JPS62205057A - ９−デオキソ−９−ヒドロキシメチル−６−オキソプロスタグランジンｅ↓１類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

（産業上の利用分野〉 不発明は、インカルバサイクリンＭ！成のための慮賛中
間体であるリーデオ千ンーリーヒドロキゾメ壬ル−６−
オキンフロスタグランジンＥ、類の製造法に関する。更
に静軸には５．５．６．６−ブトラブしドローリーデオ
チンー９−メチレンプロスタグランジンｇ、　Ｍ　ｔｔ
　へイドａホレーション及びそれに続く酸化反応に付し
、必要に応じて脱保護反応に＊ｊｃ５９−デオ千ンー９
−ヒト０千ジメチル−６−オキソプロスタグランジンｇ
、類の！ｌｌ造法に関す金。 く促米の技術〉 ブｐスタＴイクリンは生体において王として動脈の血管
内壁で産生される局所ホルモンであリ、その強力な生理
活性、例えば血小板凝集抑制活性、血管拡張活性等によ
り生体の細胞機能Ｙニーｍｌする１賛な因子であり、こ
のものを直接医薬品として供する試みが何なわれている
〔ビー・ジエー・ルイス、アンド、シエー・不−・クラ
ディー（ｔ’、　Ｊ、　Ｌｅｗｉｓ　＆　Ｊ、　Ｏ，Ｇ
ｒａｄｙ　）　＠クリニカル・ファーマフロジイー・オ
フ・プロスタサイクリ：／　（Ｃ１１ｎｉｃａｌ　ｆ”
ｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　ｏｆｆ’ｒｏｓｔａｃｙｃｌ
ｉｎ　）　”　　ティン・プレス、　Ｗ　ニー　拳ヨー
ク（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓｓｅ　Ｎ、Ｙ、）１１９８１
３　ａしかし天然プロスタサイクリンは分子内に非常圧
加水分解されやすいエノールエーテル結合を有するため
、中性又は酸性条件では容易に失活し、医薬品としては
七の化学的不安定性のため好ましい化合物とはいえない
。このため天然プロスタサイクリンと同様の生理活性を
有する化学的に安定な合成プロスタサイクリン誘導体が
内外では鋭意検討されている。 中でもプロスタサイクリンの６，９−位のｆｉ素原子な
メチレン基で置換した誘導体、すなわち９（ｕ）−メタ
ノプロスタサイクリン（カルノくサイクリン）は化学的
安定性を十分に満足するプロスタサイクリン類とじ一〇
知られており〔ディー・７−　／し・モートンズ（Ｄ、
　Ｒ，Ｍｏｒｔ６ｎｓ　）　”プロスタサイクリン（Ｐ
ｒｏａｔａｃｙｃｌｉｎ　）　”ジエー・アール・ベイ
ン、７ンド、ニス・ベルクストａ−ム（Ｊ＋ｍ、　Ｖｉ
ｎｅ　ａｎｄ　Ｓ、Ｂｅｒｇｓｔｒｏｍ　）　、　　−
＋−ディ／ヨンス、ラベン　ブレス、ニュー・ヨーク（
Ｅｄｓ＋Ｒａｖ＠ｎ　ｉ’ｒｅｓｓ＋　Ｎ、Ｙ　）　＋
　１９７９　、　ｐｐ３１−４１　参照〕医薬品として
期待されている。しかしこの６．９ＬＵｌ−メタノプロ
スタサイクリンはその生物活性が天然のプロスタサイク
リンよりも弱くしかもその作用選択性は％異的とはぎえ
ず、必ずしも好ましい化合物とはぎえない。−万？１上
らおよび本発明者らは、プロスタサイクリンの６．９−
位のｄ素原子ケメチン盾すなわち一〇）ｉ＝基で置換し
た傅尋体（インカルバサイクリ／）を見出しており、七
の生′ＪＩＩＩＪ活性は天然プロスタサイクリン類に匹
敵すりことか知られている〔池上ら、テトラヘドロン・
レターズ （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ、）ｗ　　２４
　＊　　３４９３（１９８３）＋特開昭５９−１３７４
４５　）。一方インカルバサイクリンの合成法

【ついて
は上記文献以外に以下のものが知られている。 丸り　　池上ら：（１）　　ケミストリー・レターズ（
Ｃｈｅｍ、Ｌｅｔｔ、）、　１９８４．１０６９゜（２
）　　テトラヘドロン・レターズ （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）ｔ　　２４　
會３４９７（１９８３）。 （３）　　特開昭５９−２１０１３４４号。 （４）　　ジャーナル・オフ・ザ・ケミカル・ソサイエ
テイー、ケミカ ル゛コミユニグージョン（Ｊ、Ｃ。 Ｓ、　Ｃｈｅｍ、　（：ｏｍｍｕｎ、）＋　１９８４゜
１６０２゜ （１１）　　柴崎ら：Ｘ１）　　テトラヘドロン・レグ
ーズ（Ｔｅｔｒａｈｓｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）書２５　
＋５８９７（１９８４）。 （２）　テトラヘドロン・レターズ （Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、）＊　２５　＊
ｌυ６７（１９８４）。 （１１昏　　小島ら：（１）　　ケミカル・アンド・フ
７−マシューデイ・カル・プレティン （Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　８ｕ１１．）＊　３２　
＋２８６６（１９８４）。 ＋２１　　％開−６０−２８９４３方。 しかしながら、これら文献九記載された合成法は出発原
料を得るのに多くの工程を有したりまた容易に出発原料
が得られてもインカルバサイクリンに至るまで多くの工
程？経由したり、また合成途上における異性体分離に困
ｍｔｔ極めたりするなど種々の欠点を有している。そこ
で、本発明者らはかかるインカルバサイクリン類のｄｒ
規合成法を開発すべく鋭意検討した精米、下記式Ｌｌｌ
） で衣わされる化合物、その立体異性体あるはそれらの比
重の割合の混合物である９−デ不キソー９−ヒドロキシ
メチル−６−オキンプロスタクランジンＥ、類を出発原
料とする〔反応式−１〕で示され金１ンカルバサイクリ
ノ（ＩＶＪの凌れた摩「規合成ルートを児出し、別途出
願した。 Ｈ，Ｎ　−ＮＨ−’Ｉ’ｓ 式（１１）の化合物　−一一一一一一 （ｉｌｌ） （−Ｔｓ　＝　−８０，（ｙｃＨｓ　）（ＩＶ） 〔反応式−１〕 上記合成法の出発原料である上記式（ｎ）で表わされる
９−チオキン−９−Ｌドａキシメチル−６−オキソプロ
スタグランジンＥ。類は、例えば池上らの方法〔テトラ
へドロン・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ　）　２４巻、３４９３ページ、１９８３牛；
特開昭５９−１３７４４５号参照〕により下Ｍｅｔ反応
式（反応式−２）に示した方法でプロスタグランジン＆
類（Ｖ）　’に出発原料として合成できる。 ＰＧＥ、類（Ｖ） （Ｖｌ） 〔反応式−２〕 しかしく反応式−２）の方法は工Ｓ数が多く、さらに動
車の良い合成法の確立が望まれていた。 また、上記式（ｉｌｌで表わされる９−デオキソ−９−
しドｃＪキシメチル−６−オキソプロスタグランジンＥ
、＠は、本発明者らが別途出願したＦ記の方法（反応式
−３ンによって６−オキンブロスクグランジンＥ１類（
Ｘ）を出発原料として合成することもできる。 ６−２　キソＰ　Ｇ　ＥＩ　Ｍ　（Ｘ）（Ｘｉ） （ｌ（） 〔反応式−３」 しかしく反応式−３）の方法においては、上記式（Ｘ）
で示される６−オ千ンプｐスタグラ／ジンＥ、類をメチ
レン化して上記式〔刈〕で示される６−オキソ−９−メ
チレン類な得る反応においてメチレン化の位置選択性の
制抑が廟かしく、その結果上記式〔刈〕で六わされる６
−オキソ−９−メチンン類、しいては上記式（ｎ）で表
わされる９−デオキソ−９−ヒドロキシメチル−６−オ
キンプロスタグランジンＥ、　６１４の収率が低く、そ
の改良が望まれ工いた。 〈発明が解決しようとする問題点〉 本％明省らはかかるインカルバサイクリン類の会成原料
である９−デオ千ンー９−ヒドロキソメチル−６−オヤ
ソプロスタグランジンＥ１類のｂｔ規簡便な合成法を開
発すべく鋭意研究した結果、倉しい合成ルートを見出し
、不発明に到達したものである。 〈問題点を解決するだめの手段〉 すなわち本発明は下記式（Ｉ〕 ｌｖ で表わされる化合智、七の立体異性体あるいはそれらの
任意の割合の混合物である５、５．６．６−テトラデヒ
ドローリーデオ千ン−９−メチレンフロスタクランジン
Ｅ、類をハイドロポレーション及びそれに続く酸化反応
に付し、必胃に応じて脱保護反応を何なうことを特徴と
する下記式で表わされる化合物、その立体異性体あるい
はそれらの任意の割合いの混合物である９−デオ千ソー
９−ヒドロキシメチルー６−オ千ンプロスタグランジン
Ｅ、Ｘの製造法が提供される。 上記式（１）、（■）　ＫＮイテｊｔ’、　Ｒ”は、Ｃ
，Ｘ　Ｃ，。 フル千ル澁、　ｖｔ供もしくは＃置換のフェニル基。 ｄ換もしくは非置換のＣ１〜Ｃ１゜　シクロアルキル基
、またはｔ換もしくは非置換のフェニル（ＣＩ〜Ｃ７）
フル〒ル譲を構わず。 Ｃ３〜Ｃ８゜のアルキル澁としては、例えば、メチル、
エチルｏｎ−プロピルｅｉｓｏ−フａビル。 ｎ−ブチル＋　　＠＠Ｏ−ブチル、　　ｔａｒｔ−グチ
ルｏｎ−ヘンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−
不りチル、ｎ−ノニル、ｎ−デフル等の直−状または分
枝状のものを挙げることができる。 置換もしくは非置換のフェニル基の置換基としては、例
えばハロゲン原子、しドｃＩキシ基。 Ｃ！〜Ｃ７７シロ千シ基、ハロゲン原子で置換されてい
てもよいＣ８〜Ｃ４アル千ル基、ハロゲン原子で置換さ
れてい王もよいＣＩ〜Ｃ，アルコキシ基。 ニトリル基、カルホキシル基又は（Ｃ，〜Ｃｍ）アルコ
キンカルボニル−ｈ等が好ましい。／Ｓｇグン原子とし
ては、弗素、塩素又はＡ素等、物に弗素または塩素が好
ましい。Ｃ１〜Ｃ，７シａ千シ蕪としては、例えば７七
ト千シ、グロビオニルオキシ、ｎ−プチリルオチシ、　
　ｔｗｏ−プチリルオヤシ、ｎ−バレリルオキシ、　　
１ｓｏ−ノζレリルオキシ、カプロイルｆ−Ｖ−シ、エ
ナンチルｆ−？シまた薔エペンゾイルオ午シ等をＳげる
ことができる。 へロゲ／で直換されていてもよいｅ、　％　Ｃ，フルキ
ル基としては、メチル、エチル、ｎ−フｏビル、ｉ畠Ｏ
−プロピルＩｎ−、ｙＴチル、クロロメチル、ジクロロ
メチル、トリフルオロメチル４を好ましいものとして挙
げることかできる。ハロゲンでｌｔ倶されていてもよい
Ｃ１〜Ｃ４Ｚルコ千シ蕪としては、例えばメトキシ、エ
トヤシ＋ｎ−プロポキシ＋　　１１１０−プロポキシ、
ｎ−ブトキン。 クローメトキシ、ジクロロメチルン＋　　）　’Ｊ　７
　／ｌ／１“ロメト千シ４を好ましいものとして麟げる
ことができる。（Ｃ，〜Ｃ６）フル：Ｊヤシカルボニル
基としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカル
ボニル、フトキシ力ルポニル、ヘヤシルオヤシ力ルポニ
ル等を挙げることができる。 Ｉｉ侯フェニル基は、上記の如き置換基な１〜３個、好
ましくは１個持つことができる。 を僕もしくは非１を換のＣ１〜Ｃ１゜シクロアルキル基
としては、上記したと同じｆＩＬ倶基で！［を侠されて
いるかまたは非ｔＭ侠の、飽和または不飽和りＣ５〜Ｃ
７゜、好ましくはＣ１〜Ｃ６の蹟、例えばシクロブーピ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンチルを
挙げることかでざり〇 置換もしくは非１１を挨のフェニル（Ｃ＋〜Ｃ８）フル
キル基としては、該フェニル繭が上記したと同じ置換基
でｒｉｍされているか又は非置換のベンジル、α−７エ
ネチル、β−フェネチルを挙けられる。Ｒ’　＊　Ｒ”
としてはＣ１〜Ｃ１゜アル千ル基７Ｊｉ時に好ましい。 Ｒ”およびＲＪは同一もしくは異なり、またＲ”：Ｉｄ
よひＲ”　　も同一もしくは異なり、水素原子。 トＩＩ　（Ｃ，〜Ｃ７）炭化水素シリル基、または水酸
基の酸素原子とともに７セタ一ル結合を形成する蕪′Ｉ
ｔ表わす。 ）　リ（Ｃ，〜Ｃｑ）炭化水素シリル基としては、例え
ハトリメチルシリル、トリエチルシリル。 ｔ−グチルジメチルシリル基のり■１ざト１１　（Ｃ，
〜Ｃ４）アｌし千ルシリル、ジメチルフェニルシリル基
の如ぎジ（Ｃ３〜Ｃ４）アルキルフェニルシリル。 ｔ−ブチルジフェニルシリル基の如ぎジフエニル（Ｃ，
〜Ｃ４）アルキルシリルまたはトリ７エ二ルシリル、ト
リ入／ジルシリルＩｈ等を好ましいものとして挙げるこ
とかできる。ｔ−グチルジメチルシリル基が特に好まし
い。 水＃！基の１１！素原子と共に７セタ一ル結合を形成す
る基としては、例えばメトヤシメチル、ｌ−エトキシエ
チル、２−メトキシ−２−プロピル、２−エトキシ−２
−プロピル、（２−メト千ジェトキシ）メチル、べ／ジ
ルオキシメチル。 ２−テトラヒドロピラニル、２−デトラヒドａフラニル
又は６．６−シメチルー３−オキサ−２−オ千ソビシク
ロ（３，１，０３へキス−４−イル蕪を挙げることがで
きる。これらのうち、２−テトラヒドロピラニル繭が峙
に好ましい。 上記式（１３及び〔■〕において、Ｒ４は水素原子。 Ｃ，〜Ｃ１（ｌ　アル千ル澁、ビニル基またはエチニル
澁’ｋＡわす。Ｃ３〜Ｃ１６のアルキル基としてはＲ１
及びル１１　　で述べた譲と同じものが挙げられる。 特にメチル基が好ましい。ル４としてはこれらの中で待
に／ＫｘＭ子、メチル蕪が好ましい。 上記式（１）及び〔■〕においてＰは酸素原子を言んで
いてもよい直鎖もしくは分枝＠　Ｃ，＜、。アルキル基
；直鎖もしくは分枝鎖Ｃ５〜Ｃ１゜アルケニルｇ；に鎖
もしくは分枝鎖Ｃ９〜Ｃ３゜フルキニル基；置換されて
いても成いＣ１〜ＣＩｏ　シクｇフルｄｆル基；置換さ
れていてもよいフェニル謔；ＴＩＬ換されていてもよい
フェノキシ基；または置換されＣいてもよいフェニル烏
、置換されていてもよいフェノキシ基もしくは置換され
ていてもよいＣ８〜Ｃ８゜シクロアルキル基でＷ侠され
ている直禎もしくは分枝＠　ｅ、〜Ｃ，フルキル−Ｉｋ
を表わす。 ｔＲ素原子を言んでいてもよい直鎖もしくは分枝鎖Ｃ８
〜Ｃ１゜アルキル譲としては２−エトキシエチル、２−
エトキシエチル、プロピル、ブチル、ペンチル、へ千シ
ル、ヘプチル、Ｔグチル。 デシル。１−メチルペンチル、ｌ−メチルへヤシル、　
　１．１−ジメチルペンチル、２−メチル入／チル、２
−メチルヘキシル、５−メチルヘヤフル、２．５−ンメ
チルへ牟シル澁４が挙げられ、好ましくはブチル、ペン
チル、へ千シル、（８）−もしくは（Ｓ）−もしくは（
Ｒ８）−１−メチル入／チル、（２）−もしくは（Ｓ）
−もしくは（ルＳ）　−２−メチルへ千シル赫が鱗げら
れる。 Ｃ，〜Ｃ，，フルケニル羞としては２−プデニル晶、２
−ペンテニル−ｋｌ　３−べ／テニル赫、２−へキセニ
ル基、４−へキセニル赫、２−メチルー４−ヘキセニル
基、２．６−シメチルー５−へブ１ニル基尋が挙げられ
る。 Ｃ１〜Ｃ１゜アルレキニル晶としては２−ブチニル。 ２−ペンチニル、３−べ／チール。２−へキシニル、４
−へキシニル、２−才クチニル、５−デシニル、ｌ−メ
チル−３−ペンチニル。１−メチル−３−ヘキシニル、
２−メチル−４−へキシニル基等がφげられる。 置換されていても良いＣ８〜Ｃ１゜シクロアル千ルｉと
しては、シクロブＱビルｉ、シクロブチルム、シクロペ
ンチル基、シクロへ千シル基。 シクロヘプチル恭、シクロオクチル＆　−＜　Ｃ１〜ｃ
ｍ）アルキルシクロペンチルｍ　−（Ｃ＋　Ａ−Ｃ４）
　フルキルシクロヘキシル基、ジメチルシクａペンチル
ｉ、ジメチルンクロヘキシル基、りａロシクロベンチル
基、プロ七シクロヘキシル基、５１−ドンクａペンチル
基、フルオロシクロへ千シル基等か挙げられるが、好ま
しくはシクロペンチル麺、シクａヘキシル蕪である。 ［換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよ
いフェノヤシ基の置換基としては例えばへロゲ／原子、
ヒトｇ干シ基　Ｃ，〜Ｃ，アシロ千シ澁、ハロゲ／原子
で置換されていてもよいＣＩ〜Ｃ，フル千ル基、へロゲ
／原子で置換されていてもよいＣ２〜Ｃ４フルコキシ基
、ニトリル基。 カルボキシル ホニル４４が好ましい。ハロゲン原子としては、弗素，
塩素又は臭ｘ！，臀に弗素または塩素が好ましい。Ｃ！
〜Ｃ，アシｃＩ千７羞としては、例えば７−ｔ＝ト千シ
，プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、　　ｉａ
ｏ−ブチリルオキシ、ｎ−バレリルオキシ、　　ｉｓｏ
−バレリルオキシ、カブジイルτキシ、エナンチルオキ
シまたはベンゾイルオキシを挙げＱことかでざる。ハロ
ゲンで置換されていてもよいＣ，〜Ｃ４アルキル羞とし
ては、メチル、エチル、ｎ−フロビル、　　ｉｓｏ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、クーロメチル、ジクロロメチル、
トリプルオロメチル婦ヲ好ましいものとして挙げること
ができり。ハロゲンで置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４
アルコ千シ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ
−プロポキシ、　　ｉｓ。 −プロポキシ、ｎ−グトキシ，クロロメト千右ジクロロ
メトキシ、トリフルオロメトキ７等ヲ好ましいものとし
て挙げることができる。（　Ｃ。 〜Ｃｓ　）アルコキシカルボニル基としては、例えばメ
トキシカルボニル、エトキシカルボニル。 メトキシカルボニル，へ千シルオキシカルボニル尋を挙
げることができる。 ｔｉｔ換フェニル−またはＩＩｉ倶フェノ千シ蕪は、上
記のａき置換基を１〜３鵠、好ましくは１個持つことが
できや。置換されていてもよい７エ二ル基，置換されて
いてもよいフェノキシ基。 ｔｔ供されていてもよいＣ，〜Ｃ，。シクロアル千ルー
で置換されている直−もしくは分枝＠　Ｃ，〜Ｃ。 アルキル基のうちで置換されていてもよい７エ二ルｎ．
　１１１ｍされ′（いてもよいフエ／−？シ基としては
１記のものゼそのまま好適にあげることができる。Ｃ，
〜Ｃ，。ジクロフル千ル譲としても８１ｍｌのものをそ
のまま好適にあげることができ、またｌｔ慎基も上記し
た置換フェニル基．置換フェノヤシ基の置換−と同様の
ものが挙げられる。 直嫡もしくは分枝峻Ｃ，〜Ｃ，フル千ルーとしてはメチ
ル、エチル、フロビル＊　　ｉｓｏ　−　）ａビル。 ブチル＊　　ｉａｏ−ブチル，　　１１！ｅ−ブチル。 １ーグチル、ペンチル基なとなあげることができ、置換
基はその任意の位置に結合していてもよい。 Ｐは、これらのなかで、ブチル、ペンナル。 ｌ−メチルペンチル、２−メチルヘキンルウシクロペン
チル、シクロヘキシル＋　　２．６’）メチル−５−へ
ブテニル、１−メチル−３−ペンテニル、ｌ−メチル−
３−へキシニルが好ましい。 上記式（１）、　　（１１）で表わされる化合物におい
で、ｎは０またはｌを衣わ１−。ｎ　＝　０の揚台は下
ｍ１式（１−１） 及び下記式（ＩＩ−１３ 〔式中、Ｒ”、　Ｒ”、　Ｒ”、　Ｒ’、　Ｒ’　ノ定
義Ｋｌ＋ｏＪ　Ｌ、。〕で説わされる１５位の天然製立
体配置と、下記式（１−２３ 及び下記式ＣＩ［−２］ で表わされる１５位の非天然型立体配置のどちらか一万
またはそれらの任意の割合の混合物を次わす。なかでも
Ｒ４が水素原子の時は上記式［１−１）及び上記式（１
−１）で表わされる１５位の天然型立体配置が好ましい
。ｎ　＝　１の場合も、１６位の（刊−配置、（Ｓ）−
配置およびそれらの任意の割合の混合ｖＩＪ乞表わす。 上記式（１）で衣わされる５＋５．ｔＬ６−チトラデヒ
ドーー９−ｆオキンー９−メチン／プロスタグランジン
Ｅ１類及び上記式〔■）”ｉｅ表わされる、９−チオキ
ン−９−ヒドロキシメチル−６−オ干ソープロスタグラ
ノジンＥ、耕の８位、９位。 １１ｆｉ、　　１２位ノ立体配置及び８１ｍ　　２　＆
　Ｍ合の立体配置は、天然プロスタクランシフｍである
ため特に有用な立体異性体であるが、本発明ではそれぞ
れの位置の立体配置が異なることによる立体異性体ある
いはそれらの任意の割合の混合物をも含むものである。 本発明において原料として用いられる上記式〔■〕で弐
わされる５、５．６．６−テトラデヒドロ−９−デオキ
ン−９−メチレンプロスタグランジンＥ、類は下記式〔
■〕 Ｒ３４ で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
任意の割合の混合物である５、５，６．６−テトラデヒ
ドロプロスタクランジン４類を四塩化チタン−炬鉛−ン
グｐ七メタンより調製されるメチレン化剤〔エル・ロン
バルト（Ｌ、　Ｌｏｍ−ｂａｒｄｏ　）ら、テトラヘド
ロ／・レターズ（’［’ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ　　）　　２３　舎４２９３ページ。 １９８２ヰ参照〕、又は他のメチレン化剤を用い又メチ
レフ化することによりｄ易に得ることができる。上記式
〔■〕で表わされる５、５．６．６−デトラデヒドロプ
ロスタグフンジ７　Ｅ、　＃４は％野依らの方法に従い
〔７−ル・ノヨリ（ル、Ｎｏｙｏｒｉ　）ら、ジャーナ
ル・オノ・ザ・アメリカン・ケミカル・ンサイエテイー
（Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｃｈ＠ｍ、　Ｓｏｃ、）　＋ＩＬ
）７＠、３３４８ページ、１９８５年〕　（反ゐ式−４
）Ｋ示すととく３成分連結反応な行なうことにより容易
に得ることができる。 【皿〕 （反応式−４） 上記式（１）で表わされ６５ｇ５＊ｂ＊６−チトラデヒ
ドａ　−９−チオ千ソーリーメチレンブロスメクラ／シ
フＥ、類を、へイドロボレーショノ及びそれに続く酸化
反応に付し、必安に応じて脱保護反応を行なうことによ
り上記式（Ｕ）で表わされる９−デτヤンー９−ヒドロ
キシメチル−６−オヤンブロスタグラ／ジ：／　ｔ、　
ｍを得ることかできる。ハイドロホレーション反応及び
それ・に続く酸化反応は通常の手法で実施することがで
きる〔オルガニック・す７クシヨ／（ＯｒｇａｎｉｃＲ
ｅａｃｔｉｏｎｓ　）　、　１３４．　Ｃｈａｐｔｅｒ
　Ｉ　＊ジョン・ウィリー・アンド・す／グ（Ｊｏｈｎ
　Ｗｉｌｅｙ　＆５ｏｎｓ　Ｉｎｃ、）　Ｎｅｗ　Ｙｏ
ｒｋ　、　１９６３年；　ｉｉｒ”１４１ｓｔ化字議座
、有機化合物の合成と反応１．Ｐ４９７〜５０５、丸善
等参照ン。・・イドロポレーション試薬としてはテキシ
ルポラン（（Ｃｆ（ｓＡｃＨｃ（ＣＨｓ）ｓＢＨＪ等の
モノアルキルポランやモノクロルボラン等のモノ置換ポ
ラン、ジシアミルボラン （（ＣＨｌ）ｔｃＨｃＨ（ＣＨｓ）Ｂｕ）、　ｖ−ボラ
ビシクロ〔３゜３、ｌ」ノデノ（９−ＢＢＮ）、ジシク
ロヘキシルボラン、ジイソビアカンフェニルボラ７等の
ジフルキルボクンやカナフールポラ／、シハクポラン→
のジ置換ポラン、及びジポランｔ　ＢｔＬ　）　。 ボラン−テトラヒドロフランコンプレックス。 ポラン−ジメチルスルフィトーンブレックス寺を用いる
ことができる。好ましくはモノ置換ポランが、さらに好
ましくは七ノア／ＬＩ’ｔルポランか、また臀に好まし
くはテ千シルポランが用いられる。・・イドロボレーシ
ョンに続、く酸化反応ｒｃ　ｔｓｈ用ｇｔする酸化剤と
しては、）１＊Ｏｔ　　Ｎａ０）［、）サメチルアミ／
オキシド、臣気絨化等を用いることかできる。ｉ（、ｏ
ｔ−ＮａＯＨが特に好ましい。ハイドロボレーション試
薬の使用量は、５＝５ｓ６−６−チトラデヒドａ−９−
デオキソ−９−メチレンプロスタグランジンＥ、類に対
して、モノ置換ポランの場合は化学賃論的には→七ルで
反応は進行する。通常原料化合物に対して（）、５〜５
＋ｔ＋モル、好ましくは０．８〜２倍モルの七ｉＷ＊ポ
ラ／が用いられる。ジｒＩＬ換ホランの場合は化学鍼虐
的に原料化合＠に対して２倍七ルで反応は巡行する。通
常は１−１０倍七ル、好ましくは１．６〜６倍七ル用い
る。ジポラン等の無置換ボランの場合は、化学ｋｉｌｌ
的には原料化合物に対して２／３倍モルで反応は進行す
る。通常はＬｌ、３〜５倍モル、好ましくは０．５〜２
１ｆ！ｔモル用いる。 反応温度は−ｔｏｏｔ〜５０℃、好ましくは一り０℃〜
］！ａＳ度である。反応時間は反応温度によって異なり
、通常１１Ｊ分〜２０時間、好ましくは３０分〜５時間
程度である。反応は通常有機媒体の存在ドに行なわれる
。用いられる媒体は反応試剤とは反応しない不活性な非
プロトン性有機媒体が用いられ、好ましくはテトラヒド
ロップン、ジエチルエーナＩし、ジグライム。 トリグライム等のエーテル系ｆ＃媒が用いられ、特にテ
トラヒドロフランが好ｌしい。へイドーポレーシＭノ反
応によって生成するアルキルボラ／は通常単離すること
なく、反応系に直接酸化剤／！−加えることにより酸化
して上記式〔■Ｊで表わされるアルコール体へと導かれ
る。酸化剤として過酸化水素水を用いる時は同時に水酸
化す）　＋７ウム尋の塩基を使用する。過酸化７Ｘ索水
はいかなる濃度のものでも使用できるが、３０％ｍ後の
濃度のものが一般的に便用される。過酸化７ＩＣ索の使
用証は使用するバー１トロボン−７ヨ７区桑のＵ、５〜
５０１所モル、好ｆしくは３〜ｌＯ倍モルである。７に
峨化すｌ−ＩＪウムはそのもの目体または水溶液として
便用することかでざる。一般的にｌ〜１０規定ｄ度の水
溶液ケ便用１−る。その使用輩はハイド−ボレーション
試薬ｆ）０．５〜５０倍モル、好ましくは３〜ｌＯ倍モ
ルである。この時の反応温度はυ’ｃ−ｔｕｏ”ｃであ
り、好ましくは４０℃〜７０℃である。反応時間は５分
から５時間であり、好ましくは２０分〜１時間である。 酸化剤としてトリメチルアミンオキシドを用いる時は、
通常へイドロホレーション拭桑に対し１０．５〜５０倍
モル。 好ましくは３〜１０倍七ル用いる。 か（して得られた生成物は、通常の方法に従つ−Ｃクエ
ンチ、　（Ｉｌｌ出４’Ｆ　’ｌ：することにより粗生
成物とし℃反応系からとり出すことができる。粗生成物
は、所望により、カラムクロマトグラフィー、薄１−ク
ロマトグラフィー、？［体クロマトグラフィー、再結晶
等の精製手段により精製することかでさる。か＜１．’
Ｃ得られた生成物は丈に必女に応じて脱保麺反応に付ず
が、水酸基の保護基の除去（脱保護反応）は、株設譲が
水改晶のＩ！＋！木原子とともに７セタ一ル結合を層成
する糖の場合には、例えばｅ酸、ｐ−トルエ／スルホン
酸、ピリジニウムｐ−）ルエ／スルホネート、陽イオン
父換樹脂等を触媒とし、例えは水、メタノール、エタノ
ール！　？、−ハ水、メタノール、Ｊ−タノール等を共
存させたテトラヒドロフラ／、エチルエーテル、ジオキ
サ７．７七トン、７セトニトリル号を反応靜媒とするこ
とにより好適に実施される。反応温度は通常−７８℃〜
＋８０″ＣのｔｍＫ範囲でｌυ分〜３日向程度行なわれ
る。保護基がト１７　（Ｃ，〜Ｃ，を災化水索盾の場合
には、例えばｆｆｕ飯、ｐ−トルエンスルホ／酸、ピリ
ジニウムｐ　−トルエンスルホネート婦の酸を戚謀とし
、上記した又応浴媒中でＩＩＪ様の温度で行なうか、ま
たはテトラグチルアン（ニウムフルオライド、セシウム
フルオライド。 フン化水素改、フン化水素−ビリジ／＃のフン素糸試薬
な使用し、テトラヒドロフラン。エチルエーテル、ジオ
キサン、アセトン、アセトニトリル尋ケｒｙ、応浴媒と
して上記と同様の温度で同程度の時間性なうことにより
好適に実施される。このようにして得られた脱保護体も
上記したと同様の通常の分備手段を用いることにより重
席イ肯裂することもでざる。 〈開明の幼果ン かくシー〇得られた上ａｔ式（Ｉｆ）で表わされる９−
デオ千ノー９−ヒトａキンメチル−６−オキツプロスタ
グラノンンＥ１類は、強力な皿小仮凝果作用９皿１を拡
張作用、細胞株−作用、抗潰膓作用尋ンせし−〔有用な
インカルバサイクリン類の瓜４ｉな合成中間体として有
用である。 く）４施例〉 以下実施例ｙｔ　ＪＮ　ｄ’　°Ｃ本発明を、ＦＰ細に
説明するが、これらＩＣ限定されるものではない。 実施例１ ５．５．６．６−デトラテヒドｏ　−ｇ−デオキンーソ
ーメチレンプロスメグランジｙもヒス−（ｔ−プチルジ
メナルシリルエーアル」メチルエステル（化合物１）２
υＯＩ９（０，３４ｍｍｏｌ　）’ｔ　ｒトラヒトミフ
ラン３．５ｄに溶解後、′ｆｉＡ索雰囲気下−６０℃に
冷却した。別のフフスコに２．３−ジメチル−２−ブテ
ン１．４３　ａｔ　（１２ｍｍｏｌ　）及びテトラヒド
ロフラン６ｄτ加え、Ｍ′ＪＡ亦囲気下−１０℃で、Ｉ
ＩＶＩ−ボランーデトラヒドｇ７ランコンプレツクス（
ＢＨ，−’ｒ）ＩＦ　）のテトラヒドロフラン浴版１υ
ｒａｔを加え、ミーで４時間攪拌Ｌｔ７キシルボラン溶
敵をか１袈した。このデ千シルホラ／＃液（Ｊ、６４ｄ
ｔｔ上記（化曾物ｌ）の溶漱に滴トし、−６０℃で３０
分、ざらにＯＣで２０分撹拌後、５規定水酸化ナトＩＩ
ウム水溶液（Ｊ、３７　ｍ、久いで３５％過酸化水素水
ｏ、３５ａｔ　ｔ（加え５０゛Ｃで３０分攪拌し、た。 飽和塩化アンモニウム水浴液を加え、ｅ！μ酸エチルで
２回抽１１１後、有機ノーを飽和食塩水で抗争、硫酸マ
グネシウム−に乾昧後溶媒を減圧留去した。得られた浅
漬をシリカゲルカラムクーマドグラフィーで分娠槓装す
ると、１５％酔ばエチル−ｎ−ヘキサン溶出部ｖＣ（４
１Ｓ）−９−デオ千ンー９−ヒドロキシメチル−６−オ
ヤングロスタグランジンｉｑ、ｌｘ、ｔｓ−ビス（ｔ−
７’チルジメチルシリルエーデルフメチルエステル（化
ｅ＠２　）　ｔ　ｔ　ｓｑ（収率５４％）を得た。 ＮＭＲ（δ−，ＣＬ）Ｃ１，）　： ｌＪ、７５〜１．０　（２１ｋｌ）、Ｊ、ｔｌ〜２．５
　（ｍ　＊　２３Ｈ）−２，９〜３．３　（ｌ　Ｈ、ｂ
ｒ　、　Ｏｆ（）。 ３．４〜４．２　（ｍ　＊　４Ｈ）−３，６７（ａ　＊
　３ｆ（）−５，４０（ｍ、２Ｍ） Ｉ　Ｋ　（ｃｍ−’　＊　ｎｅａｔ　）　：３４７０．
１７４２．１？２０．１４６０．１２５５ｍａｓｓ　（
ＦＤ　ｅ　ｍ／ｅ　）　：ｈ　０８　（ｍ　　１（ｔＯ
）　、　　５６９　、　５５１実施例２ （化合物３）　　　　　　　　　（化合物４）実施例１
と同様にして（化合物３）をデキシルボラ／１次いでＮ
ａＱＨ−ＨｔＯｔ　　と反応させることにより、（９ｇ
）　−１６１１７，１８，１！ｊ１２Ｌｌ−べ／タフル
ー９−デオ千ンー１５−シクａペンチル−９−ヒドロキ
シメチル−６−オキンプロスメグランジン１，１１．１
５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル）メチル
エステル（化ＩＶ４ｔな収４５υ％で得た。 ＮＭＲ（δｙｅｓ　、　ＣＤＣｌ、　）　：０．８〜１
．０　　（１８）１）、　　１．０〜２．５　　（ｍ　
　、２４）１）。 ３．４〜４．２　（ｔｎ　、　４ｆ（）、　３．６５　
（ａ　、　３Ｈ）。 ５．４０　（ｍ　、　２ＨＪ Ｉ　　Ｒ（ｃｍ−”　　　豐　ｎｅａｔ　　）　　：３
４８０．１７４０．１７２０，１４６０．１２５５爽施
例３ （化合＄５）　　　　　　　　　　　（化合物６）実施
例１と同様にして、（化合物５）をテキシルポラン、久
いでＮａ０）ｌ−ＨｔＯｔと反応させることにより、（
９８，ｔ７３）−９−チオキン−９−ヒドロキンメチル
−１７＊２ｕ−ジメチル−６−オキソプロスタグラ／ジ
ンｋｍ、１１．１５−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル
エーテル）メチルエステル（化合物６）な４２％の収率
で得た。 ＮＭＲ（δｐｕｓ　、　ＣＤＣｌ５　）　”０．７５〜
１．（１（２４１（）、　１．０〜２．５　（ｔｎ　、
　２４Ｈ）。 ３．４”−４，２（ｍ　＊　４Ｈ）−３，６５（ｓ　＊
　３Ｈ）−５，４０（ｍ　＊　２１（） Ｉ　Ｒ（ｃｍ−’　＋　ｎｅａｔ　）　：３４７０、　
１７４２．　１？２０．　１４６０．　１２６０＃考例
１ （化合物７）　　　　　　　　　　（化合物１）５１５
９６９６−チトラデヒドロプロスタグランジンＥＩビス
−（ｔ−プチルジメチルシリルエーテルンメチルエステ
ル（化合物？　）　１，３３７（２，２５ｍｍｏｌ　）
をメチレンクロリド３ｕｍｊｌＣ溶解し、水冷下、亜鉛
−ジグロ七メタンー゛四塩化チタンからＬｏｍｂａｒｄ
ｏらの方法に従って調製したメチレン化剤（テトラヘド
ロンレターズ。 ２３巻、４２９３ページ、１９８２／４＃照）を適当１
加え室温で攪拌しなから薄層クロマトグラフィー（’ｒ
ＬＣ）で原料のＣ０失をチェックした。すると原料が消
失しなかったので、さらに上記メチレン化剤を追加し室
温で攪拌すると、ＴＬＣで原料が消失した（反応時間は
全部で４５分であったン。飽和ｉｗ水１５υ祇に上記反
応混合物を加え、セライト１過後、ｎ−ヘキサンで２回
抽出した。合わせた＋４慎層を飽和食塩水で仇θ後、ｔ
ｌｕｌｉマグネシウムで乾魚し、溶媒ｆｔ留去すると、
１．２　、Ｖの残清か得られた。これをシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーで精製すると、２％酢酸エチル−
ｎ−へ千サン溶出部に９２８〜（収率７０％）の５　＋
　５　＋　６　＋　ｈ−テトラデヒドロ−９−ｆオキソ
−９−メチレンプロスタグラ／ジンＥ、ビス−（ｔ−ブ
チルジメチルシリルエーテル）メチルエステル（化合物
１ンを得た。 ＮＭＲ（δｐ　＋　ｃＤｃｌｍ　）　：０．７５−１．
０　（２１１Ｈ）、３．６７　（３Ｈ＋　ｓ　）−３，
６−４，３（２１（、ｍ　）、　４．８−５．２　（２
Ｈ＋　ｂｒ　）。 ５．３−５．７　（２ｔ（＋ｍ） Ｉ　Ｒ（ａｍ−’　　Ｔ　ｎｅａｔ　　）：２９６ｔｌ
、２９４０，２８６０，１７４Ｌｌ、１４５８゜１４２
ｇ、１２５０，１１１２．１０００．９６５゜８３５、
　７７３ 参考例２ （化合物８）　　　　　　　　（化合物３）（化合物８
）ｌｋ’参考例１と同様の方法でメチレン化することに
より、１ｆｚ１７．１８．１９＋２ｕ　−ペンタノルー
５．５．６ｉ−ブトラブしドロー９−チオキン−１５−
シクロベンチルー９−メチレンプロスタグランクン槁ビ
ス−（ｔ−７チルジメチルシリルエーデル）メチルエス
テルｌ？、合！！！！１３）を７５％の収率で得た。 ＮＭＲ（δ解、　ＣＤＣｌ３　）　： （１，７５−１，０（１８ｉ（）、３．６６（３）ｔ、
ｓ）。 ３．６−４．３　（２Ｈ＋　ｍ　）、４，８　５．２　
（２３（＊　ｂｒ　）１５．３−５．７　（２）Ｉ　、
　ｍ　）１＃考例３ （化合’１９！１９）　　　　　　　　　（化合′４Ｉ
Ｊ５）（化合物９）を参考例】と同様の方法でメチレン
化することにより、（１７８）　−５，５，６，６−テ
トラデヒドロ−９−デオヤンー１７．２０−ジメチル−
９−メチレンプロスタグランジンＥＩヒス＝（ｔ−プチ
ルジメチルシリルエーテルンメチルンリルエーテル）メ
チルエステル（化合物Ｄ）を８υ％の収率で得た。 ＮＭＩ（（δ岬、　ＣＤＣＩＩ、　）　：０．７５〜１
．１（２４１（）、　３．６６（３ｋ（、♂）。 ３．５〜４．３（２ｔ１．ｍ）、　４．８−５．２（２
Ｈ，ｂｒ）。 ５．３〜５．７　（２Ｈ、ｍ　） Ｘ７・′

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記式〔 I 〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔 I
   〕 ［式中、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル基、置換
   もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは 非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基、または
   置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アル
   キル基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３は同一もしくは異なり
   、水素原子、トリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基
   、または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形 成する基を表わし、Ｒ＾４は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿１
   ＿０アルキル基、ビニル基またはエチニル基を表わし、
   Ｒ＾５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
   鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０アルキル基；直鎖もしくは分枝鎖
   Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０アルケニル基；直鎖もしくは分枝鎖
   Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキニル基：置換されていても良
   いＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基；置換されてい
   てもよいフェニル基；置換されていても よいフェノキシ基；または置換されてい てもよいフェニル基、置換されていても よいフェノキシ基もしくは置換されてい てもよいＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基で置換さ
   れている直鎖もしくは分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿５アルキル基
   を表わし、ｎは０または１を 表わす。］ で表わされる化合物、その立体異性体ある はそれらの任意の割合の混合物である５，５，６，６−
   テトラデヒドロ−９−デオキソ−９−メチレンプロスタ
   グランジンＥ＿１類をハイドロボレーション及びそれに
   続く酸化反応に付し、必要に応じて脱保護反応を行なう
   ことを特徴とする下記式〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・・・〔II〕 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＾１＾１はＣ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキル基、
   置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしく は非置換のＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基、また
   は置換もしくは非置換のフェニル （Ｃ＿１〜Ｃ＿２）アルキル基を表わし、Ｒ＾２＾１、
   Ｒ＾３＾１は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ
   ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素シリル基、または水酸基の酸素
   原子とともにアセタール 結合を形成する基を表わし、Ｒ＾４は水素原子、Ｃ＿１
   〜Ｃ＿１＿０アルキル基、ビニル基またはエチニル基を
   表わし、Ｒ＾５は酸素原子を含んでいてもよい直鎖もし
   くは分枝鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０アルキル基；直鎖もしく
   は分枝鎖Ｃ＿３〜Ｃ＿１＿０アルケニル基；直鎖もしく
   は分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿１＿０アルキニル基；置換されて
   いても良いＣ＿３〜Ｃ＿１＿０シクロアルキル基；置換
   されていてもよいフェニル基；置換 されていてもよいフェノキシ基；または 置換されていてもよいフェニル基、置換 されていてもよいフェノキシ基もしくは 置換されていてもよいＣ＿１〜Ｃ＿１＿０シクロアルキ
   ル基で置換されている直鎖もしくは 分枝鎖Ｃ＿１〜Ｃ＿８アルキル基を表わし、ｎは０また
   は１を表わす。］ で表わされる化合物、その立体異性体あるいはそれらの
   任意の割合いの混合物である９−デオキソ−９−ヒドロ
   キシメチル−６−オキソプロスタグランジンＥ＿１類の
   製造法。 ２、ハイドロボレーション試薬がモノアルキルボランで
   ある特許請求の範囲第１項記載の９−デオキソ−９−ヒ
   ドロキシメチル−６−オキソプロスタグランジンＥ＿１
   類の製造法。 ３、ハイドロボレーション試薬がデキシルボランである
   特許請求の範囲第１項又は第２項記載の９−デオキソ−
   ９−ヒドロキシメチル−６−オキソプロスタグランジン
   Ｅ＿１類の製造法。 ４、Ｒ＾１がメチル基である特許請求の範囲第１項〜第
   ３項のいずれか１項記載の９−デオキソ−９−ヒドロキ
   シメチル−６−オキソプロスタグランジンＥ＿１類の製
   造法。 ５、Ｒ＾２、Ｒ＾３がトリ（Ｃ＿１〜Ｃ＿７）炭化水素
   シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセタール
   結合を形成する基である特許請求の範囲第１項〜第４項
   のいずれか１項記載の９−デオキソ−９−ヒドロキシメ
   チル−６−オキソプロスタグランジンＥ＿１類の製造法
   。 ６、Ｒ＾４が水素原子又はメチル基である特許請求の範
   囲第１項〜第５項のいずれか１項記載の９−デオキソ−
   ９−ヒドロキシメチル−６−オキソプロスタグランジン
   Ｅ＿１類の製造法。 ７、Ｒ＾５がｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチ
   ルヘキシル基、シクロペンチル基、又はシクロヘキシル
   基である特許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項
   記載の９−デオキソ−９−ヒドロキシメチル−６−オキ
   ソプロスタグランジンＥ＿１類の製造法。