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JPS62209077A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

Info

Publication number
JPS62209077A
JPS62209077A JP522487A JP522487A JPS62209077A JP S62209077 A JPS62209077 A JP S62209077A JP 522487 A JP522487 A JP 522487A JP 522487 A JP522487 A JP 522487A JP S62209077 A JPS62209077 A JP S62209077A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
azabicyclo
oct
endo
urea
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP522487A
Other languages
English (en)
Inventor
フランシス・デビッド・キング
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Beecham Group PLC
Original Assignee
Beecham Group PLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Beecham Group PLC filed Critical Beecham Group PLC
Publication of JPS62209077A publication Critical patent/JPS62209077A/ja
Pending legal-status Critical Current

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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の目的〕 産業上の利用分野 本発明は有用な薬理学的性質を有する新規化合物に、そ
れらを含有する医薬組成物に、それらを製造するための
方法及び中間体に、かつ医薬としてのそれらの用途に関
する。
従来の技術 英国特許第2100259A号及び同第2125398
A号及び欧州特許第A−158265号はアザビシクロ
系側鎖を有しかつ5−HT拮抗活性を有するベンゾエー
ト類及びベンズアミド類を記載している。
発明が解決しようとする問題点 本発明において、一群のgr規な構造的に異なる化合物
が見出された。これらの化合物は5− )i TM受答
体拮抗活性、抗嘔吐t−a性及び/−!たは胃運動性向
上活性を有する〇 〔発明の構成〕 問題を解決するための手段 従って、本発明は式(I) 〔式中、LはNHまたはOであり。
Xは式(1)中に示したN)(基に水素結合できる部分
であり、 R1及びR8は独立して水素、ハロゲン、CF、。
CI−、アルキル、C1−、アルコキシ%CI−@アル
中ルテオ、CI−、アシル、C1−、アシルアミノ、C
I−’aアシルルスルホニルアミノ、N−(Ct−vア
ルキルスルホニル)−N−Ct−aアルキル7ミ/%C
1−。
アルキルスルフィニル、カルボ中7、C,−Sアルコキ
シカルボニル、ヒドロキシ、ニトロマタハC8−・アル
キル、C8−、シアノアルキル、C3−8’/’:10
フルキルC,−、フルキル、フェニル4L<はフェニル
ct +4アルキル基から選択された1または2個の基
によりN置換されていてもよいまたはC4−@ポリメチ
レンによりNジ置換されていてもよいアミノ、アミノカ
ルボニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノ
もしくはN−(アミノスルホニル)−c++4+4アル
キル基そして2は式(a)、 (b)または(c)(式
中、nは2または3であり、pは1または2でお妙、q
は1〜3であり、rは1〜3であり、そして R8またはR4はC,−?アルキル、C3−、シクロア
ルキル%CM +ll ンクロアルキルーct−1アル
キルまたはC,−?アルケニルーC1−4アルキルであ
る)で表わされる基である〕で表わされる化合物または
その医薬として適当な塩を提供する。
道」P」1九 好ましくは、LはNHである。
Xは通常C−0R,であり、ここでR3は水素、C1−
、アルキル& CM−’Iアルケニルーメチル、フェニ
ルf タItiフェニルC5−aアルキルテアリ、イず
れのフェニル部分も1または2個のCl−6アルキル、
c、−6フルコ千ノまたはハロ(例えばフルオロ、クロ
ロまだはブロモ)により置換されていてもよく、するい
はXはC−R,であり、ここでR6はCo、R?C式中
、R1は水素またはC1−。アルキルである)、CON
 Rs RaまたはS Ot NRa Rs C式中R
,及びRoは独立して水素またはC8−、アルキルであ
るか一緒にC4−6ポリメチレンである)。
Not 、 (CHt)mOR+o (式中、mは1ま
たは2であり、そしてR8゜はC8−6アルキルである
)″または5(0)nRtt (式中、nは0. 1ま
たは2であり、セしてRlIはC1−、アルキルである
)である。XはまたN+−〇−であってもよい。
Rs 、 Rt 、 Ra 、 Re 、 Rt。及び
R3,におけるアルキル基の好適な例にはメチル、エテ
ル、n−及0’イソープロピル、n−15@ c +、
イソ−及びt e r t −ブチル、好ましくはメチ
ルが含まれる。
C,−?アルケニルーメチルであるときのR,の好適な
値にはグロブ−2−エニル、ブドー2−4ニル、7’ト
−3−エニル、1−メテレングロビル及び1−メチルグ
ログ−2−イルが含まれ、各々、立体異性が存在すると
きはそれらのEまたは2形態をしている。
XO好適な例にはC−OCH3、C−OC! H,、C
−OCs Hq 、C−COtCHs 、C−COt 
C! H8及び5OzN(CHa)tが含まれる。
R8及び/またはR2としての値には水素、フルオロ、
クロロ、ブロモ、CF、、ブチル、エテル。
メトキシ、二トキ7、メチルチオ、エテルチオ、アセチ
ル、クロビオニル、アセチルアミノ、メチルスルホニル
アミノ、メチルスルフィニル、カルボキシ、メトキシカ
ルボニル、ヒドロキ7、ニトロ、及びいずれも1または
2個のメチル基によりマタハシクロペ/チルもしくはシ
クロヘキシル基により置換されていてもよいあるいはC
4またはC,ポリメチレンによりジ置換されていてもよ
いアミノ、アミ7カルボニル、7″ミノスルホニル、ア
ミノスルホニルアミノまたはN−(アミノスルホニル)
−メチルアミノが含まれ、R1は応々にして水素であり
、セしてR8は水素または4置換基、例えばハロまたは
メ)=?シである。R1及び82は好ましくはいずれも
水素でるる。
好ましくはnは2または3であり、そしてp。
q及びrは1または2である。
C1−、アルキルであるときのRs/R4の例には興味
おる基としてメチル、エテル及びn−及びイン−プロピ
ルのようなCl−5アルキルが官まれる。c、 −y 
アルキルのうちh C4−yアルキルもやはり興味ある
ものであり、特に式(CHt)uRo  (式中、Uが
1または2であり、’?してR9は1ee−またはte
rt−C3−・アルキル基である)で表わされる基であ
る。C4−?アルキルの例にはn−% 5ec−1及ヒ
tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘプチル及びイ
ンブチル、3−メチルブチル及びtert−ブチルメチ
ルが含まれる。
C8−、シクロアルキル−C1−、アルキルである場合
のRs/R,の例には特にシクロアルキル部分カシクロ
ヘキシルまたはシクロプロピルであるものが含まれる。
例にはククロプロビルメチル、シクロブチルメチル、シ
クロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロプ
ロピルエテル、シクロブチルエテル、シクロペンチルエ
テル、シクロヘキシルエテル、tart−ブチルメチル
、イソ−プロピルメチル、イソ−プロピルエテル及びt
ert−ブチルメチルが含まれる。
Rs/R4ハ特にシクロプロピルメチル、7クロヘキシ
ルメチル、イングロビルメテル、  tert−ブチル
メチルまたは1ツープロピルエテル、好ましくはtar
t−ブチルメチルでおろう。
C,−、フルテニル−Cl−4アルキルであるトキのR
s / R4の例にはプロプ−2−エニル、ブドー2−
エニル、プ)−3−エニル’17’cは1−、、’チル
ープログー2−エニルが含まれ、各々立体異性が存在す
るときそれらのE及びZ形態をしている。
R,/R,は好ましくはメチルまたはエテル、最も好ま
しくはメチルである。
式(1)で表わされる化合物の医薬として遮油な塩には
通常の酸1例えば塩酸、臭化水素酸、ホウ@。
燐酸、硫は及び医薬として適当な有機酸、例えば酢酸、
酒石酸、マレイン酸、クエン[、コノ・り酸、安息香酸
、アスコルビン酸、乳酸、メタンスルホ/酸、α−ケト
グルタル醸、α−グリセロ燐酸及びグルコ−ルー1−燐
酸との酸(・↑加塩が含まれる。
式CI)で表わされる化合物の医薬として適当な塩は通
常塩酸、臭化水素酸、帽り硫酸、クエン酸、酒石酸、乳
酸及び酢酸との酸付加塩である。
好ましくは酸付加塩は塩酸塩である。
医薬として適当な塩の例には式(1)で表わされる化合
物の四級誘導体、例えば化合物R1゜−丁(式中、Rt
。’d、C+−eアルキル、フェニル−C8−。アルキ
ルまたはC,−t シクロアルキルであり、セしてTは
酸のアニオンに対応するラジカルである)により四級化
された化合物が含まれる。R,Oの好適な例にはメチル
、エテル及びn−及びインープロビル、及びベンジル及
びフェネチルが含まれる。
Tの好適な例にはクロリド、プロミド及びアイオダイド
のようなハライドが含まれる。
式(1)で表わされる化合物はまた医薬として適当なN
−オキシド類のような内部塩を形成するであろう。
式(1)で表わされる化合物、それらの医薬として適当
な塩(例えば四級誘導体及びN−オキシド類を含む)は
また医薬として適当な各課和物、例えば水和物も形成で
き、これらは式(1)で表わされる化合物または七の塩
が本明細書中で言及されている場合は常に包含される。
勿論、式(1)で表わされる化合物のあるものけキラー
ル(ehiral)またはグロキラール(prochi
ral)中心を有しており、かくしてエナンチオマーも
含めて多数の立体異性形態で存在できることが理解され
よう。本発明は(エナンチオマーも含めて)これらの立
体異性形態の各々に及び(ラセミ体も含めて)混合物に
及ぶ。異なる立体異性形態は通常の方法により一方を他
方から分離でき、る。
また式(1)で表わされる化合物はLに関しエンドまた
はエキソ立体配置を採用できることが理解されよう。エ
ンド立体配置が好ましい。
式(1)に包含される一群の化合物は式(It)(式中
、XIは上記と同一の意義を有するC ORaまたは基
C−R,であり、セして残りの基は式(1)におけると
同一の意義を有する)で表わされる。
可変基及び好ましい可変基の例は式(1)に関連して対
応する可変基について記載した通りでちる。
式(りに包含される更に別の化合物は式U)(式中 q
lは1または2でおり、そして残りの可変基は式(1)
及び(U)におけると同一の意義を有する)で表わされ
る。
可変基及び好ましい可変基の例は式(1)における対応
する可変基について記載した通りでるる。
式(1)K包含され式(IV) (式中、rlは1または2であり、そして残りの可変基
は式(1)及び(II)におけると同一の意義を有する
)で表わされる他の一群の化合物がある。
可変基及び好ましい可変基の例は式(1)における対応
する可変基について記載した通りである。
本発明はまた式(1)で表わされる化合物またはその医
薬として適当な塩の製造方法も提供し、この方法は式(
V) −N y           (v) で表わされる化合物を式(■) J−Zl              (M)で表わさ
れる化合物と反応させ、なおここでEはであり、上記式
中、X′は上記と同一の意義を有するXlまたはNであ
り、セしてYは水素または下記と同一の意義を有するG
に結合しており、あるいu(XがN”−0−であるとき
)E及びYはGに結合して(V)′ R宜 絢 を形成し;GはCOQ> C式中、Qlは親核性基によ
り置換されうる基である)であり、G及びYは一緒にC
20であるかまたはGは上記と同一の意義を有するEに
結合しており、あるいはGは水素であり(Yは水素であ
るとき):そしてGがCOQ、でおるかまたはG−N−
YがN=C=Oであるとき、JはNH,またはOHもし
くはその反応性誘導体であり、またはGが水素であると
き、Jは式(V)で表わされる化合物とCo−L結合を
形成できる活性カルボニル基を含有する基でめり;Zl
は上記と同一の意義を有する2であるか。
Rs/R4が水添分解されうる保護基により置換されう
る2であり、そして残りの可変基は上記と同N+−0−
VCまたはXを他のXに転換し;そしてF3r望ならば
式(1)で表わされる得られた化合物の医薬として適当
な塩を形成することを含む。
親核性基によりf換されうる離脱基Q1の例にはクロロ
及びブロモのようなハロゲンs et−a アルコキシ
、例えばC几〇−及びc、asopho−または活性ヒ
ドロカルビルオキシ、例えばC1,C,O−またはC1
,CO−が含まれる。
もし基Q1がハライドであるとき、反応は好ましくは不
活性な非ヒドロキシル系溶媒、例えばベンゼン、ジクロ
ルメタン、トルエン、ジエテルエーテル、テトラヒドロ
フラン(THFltたはジメチルホルムアミド(DMF
)中で極端でない温度で行まわれる。また反応は酸受容
体、例えば有機塩基、特に第三アミン、例えばトリエテ
ルアミン、トリメチルアミン、ピリジンもしくはピコリ
ンの存在下で行なわれ、これらのうちあるものはまた溶
媒として機能できる。あるいは、酸受容体は無機、例え
ば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム
であってもよい。0〜100℃の温度、特に10〜80
℃が好適である。
a Q t Id Ct +4アルコキシ、フェノキシ
または活性ヒドロカルビルオキシである場合、次いで反
応は好ましくは不活性な極性各課、例えばトルエンまた
はジメチルホルムアミド中で行なわれる。
また基Q、はC1,CO−であり、そして反応はトルエ
ン中で還a温度で行なうのが好ましい。
好マしい方法変種において、G及びYは一緒に=C=0
であり、この場合、反応は不活性溶媒、例えばエーテル
中でO〜ioo′C,好ましくは周囲温度で起きる。
LはOHまたはその反応性誘導体であるとき、反応性誘
導体は応々にして塩、例えばリチウム、ナトリウムまた
はカリウム塩である。
式(至)で弄わされる化合物が(V)′であるとき、反
応はQ、がハライドの場合について上述したように同様
な条件下で起きる。
Gが水素であるとき、J−Z’はLがNHであるとき式
(■)または式(Vlll)で表わされる化合物または
Lが0であるとき式(IX)で表わされる化合物であっ
てよい。
0=C=N−Zl       (V[I)憔 Qz −C−NH−Zl(Vlll) Q、 −a−o−zt          (IX)式
中、zlは上記と同一の意義を有し、セしてQ2及びQ
、は離脱基、好ましくはcxscoである。
J−Zlが式(■)で表わされるとき、反応は好ましく
は不活性溶媒中通常の条件下で0〜100℃で行なわれ
る。
Q、は後出のQ、についてと同一の意義を有し、反応は
GがC0Q1である反応について本明細書中に記載した
条件に従って行なわれる。
親核性基により置換されうるQ3の例vcはノ・ロゲン
、例えばクロロ及びブロモ、及び活性化ヒドロカルビル
オキシ、例えばci、c、o−及びct、c。
が含まれる。
もし基Q、がハライドであるならば、反応はQ1ハライ
ドについて本明細書中で記載したように行なわれる。
もしQ、が活性化ヒドロカルビルオキシであるならば、
反応はQ1活性化ヒドロカルビルオキシについて記載し
たように行なわれる。
本発明は式(1)で表わされる化合物ま九はその医薬と
して適当な塩の別の製造方法を提供し、この方法は式(
3) %式%() で表わされる化合物と反応させ、なおここでMは金属イ
オンであり、そして残りの基は上記と同一の意義を有す
るものであり、次いでR1望ならば2以外である場合の
Zl を2に転換し、Nである場合のX′をN+−0−
にまたはXを他のXに転換し、そして所望ならは式(1
)で表わされる得られた化合物の医薬として適当な塩を
形成することを宮む。
Mの例にはナトリワム及びカリクムのようなアルカリ金
属塩が含まれる。
反応は周囲温度以下でテトラヒドロフランまたはジメチ
ルスルホキシドのような不活性溶媒中で行なうことがで
きる。
他のR1またはR2基に転換されうるRt またはR1
基を含有する式(I)で表わされる化合物は有用な新規
中間体であることは明らかであろう。多数のこのような
転換が式(1)で表わされる最終化合物についてのみな
らず、以下のようにそれらの中間体についても可能であ
る。
(1)  水素置換基はニトロ化によりニトロ置換基に
転換されうる; (1υ ニトロ置換基は還元によりアミノ置換基に転換
されうる: (liD  C1−?アシルアミノ置換基は脱アシル化
によりアミン置換基に転換されうる: (IV)  アミノ置換基はカルボン酸誘導体によるア
シル化によりc、 +4 アシルアミノ置換基に転換さ
れうる; M 水索置侠基はハロゲン化によりハロゲン置換基に転
換されうる; (VD  Ct−。アルキルチオまたはC1−6アルキ
ルスルフイニルを換基は酸化によゆ各々C,,アルキk
 スA/ 7 /jニルー1りHCl−・アルキルスル
ホニル置換基に転換されうる; (v+i)  アミノ、アミノカルボニル、アミノスル
ホニル、アミノスルホニルアミノまたはN−(アミノス
ルホニル)−N−C,−、フル牟ルアミノ置換基はN−
アルキル化によりCI−。アルキル。
CS −a シクロアルキル、ct−aアルキルまたは
フェニルCl−4フルキル基(但L :yエニル基ハハ
ロゲン、トリフルオロメチル、C1−・アルキルS C
t−a アルコキシ及びニトロから選択された1個以上
の基により置換されていてもよい)から選択されたlま
たは2個の基により置換されたまたはC,−、ポリメテ
レ/によシジ置換された対応する置換基に転換されうる
; (vm)アミン置換基はCt−・アルキルスルホニルク
ロリドまたはジ置換アミノスルホニルクロリドによるア
シル化によりC,−S アルキルスルホニルアミノ基ま
たは定義したように置換されていてもよいアミンスルホ
ニルアミノ九に転換されうる: (IX)  Cl−4アルキルアミン置換基はC1−。
アルキルスルホニルクロリドまたはジ置換アミノスルホ
ニルクロリドによるアシル化によりN−(C3−。アル
キルスルホニル)N−CI−、フルキルアミノ基または
定義したようにNt換されていてもよいN−(アミノス
ルホニル)N−ct−4アル中ルアミノ基に転換されう
る。
転換(:)〜(IX)は単に例示であり、全ての可能性
を示したものではない。
(i)に関し、ニトロ化は公知の方法に従って行なわれ
る。
(+i)に関し、還元はニトロアニソールをアミノアニ
ソールに還元rるのに好適な試薬により行なわれる。
(lli )に関し、脱アシル化は塩基、例えば水酸化
アルカリ金属で処理することにより行なわれる。
式(iv)、 (vm)及び(1x)に関し、アシル化
はアシル化剤、例えば対応する酸または酸クロリドによ
り行なわれる。ホルミル化は遊離酸により行なわれる。
式Mに関し、ハロゲン化は通常のハロゲン化剤により行
なわれる。
式(vDに関し、酸化は周囲温度未満で非水性溶媒、例
えば塩素化炭化水素中、有機過酸、例えば3−クロロ過
安息香酸の存在下で、ま九は水中で可溶性強無機酸化剤
、例えば過マンガン酸アルカリ金属の存在下でまたは過
酸化水素水浴液中にて行なわれる。この方法はまた側鎖
(&)、 (b)または(c)のN部分もN&化しうる
ので当業者により適当な予防手段が常套的に採用される
ことが理解されよう。
われる。
2以外の場合のZ′はR1及びR2についてと同一の意
義を有する1または2個の基により置換されていてもよ
いベンジルである加水分解されうる保護基を有してもよ
い。このようなべ/ジル基は例えばR1またはR1がハ
ロゲンでないとき通常の遷移金属触媒水添分解により除
去され式(xll)(式中、z8は式(d)または(、
) で表わ嘔れ、とこで可変基は式(1)におけると同一の
意義を有する)で表わされる化合物が得られる。
本発明はまた式(Xll)で表わされる化合物をNアル
キル化し次いで所望ならば得られた式(1)で表わされ
る化合物の医薬として適当な塩を形成することを含む式
(1)で表わされる化合物の別の製造方法も提供する。
本発明のこの別の製造方法において、「N−アルキル化
」は上記と同一の意義を有する任意の基Rs/R4によ
る式(Xll)中に示したN原子の置換を含む。これは
式(XI[)で表わされる化合物を化合物RsQaまた
はR4Qa (式中、R,及びR1は上記と同一の意義
を有し%Q、は離脱基である)と反応させることにより
達成できる。
Q、として好適な値にはCl * B r * I t
 CS Ot C&またはOS Ot Cs也pC凡の
ような親核性基により置換された基が含まれる。
Q4として有利な値にはC1,Br、及び工が含まれる
反応は通常のアルキル化条件下で例えばジメチルホルム
アミドのような不活性溶媒中、炭酸カリウムのような酸
受容体の存在下で行なうことができる。一般に1反応は
周囲温度またはそれよりわずかに高温のように極端では
ない温度で行なわれる。
あるいは、「N−アルキル化」は式(1)で表わされる
化合物中の基R8またはR4が双環中のN原子に隣接す
るメチレン基を含有するとき通常の還元的アルキル化条
件下で行なうことができる。
式閏で表わされる化合物とカンプリングする前に式(X
I )で表わされる化合物中のR1またはR4を相互転
換することも可能である。このような相互転換は上記の
条件下で好便に達成される。R,/R6相互転換前にs
 C1−tアルカノイル基のようなアシドリシスにより
容易に除去されうる基によりいかなるアミン官能も保護
するのが望ましい。
式(■)で表わされる化合物中のR1またはR4が双環
中のN原子に隣接したメチレン基を含有するとき、この
ような式(Vl)で表わされる化合物の製造において、
メチレン基が−CO−により置換されており%あるいは
R,tたはR,としてメチルであり、ここでメチル基が
エステル化カルボキシルにより置換されている対応する
化合物を製造するのが好ましい。次いでこのような化合
物は水素化アルミニウムリチウムのような強還元剤を用
いて式(■)で表わされる対石する化合物に還元できる
式(I)で表わされ式中X′がNである化合物は例えば
過酸化水素またはm−クロロ過安息香酸を用いた通常の
酸化により式(1)で表わされXがN”−0−である化
合物に転換できる。
式(1)で表わされ式中R0がCO,Hである化合物は
通常のエステル化またはアミノ化により式([)で表わ
され式中R,2>ECO,R,’ C式中、R?’ カ
CI −@アルキルである)であるか、R1がC0NR
s Reである化合物に転換できる。
式(至)及び(Vl)で表わされる化合物は公知である
かまたは公知の化合物と類似方法により%あるいはそれ
らから常套的に製造可能である。
式(■)で表わされ式中Zが式(、)で表わされる化合
物は欧州特許公告第115933号中に記載されたよう
にまたはそれの類似方法により製造できる。
式(罵)で表わされる化合物は新規であり、本発明の一
銭点をなす。
式(1)で表わされる化合物において、−Co−L結合
はそれが結合されている双環部分の環に対してエンドま
たはエキソ配向を有しうることが理解されよう。式(り
で表わされる化合物のエンド及びエキソ異性体の混合物
は非立体特異的に合成でき、所望の異性体は例えばクロ
マトグラフィーによりそれらから好便に分離でき、ある
いはエンド及びエキソ異性体はもし所望ならば式(■)
で表わされる化合物の対応するエンドまたはエキソ形態
から合成できる。
本発明の化合物の医薬として適当な塩が好便に形成でき
る。酸付加塩は例えば式(1)で表わされる塩基化合物
を医薬として適当な有機または無機酸と反応させること
により形成できる。
本発明の化合物は5−HT拮抗剤であり、がくしてこれ
は片頭痛、複合頭痛及び三叉神経痛の治療または予防に
おいて使用できる。5−HT拮抗剤である化合物はまた
不安及び精神病のようなCNS障害、不整脈、肥満及び
刺激性腸症候群の治療において潜在的用途も有する。
本発明の化合物はまた抗嘔吐活性、特に細胞毒剤または
放射IvJ!訪発性嘔気及び嘔吐を防止する活性も有す
る。細胞毒剤の例にはシスプラチン、ドキンルビシ/及
びシクロホスファミドが含まれる。
本発明の化合物はまた遅延した胃の空化、消化不良、鼓
張、食道逆流及び消化性潰瘍のような障害の治療に有用
な胃運動性向上活性も有する。
本発明はまた式(I)で表わされる化合物またはその医
薬として適当な担体を含む医薬組成物を提供する。
このような組成物は混合により製造され、経口または非
経口投与に好適に適用され、そのままで錠剤、カプセル
剤、経口液体製剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、液体
調製用粉末剤、注射及び注入可能な浴iまたは懸濁液ま
たは座薬の剤型をしている。経口投与されうる組成物が
好ましい。なぜなら、それらは一般的用途により好便で
あるからである。
経口投与用錠剤及びカプセル剤は通常単位投与量として
提供され、結合剤、充填剤、希釈剤、打錠剤、滑剤、崩
壊剤、着色剤、風味剤及び湿潤剤のような通常の賦形薬
を含有する。錠剤はこの分野でよく知られた方法により
例えば@溶性コーテングによりコーテングできる。
使用に好適な充填剤にはセルロース、マンニトール、乳
糖及び他の同様な薬剤が含まれる。好適な崩壊剤にはデ
ンプン、ポリビニルポリピロリドン及びデンプン訪導体
例えばデンプングリコール酸す) IJウムが含まれる
。好適な滑剤には、例えはステアリン酸マグネシウムが
含まれる。
好適な医薬として適当な湿潤剤にはラウリル硫酸ナトリ
ウムが含まれる。経口液体製剤は例えば水性または油性
懸濁液、溶液、エマルジョ/、シロップ剤、またはエリ
キシル剤の剤型をしていてもよく、または使用前水また
は他の好適な媒体に友 より継剤調製するための乾燥製品としても製造できる。
このような液体製剤は通常の添加剤、例えばンルビトー
ル、シロラグ、メチルセルロース、ゼラチン、ヒドロキ
シエテルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ス
テアリン酸アルミニウムゲルまたは水添可食注油のよう
な沈殿防止剤:シ レオテン、ソルビタンモノオレエートまたはアラビアゴ
ムのような乳化剤;アーモンド油、精製ヤシ油、油状エ
ステル(例えばグリセリンのエステルm)、プロピレン
グリコールマタハエテルアルコールのような(可食注油
も金色してよい)非水性媒体;p−ヒドロキ7安息香酸
メチルもしくはプロピルまたはソルビン酸のような保存
剤、及び所望ならば通常の風味剤または着色剤を含有で
きる。
好適な医薬として適当な湿潤剤にはラウリル硫酸ナトリ
ウムが含まれる。経口液体製剤は例えば水性または油性
懸濁液、溶液、エマルジョ/、シロップ剤、またはエリ
キシル剤の剤型をしていてもよく、または使用前水また
は他の好適なビイクルにより爵剤調製するための乾燥製
品としても製造できる。このような液体製剤は通常の添
加剤、例えばh■濁化削、乳化剤、非水性ビイクル(可
食注油を含有してもよい)、保存剤及び風味剤または沿
色削を官有できる。
この経口組成物は通常の配合、充填または打錠方法によ
り製造できる。反復配合操作が多食の充填剤を用いるこ
れら組成物中に活性剤を分布きせるため使用できる。こ
のような操作は勿論この分野で通常のものである。
非経口投与の場合、液体単位投与量剤型は本発明の化合
物及び滅菌媒体を含有して製造される。
化合物は媒体及び濃度に応じて懸濁または溶解されうる
。非経口浴液は通常化合物を媒体に溶解し、濾過滅菌し
、好適なバイアルまたはアンプルに充填し、密閉するこ
とにより調製される。有利には、局所麻粋剤、保存剤及
び緩衝剤のような補助薬もまた媒体中に溶解される。安
定性を高めるため、組成物はバイアル中に充填後凍結で
き、水を真空下で除去できる。
非経口懸濁液は化合物を媒体中に溶解させる代りに懸濁
させ、エチレンオキシドに暴露することにより滅雨し、
次いで滅護媒体中に懸濁きせること以外は実質的に同一
の方法で自製される。有利には、本発明の化合物の均一
な分布を促進するため界面活性剤または湿潤剤が組成物
中に含有される。
本発明は更に効果的な量の式(りで表わされる化合物ま
たはその医薬として適当な塩を投与することを含む晴乳
動物、例えば人間における片頭痛。
複合順痛、三叉神経痛及び/または嘔吐の治療または予
防方法を提供する。
以上記載した障害を治療するのに効果的な量は本発明化
合物の相対的薬効、治療中の障害の性質と程度により異
なる。しかしながら、70Kfの成人に対する単位投与
量は通常0.05〜100011F、例えば0.1〜5
ooq、の本開明化合物を含有する。
単位投与量は1日1回以上、例えば1日2,3または4
回、より普通には1日1〜3回投与できる。
すなわち、約0.0001〜50v/Kf/日、より普
通には0.0002〜25 wq/b/日の範囲である
上記の投薬量範囲のいずれにおいても、何ら不利な毒性
作用は示されない。
本発明はまた特に片頭痛、複合頭痛、三叉神経痛及び/
′または嘔吐の治療に使用するための活性治療物質とし
て使用するための式(1)で表わされる化合物またはそ
の医薬として適当な塩も提供する。
実施例 以下、実施例により式(1)で表わされる化合物の製造
を例示する。
注)命名はAmerican Chemical 5o
cietyにより発行されたChemical Aba
tracts Index Guide 1977に基
ずいた。
実施例1 (エンド) −N−(9−メチル−9−アザビシクロ[
3.1〕ノン−3−イル)−N’−2−メトキシフェニ
ル尿素(El) (エンド)−9−メチル−9−アザビシクロ〔3゜3.
1〕ノナン−3−アミン(1,6? )のEtto(5
0d)の攪拌溶液に0℃で2−メトキシフェニルイソシ
アネー)(1,5F)のE b O(5ゴ)中溶液を滴
下した。反応混合物を次いで室温で1晩攪拌し、表題化
合物(El)をP取し、乾燥させた(2.5F%80%
)。融点203−4℃。
同様に製造したものは以下の通りである。
実施例2 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3・−イル) −N’−2−メトキ
シフェニル尿素(E2) 融点 210−11C ’H−NMR(CDCl2.79.5MHz)68.0
0−7.75 (弓 IH) 7.20−6.70  (m、  4H)5.25  
    (d 、 IH)4.20−3.75  (m
、4H;3.85.s、3Hも含む)3.20−2.9
5  (m、2H) 2.50−1.50  (m、LH) 実施例3 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オ、クトー3−イル)−N’−(2−ピリジ
ル−1−オキシド)尿素(E3) (エン)’)−8−メチル−8−アザビシクロ〔3.2
.1〕オクタン−3−アミン(0,7F)及びピリジノ
(1’、 2’、 2.3)−1−オキサ−2,4−ジ
アゾル−5−オン(0,6!M)のキ7し/(25ゴ)
中溶液をN、中18時間還流加熱した。反応混合物を放
冷し、Tc空下で濃縮し、残渣をアルミナのカラムクロ
マトグラフィーにより精製することにより表題化合物(
0,6F)を得た。融点229−31℃(分解) lHNMR(CDC1s、 270 MHz )6 1
0.04(s、  IH) 8.48(dm、  IFI) 8.11(dm、  11) 7.48(brd、  IH) 7.37(tm、  IH) 6.87(tm、  LH) 4.00(q、  III) 3.13(brs、  2H) 2.35−2.20(rn、  5H;2.28.a、
3Hを含む)2.05−1.75(m、  6H) 実施例4〜27 以下の実施9i11に使用した方法の類似方法により製
造した。
(エンド)−0−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル)−N−(2−メトキシフ
ェニル)カルバメー) −[酸[(E4 )融点240
−2℃ ”HNMR(CDCI、、270MHz)δ    8
.00  (brd、  IH)7.15−6.85 
 (m、  4H)5.14  (t、  LH) 3.88  (a、  3H) 3.78  (brd、2H) 3.20−2.00 (m、 IIH;2.78. s
、 3Hを含む)(エンド)−N−(8−メトキシ−8
−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N
’−(5−7k オO−2−メトキシフェニル) 尿素
(E5)融点 189−94℃ l HNMR(CDCI、+cD、OD)δ     
 7.95  (dd、IH)6.77  (dd、L
H) 6.58  (at、LH) 3.99−3.80  (rn、  4H:3.86.
 a、 3Hを含む)3.20(、brs−2H) 2.33  (s、  3H) 2.30−1.95  (m、  81)1.77  
(brd 、  2H) (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル)−N−(2,4−ジメト
キシフェニル) 尿素(E6)融点 170−1℃ lHNMR(CDCIg 400MHz)δ     
7.58  (d、  11()6.4(1−4,40
(m、3H:6.49.s、LHを含む)5.24  
(brd、IH) 3.96  (q、  IH) 3.80  (a、  6H) 3.12  (bra 、  2H) 2.27  (t*、  3H) 2.25−2.15  (m、  2H)2.08−1
.98  (m、  2H)1.72−1.62  (
rn、  3H)(エンド)−N−(,8−メチル−8
−アザビシクロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N
’−(2−メトキ7−5−メチルフェニル)尿素(EI
)融点190−1℃ IHNMR(CDCIl、 270 MHz)δ   
7.73(brs、 11()6.85−6.70 (
m、 3H) 5.31 (bad、 IH) 3.98 (q、  IH) 3.80 (s、 3H) 3.13 (brs、 24() 2.35−2.00  (m、IOH;2.29.s、
3H及び 2.26゜s、3Hを含む) 1.85−1.64  (m、  4H)(エンド)−
N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3,2,Z)オ
クト−3−イル)−N’−(5−クロロ−2−メトキシ
フェニル”) 尿素−塩&塩(E8)融点259−63
℃ ’ HNMR(d’ −DMSo 、 400 MHz
 )δ   10.90 (brs、 IH)8.30
−8.20 (m、  2H)7.28 (a、  t
H) 6.85−6.80 (m、  2H)3.96 (q
、  IH) 3.89 (s、  3M) 3.85−3.70 (m、 2H) 2.80−2.65 (m、  5H)2.55−2.
45 (m、  2H)2.30−2.20 (m、 
 2)1)2.09 (brd、2H) (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル)−N−(2,5−ジメト
キシフェニル) 尿素 (E9)融点 192℃ lHNMR(CDCl2.270MHz)δ   7.
72 (d、  IH) 6.98 (brd、 IH) 6.78 (a、  tH) 6.51 (dd、 IH) 5.36 (brm、 IH) 4.00 ((1,IH) 3.80 (s、  3H) 3.76 (s 、  3H) 2.35−2..20  (m、5H:2.30.s、
3Hを含む)2.15−2.05  (m、  2H)
1.98−1.67  (rn、  4H)(エンド)
−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3.2.1〕
オクト−3−イル)−N’−(2−メトキシ−5−ニト
ロフェニル)尿素−塩酸塩(EI O) (El O) 融点 237−250C IHNMR(CDCLs /d′−DMS O: 40
0MHz )δ   10.40 (brs、 IH)
9」2(d、 IH) &51  (s、  IH) 7.83 (aa、 IH) 7.41 (d、  1H) 7.07 (d、  1)I) 4.04  (s、  3H) 3.94  (q、  1H) 3.85  (brs 、  2H) 2.72  (d、  :3H) 2.66−2.52  (m、  2H)2.48−2
.16  (m、  4H)2.08  (d、  2
H) (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル−N’−(2−メトキシ−
4−メトキ7カルポニルフェニル)尿素(Ell) 融点 108−1120 ’HNMR(CDCI、、 400Hz)6  8.2
4 (d、  HI) 7.64 (dd、 IH) 7.50−7.44  (rn、  2H)5.76 
 (brd、IH) 4.02  (q、  LH) 3.90  (a、  3H) 3.83  (s、  3H) 3.15  (bra、2H) 2.34−2.20  (m、5H:2.30.s、3
Hを含む)2.14−2.00  (m、  2H)1
.92−1.80  (m、  2H)1.72  (
d、  2H) (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.3,2.1〕オクト−3−イル) −N’ −(2−
エトキシ−5−フルオロフェニル)尿素(E12)(E
12) 融点 185−8℃ ’ HNMR(CDsOD、79.5  MHz)δ 
    7.92  (dd、  IH)6.92  
(dd、IH) 6.61  (dt、IH) 4.30−3−75  (m、  3H)3.20  
(brs、2H) 2.50−1.25  (m、  14H;2.34.
s、3H及び1.46.  t、  3Hを含む) (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル)−N’−(4−フルオロ
−2−メトキシフェニル) 尿素 (E13)融点19
1−4C 1H1−4C1HN 0D27θ MHz)δ    
7.89  (dd、  IH)6.75  (dd、
IH) 6.57’ (at、LH) 4.00−3.80  (m、4H;3.87.s、3
Hを含む)3.22−3.05  (m、  2H)2
.32−1.65  (m、  13H;2.27.a
、3Hを含む)N−(1−アザビシクロ〔2.2.2〕
オクト−3−イル) −N’ −(2−メトキシフェニ
ル)尿素(E14)融点 197−Be lHNMR(CDCim 、 270 MHz )8.
15−8.00 (m、  IH)7.06−6.80
 (m、 4H) 5.28 (brd、IH) 3.96−3.80  (me4H:3.83e s、
3Hを含む)3.36  (m、  IH) 2.95−2.70  (m、  4H)2.53  
(dd、IH) 1.98  (brs、IH) 1.80−1.60  (m、  3H)1.55−1
.40  (m、  IH)O−(1−アザビシクロ[
:2.2.2]オクト−3−イル)−N−(2−エトキ
シフェニル)カルバメート−塩酸塩(E15 ’) 融点 227−9℃ lHNMR(d’ −DM80. 270MI(z)δ
   10.50 (bra、  IH)8.62 (
s、  IH) 7.67  (d、  III) 7.12−7.00  (m、  2H)6.98−6
.86  (m、  H()5.00−4.90  (
m、  IH)3.82  (a、  LH) 3.65  (dd、IH) 3.40−3.00  (m、  7H)2.28  
(brs、IH) 2.15−1.65  (m、  4H)(エンド)−
N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3.2.1〕オ
クト−3−イル) −N’ −(2−n−プロビルオキ
シフェニル) 尿糖(E16)融点 163−5C ’ HNMR(CDCI、 、 270 MHz )δ
     7.85  (dd、IH)7.05−6.
84  (m、  3H)6.77  (brs、IH
) 5.23  (brd、LH) 4.00−3.88  (rn、3H:3,97.  
t、 2Hを含む)3.17  (brs 、  2H
) 2.35−2.20  (m、5H:2.30. tr
、 3Hを含む)2.12−2.02  (m、  2
H)1.90−1.66  (m、  6H)1.02
  (t、  3H) (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル)−N’ −(2−エトキ
シフェニル)尿素(E17) 融点 170−5℃ LHNMR(CDC1s、400MHz)δ     
7.90  (dd、IH)7.04−6.82  (
m、  4H)5.52  (brd、IH) 4.07  (q、  2H) 3.95  (q、  III) 3.15  (brs、  2H) 2.35−2.20  (m、5H:2.30.s、3
Hを含む)2.10−2.00  (m、  2H)1
.85−1.68  (m、4H) 1.42”(t、  3H) (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル)−N’ −(5−ジメチ
ルアミノカルボニル−2−メトキシフェニル)1HNM
R(CDCb、270MHz)6    8.09  
(d、  LH)7.21  (bra、IH) 7.03  (dd、IH) 6.87  (d、  II() 5.84  (brd、IH) 3.93  (q、  LH) 3.80  (m、  3H) 3.15  (brs、  2H) 3.06  (s、  6H) 2.32  (烏、 3H) 2.32−2.16  (m、  2H)2.15−1
.87  (m、  4H)1.71  (brd、2
H) (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロC3
,2.1〕オクト−3−イル)−N’−(5−メトキ7
カルポニルー2−メトキシフェニル)尿素(E19) 融点 125−6℃ ’HNMR(CDCI、、270MHz)δ     
8.64  (a、  IH)7.73  (dd、I
H) 7.01  (bra、IH) 6.86  (d、  IH) 5.53  (brd、  IH) 4.00  (q、  IH) 3.97  (s、  3H) 3.95  (s、  3)1) 3.18  (brs、 2H) 2.35−2.20  (m、5H;2.31.t+、
3Hを含む)2.18−2.05  (m、 2H)1
.92−1.79  (m、  4H)(エンド)−N
−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3.2.1〕オク
ト−3−イル)−N’−(2−イソプロボキシフェニル
尿i (E20)融点 163−4℃ ’ H−NMR(CDCIm 、 270MHz )δ
    7.87 (dd、 IH)7.01−6.8
6 (m、  3H)6.78 (brs、 IH) 5.20 (brd、 IH) 4.56 (m、  IH) 2.27−2.20 (m、  2H)2.10−2.
03 (m 、  2I()1.80−1.68  (
m、  4H)1.35  (d、  6H) (二ン)’)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔
3.2.1〕オクト−3−イル)−N’−(2−ペンジ
ルオキンフェニル) 尿素(E21)融点174−6℃ ’ H−NMR(CDCig 、 270MHz )δ
   7.91 (dd、 IH) 7.43−7.32 (m、  51()7.00−6
.90 (m、  3)()7.78 (brs、 L
H) 5.13 (brd、 LH) 5.06 (a、  2H) 3.88 (m、  1)I) 3.11  (brs、2H) 2.27  (s、  311) 2.23−2.12  (m、  2H)2.08−2
.00  (m、  2H)1.78−1..60  
(m、  4H)(エンド)−N−(8−メチル−8−
アザビシクロ〔3.3,2.1〕オクト−3−イル)−
N’−(2−ヒドロキシフェニル) 尿素塩酸塩(E2
2)融点 267−8℃ ” )i−NMR(d’ −DMSo、 270M)(
z )δ   10.33 (bra、 LH)9.9
6 (s、  IH) 8.28 (s、  Hl) 7.88 (dd、 IH) 7.18  (d、  tH) 6.84−6.63  (m、  3H)3.80  
(brm、3H) 2.65  (!l、3H) 2.50−2.37  (m、  2H)2.30−2
.15  (m、  4H)1.96−1.82  (
rn、  2H)(エンド)−N−(8−メチル−8−
アザビンクロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N’
−(2−aec−7’テルオキクフエニル) 尿素(E
23)融点 136−7℃ IH−NMR(CDC1m、 270MHz)δ   
7.87 (dd、 LH) 7.00−6.78 (m、  4H)5.20  (
brd、IH) 4.33  (m、  IH) 3.93  (m、  IH) 3.14  (brs、2H) 2.31−2.17  (m、5H:2.20.a、3
Hを含む)2.10−2.01  (m、2H) 1.80−1.57  (m、  6H)1.28  
(d、  3H) 0.98  (t、  3H) (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシク0 〔
3.2.1〕オクト−3−イル) −N’ −(2−n
 −ブチルオキシフェニル’) 尿2 (E24)融点
 139−1410 IH−NMR(CDCl m 、 270MHz )δ
     7.86  (dd、IH)7.02−6.
83  (m、  3H)6.76  (s、  IH
) 5.19  (brd、IH) 4.00  (t、  2H) 3.93  (m、  IH) 3.15  (brs、  2H) 2.28  (s、  3H) 2.25−2.17  (m、  2H)2.11−2
.03  (m、  2H)1.81−1.65  (
m、  6H)1.47  (m、  2H) 0.98  (t、  3H) (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル)−N’−(2−tert
−ブチルオキシフェニル) 尿素(E25)融点 15
0−IC ”H−NMR(CDCls、270MHz)6    
7.80  (dd、LH)7.07−6.86  (
m、  4H)5.38  (brd、IH) 3.93  (m、  LH) 3.16  (bra、2H) 2.31−2.17  (m、  5H;2.29.a
、3Hを含む)2.10−2.01  (m、  2H
)1.80−1.67  (m、  4H)1.39 
 (s、  9H) (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2,l)オクト−3−イル) −N’−(2−アリル
オキシフェニル)尿素(E26) 融点 156−7℃ lH−NMR(CDCI、、270MHz)δ    
 7.89  (aa、  IH)7.00−6.82
  (m、  3H)6.78  (a、  IH) 6.12−5.97  (m、  IH)5.42−5
.26  (m、  2H)5.20  (brd、1
K) 4.58  (m、2H) 3.96  (m、  IH) 3.16  (brs、  2H) 2.32−2.17  (m、  5I(:2.30.
 s、 3Hを含む)2.12−2.03  (m、 
 2H)1.78−1.66  (m、  4H)(エ
ンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3.2
.1〕オクト−3−イル) −N’ −(2−フェノキ
シフェニル)尿素(E27) 融点 198−9℃ ’ H−NMR(CDCIs、270MHz)δ   
  8.06  (dd、IH)7.36 7.26 
 (m、  2H)7.15−7.05  (m、  
2FL)6.99−6.82  (m、  5H)5.
22  (brd、LH) 3.90  (rn、  IH) 3.11  (brs、  2H) 2.27  (a、  3H) 2.25−2.13  (m、  2H)2.07−1
.99  (m、  2H)1.74−1.56  (
m、  4H)実施例28 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル) −N’ −(5−ヒド
ロキ7カルポニルー2−メトキシフェニル)尿素(E2
8) メチルエステル(実施例19.1.Of)をメタノール
(lo+d)及び2.5N Na0H(5d)の水浴液
(10stg)中で4時間還流加熱した。メタノールを
真空下で除去し、水性残渣をpH7,0まで酸性化した
。結晶性生成物を集め乾燥させた(0.86?) 融点 232−5℃ ’HNMR(CDxOD/DC1,270MHz )6
  8.70 (d、  1)i) 7.67 (dd、 IH) 7.03 (d、  IH) 4.02−3.85  (m、6H;3.96.a、3
Hを含む)2.80  (s、  3H) 2.56−2.35  (m、  6H)2.17  
(brd、  2H) 実施例29 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル) −N’ −(4−ヒド
ロキシカルボニル−2−メトキシフェニル)尿素(E2
9) 実施例28に記載した方法に従って、実施例11を表題
化合物に転換した。
融点 213−20C ” H−NMR(CDs OD/De l、 270 
MHz )δ    8.14 (d、  LH)7.
57 (dd、  IH) 7.53  (d、  IH) 4.00−3.85  (r+=、6H:3.97.a
、3Hを含む)2.80  (s、  3H) 2.602.30  (m、  6H)2.16  (
brd、2H) 実施例30 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル) −N’ −(5−メチ
ルアミノカルボニル−2−メトキシフェニル)尿素(E
30) 実施例28 (0,5f )の塩化ナオニル(2−)中
溶液を室温で1時間攪拌した。塩化チェニルを真壁下で
除去し、残置をメチルアミン(4油量)のCHtCIg
 (25rrl )中浴液で処理した。反応を1晩攪拌
し、N a HCOx水浴液で洗浄し、乾燥させ、濃縮
させた。残液を酢酸エテルから結晶化することにより表
題化合物を得た。
” HNMR(d’ −DM80.270 MHz )
6  8.55 (d、  1)I) 8.23−8.IQ (m、 2H) 7.37 (aa、  2H) 7.00 (a、  IH) 6.91 (brd 、 IH) 3.90 (a、  3H) 3.77 (q、  11) 3.23 (brs、 2H) 2.73 (d、  3H) 2.31 (m、  3H) 2.20−1.90 (m、  6H)1.65 (b
rd、 2H) 実施例31 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビンクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル) −N’−(5−ヒドロ
キシ−2−メトキシフェニル)尿x−塩m塩r紀31) 5−ぺ/シルオキシー2−メトキ7フェニルインクアネ
ート及び(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ〔
3.2.1〕オクタン−3−アミンを実施例1に記載し
た方法により(エンド)−N−(8−メチル−8−アザ
ビシクロ〔3.2.1〕オクト−3−イル) −N’ 
−(5−ベンジルオキシ−2−メトキシフェニル)尿素
に転換し、これを−塩酸塩に転換した。
塩酸塩を大気圧下及び室温で10%Pd/C中でエタノ
ール中で水添することにより表題化合物を得た。
’ HNMR(do −DMSo、 270 MHz 
)δ   8.81 (a、  IH) 8.10 (s、  1)f) 7.68  (d、  IH) 7.16  (d、  1)u) 6.75  (d、  IH) 6.24  (dd、  LH) 4.20−4.05  (m、  IH)3.87−3
.70  (m、  5H)3.17  (d、  3
H) 2.65  (s、  2H) 2.55−2.15   (m、   4Hつ1.90
  (brd、  2H) 実施例32 (エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシクロ〔3
.2.1〕オクト−3−イル) −N’ −(2−メト
キンカルボニルフェニル) 尿s (E32)ホスゲン
のトルエン中溶液(12,5チ、7.5d)をアントラ
ニル酸メチル(1,2f )の乾燥CH,C1゜(10
0m)中攪拌溶液にOCで攪拌した。10分後、トリエ
テルアミン(2,5m)を添加した。更に105)後、
(エンド)−8−メチル−8−アザビシクロ(:3.2
.1)−オクタン−3−アミン(1,12SF)のCH
,C1よ(10ゴ)中浴液を添加し、反応を4時間室温
で攪拌した。次いで、反応混合物を過剰のNa)ice
s溶液で洗浄し、乾燥させ(Kt c as ) 、真
空下で謎縮させた。残渣を酢酸エテル/石油から再結晶
することにより表題化合物(E32)(1,8F )を
得た。
融点 125−7℃ ’HNMR(δ、CDCl、) 10.28 (brs、 1)1) g、so (dm、 LH) 7.96 (dm、 IH) 7.48 (tm、 IH) 6.95 (tm、 IH) 5.01 (brd、 IH) 4.00  (q、  Hi) 3.90  (a、  3H) 3.17 (brs 、 2H) 2’、40−2.05  (m、7H:2.30.s、
3Hを含む)1.95−1.70  (m、  4H)
実施例33〜38 以下の実施例は実施例32に記載した方法と同様の方法
により製造した。
薬理学 化合物は以下の方法に従って麻酔ラットにおける5 −
HTにより起こされたvon Bezold −Jar
isch反射の拮抗について評価した。
ts性クラット250〜3502をウレタ/(1,25
P/に9、復腔内)で麻酔し、面出及び6搏度数をFo
zard J、 FL eL a4. J、 Card
iovasc。
Pharmaeol、 2.229−245(1980
)により記・載されたようIc記録した。5−HTの最
大上投与量(通常6μr/!4)を靜猟内径路により反
復して与え、6搏度数の変化を定速した。化合物を静脈
内投与し1次いで5−HTにより起こされた応答を対照
の工6答の50優まで低)させるため必矢な一度(ED
 ′IIo )を決定した。
実施例2の化合物は2μ? / Kfi、 v、のED
、、値を与えた。
実施例14,15,24,26及び27は谷々2,3.
4゜2.2.22.5及び1.81Nf / Kg t
、 v、の投与証で箔性であった。
代理人 弁理士 秋 沢 政 光 他  1  名 自発手続補正書 昭和62年3月土日

Claims (55)

    【特許請求の範囲】
  1. (1)式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔式中、LはNHまたはOであり、 Xは式( I )中に示したNH基に水素結合できる部分
    であり、 R_1及びR_2は独立して水素、ハロゲン、CF_3
    、C_1_−_6アルキル、C_1_−_6アルコキシ
    、C_1_−_6アルキルチオ、C_1_−_7アシル
    、C_1_−_7アシルアミノ、C_1_−_6アルキ
    ルスルホニルアミノ、N−(C_1_−_6アルキルス
    ルホニル)−N−C_1_−_4アルキルアミノ、C_
    1_−_6アルキルスルフィニル、カルボキシ、C_1
    _−_6アルコキシカルボニル、ヒドロキシ、ニトロ、
    またはC_1_−_6アルキル、C_3_−_8シクロ
    アルキル、C_1_−_6シクロアルキルC_1_−_
    4アルキル、フェニルもしくはフェニルC_1_−_4
    アルキル基から選択された1または2個の基によりN置
    換されていてもよいまたはC_4_−_6ポリメチレン
    によりNジ置換されていてもよいアミノ、アミノカルボ
    ニル、アミノスルホニル、アミノスルホニルアミノもし
    くはN−(アミノスルホニル)−C_1_−_4アルキ
    ルアミノであり、そして Zは式(a)、(b)または(c) ▲数式、化学式、表等があります▼(a) ▲数式、化学式、表等があります▼(b) ▲数式、化学式、表等があります▼(c) (式中、nは2または3であり、pは1または2であり
    、qは1〜3であり、rは1〜3であり、そして R_3またはR_4はC_1_−_7アルキル、C_3
    _−_8シクロアルキル、C_3_−_6シクロアルキ
    ル−C_1_−_2アルキルまたはC_2_−_7アル
    ケニル−C_1_−_4アルキルである)で表わされる
    基である〕で表わされる化合物、またはその医薬として
    適当な塩。
  2. (2)式(II) ▲数式、化学式、表等があります▼(II) (式中、X^1は特許請求の範囲第(1)項におけると
    同一の意義を有するCOR_5またはC−R_6であり
    、ここでR_6はCO_2R_7(式中、R_7は水素
    またはC_1_−_6アルキルである)、CONR_8
    R_9またはSO_2NR_8R_9(式中R_8及び
    R_9は独立して水素またはC_1_−_6アルキルで
    あるか一緒にC_4_−_6ポリメチレンである)、N
    O_2、(CH_2)m−OR_1_0(式中、mは1
    または2であり、そしてR_1_0はC_1_−_6ア
    ルキルである)またはS(O)nR_1_1(式中、n
    は0、1または2であり、そしてR_1_1はC_1_
    −_6アルキルである)であり、残りの可変基は特許請
    求の範囲の範囲第(1)項におけると同一の意義を有す
    る)で表わされる特許請求の範囲第(1)項記載の化合
    物。
  3. (3)nはここである特許請求の範囲の範囲第(2)項
    記載の化合物。
  4. (4)R_3はメチルまたはエテルである特許請求の範
    囲第(2)または(3)項記載の化合物。
  5. (5)式(IV) ▲数式、化学式、表等があります▼(IV) (式中、r^1は1または2であり、そして残りの可変
    基は特許請求の範囲第(1)〜(2)項におけると同一
    の意義を有する)で表わされる特許請求の範囲第(1)
    項記載の化合物。
  6. (6)rは2である特許請求の範囲第(5)項記載の化
    合物。
  7. (7)LはNHである特許請求の範囲第(1)〜(6)
    項のいずれか一つの項に記載の化合物。
  8. (8)R_1及びR_2はいずれも水素である特許請求
    の範囲第(1)〜(7)項のいずれか一つの項に記載の
    化合物。
  9. (9)XはC−OCH_3、C−OC_2H_5、C−
    OC_3H_7、C−CO_2CH_3、C−CO_3
    C_2H_6またはSO_2N(CH_3)_2である
    特許請求の範囲第(1)〜(8)項のいずれか一つの項
    に記載の化合物。
  10. (10)(エンド)−N−(9−メチル−9−アザビシ
    クロ〔3.3.1〕ノン−3−イル)−N′−2−メト
    キシフェニル尿素。
  11. (11)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−2−メ
    トキシフェニル尿素。
  12. (12)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−
    ピリジル−1−オキシド)尿素。
  13. (13)(エンド)−O−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N−(2−メ
    トキシフェニル)カルバメート。
  14. (14)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(5−
    フルオロ−2−メトキシフェニル)尿素。
  15. (15)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N−(2,4
    −ジメトキシフェニル尿素。
  16. (16)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−
    メトキシ−5−メチルフェニル)尿素。
  17. (17)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(5−
    クロロ−2−メトキシフェニル)尿素。
  18. (18)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2,
    5−ジメトキシフェニル)尿素。
  19. (19)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル〕−N′−(2−
    メトキシ−5−ニトロフェニル)尿素。
  20. (20)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−
    メトキシ−4−メトキシカルボニルフェニル)尿素。
  21. (21)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−
    エトキシ−5−フルオロフェニル)尿素。
  22. (22)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−イル)−N′−(4−フル
    オロ−2−メトキシフェニル)尿素。
  23. (23)N−(1−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
    −3−イル)−N′−(2−メトキシフェニル)尿素。
  24. (24)O−(1−アザビシクロ〔2.2.2〕オクト
    −3−イル)−N−(2−メトキシフェニル)カルバメ
    ート。
  25. (25)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−
    n−プロピルオキシフェニル)尿素。
  26. (26)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−
    エトキシフェニル)尿素。
  27. (27)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(5−
    ジメチルアミノカルボニル−2−メトキシフェニル)尿
    素。
  28. (28)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(5−
    メトキシカルボニル−2−メトキシフェニル)尿素。
  29. (29)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N−(2−イ
    ソプロボキシフェニル)尿素。
  30. (30)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−
    ベンジルオキシフェニル)尿素。
  31. (31)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−
    ヒドロキシフェニル)尿素。
  32. (32)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−
    sec−ブチルオキシフェニル)尿素。
  33. (33)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−
    n−ブチルオキシフェニル)尿素。
  34. (34)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−
    tert−ブチルオキシフェニル)尿素。
  35. (35)(エンド−N−(8−メチル−8−アザビシク
    ロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−ア
    リルオキシフェニル)尿素。
  36. (36)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−
    フェノキシフェニル)尿素。
  37. (37)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(5−
    ヒドロキシカルボニル−2−メトキシフェニル)尿素。
  38. (38)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(4−
    ヒドロキシカルボニル−2−メトキシフェニル)尿素。
  39. (39)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(5−
    メチルアミノカルボニル−2−メトキシフェニル)尿素
  40. (40)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(5−
    ヒドロキシ−2−メトキシフェニル)尿素。
  41. (41)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−
    メトキシカルボニルフェニル)尿素。
  42. (42)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−
    エトキシカルボニルフェニル)尿素。
  43. (43)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−
    ジメチルアミノカルボニルフェニル)尿素。
  44. (44)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−
    ジメチルアミノスルホニルフェニル)尿素。
  45. (45)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−
    ニトロフェニル)尿素。
  46. (46)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−
    メトキシメチルフェニル)尿素。
  47. (47)(エンド)−N−(8−メチル−8−アザビシ
    クロ〔3.2.1〕オクト−3−イル)−N′−(2−
    メチルチオフェニル)尿素。
  48. (48)特許請求の範囲第(10)〜(47)項のいず
    れか一つの項に記載の化合物の塩酸塩。
  49. (49)実施例に関連させて本明細書中に実質的に記載
    した特許請求の範囲第1項記載の方法。
  50. (50)式(V) ▲数式、化学式、表等があります▼(V) で表わされる化合物を式(VI) J−Z^1(VI) で表わされる化合物と反応させ、なおここでEは▲数式
    、化学式、表等があります▼ であり、上記式中、X′は上記と同一の意義を有するX
    、またはNであり、そしてYは水素または下記と同一の
    意義を有するGに縮合しており、あるいは(XがN^+
    −O^−であるとき)E及びYはGに結合して(V)′ ▲数式、化学式、表等があります▼ を形成し;GはCOQ_1(式中、Q_1は親核性基に
    より置換されうる基である)であり、G及びYは一緒に
    なってC=OであるかまたはGは上記と同一の意義を有
    するEに結合しており、あるいはGは水素であり(Yが
    水素であるとき);そしてGがCOQ_1であるかまた
    はG−N−YがN=C=Oであるとき、JはNH_2、
    またはOHもしくはその反応性誘導体であり、またはG
    が水素であるとき、Jは式(V)で表わされる化合物と
    CO−L結合を形成できる活性カルボニル基を含有する
    基であり、Z^1は上記と同一の意義を有するZである
    かR_3/R_4が水添分解されうる保護基により置換
    されうるZであり、そして残りの可変基は特許請求の範
    囲第(1)項におけると同一の意義を有するものであり
    ;次いで所望ならば任意のR_1及びR_2基を他のR
    _1及びR_2に各々転換し、Z以外である場合のZ′
    をZに転換し;Nである場合のX′をN^+−O^−に
    またはXを他のXに転換し;そして所望ならば式( I
    )で表わされる得られた化合物の医薬として適当な塩を
    形成することを含む特許請求の範囲第(1)頂記載の式
    (1)で表わされる化合物またはその医薬として適当な
    塩を製造する方法。
  51. (51)式(X)、 ▲数式、化学式、表等があります▼(X) で表わされる化合物を式(X I ) ▲数式、化学式、表等があります▼(X I ) で表わされる化合物と反応させ、なおここでMは金属イ
    オンであり、そして残りの可変基は特許請求の範囲第(
    1)項におけると同一の意義を有するものであり、次い
    で所望ならばZ以外である場合のZ′をZに転換し、N
    である場合のX′をN^+−O^−にまたはXを他のX
    に転換し、そして所望ならば式( I )で表わされる得
    られた化合物の医薬として適当な塩を形成することを含
    む、特許請求の範囲第(1)項記載の式( I )で表わ
    される化合物またはその医薬として適当な塩を製造する
    方法。
  52. (52)特許請求の範囲第(1)〜(49)項のいずれ
    か一つの項に記載の化合物及び医薬として適当な担体を
    含む医薬組成物。
  53. (53)活性治療物質として使用するための特許請求の
    範囲第(1)〜(49)項のいずれか一つの項に記載の
    化合物。
  54. (54)片頭痛、複合頭痛、三叉神経痛及び/または嘔
    吐の治療に使用するための特許請求の範囲第(1)〜(
    49)項のいずれか一つの項に記載の化合物。
  55. (55)片頭痛、複合頭痛、三叉神経痛及び/または嘔
    吐の治療用薬剤の製造における特許請求の範囲第(1)
    〜(49)項のいずれか一つの項に記載の化合物の使用
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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JP2006514010A (ja) * 2002-11-26 2006-04-27 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 抗コリン作用を有するカルバミン酸エステル
JP2009167178A (ja) * 1996-03-20 2009-07-30 Wake Forest Univ Health Sciences 腫瘍細胞増殖のバイオマーカーとしてのシグマ−2レセプター

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