JP2703392B2 - イソカルバサイクリン類の製造法 - Google Patents
イソカルバサイクリン類の製造法Info
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Description
【発明の詳細な説明】
＜産業上の利用分野＞
本発明はイソカルバサイクリン類の製造法に関する。
更に詳細には、イソカルバサイクリン類を4,4−ビス
アリールスルホニルイソカルバサイクリン類から製造す
る新規方法に関する。 ＜従来の技術＞ カルバサイクリンは生体内生理活性物質であるプロス
タグランジン（PGと略記することがある）I2（PGI2）の
6,9一位の酸素原子がメチレン基で置換されたプロスタ
グランジンI2類縁体であり、分子内にエノールエーテル
の部分構造を有する天然プロスタグランジンI2に比較し
て化学的に安定であるために抗血栓剤等の医薬品として
有用な化合物である。近年、カルバサイクリンの二重結
合異性体の一種であるイソカルバサイクリン，すなわ
ち、９（Ｏ）−メタノ−Δ６（９α）−プロスタグラン
ジンI1類がこの同族体の中でも最も強い血小板凝集抑制
作用を示すことが発見され、医薬品としての応用が期待
されるようになった［池上ら、テトラヘドロン・レター
ズ（Tetrahebron Letters）,33,3493および3497（198
3）ならびに特開昭59−137445号および59−210044号公
報参照］。 従来、かかる９（Ｏ）−メタノ−Δ６（９α）−プロ
スタグランジンI1（イソカルバサイクリン）の製法に関
しては数例知られており、その方法の概要をまとめて例
記すると以下の通りである。 （１） 池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters）,24.3493（1983）およびケミストリー・
レターズ（Chemistry Letters）,1984,1069:（２） 池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters）,24,3497（1983）： （３） 池上ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サイエティー，ケミカル・コミュニケーション（J.Che
m.Soc.,Chemical Communications），1984,1602: （４） 柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters）,25,5087（1984）：（５） 柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters），25,1067（1984）： （６） 小島ら、ケミカル・アンド・ファーマシューテ
ィカル・ブレテイン（Chem.Pharm.Bull），32,2866（19
84）： （７） 小島ら特開昭60−28943号公報： これら７種類の方法のうち、方法（１）と方法（５）
はPGE2出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に導き、さ
らに数工程を経て目的物のイソカルバサイクリンを得る
もので工業的な製法とはいいがたい。方法（２）と方法
（３）は、いずれも、対応する出発原料，および鍵中間
体を得るために高価なコーリーラクトンから多段階の工
程を要し、通算収率も高くなく、必ずしも工業的に有利
な方法とはいえないという難点がある。なお方法（６）
および方法（７）は最終生成物がdl体でしか得られず医
薬品化を意図する製法としては論外の方法である。 最後に、方法（４）は光学活性な（Ｒ）−４−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテノンから容易に得られるばかり
でなく（特開昭57−155116号公報）、その出発原料から
鍵中間体への誘導も工業的に何ら問題なく製造できる方
法である。しかし、鍵中間体から最終のイソカルバサイ
クリン類へ到る工程において、有機水銀化合物の使用
や、位置特異性の喪失等の数々の難点のために全収率が
低くなり実用的，工業的製造法とはなりえないという大
きな難点がある。 ＜発明が解決しようする問題点＞ 本発明者らは上述した諸点に着目し、９（Ｏ）メタノ
プロスタサイクリン類の新規製造法を見出すべき鋭意研
究した結果、4,4−ビスアリールスルホニルイソカルバ
サイクリン類に還元剤を反応せしめることによって、目
的とするイソカルバサイクリン類が工業的に有利に製造
し得ることを見出し、本発明に到達したものである。 ＜問題点を解決するための手段＞ 本発明では下記式［Ｉ］ 1. 下記式［Ｉ］ 式中、R1はC1〜C4のアルキル基を表わし、R2及びR3は
同一もしくは異なり、トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基
を表わし、R4は水素原子またはメチル基を表わし、R5は
直鎖もしくは分岐鎖のC3〜C9のアルキル基またはC5〜C6
のシクロアルキル基を表わし、Arはフェニル基を表わ
す。 で表わされる化合物，その鏡像体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物である4,4−ビス（アリールスルホニ
ル）イソカルバサイクリン類を還元剤と反応せしめ、必
要に応じて脱保護反応及／又は加水分解反応に附するこ
とを特徴とする下記式［II］ で表わされる化合物、その鏡像体あるいはそれらの任意
の割合の混合物である９（Ｏ）−メタノプロスタサイク
リン類の製造法が提供される。この場合原料［Ｉ］の骨
格は完全に保持される。 本発明において原料として用いられる上記式［Ｉ］の
4,4−ビス（アリールスルホニル）イソカルバサイクリ
ン類は２種類の異なったルート（チャート1,ルートA,ル
ートＢ）により合成することができる。ルートＡにおけ
る出発原料（ａ）は、例えば柴崎ら，テトラヘドロン・
レターズ（Tetrahedron Letters）25,5087（1984）記載
の方法と同様にして製造され、またルートＢにおける出
発原料（ｂ）は（ａ）合成時の中間体より合成すること
ができる（チャート２） 上記式［Ｉ］においてR1はC1〜C4のアルキル基もしく
はアルケニル基を表わす。R1のC1〜C4アルキル基として
はメチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基などが挙
げられ、アルケニル基としては２−プロペニル基,3−ブ
テニル基などが挙げられるがメチル基及び２−プロペニ
ル基が好ましい。 上記式［Ｉ］においてR2およびR3は、同一もしくは異
なり、トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基を表わす。 トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、例えば、
トリメチルシリル基，トリエチルシリル基，トリイソプ
ロピルシリル基,t−ブチルジメチルシリル基のようなト
リ（C1〜C4）アルキルシリル基,t−ブチルジフェニルシ
リル基のようなジフェニル（C1〜C4）アルキルシリル
基，ジメチルフェニル基のようなジ（C1〜C4）アルキル
フェニル基，またはトリベンジルシリル基などを好まし
いものとして挙げることができる。トリ（C1〜C4）アル
キルシリル基，ジフェニル（C1〜C4）アルキルシリル
基，フェニルジ（C1〜C4）アルキルシリル基が好まし
く、なかでもｔ−ブチルジメチルシリル基，トリメチル
シリル基が特に好ましい。 これらのシリル基は水酸基の保護基であると理解され
るべきである。これらの保護基は最終生成物の段階で弱
酸性から中性の条件で容易に除去されて薬剤として有用
な遊離の水酸基とすることができる。したがってこのよ
うな性質を有している水酸基の保護基はシリル基の代わ
りとして使用することもできる。 上記式［Ｉ］においてR4は水素原子またはメチル基を
表わす。 上記式［Ｉ］においてR5は直鎖もしくは分岐鎖のC3〜
C9のアルキル基またはC5〜C6のシクロアルキル基を表わ
す。 直鎖もしくは分岐鎖のC3〜C9アルキル基としては２−
メトキシエチル基,2−エトキシエチル基，プロピル基，
ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基,2−ヘ
キシル基,2−メチル−２−ヘキシル基,2−メチルブチル
基,2−メチルペンチル基,2−メチルヘキシル基,2,2−ジ
メチルヘキシル基などを挙げることができる。ブチル
基，ベンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基,2−ヘキシル
基,2−メチル−２−ヘキシル基,2−メチルブチル基,2−
メチルペンチル基が好ましい。 C3〜C10のシクロアルキル基としては、例えば、シク
ロプロピル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，
シクロヘキセニル基，シクロヘプチル基，シクロオクチ
ル基，シクロデシル基などを挙げることができる。シク
ロペンチル基，シクロヘキシル基が好ましい。 上記式［Ｉ］で表わされる化合物においてビシクロ
［3.3.0］オクタン環自身およびそのビシクロ［3.3.0］
オクタン環上に結合している置換基の結合している炭素
11位,12位あるいは15位の炭素原子等は不斉な環境のた
めに立体異性体が存在するが、本発明ではいずれの立体
異性体をも含むものであり、またこれらの任意の割合の
立体異性体混合物でもさしつかえない。 また、式で代表される化合物とはこれらの立体異性体
すべて、およびそれらの異性体の任意の割合の混合物を
あらわすが、式であらわされた立体構造を有す化合物が
最も好ましいものとしてあげられる。 本発明方法においては、上述した上記式［Ｉ］で代表
される4,4−ビス（アリールスルホニル）イソカルバサ
イクリンを還元剤と反応せしめ、必要により脱保護反応
及び／又は加水分解反応に付することにより目的とする
式［II］で代表される９（Ｏ）−メタノプロスタサイク
リン類に誘導される。 この反応は、上記式［Ｉ］をアルカリ金属アマルガム
と反応せしめることにより達成される。この反応は基本
的には、トロスト（Trost）ら、テトラヘドロン・レタ
ーズ（Tetrahedron Lett.）,3477（1676）の方法に準じ
て実施される。すなわち上記製造法において用いられる
アルカリ金属アマルガムとしてはナトリウムアマルガム
が好適に用いられ、ナトリウム含量が１〜20％，好まし
くは２〜10％のものが好適に用いられる。その使用量は
上記式［Ｉ］で代表される５−アリールスルホニルイソ
カルバサイクリン類１モルに対してナトリウム５−500
モル倍好ましくは50〜500モル倍用いる。反応温度は−7
8℃〜100℃，好ましくは−40℃〜30℃の範囲で行なわれ
反応時間は反応温度により異なり、例えば−10℃では４
時間程度反応せしめれば十分である。この反応において
は１〜10モル倍のリン酸２ナトリウムを共存させて行
う。 かかる反応は有機媒体中で行なわれる。かかる有機媒
体としてはヘキサン，ベンゼン，トルエン，エーテル，
テトラヒドロフラン，ジメトキシエタン，ジオキサン,
N,N−ジメチルホルムアミド，メタノール，エタノール
などが用いられるが、メタノールが好ましく用いられ
る。その使用量は反応が円滑に進行する量であれば良
く、通常、反応物質の容量に対して1.0〜100容量、好ま
しくは5.0〜50容量用いて実施される。 かくして得られた反応液の処理は、通常行なわれる方
法に準じて後処理すればよい。例えばヘキサン，ペンタ
ン，石油エーテル，エチルエーテル，酢酸エチルなどの
水に難溶の有機溶媒を加えて得られた有機混合物を、必
要に応じて食塩水などで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム，無水硫酸ナトリウム，無水塩化カルシウムなどの乾
燥剤にて乾燥後、有機媒体を減圧除去して粗生成物が得
られる。粗生成物は、所望により、カラムクロマトグラ
フィー，薄層クラマトグラフィー，液体クロマトグラフ
ィーなどの精製手段により、精製することが出来る。 本発明方法ではさらにここで得られた生成物を、必要
に応じて脱保護反応、加水分解反応に付することにより
最終的に上記式［Ｉ］で表わされる化合物、その鏡像体
あるいはそれらの任意の割合の混合物であるイソカルバ
サイクリン類が製造される。 R11がC1〜C4のアルキル基またはアルケニル基である
ときの具体例としては上記式［Ｉ］におけるR1に例示し
たものと同一である。 R21,R31が水酸基の保護基であるときの具体例として
上記式［Ｉ］におけるR2,R3に例示したものと同一であ
る。 例えば酢酸，テトラブチルアンモニウムフルオライ
ド，セシウムフルオライド，フッ化水素水，ピリジン−
フッ化水素の存在下に、上記したような反応溶媒中で同
様の温度で同様の時間実施される。 かくして上記式［Ｉ］で代表されるアリールスルホニ
ルイソカルバサイクリン類を出発物質として本発明方法
により上記式［II］で代表されるイソカルバサイクリン
類が得られる。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。尚、実施例中
−OZは−OSi・tBuMe2（ｔ−ブチル・ジメチルリルオキ
シ基）を表わし、−OYは−OSiMe3（オリメチルシリルオ
キシ基）を表わす。 ＜実施例＞ 実施例１ 4,4−ビス（フェニルスルホニル）イソカルバサイク
リンメチルエステル−11,15（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）エーテル62mg（0.071mmol）の無水メタノール（1.5
ml）溶液に窒素気流下無水リン酸２ナトリウム41mg（0.
29mmol）を加え、−30℃に冷却した。ここにナトリウム
アマルガム（６％inHg）600mgを加え、２時間撹拌し
た。さらにナトリウムアマルガム200mgを加えて３時間
撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液で終結させ、
エーテル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧した留去し
た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝50:1→10:1）に供し、イ
ソカルバサイクリンメチルエステル−11,15−ビス（ｔ
−ブチル，ジメチルリル）エーテル36mg（86％）を得
た。このものは別途合成した標品をTLC,スペクトルデー
ターが一致した。 NMR（δppm,CDCl3）： 0.9（ｓ＋m,21H）,1.2〜2.5（m,22H） 3.0（m,1H）,3.7（s,3H）， 3.7〜4.1（m,2H）,5.3（m,1H）， 5.55（m,2H） TLC:Rf＝0.75（ｎ＝ヘキサン：酢酸エチル＝4:1） 実施例２ 実施例１で得られたイソカルバサイクリンメチルエス
テル−11.15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エー
テル35mg（0.06mmol）の乾燥THF（3ml）溶液に,0℃にて
テトラブチルアンモニウムフルオライト（1M in THF）4
00μｌ（0.4mmol）を加え、30分後室温にて14時間撹
拌した。水で反応を終結させ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝1:1→1:2）に供し、イソカルバサイクリンメチルエ
ステル18mg（85％）を得た。このものは別途合成した標
品とHPLC,TLC,スペクトルデーターが一致した。 NMR（δppm,CDCl3）： 0.9（m,3H）,1.2〜2.5（m,24H） 3.0（m,1H）,3.7（s,3H） 3.7〜4.1（m,2H）,5.3（m,1H） 5.55（m,2H） TLC:Rf＝0.5（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:4） HPLC:（Zorbax−SIL2.5％エタノールヘキサン1.3ml/
分） 保持時間24分 実施例３ 17（Ｓ）,20−ジメチル−4,4−ビス（フェニルスルホ
ニル）イソカルバサイクリンメチルエステル−11,15ビ
ス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル45mg（0.05mm
ol）の無水メタノール（1.5ml）溶液に窒素気流下無水
リン酸２ナトリウム28mg（0.2mmol）を加え、−30℃に
冷却した。ここにナトリウムアマルガム（６％ in Hg）
600mgを加え、６時間撹拌した。 反応を塩化アンモニウム水溶液で終結させ、エーテル
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝50:1→10:1）に供し、17（ｓ）,20−
ジメチルイソカルバサイクリンメチルエステル−11.15
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル24mg（79
％）を得た。このものは別途合成した標品をTLC,スペク
トルデーターが一致した。 NMR（δppm,CDCl3）： 0.9（ｓ＋m,21H）,1.0〜2.5（m,26H） 3.0（m,1H）,3.7（s,3H）， 3.7〜4.1（m,2H）,5.3（m,1H）， 5.55（m,2H） TLC:Rf＝0.75（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1） 実施例４ 16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチル−
4,4−ビス（フェニルスルホニル）イソカルバサイクリ
ンメチルエステル−11,15−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）エーテル51mg（0.059mmol）の無水メタノール
（1.5ml）溶液に窒素気流下無水リン酸２ナトリウム36m
g（0.25mmol）を加え、−30℃に冷却した。ここにナト
リウムアマルガム（６％ in Hg）600mgを加え、５時間
撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液で終結させ、
エーテル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝50:1→10:1）に供し、16,17,1
8,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチルイソカルバ
サイクリンメチルエステル−11,15ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル25mg（72％）を得た。このもの
は別途合成した標品とTLC,スペクトルデーターが一致し
た。 MMR（δppm,CDCl3）： 0.9（s,18H）,1.0〜2.5（m,23H）， 3.0（m,1H）,3.7（s,3H）， 3.7〜4.1（m,2H）,5.3（m,1H）， 5.55（m,2H） TLC:Rf＝0.75（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1） 実施例３〜４で得られたジシリル体は実施例２と同様
にして脱保護される。 以下にそのNMRスペクトルを記す。（δppm,CDCl3） 0.9（m,3H）,1.0〜2.5（m,28H）， 0.3（m,1H）,3.7（s,3H） 3.0〜4.1（m,2H）,5.3（m,1H） 5.55（m,2H） 1.0〜2.5（m,25H）,3.0（m,1H）， 3.7（s,3H）,3.7〜4.1（m,2H）， 5.3（m,1H）,5.55（m,1H）
アリールスルホニルイソカルバサイクリン類から製造す
る新規方法に関する。 ＜従来の技術＞ カルバサイクリンは生体内生理活性物質であるプロス
タグランジン（PGと略記することがある）I2（PGI2）の
6,9一位の酸素原子がメチレン基で置換されたプロスタ
グランジンI2類縁体であり、分子内にエノールエーテル
の部分構造を有する天然プロスタグランジンI2に比較し
て化学的に安定であるために抗血栓剤等の医薬品として
有用な化合物である。近年、カルバサイクリンの二重結
合異性体の一種であるイソカルバサイクリン，すなわ
ち、９（Ｏ）−メタノ−Δ６（９α）−プロスタグラン
ジンI1類がこの同族体の中でも最も強い血小板凝集抑制
作用を示すことが発見され、医薬品としての応用が期待
されるようになった［池上ら、テトラヘドロン・レター
ズ（Tetrahebron Letters）,33,3493および3497（198
3）ならびに特開昭59−137445号および59−210044号公
報参照］。 従来、かかる９（Ｏ）−メタノ−Δ６（９α）−プロ
スタグランジンI1（イソカルバサイクリン）の製法に関
しては数例知られており、その方法の概要をまとめて例
記すると以下の通りである。 （１） 池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters）,24.3493（1983）およびケミストリー・
レターズ（Chemistry Letters）,1984,1069:（２） 池上ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters）,24,3497（1983）： （３） 池上ら、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソ
サイエティー，ケミカル・コミュニケーション（J.Che
m.Soc.,Chemical Communications），1984,1602: （４） 柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters）,25,5087（1984）：（５） 柴崎ら、テトラヘドロン・レターズ（Tetrahed
ron Letters），25,1067（1984）： （６） 小島ら、ケミカル・アンド・ファーマシューテ
ィカル・ブレテイン（Chem.Pharm.Bull），32,2866（19
84）： （７） 小島ら特開昭60−28943号公報： これら７種類の方法のうち、方法（１）と方法（５）
はPGE2出発原料とし、数工程を経て鍵中間体に導き、さ
らに数工程を経て目的物のイソカルバサイクリンを得る
もので工業的な製法とはいいがたい。方法（２）と方法
（３）は、いずれも、対応する出発原料，および鍵中間
体を得るために高価なコーリーラクトンから多段階の工
程を要し、通算収率も高くなく、必ずしも工業的に有利
な方法とはいえないという難点がある。なお方法（６）
および方法（７）は最終生成物がdl体でしか得られず医
薬品化を意図する製法としては論外の方法である。 最後に、方法（４）は光学活性な（Ｒ）−４−ヒドロ
キシ−２−シクロペンテノンから容易に得られるばかり
でなく（特開昭57−155116号公報）、その出発原料から
鍵中間体への誘導も工業的に何ら問題なく製造できる方
法である。しかし、鍵中間体から最終のイソカルバサイ
クリン類へ到る工程において、有機水銀化合物の使用
や、位置特異性の喪失等の数々の難点のために全収率が
低くなり実用的，工業的製造法とはなりえないという大
きな難点がある。 ＜発明が解決しようする問題点＞ 本発明者らは上述した諸点に着目し、９（Ｏ）メタノ
プロスタサイクリン類の新規製造法を見出すべき鋭意研
究した結果、4,4−ビスアリールスルホニルイソカルバ
サイクリン類に還元剤を反応せしめることによって、目
的とするイソカルバサイクリン類が工業的に有利に製造
し得ることを見出し、本発明に到達したものである。 ＜問題点を解決するための手段＞ 本発明では下記式［Ｉ］ 1. 下記式［Ｉ］ 式中、R1はC1〜C4のアルキル基を表わし、R2及びR3は
同一もしくは異なり、トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基
を表わし、R4は水素原子またはメチル基を表わし、R5は
直鎖もしくは分岐鎖のC3〜C9のアルキル基またはC5〜C6
のシクロアルキル基を表わし、Arはフェニル基を表わ
す。 で表わされる化合物，その鏡像体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物である4,4−ビス（アリールスルホニ
ル）イソカルバサイクリン類を還元剤と反応せしめ、必
要に応じて脱保護反応及／又は加水分解反応に附するこ
とを特徴とする下記式［II］ で表わされる化合物、その鏡像体あるいはそれらの任意
の割合の混合物である９（Ｏ）−メタノプロスタサイク
リン類の製造法が提供される。この場合原料［Ｉ］の骨
格は完全に保持される。 本発明において原料として用いられる上記式［Ｉ］の
4,4−ビス（アリールスルホニル）イソカルバサイクリ
ン類は２種類の異なったルート（チャート1,ルートA,ル
ートＢ）により合成することができる。ルートＡにおけ
る出発原料（ａ）は、例えば柴崎ら，テトラヘドロン・
レターズ（Tetrahedron Letters）25,5087（1984）記載
の方法と同様にして製造され、またルートＢにおける出
発原料（ｂ）は（ａ）合成時の中間体より合成すること
ができる（チャート２） 上記式［Ｉ］においてR1はC1〜C4のアルキル基もしく
はアルケニル基を表わす。R1のC1〜C4アルキル基として
はメチル基，エチル基，プロピル基，ブチル基などが挙
げられ、アルケニル基としては２−プロペニル基,3−ブ
テニル基などが挙げられるがメチル基及び２−プロペニ
ル基が好ましい。 上記式［Ｉ］においてR2およびR3は、同一もしくは異
なり、トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基を表わす。 トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基としては、例えば、
トリメチルシリル基，トリエチルシリル基，トリイソプ
ロピルシリル基,t−ブチルジメチルシリル基のようなト
リ（C1〜C4）アルキルシリル基,t−ブチルジフェニルシ
リル基のようなジフェニル（C1〜C4）アルキルシリル
基，ジメチルフェニル基のようなジ（C1〜C4）アルキル
フェニル基，またはトリベンジルシリル基などを好まし
いものとして挙げることができる。トリ（C1〜C4）アル
キルシリル基，ジフェニル（C1〜C4）アルキルシリル
基，フェニルジ（C1〜C4）アルキルシリル基が好まし
く、なかでもｔ−ブチルジメチルシリル基，トリメチル
シリル基が特に好ましい。 これらのシリル基は水酸基の保護基であると理解され
るべきである。これらの保護基は最終生成物の段階で弱
酸性から中性の条件で容易に除去されて薬剤として有用
な遊離の水酸基とすることができる。したがってこのよ
うな性質を有している水酸基の保護基はシリル基の代わ
りとして使用することもできる。 上記式［Ｉ］においてR4は水素原子またはメチル基を
表わす。 上記式［Ｉ］においてR5は直鎖もしくは分岐鎖のC3〜
C9のアルキル基またはC5〜C6のシクロアルキル基を表わ
す。 直鎖もしくは分岐鎖のC3〜C9アルキル基としては２−
メトキシエチル基,2−エトキシエチル基，プロピル基，
ブチル基，ペンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基,2−ヘ
キシル基,2−メチル−２−ヘキシル基,2−メチルブチル
基,2−メチルペンチル基,2−メチルヘキシル基,2,2−ジ
メチルヘキシル基などを挙げることができる。ブチル
基，ベンチル基，ヘキシル基，ヘプチル基,2−ヘキシル
基,2−メチル−２−ヘキシル基,2−メチルブチル基,2−
メチルペンチル基が好ましい。 C3〜C10のシクロアルキル基としては、例えば、シク
ロプロピル基，シクロペンチル基，シクロヘキシル基，
シクロヘキセニル基，シクロヘプチル基，シクロオクチ
ル基，シクロデシル基などを挙げることができる。シク
ロペンチル基，シクロヘキシル基が好ましい。 上記式［Ｉ］で表わされる化合物においてビシクロ
［3.3.0］オクタン環自身およびそのビシクロ［3.3.0］
オクタン環上に結合している置換基の結合している炭素
11位,12位あるいは15位の炭素原子等は不斉な環境のた
めに立体異性体が存在するが、本発明ではいずれの立体
異性体をも含むものであり、またこれらの任意の割合の
立体異性体混合物でもさしつかえない。 また、式で代表される化合物とはこれらの立体異性体
すべて、およびそれらの異性体の任意の割合の混合物を
あらわすが、式であらわされた立体構造を有す化合物が
最も好ましいものとしてあげられる。 本発明方法においては、上述した上記式［Ｉ］で代表
される4,4−ビス（アリールスルホニル）イソカルバサ
イクリンを還元剤と反応せしめ、必要により脱保護反応
及び／又は加水分解反応に付することにより目的とする
式［II］で代表される９（Ｏ）−メタノプロスタサイク
リン類に誘導される。 この反応は、上記式［Ｉ］をアルカリ金属アマルガム
と反応せしめることにより達成される。この反応は基本
的には、トロスト（Trost）ら、テトラヘドロン・レタ
ーズ（Tetrahedron Lett.）,3477（1676）の方法に準じ
て実施される。すなわち上記製造法において用いられる
アルカリ金属アマルガムとしてはナトリウムアマルガム
が好適に用いられ、ナトリウム含量が１〜20％，好まし
くは２〜10％のものが好適に用いられる。その使用量は
上記式［Ｉ］で代表される５−アリールスルホニルイソ
カルバサイクリン類１モルに対してナトリウム５−500
モル倍好ましくは50〜500モル倍用いる。反応温度は−7
8℃〜100℃，好ましくは−40℃〜30℃の範囲で行なわれ
反応時間は反応温度により異なり、例えば−10℃では４
時間程度反応せしめれば十分である。この反応において
は１〜10モル倍のリン酸２ナトリウムを共存させて行
う。 かかる反応は有機媒体中で行なわれる。かかる有機媒
体としてはヘキサン，ベンゼン，トルエン，エーテル，
テトラヒドロフラン，ジメトキシエタン，ジオキサン,
N,N−ジメチルホルムアミド，メタノール，エタノール
などが用いられるが、メタノールが好ましく用いられ
る。その使用量は反応が円滑に進行する量であれば良
く、通常、反応物質の容量に対して1.0〜100容量、好ま
しくは5.0〜50容量用いて実施される。 かくして得られた反応液の処理は、通常行なわれる方
法に準じて後処理すればよい。例えばヘキサン，ペンタ
ン，石油エーテル，エチルエーテル，酢酸エチルなどの
水に難溶の有機溶媒を加えて得られた有機混合物を、必
要に応じて食塩水などで洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ム，無水硫酸ナトリウム，無水塩化カルシウムなどの乾
燥剤にて乾燥後、有機媒体を減圧除去して粗生成物が得
られる。粗生成物は、所望により、カラムクロマトグラ
フィー，薄層クラマトグラフィー，液体クロマトグラフ
ィーなどの精製手段により、精製することが出来る。 本発明方法ではさらにここで得られた生成物を、必要
に応じて脱保護反応、加水分解反応に付することにより
最終的に上記式［Ｉ］で表わされる化合物、その鏡像体
あるいはそれらの任意の割合の混合物であるイソカルバ
サイクリン類が製造される。 R11がC1〜C4のアルキル基またはアルケニル基である
ときの具体例としては上記式［Ｉ］におけるR1に例示し
たものと同一である。 R21,R31が水酸基の保護基であるときの具体例として
上記式［Ｉ］におけるR2,R3に例示したものと同一であ
る。 例えば酢酸，テトラブチルアンモニウムフルオライ
ド，セシウムフルオライド，フッ化水素水，ピリジン−
フッ化水素の存在下に、上記したような反応溶媒中で同
様の温度で同様の時間実施される。 かくして上記式［Ｉ］で代表されるアリールスルホニ
ルイソカルバサイクリン類を出発物質として本発明方法
により上記式［II］で代表されるイソカルバサイクリン
類が得られる。 以下、本発明を実施例により更に詳細に説明するが、
本発明はこれに限定されるものではない。尚、実施例中
−OZは−OSi・tBuMe2（ｔ−ブチル・ジメチルリルオキ
シ基）を表わし、−OYは−OSiMe3（オリメチルシリルオ
キシ基）を表わす。 ＜実施例＞ 実施例１ 4,4−ビス（フェニルスルホニル）イソカルバサイク
リンメチルエステル−11,15（ｔ−ブチルジメチルシリ
ル）エーテル62mg（0.071mmol）の無水メタノール（1.5
ml）溶液に窒素気流下無水リン酸２ナトリウム41mg（0.
29mmol）を加え、−30℃に冷却した。ここにナトリウム
アマルガム（６％inHg）600mgを加え、２時間撹拌し
た。さらにナトリウムアマルガム200mgを加えて３時間
撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液で終結させ、
エーテル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧した留去し
た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝50:1→10:1）に供し、イ
ソカルバサイクリンメチルエステル−11,15−ビス（ｔ
−ブチル，ジメチルリル）エーテル36mg（86％）を得
た。このものは別途合成した標品をTLC,スペクトルデー
ターが一致した。 NMR（δppm,CDCl3）： 0.9（ｓ＋m,21H）,1.2〜2.5（m,22H） 3.0（m,1H）,3.7（s,3H）， 3.7〜4.1（m,2H）,5.3（m,1H）， 5.55（m,2H） TLC:Rf＝0.75（ｎ＝ヘキサン：酢酸エチル＝4:1） 実施例２ 実施例１で得られたイソカルバサイクリンメチルエス
テル−11.15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エー
テル35mg（0.06mmol）の乾燥THF（3ml）溶液に,0℃にて
テトラブチルアンモニウムフルオライト（1M in THF）4
00μｌ（0.4mmol）を加え、30分後室温にて14時間撹
拌した。水で反応を終結させ、酢酸エチルで抽出した。
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウム上
で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチ
ル＝1:1→1:2）に供し、イソカルバサイクリンメチルエ
ステル18mg（85％）を得た。このものは別途合成した標
品とHPLC,TLC,スペクトルデーターが一致した。 NMR（δppm,CDCl3）： 0.9（m,3H）,1.2〜2.5（m,24H） 3.0（m,1H）,3.7（s,3H） 3.7〜4.1（m,2H）,5.3（m,1H） 5.55（m,2H） TLC:Rf＝0.5（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝1:4） HPLC:（Zorbax−SIL2.5％エタノールヘキサン1.3ml/
分） 保持時間24分 実施例３ 17（Ｓ）,20−ジメチル−4,4−ビス（フェニルスルホ
ニル）イソカルバサイクリンメチルエステル−11,15ビ
ス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル45mg（0.05mm
ol）の無水メタノール（1.5ml）溶液に窒素気流下無水
リン酸２ナトリウム28mg（0.2mmol）を加え、−30℃に
冷却した。ここにナトリウムアマルガム（６％ in Hg）
600mgを加え、６時間撹拌した。 反応を塩化アンモニウム水溶液で終結させ、エーテル
抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。粗生成物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−ヘキサ
ン：酢酸エチル＝50:1→10:1）に供し、17（ｓ）,20−
ジメチルイソカルバサイクリンメチルエステル−11.15
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル24mg（79
％）を得た。このものは別途合成した標品をTLC,スペク
トルデーターが一致した。 NMR（δppm,CDCl3）： 0.9（ｓ＋m,21H）,1.0〜2.5（m,26H） 3.0（m,1H）,3.7（s,3H）， 3.7〜4.1（m,2H）,5.3（m,1H）， 5.55（m,2H） TLC:Rf＝0.75（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1） 実施例４ 16,17,18,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチル−
4,4−ビス（フェニルスルホニル）イソカルバサイクリ
ンメチルエステル−11,15−ビス（ｔ−ブチルジメチル
シリル）エーテル51mg（0.059mmol）の無水メタノール
（1.5ml）溶液に窒素気流下無水リン酸２ナトリウム36m
g（0.25mmol）を加え、−30℃に冷却した。ここにナト
リウムアマルガム（６％ in Hg）600mgを加え、５時間
撹拌した。反応を塩化アンモニウム水溶液で終結させ、
エーテル抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を減圧下留去した。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル＝50:1→10:1）に供し、16,17,1
8,19,20−ペンタノル−15−シクロペンチルイソカルバ
サイクリンメチルエステル−11,15ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル25mg（72％）を得た。このもの
は別途合成した標品とTLC,スペクトルデーターが一致し
た。 MMR（δppm,CDCl3）： 0.9（s,18H）,1.0〜2.5（m,23H）， 3.0（m,1H）,3.7（s,3H）， 3.7〜4.1（m,2H）,5.3（m,1H）， 5.55（m,2H） TLC:Rf＝0.75（ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝4:1） 実施例３〜４で得られたジシリル体は実施例２と同様
にして脱保護される。 以下にそのNMRスペクトルを記す。（δppm,CDCl3） 0.9（m,3H）,1.0〜2.5（m,28H）， 0.3（m,1H）,3.7（s,3H） 3.0〜4.1（m,2H）,5.3（m,1H） 5.55（m,2H） 1.0〜2.5（m,25H）,3.0（m,1H）， 3.7（s,3H）,3.7〜4.1（m,2H）， 5.3（m,1H）,5.55（m,1H）
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ｃ０７Ｆ 7/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．下記式［Ｉ］ ［式中、R1はC1〜C4のアルキル基を表わし、R2及びR3は
同一もしくは異なり、トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基
を表わし、R4は水素原子又はメチル基を表わし、R5は直
鎖もしくは分岐鎖のC3〜C9のアルキル基又はC5〜C6のシ
クロアルキル基を表わし、Arはフェニル基を表わす。］ で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物を還元剤と反応せしめ、必要により脱
保護反応及び／または加水分解反応に付すことを特徴と
する下記式［II］ ［式中、R11は水素原子又はC1〜C4のアルキル基を表わ
し、R21及びR31は同一もしくは異なり、水素原子または
トリ（C1〜C7）炭化水素シリル基を表わし、R4及びR5は
前記定義に同じである。］ で表わされる化合物、その鏡像体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物であるイソカルバサイクリン類の製造
法。 ２．還元剤としてアルカリ金属アマルガムを用いる特許
請求の範囲第１項記載のイソカルバサイクリン類の製造
法。 ３．アルカリ金属アマルガムがナトリウムアマルガムで
ある特許請求の範囲第２項記載のイソカルバサイクリン
類の製造法。 ４．R1がメチル基である特許請求の範囲第１項から第３
項のいずれか１項に記載のイソカルバサイクリン類の製
造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2157730A JP2703392B2 (ja) | 1990-06-18 | 1990-06-18 | イソカルバサイクリン類の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2157730A JP2703392B2 (ja) | 1990-06-18 | 1990-06-18 | イソカルバサイクリン類の製造法 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP21911986A Division JP2713333B2 (ja) | 1986-05-01 | 1986-09-19 | イソカルバサイクリン類及びその製造法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0347148A JPH0347148A (ja) | 1991-02-28 |
| JP2703392B2 true JP2703392B2 (ja) | 1998-01-26 |
Family
ID=15656110
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2157730A Expired - Fee Related JP2703392B2 (ja) | 1990-06-18 | 1990-06-18 | イソカルバサイクリン類の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2703392B2 (ja) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2713333B2 (ja) * | 1986-09-19 | 1998-02-16 | 帝人株式会社 | イソカルバサイクリン類及びその製造法 |
-
1990
- 1990-06-18 JP JP2157730A patent/JP2703392B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0347148A (ja) | 1991-02-28 |
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|---|---|---|---|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |