−ＣＨ，、Ｘ　
＝Ｂｒである式２） それは実施例８に従い、エンド−３−（２−７二二ルー
２−シクロヘキセン−１−カルボニルオキシ）−８−シ
ンー二チルー８−７ザビシクロー［３，２，１１−オク
タン及び臭化メチルより製造された。融点２２６〜２２
８℃（エタノールから）を有する結晶性固体。

構造は元素分析により確認された。

実施例　４２ 臭化エン）’−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
ン−１−カルボニルオキシ）−８，８−ジエチル−８−
フゾニアザビシクロー［３，２，１］−オクタン（Ｒ＝
−ＣＨ，−ＣＨ，、Ｒ’＝−ＣＨ２−ＣＨ，、Ｘ＝Ｂｒ
である式２） それは、実施例８に従い、エンド−３−（２−７二二ル
ー２−シクロヘキセン−１−力ルボニルオキシ）−８−
シン−エチル−８−７ザビシクロー［３，２，ＩＪ−オ
クタン及び臭化メチルから製造された。融点１９８℃（
エタノールから）を有する結晶性固体が得られた。構造
は元素分析並びにＩ　Ｒ＆ｌ／ＮＭＲスペクトルにより
確認された。

実施例　４３ 推奨投与斌の本発明化合物の吸入法による投与に適した
薬学的組成物の例 実施例２１の化合物　　　　ｖｓｇ　　　　　１２ソル
ビタントリオレエート　醜ｇ３ （Ａ　ｒｌａｃａｌ　８５　） Ｆｒｅｏｎｌｌ　　　　　　　　　　Ｂ　　　５２５３
Ｆｒｅｏｏ１２　　　　　　　　　　　　　　　　　　
ｍｇ　　　１５７５０合計　　　　　　　　　　ｍｇ２
１０００投与弁を備えている噴霧装置中に含有されてい
るこのような薬学的調合物は２０〜４０ｕｇの活性成分
の単一測定投与量を可能にする。

同様の薬学的組成物が本発明のその他の化合物について
調製され得る。

治療学的使用に対する１日の薬量は１日当り各単一投与
量で２〜３スプレーし、３〜４回である。

特許出願人　ラボラトリオ・ギドツチ・ニス・ピー・エ
イ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ １ ［式中、 ｎ＝０、１であり（そしてｎ＝０の時には二重結合は１
   −２−位置にあり、ｎ＝１の時には二重結合は２−３−
   位置にある）、 Ｒ＝−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、 −ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、 −ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２であり、 Ｒ′＝−Ｈ、−ＣＨ＿３、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、−Ｃ
   Ｈ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３、−ＣＨ（ＣＨ＿３）＿２
   、−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿２−ＣＨ＿３であり、
   Ｘ＝Ｃｌ、Ｂｒ、Ｊ、ＣＨ＿３ＳＯ＿４であり、ｎ＝１
   の場合のみＲは−ＣＨ＿３である］ を有する、フェニル−シクロヘキセン−カルボン酸およ
   びフェニル−シクロヘキセン−酢酸とのＮ−アルキル−
   ノルトロピンエステル類並びにそれらの第四級アンモニ
   ウム誘導体類。 ２、エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン
   −１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル−
   ８−アザビシクロ−［３，２，１］−オクタン、 エキソ−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン−１
   −カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル−８−
   アザビシクロ−［３，２，１］−オクタン、 エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン−１
   −カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−アザビ
   シクロ−［３，２，１］−オクタン、エンド−３−（２
   −フェニル−２−シクロヘキセン−１−カルボニルオキ
   シ）−８−シン−プロピル−８−アザビシクロ−［３，
   ２，１］−オクタン、 エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセン−１
   −アセトキシ）−８−シン−メチル−８−アザビシクロ
   −［３，２，１］−オクタン、エンド−３−（２−フェ
   ニル−１−シクロヘキセン−１−アセトキシ）−８−シ
   ン−イソプロピル−８−アザビシクロ−［３，２，１］
   −オクタン、ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−
   シクロヘキセン−１−アセトキシ）−８，８−ジメチル
   −８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］−オクタン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
   ン−１−アセトキシ）−８−シン−メチル−８−エチル
   −８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］−オクタン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
   ン−１−アセトキシ）−８−シン−メチル−８−プロピ
   ル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］−オクタン
   、 エキソ−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン−１
   −カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル−８−
   メチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］−オク
   タン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
   ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
   −８−エチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］
   −オクタン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
   ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
   −８−エチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］
   −オクタン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
   ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
   −８−プロピル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１
   ］−オクタン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
   ン−１−カルボニルオキシ）−８−ジイソプロピル−８
   −アゾニアビシクロ−［３，２，１］−オクタン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
   ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
   −８−ｎ−ブチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，
   １］−オクタン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
   ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル
   −８−イソ−ブチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２
   ，１］−オクタン、 臭化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン
   −１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル−
   ８−シクロプロピル−８−アゾニアビシクロ−［３，２
   ，１］−オクタン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
   ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−
   メチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］−オク
   タン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
   ン−１−カルボニルオキシ）−８，８−ジエチル−８−
   アゾニアビシクロ−［３，２，１］−オクタン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
   ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−
   ｎ−プロピル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］
   −オクタン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
   ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−
   イソプロピル−８−アゾニアビシクロ−［３，２、１］
   −オクタン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
   ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−
   イソブチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］−
   オクタン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
   ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８
   −メチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］−オ
   クタン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
   ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８
   −エチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］−オ
   クタン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
   ン−１−カルボニルオキシ）−８，８−ジプロピル−８
   −アゾニアビシクロ−［３，２，１］−オクタン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
   ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８
   −イソプロピル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１
   ］−オクタン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
   ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８
   −ｎ−ブチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２、１］
   −オクタン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセ
   ン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル−８
   −イソブチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］
   −オクタン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
   ン−１−アセトキシ）−８−シン−イソプロピル−８−
   メチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］−オク
   タン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−］−シクロヘキセ
   ン−１−アセトキシ）−８−シン−イソプロピル−８−
   エチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］−オク
   タン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
   ン−１−アセトキシ）−８−シン−イソプロピル−８−
   プロピル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］−オ
   クタン、 ヨウ化エンド−３−（２−フェニル−１−シクロヘキセ
   ン−１−アセトキシ）−８，８−ジイソプロピル−８−
   アゾニアビシクロ−［３，２，１］−オクタン、 メチル硫酸エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘ
   キセン−１−カルボニルオキシ）−８，８−ジメチル−
   ８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］−オクタン、 メチル硫酸エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘ
   キセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−メチル−
   ８−エチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］−
   オクタン、 メチル硫酸エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘ
   キセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロ
   ピル−８−メチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，
   １］−オクタン、 メチル硫酸エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘ
   キセン−１−カルボニルオキシ）−８−シン−プロピル
   −８−メチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］
   −オクタン、 臭化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン
   −１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル−
   ８−メチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］−
   オクタン、 臭化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン
   −１−カルボニルオキシ）−８−シン−イソプロピル−
   ８−メチル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］−
   オクタン、 臭化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキセン
   −１−カルボニルオキシ）−８−シン−エチル−８−メ
   チル−８−アゾニアビシクロ−［３，２，１］−オクタ
   ン、臭化エンド−３−（２−フェニル−２−シクロヘキ
   セン−１−カルボニルオキシ）−８，８−ジエチル−８
   −アゾニアビシクロ−［３，２，１］−オクタンである
   ことを特徴とする、特許請求の範囲第１項記載のエステ
   ル類。 ３、（ａ）アシル炭素原子のところの親核性置換反応を
   促進させるために使用される２−フェニル−シクロヘキ
   セン−１−カルボン酸および２−フェニル−１−シクロ
   ヘキセン−１−酢酸から選択される酸の誘導体を、トロ
   ピン、Ｎ−エチル−ノルトロピン、Ｎ−イソプロピル−
   ノルトロピン、Ｎ−プロピル−ノルトロピンを含む群か
   ら選択される塩基性アルコ−ルと反応させ、ここで該反
   応を非プロトン性溶媒中で実施し、（ｂ）生成した第三
   級アミノエステルを反応溶媒から単離し、（ｃ）該第三
   級アミノエステルを精製し、そして（ｄ）適宜、ハロゲ
   ン化アルキルまたは硫酸アルキルを用いて第四級アンモ
   ニウム誘導体に転化させることを特徴とする、特許請求
   の範囲第１項記載のエステル類の製造方法。 ４、段階（ａ）を酸受体の存在下で実施することを特徴
   とする、特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５、酸受体がトリエチルアミンであることを特徴とする
   、特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、２−フェニル−シクロヘキセン−１−カルボン酸又
   は２−フェニル−シクロヘキセン−１−酢酸の誘導体が
   酸塩化物およびアルキルエステルから選択されることを
   特徴とする、特許請求の範囲第３項記載の方法。 ７、第三級アミノエステルの精製を塩基状で真空分別蒸
   留により実施することを特徴とする、特許請求の範囲第
   ３項記載の方法。 ８、第三級アミノエステルの精製を水素化ハロゲンとの
   塩状で結晶化により実施することを特徴とする、特許請
   求の範囲第３項記載の方法。 ９、第四級アンモニウム誘導体を冷却または溶媒添加に
   よる分離後に反応混合物から単離することを特徴とする
   、特許請求の範囲第３項記載の方法。 １０、一般的な賦形薬類と一緒にされた、活性成分とし
   ての特許請求の範囲第１項記載の化合物を含有してなる
   ことを特徴とする、薬学的組成物。 １１、抗−気管支痙攣活性を有する、特許請求の範囲第
   １０項記載の薬学的組成物。 １２、吸入法による投与に適している形状であることを
   特徴とする、特許請求の範囲第１２項記載の薬学的組成
   物。