JPS62228059A - アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤 - Google Patents
アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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- C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
１０発明の背景
技術分野
本発明は、新規なアミド誘導体およびこれを含有する抗
アレルギー剤に関するものである。本発明によって提供
されるアミド誘導体は、アレルギーの発症に伴なうラッ
トの受身皮膚アナフィラキシ−反応（ｐａｓｓｔＶｅ
ＣＩＪｉａｎｅＯｌＩＳ ａｎａｐｈｙｌａｙ、１ｓｒ
ｅａｃｔｉｏｎ ： ＰＣ＾反応）を抑制する。従って
本発明のアミド誘導体は、抗アレルギー剤として有用で
ある。
アレルギー剤に関するものである。本発明によって提供
されるアミド誘導体は、アレルギーの発症に伴なうラッ
トの受身皮膚アナフィラキシ−反応（ｐａｓｓｔＶｅ
ＣＩＪｉａｎｅＯｌＩＳ ａｎａｐｈｙｌａｙ、１ｓｒ
ｅａｃｔｉｏｎ ： ＰＣ＾反応）を抑制する。従って
本発明のアミド誘導体は、抗アレルギー剤として有用で
ある。
先行技術
抗アレルギー作用を有する物質は種々知られているが、
いまだ真に有効な治療薬がなく、より改善された薬剤の
出現が望まれでいる。
いまだ真に有効な治療薬がなく、より改善された薬剤の
出現が望まれでいる。
■０発明の目的
本発明者らは、アミド誘導体を種々合成し、それらのラ
ットＰＣへ反応抑制活性を鋭意研究した結果、本発明に
係るアミド誘導体が、強力にラットＰＣ＾反応抑制活性
を有することを見い出し本発明を完成するに至った。
ットＰＣへ反応抑制活性を鋭意研究した結果、本発明に
係るアミド誘導体が、強力にラットＰＣ＾反応抑制活性
を有することを見い出し本発明を完成するに至った。
本発明は新規なアミド誘導体およびこれを含有する抗ア
レルギー剤を提供°！Ｊ−ることを目的とする。
レルギー剤を提供°！Ｊ−ることを目的とする。
上記目的に沿う本発明は、一般式（Ｉ）〔式中Ｒおよび
Ｒ２は同一または異なって低級アルキル基、ベンジル基
、テトラヒドロフラニル基、低級アルコキシ低級アルキ
ル基または低級アルコキシカルボニル基を示し Ｒ３は
水素原子または低級アルコキシ基を示し、 ｍは１または２の整数を示し、 Ｙは式（Ｉ［）、 （ＩＩＩ）または（ＩＶ）（式中
×１および×２は同一または異なって水素原子、ハロゲ
ン原子または低級アルコキシ基を示し、ｎ、ｐおよびｑ
はそれぞれ１ないし４の整数を示す） を有する基を示す〕 で示されるアミド誘導体である。
Ｒ２は同一または異なって低級アルキル基、ベンジル基
、テトラヒドロフラニル基、低級アルコキシ低級アルキ
ル基または低級アルコキシカルボニル基を示し Ｒ３は
水素原子または低級アルコキシ基を示し、 ｍは１または２の整数を示し、 Ｙは式（Ｉ［）、 （ＩＩＩ）または（ＩＶ）（式中
×１および×２は同一または異なって水素原子、ハロゲ
ン原子または低級アルコキシ基を示し、ｎ、ｐおよびｑ
はそれぞれ１ないし４の整数を示す） を有する基を示す〕 で示されるアミド誘導体である。
さらに本発明は、前記一般式（ｉ）で示されるアミド誘
導体を含有する抗アレルギー剤である。
導体を含有する抗アレルギー剤である。
■０発明の詳細な説明
前記式（Ｉ）における置換分Ｒ１〜Ｒ３、ｘ １〜×２
の定義において、″低級アルキル基″なる語は炭素原子
数１ないし４をイＪ′？ｊるアルキル基、好ましくはメ
チル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル等を意味し
、゛低級アル」キシ基″なる語は炭素原子数１ないし４
を右するアルコキシ基好ましくはメ１〜キシ、工Ｉ〜キ
シ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ等を意味し、ハロ
ゲン原子は好ましくは塩素、弗素または！素を意味する
。
の定義において、″低級アルキル基″なる語は炭素原子
数１ないし４をイＪ′？ｊるアルキル基、好ましくはメ
チル、エチル、イソプロピル、ｎ−プロピル等を意味し
、゛低級アル」キシ基″なる語は炭素原子数１ないし４
を右するアルコキシ基好ましくはメ１〜キシ、工Ｉ〜キ
シ、イソプロポキシ、ｎ−プロポキシ等を意味し、ハロ
ゲン原子は好ましくは塩素、弗素または！素を意味する
。
本発明の前記式（Ｉ）を右づ−るアミド誘導体は常法に
従って式（Ｖ） 〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびｍは前述したものと同一
意義を有する〕 で示されるカルボン酸誘導体またはその反応性誘導体と
式（ＶＩ） ８２Ｎ−Ｙ （Ｖｌ） 〔式中Ｙは前述したものと同一意義を右する〕で示され
るアミン誘導体と反応させることによって得られる。
従って式（Ｖ） 〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３およびｍは前述したものと同一
意義を有する〕 で示されるカルボン酸誘導体またはその反応性誘導体と
式（ＶＩ） ８２Ｎ−Ｙ （Ｖｌ） 〔式中Ｙは前述したものと同一意義を右する〕で示され
るアミン誘導体と反応させることによって得られる。
上記反応はジクロルメタンのような適当な溶媒中、エチ
ル炭酸クロライドまたはＮ、Ｎ’ −ジシクロへキシ
ルカルボジイミドのような縮合剤の存在下室温で好適に
実施される。
ル炭酸クロライドまたはＮ、Ｎ’ −ジシクロへキシ
ルカルボジイミドのような縮合剤の存在下室温で好適に
実施される。
本発明のアミド誘導体（Ｉ）は、抗アレルギー剤として
使用され、投与量は症状により異なるが、一般に成人１
日量１〜ｉｏｏｏｍｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇで
あり、症状に応じて必要により１〜３回に分（プて投与
するのがよい。投与方法は投与に適した任意の形態をど
ることかでき、特に経口投与が望ましいが静注も可能で
ある。
使用され、投与量は症状により異なるが、一般に成人１
日量１〜ｉｏｏｏｍｇ、好ましくは１０〜５００ｍｇで
あり、症状に応じて必要により１〜３回に分（プて投与
するのがよい。投与方法は投与に適した任意の形態をど
ることかでき、特に経口投与が望ましいが静注も可能で
ある。
本発明の化合物は有効成分若しくは有効成分の１つとし
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。
て単独又は通常の方法で製剤担体あるいは賦形剤等と混
合され、錠剤、糖衣錠、散剤、カプセル剤、顆粒剤、懸
濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種々の形態で適用
できる。担体あるいは賦形剤の例としては炭酸カルシウ
ム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブドウ糖、乳糖、デ
キストリン、アルギン酸、マンニトール、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム等があげられる。
次に実施例おにび試験例を示して本発明をざらに具体的
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
に説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもので
はない。
実施例 １
５−（３−メトキシ−４−ヒト［ｌキシフェニル）−２
，４−ペンタジェノンｌ１１５ｇ（６８，１ｍ１ｏＪｌ
）をジクロルメタン４００ｄに溶解し、０℃に冷却し
、トリエチルアミン２１１ｆｄ！、（１５０ｍｍｏｆＪ
）を加え、次いでエチル炭酸クロライド１４．３ｍ （
１５０ｍｍｏρ）を加え、０℃で１時間攪拌した。
，４−ペンタジェノンｌ１１５ｇ（６８，１ｍ１ｏＪｌ
）をジクロルメタン４００ｄに溶解し、０℃に冷却し
、トリエチルアミン２１１ｆｄ！、（１５０ｍｍｏｆＪ
）を加え、次いでエチル炭酸クロライド１４．３ｍ （
１５０ｍｍｏρ）を加え、０℃で１時間攪拌した。
一方、１−（２−フタロイルアミノエチル）−４−ベン
ズヒドロキシピペリジン３０ｙ （６８，１＋ｎｍｏ、
（１）のエタノール溶液（４００ｄ ）に、８０％ヒド
ラジンヒトレート ４．２６ ｇ （６８，１ｍｍｏｆ
Ｊ）を加え２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、
得られる残渣にジクロルメタン４００ｍ１を加え、先に
調製した反応液に加え室温で１４時間攪拌した。
ズヒドロキシピペリジン３０ｙ （６８，１＋ｎｍｏ、
（１）のエタノール溶液（４００ｄ ）に、８０％ヒド
ラジンヒトレート ４．２６ ｇ （６８，１ｍｍｏｆ
Ｊ）を加え２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、
得られる残渣にジクロルメタン４００ｍ１を加え、先に
調製した反応液に加え室温で１４時間攪拌した。
反応液を濾過し、炉液を１Ｎ−塩酸、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液ぐ順次洗浄し、有機層を硫酸す１ヘリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノー
ルより再結晶し、１−（２−（５−（３−メトキシ−４
−工１−キシカルボニルオキシフェニル）−２，４−ペ
ンタジェノイルコアミノエチル〕−４−ベンズヒドロキ
シピペリジン２７．８ｇ（４７，７ｍｍｏＪ ＞を得た
。このものの分光学的データは下記式の構造（■）を支
持する。
ナトリウム水溶液ぐ順次洗浄し、有機層を硫酸す１ヘリ
ウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノー
ルより再結晶し、１−（２−（５−（３−メトキシ−４
−工１−キシカルボニルオキシフェニル）−２，４−ペ
ンタジェノイルコアミノエチル〕−４−ベンズヒドロキ
シピペリジン２７．８ｇ（４７，７ｍｍｏＪ ＞を得た
。このものの分光学的データは下記式の構造（■）を支
持する。
ＰＨＲ（ＣＤＣ，ｌ！ ３）δ： １．３３（３１１
，ｔ、Ｊ＝８１１ｚ） 。
，ｔ、Ｊ＝８１１ｚ） 。
１．５２〜３．０（１０Ｈ，ｍ） 。
３．１６〜３．７８（３Ｈ，ｍ） 。
３．７８（３１１，ｓ） 、 ４’、２２（２Ｈ，Ｑ
。
。
Ｊ＝８Ｈｚ） 、 ５．４２（ＩＨ，ｓ） 。
５、８８（１１１，ｄ、 Ｊ＝１５Ｈｚ）。
６、５５〜７．６７（１６ｔｌ、 ｍ）ＩＲ，ｖＣＨＣ
ＪＩ ３ −１ 。
ＪＩ ３ −１ 。
ｍａｘ （Ｃｍ ） 、 ３４００．１７６２．
１６６０゜１６１５、１５１０．１２５５ 実施例 ２ フェルラ酸２．２７ ｇ （１１，７ｍｍｏｊｌ ）を
ジクロルメタン１００ｄに溶解し、０℃に冷却し、トリ
エチルアミン３．５ｄ （２５ｍｍｏｆＪ）を加え、次
いでエチル炭酸クロライド２．４ｍｇ （２５ｍｍｏ、
Ｇ ）を加え、０℃で１− １１ 一 時間攪拌した。一方、１−（２−フタロイルアミノエチ
ル）−４−ベンズヒドロキシピペリジン５９ （１１，
３ｍｍｏＪｌ ）のエタノール溶液（１００ｄ ＞に８
０％ヒドラジン・ヒトレート １．０７ ｇ（１７ｍｍ
ｏｎ ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧−
縮し、得られる残渣にジクロルメタン１００Ｉｄを加え
、先に調製した反応液に加え、室温で１４時間攪拌した
。
１６６０゜１６１５、１５１０．１２５５ 実施例 ２ フェルラ酸２．２７ ｇ （１１，７ｍｍｏｊｌ ）を
ジクロルメタン１００ｄに溶解し、０℃に冷却し、トリ
エチルアミン３．５ｄ （２５ｍｍｏｆＪ）を加え、次
いでエチル炭酸クロライド２．４ｍｇ （２５ｍｍｏ、
Ｇ ）を加え、０℃で１− １１ 一 時間攪拌した。一方、１−（２−フタロイルアミノエチ
ル）−４−ベンズヒドロキシピペリジン５９ （１１，
３ｍｍｏＪｌ ）のエタノール溶液（１００ｄ ＞に８
０％ヒドラジン・ヒトレート １．０７ ｇ（１７ｍｍ
ｏｎ ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を減圧−
縮し、得られる残渣にジクロルメタン１００Ｉｄを加え
、先に調製した反応液に加え、室温で１４時間攪拌した
。
反応液をか過し消液を１Ｎ−塩酸、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で順次洗浄し、右１ａ層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール
より再結晶し、１−（２−（３−（３−メトキシ−４−
エトキシカルボニルオキシフェニル チル〕−４−ベンズヒドロキシピペリジン４．２４ｇ（
７．６ ｍｍｏ．ｌｌ ）を得た。このものの分光学的
データは下記式のｌＩｉ造（■）を支持する。
トリウム水溶液で順次洗浄し、右１ａ層を硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をエタノール
より再結晶し、１−（２−（３−（３−メトキシ−４−
エトキシカルボニルオキシフェニル チル〕−４−ベンズヒドロキシピペリジン４．２４ｇ（
７．６ ｍｍｏ．ｌｌ ）を得た。このものの分光学的
データは下記式のｌＩｉ造（■）を支持する。
ＰＨＲ （ＣＤＣＪＩ ３）δ： １．３５（３１１
，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） 。
，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） 。
１、５０〜３．０（１０Ｈ，ｍ） 。
３、２０ 〜３．７０（３＋１，ｍ） 。
３、７８（３１１，ｓ）、 ５．４５（１８，ｓ）。
６、 ２３（１１１， ｄ， Ｊ＝１６１１ｚ） 。
６、７０ 〜 ７．６０（１４Ｈ，ｍ）■Ｒ， ｖＣＨ
Ｃｊｌ ３ −１ １ａｘ（Ｃｍ ） ： ３４００， １７６５， １
６６０。
Ｃｊｌ ３ −１ １ａｘ（Ｃｍ ） ： ３４００， １７６５， １
６６０。
１６１０、１２６０
実施例 ３
５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−２．
４−ペンタジェノン酸５ ｇ（２２．７ｍｍｏｎ ）を
ジクロルメタン５００ｄに溶解し、０℃に冷却し、トリ
エチルアミン６、 ７ｔｒｄｌ （４７． ８ｍｍｏｎ
）を加え、次いでエチル炭酸クロライド４．６＋ｉ（
４７．８ｍｍ（Ｊ ）を加え０℃で１時間攪拌した。
４−ペンタジェノン酸５ ｇ（２２．７ｍｍｏｎ ）を
ジクロルメタン５００ｄに溶解し、０℃に冷却し、トリ
エチルアミン６、 ７ｔｒｄｌ （４７． ８ｍｍｏｎ
）を加え、次いでエチル炭酸クロライド４．６＋ｉ（
４７．８ｍｍ（Ｊ ）を加え０℃で１時間攪拌した。
一方、１−（３−フタロイルアミノプロピル）−４−ベ
ンズヒドリルピペラジン１０９ （２２．７ｍｍｏＪｌ
）のエタノール溶液（４００ｒｒｆｌ ”）に８０％
ヒドラジンヒトレート２．２８ ｇ（３６．４ｍｍｏｊ
ｌ ）を加え２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し
得られる残渣にジクロルメタン４００ｄを加え、先に調
製した反応液に加え室温で１４時間攪拌した。反応液を
濾過し、消液を１Ｎ−塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、有機層を硫酸す１〜リウムで乾
燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶し、１ −
（、３− （５− （３−メトキシ−４−工１ヘキシ
カルボニルオキシフェニル）−２．４−ペンタジＪノイ
ル〕アミノプロピル〕−４−ベンズヒドリルピペリジン
９、５ｇ（１６．３ｎ＋ｎ＋ｏ！Ｊ）を得た。このもの
の分光学的データは下記式の構造（ ＩＸ ）を支持す
る。
ンズヒドリルピペラジン１０９ （２２．７ｍｍｏＪｌ
）のエタノール溶液（４００ｒｒｆｌ ”）に８０％
ヒドラジンヒトレート２．２８ ｇ（３６．４ｍｍｏｊ
ｌ ）を加え２時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し
得られる残渣にジクロルメタン４００ｄを加え、先に調
製した反応液に加え室温で１４時間攪拌した。反応液を
濾過し、消液を１Ｎ−塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で順次洗浄し、有機層を硫酸す１〜リウムで乾
燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を再結晶し、１ −
（、３− （５− （３−メトキシ−４−工１ヘキシ
カルボニルオキシフェニル）−２．４−ペンタジＪノイ
ル〕アミノプロピル〕−４−ベンズヒドリルピペリジン
９、５ｇ（１６．３ｎ＋ｎ＋ｏ！Ｊ）を得た。このもの
の分光学的データは下記式の構造（ ＩＸ ）を支持す
る。
ＰＨＲ （ｄ６−アセトン）δ： １．３５（３１１
，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） 。
，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ） 。
３、７５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝６ｔｌｚ） 、 ２．４１
（ＩＯＨ’，ｂ，ｓ）、 ３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６ｔｌｚ）、 ３．８５（３１１，ｓ） 、 ４．
２２（ＩＨ，Ｓ）、 ４．２５（２１１，Ｑ、Ｊ＝８
１１２） 。
（ＩＯＨ’，ｂ，ｓ）、 ３．３３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝
６ｔｌｚ）、 ３．８５（３１１，ｓ） 、 ４．
２２（ＩＨ，Ｓ）、 ４．２５（２１１，Ｑ、Ｊ＝８
１１２） 。
６．１８（１１１，ｄ、、Ｉ＝１５１１ｚ）、 ６．
６０〜７．７０（ＩＣｉｌｌ、ｍ） ■Ｒニジ”ＩＣ” ” ＜ｃｍ−１）： ３４００．
１７１３０．１６６０゜ｍａ× 実施例 ４ カフェイン酸（３，４−ジヒドロキシフェニル）１８０
ｍｇ（１ｍｍｏρ〉をジクロルメタン１０ｍ１に溶解
し０℃に冷却し、１〜リ工チルアミン３０３ｍｇ（３ｍ
ｍｏ、Ｑ ）を加え、次いでエチル炭酸クロライド３２
Ｇ ｔｒ＆ （３ｍｍｏρ）を加え０℃で３時間攪拌し
た。
６０〜７．７０（ＩＣｉｌｌ、ｍ） ■Ｒニジ”ＩＣ” ” ＜ｃｍ−１）： ３４００．
１７１３０．１６６０゜ｍａ× 実施例 ４ カフェイン酸（３，４−ジヒドロキシフェニル）１８０
ｍｇ（１ｍｍｏρ〉をジクロルメタン１０ｍ１に溶解
し０℃に冷却し、１〜リ工チルアミン３０３ｍｇ（３ｍ
ｍｏ、Ｑ ）を加え、次いでエチル炭酸クロライド３２
Ｇ ｔｒ＆ （３ｍｍｏρ）を加え０℃で３時間攪拌し
た。
一方、１−（２−フタロイルアミノエチル）−４−ベン
ズヒドロキシピペリジン４４０■（１ｍｍｏ、Ｑ ）の
エタノール溶液１０−に８０％ヒドラジンヒドレーｈ
６３ｍ１ （１ｍｍｏρ）を加え、２時間加熱還流した
。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣にジクロルメタン
１０ｄを加え、先に調製した反応液に加え、室温で２時
間攪拌した。
ズヒドロキシピペリジン４４０■（１ｍｍｏ、Ｑ ）の
エタノール溶液１０−に８０％ヒドラジンヒドレーｈ
６３ｍ１ （１ｍｍｏρ）を加え、２時間加熱還流した
。反応液を減圧濃縮し、得られる残渣にジクロルメタン
１０ｄを加え、先に調製した反応液に加え、室温で２時
間攪拌した。
反応液を濾過し滑液を１Ｎ−塩酸、水、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で順次洗浄し有機層を硫酸す１〜リウム
で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、タロ１］ホルム−メタ
ノール（５０：１）溶出画分より１− （２−（３−（
３，４−ジェトキシカルボニルオキシフェニル）−プロ
ペニルコアミノエチル−４〜ベンズヒドロキシピペリジ
ン３１１ｍｇ（０，５ｍｍｏρ）を得た。このものの分
光学的データは下記式の構造（Ｘ）を支持する。
トリウム水溶液で順次洗浄し有機層を硫酸す１〜リウム
で乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、タロ１］ホルム−メタ
ノール（５０：１）溶出画分より１− （２−（３−（
３，４−ジェトキシカルボニルオキシフェニル）−プロ
ペニルコアミノエチル−４〜ベンズヒドロキシピペリジ
ン３１１ｍｇ（０，５ｍｍｏρ）を得た。このものの分
光学的データは下記式の構造（Ｘ）を支持する。
ＰＨＲ（ＣＤ（ｌｌ ３）δ： １．３３（６Ｎ、ｔ
、Ｊ＝８８７） 。
、Ｊ＝８８７） 。
１．６０〜４．０（１３Ｈ，ｍ） 。
４．２５（４１１，ｑ’、、Ｉ＝８１１ｚ） 、
５．３７（ＩＨ，ｓ）、 ６．５２（１１１，ｄ、Ｊ
＝１５１１ｚ）。
５．３７（ＩＨ，ｓ）、 ６．５２（１１１，ｄ、Ｊ
＝１５１１ｚ）。
７．０〜７．８（１４１１，ｍ）
＝ １５ −
ＩＲ： ｖＣＨＣＮ ３ −１
ｍａｘ （ｒ：ｍ ） ： ３４００．１７６
５．１６７０゜１６３０．１２６０ 実施例 ５ ５− （３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，４−ペ
ンタジェノン酸２ｏｆ３Ｉｒｔｇ（１ｎ＋ｍｏ、０ ）
をジクロルメタン１０−に溶解し、０℃に冷却しトリエ
チルアミン３０３Ｉｎｇ（３ｍｍｏｎ ）を加え、次い
でエチル炭酸クロライド３２６■（３ｍｍｏρ）を加え
０℃で３時間攪拌した。
５．１６７０゜１６３０．１２６０ 実施例 ５ ５− （３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，４−ペ
ンタジェノン酸２ｏｆ３Ｉｒｔｇ（１ｎ＋ｍｏ、０ ）
をジクロルメタン１０−に溶解し、０℃に冷却しトリエ
チルアミン３０３Ｉｎｇ（３ｍｍｏｎ ）を加え、次い
でエチル炭酸クロライド３２６■（３ｍｍｏρ）を加え
０℃で３時間攪拌した。
一方、１−（２−フタロイルアミノエチル）−４−ベン
ズヒドロキシピペリジン４４ｈ＋９（１ｍｍｏ、ｆｌ
）のエタノール溶液１０ｄに８０％ヒドラジンヒトレー
ト６３ｍ９ （１ｍｍｏ、Ｑ ）を加え、２時間加熱還
流した。反応液を減圧濃縮し１９られる残渣にジクロル
メタン１０ｄを加え先に調製した反応液に加え室温で２
時間攪拌した。
ズヒドロキシピペリジン４４ｈ＋９（１ｍｍｏ、ｆｌ
）のエタノール溶液１０ｄに８０％ヒドラジンヒトレー
ト６３ｍ９ （１ｍｍｏ、Ｑ ）を加え、２時間加熱還
流した。反応液を減圧濃縮し１９られる残渣にジクロル
メタン１０ｄを加え先に調製した反応液に加え室温で２
時間攪拌した。
反応液を濾過し、滑液をＩＮ−塩酸、水、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有ｔｉ層を５Ａ酸ナト
リウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマ１〜グラフイーに付し、クロロホルム−
メタノール（５０：１）溶出両分より１− （２−（５
−（３，４−ジェトキシカルボニルオキシフェニル）−
ｒ２，４−ペンタジェノイル〕アミノエヂル−４−ベン
ズヒドロキシピペリジン３５０ｑ（０，５４ｍｍｏ、ｌ
ｌ ）を得た。このものの分光学的データは下記式の構
造（ＸＩ ）を支持する。
ナトリウム水溶液で順次洗浄し、有ｔｉ層を５Ａ酸ナト
リウムで乾燥後減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマ１〜グラフイーに付し、クロロホルム−
メタノール（５０：１）溶出両分より１− （２−（５
−（３，４−ジェトキシカルボニルオキシフェニル）−
ｒ２，４−ペンタジェノイル〕アミノエヂル−４−ベン
ズヒドロキシピペリジン３５０ｑ（０，５４ｍｍｏ、ｌ
ｌ ）を得た。このものの分光学的データは下記式の構
造（ＸＩ ）を支持する。
ＰＨＲ（ＣＤＣ，Ｑ ３）δ： １．３４（Ｇｌｌ、
ｔ、Ｊ＝８１１ｚ） 。
ｔ、Ｊ＝８１１ｚ） 。
１．６０〜４．０（１３１１，ｍ） 。
４．２８（４１１，ｑ、Ｊ＝８１１ｚ） 、 ５．４
０（ＩＨ，ｓ）、 ６．５〜７．８（１７Ｈ，ｍ＞Ｉ
Ｒ，ｖＣＨＣ，ｌｌ ３ −１ ｍａｘ ＜Ｃｒｎ ） ： ３４００．１７６
５．１６６０゜１６１０、１２６０ 実施例 ６ ５−（３−メトキシ−４−ハイドロキシフェニル）−２
，４−ペンタジェンＷｔ’ ２．０ｇ（９，０８ｍｍｏ
、Ｑ ）をアセトン９０ｍに溶解した溶液に無水炭酸カ
リウム２．７６ ｇ（１９，９７ｍｍｏＪｌ ）を加え
、ベンジルクロライド２．３０ ｔｒｔ！ （１９，９
９ｍｍｏ、ＣＩ ）を加え、１５時間加熱還流した。減
圧濃縮ののち水を加え、クロロホルムで抽出した。得ら
れた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減１
．ＩＥａ縮して残渣４，０１びを得た。
０（ＩＨ，ｓ）、 ６．５〜７．８（１７Ｈ，ｍ＞Ｉ
Ｒ，ｖＣＨＣ，ｌｌ ３ −１ ｍａｘ ＜Ｃｒｎ ） ： ３４００．１７６
５．１６６０゜１６１０、１２６０ 実施例 ６ ５−（３−メトキシ−４−ハイドロキシフェニル）−２
，４−ペンタジェンＷｔ’ ２．０ｇ（９，０８ｍｍｏ
、Ｑ ）をアセトン９０ｍに溶解した溶液に無水炭酸カ
リウム２．７６ ｇ（１９，９７ｍｍｏＪｌ ）を加え
、ベンジルクロライド２．３０ ｔｒｔ！ （１９，９
９ｍｍｏ、ＣＩ ）を加え、１５時間加熱還流した。減
圧濃縮ののち水を加え、クロロホルムで抽出した。得ら
れた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減１
．ＩＥａ縮して残渣４，０１びを得た。
得られた残渣をメタノール−水（１０： １ ） ５５
ｄに溶解した溶液に、水酸化ナトリウム１．８２ ｇ（
４５，５ｍｍｏＩＪ）を加え１６時間加熱還流した。減
圧濃縮ののらに水を加え、氷冷した。６Ｎ塩酸水溶液で
ｐＨ＝１に調整し、析出しｔｃ結晶をか取し、デシケー
タ−で減圧乾燥したのち５−〔３−メトキシ−４−（ベ
ンジルオキシ）フェニル）−２，４−ペンタジェン酸２
．６２ ｇ（８，４４ｍｍｏＪ） ）を得た。
ｄに溶解した溶液に、水酸化ナトリウム１．８２ ｇ（
４５，５ｍｍｏＩＪ）を加え１６時間加熱還流した。減
圧濃縮ののらに水を加え、氷冷した。６Ｎ塩酸水溶液で
ｐＨ＝１に調整し、析出しｔｃ結晶をか取し、デシケー
タ−で減圧乾燥したのち５−〔３−メトキシ−４−（ベ
ンジルオキシ）フェニル）−２，４−ペンタジェン酸２
．６２ ｇ（８，４４ｍｍｏＪ） ）を得た。
１−β−（Ｎ−フタロイル）アミンエチル−４−ジフェ
ニルメトキシピペリジン３．５０９（７，９４ｍｍｏ、
Ｑ ）をエタノール７０蛇に溶解した溶液に、８０％抱
水ヒドラジン０．５２ ｇ（８，３Ｉｎ＋ｍｏｆＪ＞を
加え、２時間加熱還流した。減圧濃縮ののち残渣４．１
０９を得た。
ニルメトキシピペリジン３．５０９（７，９４ｍｍｏ、
Ｑ ）をエタノール７０蛇に溶解した溶液に、８０％抱
水ヒドラジン０．５２ ｇ（８，３Ｉｎ＋ｍｏｆＪ＞を
加え、２時間加熱還流した。減圧濃縮ののち残渣４．１
０９を得た。
得られた残渣をエタノール９０ｍに懸濁した溶液に、５
−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）２．
４−ペンタジェン酸２．１１６９ （７，９３ｍｍｏ、
Ｑ ） 、Ｎ、Ｎ’ −ジシクロヘキシル−力Ｊレボ
ジイミド１．８０ ｇ（８，７２ｍｍｏｊ！ ） 、４
−ジメヂルアミノピリジン０．１０９ （０，８２ｍｍ
ｏｆＪ）を順次加え、室温でｉＯＲ間攪拌した。反応液
を濾過して得られた有機層を減圧濃縮した。得られた残
渣５，５ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（１００： １ ）溶出
画分より、１− （２−（５−（３−メトキシ−４−ベ
ンジルオキシフェニル）２．４−ペンタジェノイル）ア
ミンエチルツー４−ジフェニルメトキシピペリジン２．
５３ ｇ （４，２０ｍｍｏρ）を得た。このものの分
光学的データは、下記の構造式（ＸＩ）を支持する。
−（３−メトキシ−４−ベンジルオキシフェニル）２．
４−ペンタジェン酸２．１１６９ （７，９３ｍｍｏ、
Ｑ ） 、Ｎ、Ｎ’ −ジシクロヘキシル−力Ｊレボ
ジイミド１．８０ ｇ（８，７２ｍｍｏｊ！ ） 、４
−ジメヂルアミノピリジン０．１０９ （０，８２ｍｍ
ｏｆＪ）を順次加え、室温でｉＯＲ間攪拌した。反応液
を濾過して得られた有機層を減圧濃縮した。得られた残
渣５，５ｇをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルム−メタノール（１００： １ ）溶出
画分より、１− （２−（５−（３−メトキシ−４−ベ
ンジルオキシフェニル）２．４−ペンタジェノイル）ア
ミンエチルツー４−ジフェニルメトキシピペリジン２．
５３ ｇ （４，２０ｍｍｏρ）を得た。このものの分
光学的データは、下記の構造式（ＸＩ）を支持する。
１−１−ＮＨＲ（ＣＤＣｊｌ ３）δ： ６．４〜７
．６（２１Ｎ、ｍ） 。
．６（２１Ｎ、ｍ） 。
６．１０（１１１，ｔ、Ｊ＝５１１Ｚ） 、 ５．
８９（１１１，ｄ、Ｊ＝１６１１ｚ） 、 ５．４
９（１ｔｌ。
８９（１１１，ｄ、Ｊ＝１６１１ｚ） 、 ５．４
９（１ｔｌ。
ｓ）、 ５．１２（２１１，ｓ） 、 ３．８９
（３１１，ｓ）、 １．３〜３．６（１３ｔｌ、ｍ）
ＩＲ： ｌ／ ＜ｃｍ−１ＫＢｒ） ： ３２７０．１
６６５．１６４５．１６１０゜１５９５．１５６！ｉ、
１５１０ 実施例 ７ ５−（３−メトキシ−４−ハイドロキシフェニル）−２
，４−ペンタジェン酸２．０ｇ（９，０８ｍｍｏｆＪ）
を乾燥塩化メチレン９０ｍｅに溶解した溶液に、２，３
−ジヒドロフラン１．５１ ｍｅ （１９，９８ｍｍｏ
Ｊｌ ）を加え、更に、ピリジニウムｐ−トルエンスル
ホンＭ２２９ｍｙ （０，９１ｍｍｏ、Ｑ ）を加え、
室温で１６時間攪拌した。
（３１１，ｓ）、 １．３〜３．６（１３ｔｌ、ｍ）
ＩＲ： ｌ／ ＜ｃｍ−１ＫＢｒ） ： ３２７０．１
６６５．１６４５．１６１０゜１５９５．１５６！ｉ、
１５１０ 実施例 ７ ５−（３−メトキシ−４−ハイドロキシフェニル）−２
，４−ペンタジェン酸２．０ｇ（９，０８ｍｍｏｆＪ）
を乾燥塩化メチレン９０ｍｅに溶解した溶液に、２，３
−ジヒドロフラン１．５１ ｍｅ （１９，９８ｍｍｏ
Ｊｌ ）を加え、更に、ピリジニウムｐ−トルエンスル
ホンＭ２２９ｍｙ （０，９１ｍｍｏ、Ｑ ）を加え、
室温で１６時間攪拌した。
反応液を飽和水酸化ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し
、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧濃縮して残渣４．０７ ｇを得た。
、得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、
減圧濃縮して残渣４．０７ ｇを得た。
得られた残渣をテトラヒドロフラン−水（１０：１ ）
５Ｓｔｄに溶解した溶液に、水酸化ナトリウム１．６
３ ｇ （４０，８ｍｍｏｊｌ ）を加え、４時間加熱
還流した。減圧濃縮ののち水を加え、氷冷した。１Ｎ塩
酸水溶液でｐＨ＝ ６．５に調整し、析出した結晶を枦
取し、デシケータ−で減圧乾燥したのち５−〔３−メト
キシ−４−（２−テトラヒドロフラニル）オキシフェニ
ル）−２，４−ペンタジェン酸２．５６ｇ （８，８２
ｍｍｏｎ ＞を得た。
５Ｓｔｄに溶解した溶液に、水酸化ナトリウム１．６
３ ｇ （４０，８ｍｍｏｊｌ ）を加え、４時間加熱
還流した。減圧濃縮ののち水を加え、氷冷した。１Ｎ塩
酸水溶液でｐＨ＝ ６．５に調整し、析出した結晶を枦
取し、デシケータ−で減圧乾燥したのち５−〔３−メト
キシ−４−（２−テトラヒドロフラニル）オキシフェニ
ル）−２，４−ペンタジェン酸２．５６ｇ （８，８２
ｍｍｏｎ ＞を得た。
１−β−（Ｎ−フタロイル）アミノエチル−４−ジフェ
ニルメトキシピペリジン４．５５９（１０，３３ｍｍｏ
ｎ ）をエタノール７５ｍ１！に溶解した溶液に、８０
％抱水ヒドラジン０．７１ ｇ（１１，３６ｍｍｏ、ｌ
） ）を加え、２時間加熱還流した。減圧濃縮ののち残
渣５．２６９を得た。
ニルメトキシピペリジン４．５５９（１０，３３ｍｍｏ
ｎ ）をエタノール７５ｍ１！に溶解した溶液に、８０
％抱水ヒドラジン０．７１ ｇ（１１，３６ｍｍｏ、ｌ
） ）を加え、２時間加熱還流した。減圧濃縮ののち残
渣５．２６９を得た。
得られた残渣を塩化メチレン１００ｒｎＩ！に懸濁した
溶液に５−〔３−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフ
ラニル）オキシフェニル）−２，４−ペンタジエン酸２
．５０ ｇ （８，６１ｍｍｏ、σ）、Ｎ、Ｎ’ −
ジシクロへキシルカルボジイミド１．９５ （ｊ （９
，４７ｍｍｏ、Ｑ ）、４−ジメヂルアミノビリジン０
．１１ ｇ（０，９０ｍｍｏｎ ）を順次加え、室温で
１９時間攪拌した。反応液を濾過して得られた有機層を
減圧濃縮した。得られた残渣６．Ｏｇをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（１００： １ ）溶出画分より、１− （２−（５
−（３−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニル）
オキシフェニル）−２，４−ペンタジェノイル）アミノ
エチル〕−４−ジフェニルメトキシピペリジン２．６８
ｇ（４，６０ｍｍｏ、ｆｌ ）を得た。このものの分光
学的データは、下記の構造式（ＸＩ［［）を支持する。
溶液に５−〔３−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフ
ラニル）オキシフェニル）−２，４−ペンタジエン酸２
．５０ ｇ （８，６１ｍｍｏ、σ）、Ｎ、Ｎ’ −
ジシクロへキシルカルボジイミド１．９５ （ｊ （９
，４７ｍｍｏ、Ｑ ）、４−ジメヂルアミノビリジン０
．１１ ｇ（０，９０ｍｍｏｎ ）を順次加え、室温で
１９時間攪拌した。反応液を濾過して得られた有機層を
減圧濃縮した。得られた残渣６．Ｏｇをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム−メタノー
ル（１００： １ ）溶出画分より、１− （２−（５
−（３−メトキシ−４−（２−テトラヒドロフラニル）
オキシフェニル）−２，４−ペンタジェノイル）アミノ
エチル〕−４−ジフェニルメトキシピペリジン２．６８
ｇ（４，６０ｍｍｏ、ｆｌ ）を得た。このものの分光
学的データは、下記の構造式（ＸＩ［［）を支持する。
Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣ，ｆｌ ３）δ： ６，４〜７，
６（１６１１，ｍ） 。
６（１６１１，ｍ） 。
６．１７（１１１，ｔ、Ｊ＝５１１ｚ） 、 ５．８
９（１Ｎ、ｄ、Ｊ＝１６１１ｚ） 、 ５．７６（
１８゜ｂｓ） 、 ５．４３（ｉｌｌ、ｓ＞ 、
３．７７（３Ｈ，ｓ）、 ３．１〜４．．３（５
Ｈ，ｍ）。
９（１Ｎ、ｄ、Ｊ＝１６１１ｚ） 、 ５．７６（
１８゜ｂｓ） 、 ５．４３（ｉｌｌ、ｓ＞ 、
３．７７（３Ｈ，ｓ）、 ３．１〜４．．３（５
Ｈ，ｍ）。
１．２〜３．０（１４Ｈ，ｍ）
ｒＲ： ｖ （ｃｍ ＣＩＩＣＪＩ ３ ） ： ３
４００．１６６０．１６２０゜１６００．１５１０ 実施例 ８ アルゴン雰囲気下５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ
フェニル）−２，４−ペンタジェン酸５．００ ｇ（２
２，７ｍｍｏｊｌ ）とジイソプロピルエヂルアミン１
１．８７ ｄを乾燥塩化エヂレン１００−に溶解し、室
温にてクロロメチルエチルエーテル６．２５−を１５分
かけて滴下した。つづいて室温で一夜反応させた後、反
応混液に水を加え塩化メヂレンで３回抽出を行なった。
４００．１６６０．１６２０゜１６００．１５１０ 実施例 ８ アルゴン雰囲気下５−（３−メトキシ−４−ヒドロキシ
フェニル）−２，４−ペンタジェン酸５．００ ｇ（２
２，７ｍｍｏｊｌ ）とジイソプロピルエヂルアミン１
１．８７ ｄを乾燥塩化エヂレン１００−に溶解し、室
温にてクロロメチルエチルエーテル６．２５−を１５分
かけて滴下した。つづいて室温で一夜反応させた後、反
応混液に水を加え塩化メヂレンで３回抽出を行なった。
抽出有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
減圧留去し抽出残渣８．６６ ｇを得た。該残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
溶出画分より５−（３−メトキシ−４−エトキシメトキ
シフェニル）−２，４−ペンタジェン酸エトキシメチル
エステル６．８９ ｇ（２０，５ｍｍ０Ｊｌ ）を得た
。
減圧留去し抽出残渣８．６６ ｇを得た。該残渣をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルム
溶出画分より５−（３−メトキシ−４−エトキシメトキ
シフェニル）−２，４−ペンタジェン酸エトキシメチル
エステル６．８９ ｇ（２０，５ｍｍ０Ｊｌ ）を得た
。
該エステル体６．００ ｇ（１７，８ｍｍｏ、Ｑ ）を
メタノール１２０ｍに溶解しこれに、水酸化ノー１〜リ
ウム３．６０ （Ｊの水溶液（３０ｄ ）を室温にて加
えた。つづいて室温のまま一夜反応さけた後、反応混液
よりメタノールを減圧留去し残分を氷冷ｒ塩Ｍ Ｍ性と
した。これよりクロロホルムで３回抽出を行ない抽出有
機層を水洗し、つづいて無水硫酸ブトリウムで乾燥した
。これより溶媒を減圧留去し５−（３−メトキシ−４−
■トキシメ１〜キシフェニル）−２，４−ペンタジェン
酸４．３２０Ｈ７（１５，５ｍｍｏ、０ ）を得た。
メタノール１２０ｍに溶解しこれに、水酸化ノー１〜リ
ウム３．６０ （Ｊの水溶液（３０ｄ ）を室温にて加
えた。つづいて室温のまま一夜反応さけた後、反応混液
よりメタノールを減圧留去し残分を氷冷ｒ塩Ｍ Ｍ性と
した。これよりクロロホルムで３回抽出を行ない抽出有
機層を水洗し、つづいて無水硫酸ブトリウムで乾燥した
。これより溶媒を減圧留去し５−（３−メトキシ−４−
■トキシメ１〜キシフェニル）−２，４−ペンタジェン
酸４．３２０Ｈ７（１５，５ｍｍｏ、０ ）を得た。
該カルボン酸４．２６０ｇ （１５，３ｍｍｏ、ｌｌ
）を実施例６の５−（３−メ１〜キシー４−ベンジルオ
キシフェニル） −２，４−ペンタジェン酸と同様の反
応にイ」し１− （２−（５−（３−メトキシ−４−エ
トキシメトキシフェニル）−２，４−ペンタジェノイル
）アミノエチル〕−４−シフ１ニルメトキシピペリジン
５．５３ ｇ （９，７ｍｍｏρ）を冑だ。このものの
分光学的データは下記式（ＸｒＶ）を支持する。
）を実施例６の５−（３−メ１〜キシー４−ベンジルオ
キシフェニル） −２，４−ペンタジェン酸と同様の反
応にイ」し１− （２−（５−（３−メトキシ−４−エ
トキシメトキシフェニル）−２，４−ペンタジェノイル
）アミノエチル〕−４−シフ１ニルメトキシピペリジン
５．５３ ｇ （９，７ｍｍｏρ）を冑だ。このものの
分光学的データは下記式（ＸｒＶ）を支持する。
１Ｈ−ＮＨＲ（ＣＤＣＪ） ３）δ（ｐｐｍ） ：１
．２０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５１１７） 。
．２０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５１１７） 。
３．７３（２１１，ｑ、Ｊ＝７．５１１ｚ） 。
３．８５（３１Ｌｓ）、 ５．２３（２Ｎ、ｓ）。
５．４７（１１１，ｓ） 、 ５．９２（ＩＮ、ｄ
。
。
Ｊ＝１４１１ｚ）
＝１
ｒＲ： ｌ’ （ｃｍ 、 ＣＨＣ，Ｑ ３）
： ３４００．１６６０．１６２０゜試 験 例 ブタ回虫（ａｓｃａｒｉｓ）抽出物を２．４−ジニｌ−
ロフ工二ルスルフエートと結合させたもの（ＤＮＰ −
ａｓｃａｒｉｓ） １１Ｒ９を水酸化アルミニウムゲル
２０ｍｇと混合して、ラットの背部皮下に投与し、同時
に２×１０１０個の百日咳死菌を腹腔内に投与した。１
４日後に同様の操作をくり返し、２１日後に採血して抗
血清を得た。
： ３４００．１６６０．１６２０゜試 験 例 ブタ回虫（ａｓｃａｒｉｓ）抽出物を２．４−ジニｌ−
ロフ工二ルスルフエートと結合させたもの（ＤＮＰ −
ａｓｃａｒｉｓ） １１Ｒ９を水酸化アルミニウムゲル
２０ｍｇと混合して、ラットの背部皮下に投与し、同時
に２×１０１０個の百日咳死菌を腹腔内に投与した。１
４日後に同様の操作をくり返し、２１日後に採血して抗
血清を得た。
８退会Ｓｐｒｏｎｇ −Ｄａｗｂｙ系雌ラットに２５６
倍に希釈した抗血清（力価−１０２４） Ｏ１ｎ＆を
除毛した背部皮肉に投与して感作した。４８１１．’１
間後に実施例で得たアミド誘導体の各濃度をクツ１−４
匹に経口投与し、１時間後にＤＮＰ−ａｓｃａｒｉｓ
１ ｍｇを含む０５％エバンスブルーの生理食塩水をラ
ット尾静脈より投与して惹起させる。３０分後に放血到
死させ色素の漏出した部分の皮膚を切り抜く。切り抜い
た皮膚を１ Ｎ −ＫＯＨ溶液で溶解し、０．６Ｎリン
酸−アセトン（５：１３）混合液９〆を加えて色素を抽
出する。遠心分離して上清の６２０ ｎｍの吸光度を測
定し、色素量を定量し、コントロール群の色素量と比較
し、アミド誘導体の各濃倹における色素の漏出の阻害率
を求めた。その結果を表−■に表す。
倍に希釈した抗血清（力価−１０２４） Ｏ１ｎ＆を
除毛した背部皮肉に投与して感作した。４８１１．’１
間後に実施例で得たアミド誘導体の各濃度をクツ１−４
匹に経口投与し、１時間後にＤＮＰ−ａｓｃａｒｉｓ
１ ｍｇを含む０５％エバンスブルーの生理食塩水をラ
ット尾静脈より投与して惹起させる。３０分後に放血到
死させ色素の漏出した部分の皮膚を切り抜く。切り抜い
た皮膚を１ Ｎ −ＫＯＨ溶液で溶解し、０．６Ｎリン
酸−アセトン（５：１３）混合液９〆を加えて色素を抽
出する。遠心分離して上清の６２０ ｎｍの吸光度を測
定し、色素量を定量し、コントロール群の色素量と比較
し、アミド誘導体の各濃倹における色素の漏出の阻害率
を求めた。その結果を表−■に表す。
尚、対照化合物として、市販の抗アレルギー剤トラニラ
スト（商品名：リザベン、キッセイ薬品工業株式会社製
）のＰＣＡ反応抑制率も示した。表−■に示ず如く、ア
ミド誘導体は著名なＰＣＡ反応抑制効果を示した。
スト（商品名：リザベン、キッセイ薬品工業株式会社製
）のＰＣＡ反応抑制率も示した。表−■に示ず如く、ア
ミド誘導体は著名なＰＣＡ反応抑制効果を示した。
また表−■に示さない本発明に係るアミド誘導Ａｒｃｈ
ｓ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｐｐｌ、 Ｔｍｍｕｎ、
第７２巻、第５３〜５８１゜Ｓ、Ｋａｒｇｅｒ ＡＧ、
Ｂａ５ｅｌ １９８３年発行を参照）抑制効果を有す
ることが確認された。
ｓ Ａｌｌｅｒｇｙ ａｐｐｌ、 Ｔｍｍｕｎ、
第７２巻、第５３〜５８１゜Ｓ、Ｋａｒｇｅｒ ＡＧ、
Ｂａ５ｅｌ １９８３年発行を参照）抑制効果を有す
ることが確認された。
急性毒性
ＩＣＲ系雄性マウス（５退会）を用いて経口投与による
急性毒性試験を行った。本発明のアミド誘導体（Ｉ）の
Ｌ［１５ｏ値はいずれも１０００ｍｇ／Ｋｇ以上であり
、有効♀に比べて高い安全性がＩＩ認された。
急性毒性試験を行った。本発明のアミド誘導体（Ｉ）の
Ｌ［１５ｏ値はいずれも１０００ｍｇ／Ｋｇ以上であり
、有効♀に比べて高い安全性がＩＩ認された。
■３発明の作用効果
本発明によれば、新規なアミド誘導体（Ｉ）およびこれ
を含有する抗アレルギー剤が提供される。
を含有する抗アレルギー剤が提供される。
本発明の上記化合物は、ラットのアレルギー症状に伴な
うＰＣ八へ応を顕著に抑制することが明らかにされた。
うＰＣ八へ応を顕著に抑制することが明らかにされた。
従って、該アミド誘導体はアレルギー性喘息、アレルギ
ー性酔炎等のアレルギー症状に対して有効に使用するこ
とができる。
ー性酔炎等のアレルギー症状に対して有効に使用するこ
とができる。
Claims (2)
- （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なつて低級ア
ルキル基、ベンジル基、テトラヒドロフラニル基、低級
アルコキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボ
ニル基を示し、Ｒ＾３は水素原子または低級アルコキシ
基を示し、 ｍは１または２の整数を示し、 Ｙは式（II）、（III）または（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｘ＾１およびＸ＾２は同一または異なつて水素原
子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を示し、ｎ、
ｐおよびｑはそれぞれ１ないし４の整数を示す） を有する基を示す〕 で示されるアミド誘導体。 - （２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＾１およびＲ＾２は同一または異なつて低級ア
ルキル基、ベンジル基、テトラヒドロフラニル基、低級
アルコキシ低級アルキル基または低級アルコキシカルボ
ニル基を示し、Ｒ＾３は水素原子または低級アルコキシ
基を示し、 ｍは１または２の整数を示し、 Ｙは式（II）、（III）または（IV） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｘ＿１およびＸ＿２は同一または異なつて水素原
子、ハロゲン原子または低級アルコキシ基を示し、ｎ、
ｐおよびｑはそれぞれ１ないし４の整数を示す） を有する基を示す〕 で示されるアミド誘導体を含有する抗アレルギー剤。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/041,441 US4859673A (en) | 1986-04-28 | 1987-04-23 | Amide derivatives and antiallergic agents containing the same |
| EP87400976A EP0244319A3 (en) | 1986-04-28 | 1987-04-28 | Amide derivatives and antiallergic agents containing the same |
| KR1019870004118A KR890003810B1 (ko) | 1986-04-28 | 1987-04-28 | 아미드 유도체의 제조방법 |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60-280696 | 1985-12-13 | ||
| JP28069685 | 1985-12-13 |
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|---|---|
| JPS62228059A true JPS62228059A (ja) | 1987-10-06 |
| JPH0660160B2 JPH0660160B2 (ja) | 1994-08-10 |
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|---|---|---|---|
| JP61096638A Expired - Lifetime JPH0660160B2 (ja) | 1985-12-13 | 1986-04-28 | アミド誘導体およびこれを含有する抗アレルギ−剤 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0226516B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0660160B2 (ja) |
| KR (1) | KR890003835B1 (ja) |
| DE (1) | DE3686245T2 (ja) |
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| FR2635524B1 (fr) * | 1988-08-19 | 1992-04-24 | Adir | Nouveaux derives de benzopyrrolidinone, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
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| FR2663329B1 (fr) * | 1990-06-15 | 1992-10-16 | Sanofi Sa | Composes aromatiques amines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| JP2671059B2 (ja) * | 1990-11-30 | 1997-10-29 | 富士レビオ株式会社 | ナフトエ酸誘導体 |
| JPH0597672A (ja) * | 1991-10-08 | 1993-04-20 | Terumo Corp | アミド誘導体含有固形製剤およびその製造方法 |
| EP0639376A1 (en) * | 1993-08-18 | 1995-02-22 | Terumo Kabushiki Kaisha | Liquid composition containing amide derivative |
| DE69521745T2 (de) * | 1994-01-14 | 2002-05-23 | Azwell Inc., Osaka | Diazacycloalkanalkylsulfonamid-derivat |
| AU2002215928A1 (en) * | 2000-10-09 | 2002-04-22 | Novartis Pharma Gmbh | N-(4-aryloxypiperidin-1-ylalkyl) cinnamic amides as ccr3 receptor antagonists |
| DE60142484D1 (de) * | 2000-10-09 | 2010-08-12 | Novartis Ag | Ccr3-rezeptorantagonisten |
| GB0114699D0 (en) | 2001-06-15 | 2001-08-08 | Novartis Ag | Organic compounds |
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| JPS60214766A (ja) * | 1984-04-04 | 1985-10-28 | Terumo Corp | アミド誘導体およびこれを有効成分として含有する５−リポキシゲナ−ゼ作用阻害剤 |
| JPS61100566A (ja) * | 1984-10-22 | 1986-05-19 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 桂皮酸アミド誘導体およびその塩 |
| JPS6355510A (ja) * | 1986-05-10 | 1988-03-10 | Canon Inc | ズ−ムレンズ |
| JPH0473430A (ja) * | 1990-07-12 | 1992-03-09 | Fuji Tool & Die Co Ltd | 油圧式動力伝達継手 |
| JPH0473431A (ja) * | 1990-07-12 | 1992-03-09 | Fuji Tool & Die Co Ltd | 油圧式動力伝達継手 |
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| US3700773A (en) * | 1969-06-25 | 1972-10-24 | Merck & Co Inc | Substituted phenylsulfamyl salicyclic acids and derivatives thereof in the treatment of inflammation |
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| AU532411B2 (en) * | 1979-03-01 | 1983-09-29 | Duphar International Research B.V. | Phenyl piperazine derivatives |
| US4261990A (en) * | 1979-03-09 | 1981-04-14 | Ciba-Geigy Corporation | N-alkyleneiminoalkyl-dicarboximides as antiallergics and antiasthmatics |
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-
1986
- 1986-04-28 JP JP61096638A patent/JPH0660160B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-08 US US06/939,135 patent/US4795752A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 EP EP86402795A patent/EP0226516B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-12 DE DE8686402795T patent/DE3686245T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-12-13 KR KR1019860010690A patent/KR890003835B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-08-31 US US07/238,604 patent/US4906631A/en not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-30 HK HK1438/93A patent/HK143893A/xx not_active IP Right Cessation
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| JPH0473430A (ja) * | 1990-07-12 | 1992-03-09 | Fuji Tool & Die Co Ltd | 油圧式動力伝達継手 |
| JPH0473431A (ja) * | 1990-07-12 | 1992-03-09 | Fuji Tool & Die Co Ltd | 油圧式動力伝達継手 |
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| Publication number | Publication date |
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| EP0226516B1 (en) | 1992-07-29 |
| DE3686245T2 (de) | 1993-02-18 |
| HK143893A (en) | 1994-01-07 |
| KR890003835B1 (ko) | 1989-10-05 |
| KR870005991A (ko) | 1987-07-08 |
| DE3686245D1 (de) | 1992-09-03 |
| JPH0660160B2 (ja) | 1994-08-10 |
| US4906631A (en) | 1990-03-06 |
| EP0226516A2 (en) | 1987-06-24 |
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| EP0226516A3 (en) | 1988-09-07 |
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