JPS62158272A - 抗痙攣剤化合物およびその使用法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の背景 本発明は有用な抗痙中活性を有するγ−チオブチロラク
トン誘導体、更に詳しく言えばα−および（または）γ
−置換γ−チオブチロラクトン類に関する。

５ＷＩＭＩ性発作は、種々の慢性中枢神経系（ＯＮＳ　
）の疾患、とりわけてんかんに現われる。これらの発作
は一般に異常なかつ過度なＥＲＧ放出と相関する。種々
の医薬品がこれらの発作の治療に使用されて来た。古い
薬剤の多くはフェノバルビタールと構造的に類似し、例
えばヒダントイン類、デオキシバルビッール酸塩、オキ
サゾリジンジオン、およびスクシンイミド類である。更
に近年開発された抗痙単剤化合物にはベンゾジアゼピン
類、イミノスチルベン類およびパルゾロン酸が含まれる
。

最近、ｒ−ブチロラクトンの幾つかの類縁体が合成され
、それらの行動性および電気生理学的作用について試験
されている。アルファー位に、あるいはアルファー位と
ガンマ−位両方に置換基をもち、そしてベーター置換基
を欠く類縁体は抗痙彎薬であり、そして脳を抑制するこ
とがわかった。

Ｋｌｕｎｋ　、　ＣｏｖｅｙおよびＦｅｒｒｅｎｄｅｌ
ｌｉ、　Ｍｏｌ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　２２（２）、４３８〜４４３（
１９８２）。比較として、ベーター位に、あるいはアル
ファー位とベーター位の両方に置換基をもつ類縁体は、
ｉｎ　ｖｉｖｏおよびｉｎ　ｖｉｔｒｏにおいて脳組織
を興奮させる塵中性化合物であることがわかった（同誌
、４６１〜４３７頁）。これら化合物の構造−活性相関
の研究により、アルキル置換γ−ブチロラクトン類の痙
牽性および抗痙輩性を説明する仮説上の分子モデルが開
発されるに至った。

本発明によれば、ある種のγ−チオデチロラクトン類は
有用な抗痙中活性をもつことが発見された。これら化合
物は下記の構造式： （式中、Ｒ１＝　Ｈｌｌから約４の炭素原子を有するア
ルキルまたはアルケニル、 Ｒ２＝Ｈ，１から約４の炭素原子を有するアルキルまた
はアルケニル、 Ｒ３＝　Ｈｌｌから約４の炭素原子を有するアルキルま
たはアルケニル、 Ｒ４＝　Ｈｌｌから約４の炭素原子を有するアルキルま
たはアルケニル； そして式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３またはＲ４の少なくとも
一つはＨでない） Ｋより表わすことができる。

二つの異なるα−アルキルまたはα−アルケニル置換基
（Ｒ１とＲ２）　’にもつ上記構造式の化合物は新規化
合物である。

上記構造式におけるアルキル置換基の例として、メチル
、エチル、ゾロぎル、イソプ凸ビル、日θＣ−ブチルお
よびｔｅｒｔ−ブチル基等があげられる。

アルケニル置換基の例として、アリルおよびインプロペ
ニル等があげられる。従って、これら置換基をもつ代表
的化合物は例えば次の通りである：α−メチルーｒ−チ
オブチロラクトン、α−エチル−ｒ−チオブチロラクト
ン、α−プロピル−γ−チオブチロラクトン、α−イン
プロピル−ｒ−チオブチロラクトン、α−ｔ−ブチル−
ｒ−チオブチロラクトン、α、α−ジメチルーｒ−チオ
デチロラクトン、α−エチル−α−メチル−γ−チオデ
チロラクトン、 α−エチル−α−プロピル−γ−チオフチロラクトン、 α−メチル−α−プロピル−ｒ−チオブチロラクトン、 α−イソプロピル−α−メチル−γ−チオブチロラクト
ン、 α−ｔ−デチルーα−メチルーｒ−チオブチロラクトン
、 α−アリル−γ−チオブチロラクトン、α−インプロペ
ニル−γ−チオデチロラクトン、α、γ−ジエチルーα
、γ−ジメチル−ｒ−チオブチロラクトン、および ｒ−エチル−ｒ−メチル−ｒ−チオブチロラクトン。

上記化合物群中の特に好適な化合物はα−エチル−α−
メチル−γ−チオブチロラクトン（α−ＫＭＴＢＬ　）
およびα−イソプロピル−ｒ−チオブチロラクトンであ
る。

本発明に係るｒ−チオブチロラクトン誘導体は種々の手
段により製造できる。これらはα−および（または）γ
−置換−γ−ブチロラクトン類を対応するα−および（
または）γ−置換−γ−チオブチロラクトン類に変換す
ることにより容易に’＝ＡＡれる。従って、α−および
（または）γ−できる。適当なこのようなチオ導入試薬
は、例えばチオール酢酸カリウム（チオ酢酸カリウム）
である。なるべくは、α−および（または）γ−置換−
γ−ブチロラクトンを有機溶媒の媒質中高温でチオｉ酸
カリウムと反応させるのがよい。このよ５にして反応は
、高沸点溶媒、例えばＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミ）Ｆ
　（ＤＭＡ　＞　（これは１）ｐ７６゜１６３〜１６５
°をもつ）またはＮ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミＰ（
ＤＭＦ）（これは１）Ｉ）７６０１５３°をもつ）の中
でよく進む。ＤＭＡにおける特に適当な反応温度は約１
５０℃から約１６０℃までで、これは溶媒の沸点より幾
分か低い。高沸点溶媒中でチオ酢酸カリウムを使用する
ラクトンからチオラクトンへの一般的変換手順は、Ｇｅ
ｒｅｃｋθ等、Ｈθ１ｖ。

Ｃｈｉｎ、Ａｃｔａ　５３、９９１〜９９９（１９７０
）により記述されている。

上記反応に用いる出発原料は公知である。例えば、α−
イソゾロぎルーｒ−ブチロラクトンはＫｅｎｄａｌｌｌ
およびＷａｌｌｓ、　Ａｕ５ｔ、　、Ｔ、　（！ｈｅｍ
、　２７（１０）、２２９６〜２２９５（１９７４）に
より記述されている。Ｋｌｕｎｋ等、Ｍｏｌ　ｐｈａｒ
ｍａｃｏｌ。

２２（２）、４６８〜４４３（１９８２）はα−エチル
−α−メチル−ｒ−ブチロラクトン、α。

α−ジメチル−γ−ブチロラクトン、およびα−イソプ
プロリデンーｒ−ブチロラクトンを記述している。

本発明に使用するγ−チオブチロラクトン誘導体の幾つ
かは公知の有機化合物である。このようにして、Ｇｏｒ
ｓｋｉ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、　３　
Ｑ号、２５７７〜２５８０（１９７６）はα−メチル−
ｒ−チオブチロラクトンおよびα−ｎ−デチルーγ−チ
オブチロラクトンを記述し、ＡｂＯｕｌ−″Ｅｎｅｉｎ
。

（１９８０）はα−エチル−ｒ−チオブチロラクトンを
開示し、Ｂａａｓ等、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　２２　
（１）、２８５〜２９１（１９６６）はα、α−ジメチ
ルーｒ−チオデチロラクトンを教示し、ＳｔθＶθｎ８
およびＴａｒｂｅｌｌ、　Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ、
　１９．１９９６〜２００３（１９５４）はｒ−メチル
−ｒ−チオブチロラクトンおよびｒ、γ−ジメチルーγ
−チオデチロラクトンを記述し、Ｋｏｒｔθおよび（１
９６１）はｒ−メチル−ｒ−チオブチロラクトン、ｒ−
インプロピル−ｒ−チオブチロラクトンおよびγ−イソ
プロぎルーｒ−メチルーγ−チオブチロラクトンを開示
し、ＯｖθｒｂｅｒｇｅｒおよびＦｅｒｒａｒｏ、　Ｊ
、　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ、　２７．３５３９〜３５４５
（１９６２）はα、α、γ−トリメチルーｒ−チオブチ
ロラクトン全教示し、そしてＴａｍａｒｕ等、：ｒ、　
Ａｍ、　ａｈｅｍ、　ｓｏｃ、　１０６　（４）、１０
７９〜１０８５（１９８４）はα、γ−ジメチルーγ−
チオブチロラクトンを記述している。しかし、これらγ
−チオデチロラクトン誘導体のうち、以前に、活性な抗
痙中剤として知られたもの、あるいは示唆されたものは
ない。以前から知られたこれら化合物におけるα−アル
キル置換基は示されたどの化合物においても同一である
。

本発明に係る化合物のもう一つの製造性はγ−チオブチ
ロラクトン（４−ブチロチオラクトン）のα−アルキル
化またはγ−アルキル化からナル。

後者の化合物は構造： を有する市販試薬である。アルキル化剤はγ−チオブチ
ロラクトンにおけるアルファーおよび（または）ガンマ
−位に前記のアルキルまたはアルケニル基を与えるよう
に選ぶべきである。γ−チオブチロラクトンをアルキル
化するための一般的手順についてはＧｏｒｓｋｉ等（上
に引用）参照。

も調製できる。このようにして、Ｌｕｍｍａ等＼：ｒ、
　Ｏｒｇ、　Ｏｈｅｍ、　３５　（１０）、３４４２（
１９７０）ば、γ−ブチロラクトンをペンジルメルカフ
チト附イオンで処理して４−（ベンジルチオ）酪酸をつ
くり、このものをトリフルオリツクアンヒダリドで処理
すると閉環してγ−チオブチロラクトンが得られるとい
う一般的方法を記述している。この一般法はα−および
（または）γ−置換ｒ−チオデチロラクトンを同様につ
くるのに適合できる。

本発明に係るγ−チオブチロラクトンの抗痙中活性は抗
痙中薬剤候補に普通用いる種々の実験室的試験により実
証できる。この目的に頻用される一つの認識された試験
は、緊張性後肢伸張の抑制忙より最大電気ショック（Ｍ
ＫＳ　）の効果を修正する薬剤の能力を測定するもので
ある。例えば、釦より記述された試験参照。

抗痙傘活性を証明するためのもう一つの容認できる試験
法は、緊張性、間代性痙堵を早めるために必要とするペ
ンチレンチトラゾールの用量全上昇させる候補薬剤の能
力の測定である。例えば、Ｋｒａｌｌ等、Ｅｐｉｌｅｐ
ｓｉａ　１９．４０９〜４２８（１９７８）参照。

本発明に係るγ−チオブチロラクトンの驚くべき予想外
の利点は、抗痙単活性を有する公知の構造的類縁体、即
ちα−エチル−α−メチル−ｒ−ブチロラクトン（α−
ＥＭＢＬ　）およびエトスクシミトこ： α−ＥＭＢＬ　　　　　　　　　　　　　　　エトスフ
シミげと比較ｔ７た場合の、本発明に係る特に適当な化
合物、即ちα−エチル−α−メチル−γ−チオデチロラ
クトン： 全周いた従来の上記抗痙壜試験により示される。

マウスにおいて、この特に適当なα−エチル−α−メチ
ル−γ−チオデチロラクトン（α−Ｅ装置　）は、ペン
チレンチトラゾール（ＰＴＺ　）発作から保護し、約８
０＊／ｋｇのＥＤ　５Ｑをもつ。その上、最大電気ショ
ック発作（ｎｘｓ　）からマウスを保護することができ
、約２３０■／ｋｇのＫＤ５０にもつ。

回転棒試験を用いた急性毒性の試験は、本化合物がマウ
スにおいて約３５０〜／ゆのＴＤ５Ｑを有することを示
す。このようにして、本化合物は無毒性用量でＰＴＺお
よびＭＥＳ発作の両方から保護できる。回転棒試験は神
経毒性を求めるためにマウスで使用する標醜法で、例え
ばＫｒａｌｌ等、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ１９．４０９〜４
２８（１９７８）により記述されている。

α−エチル−α−メチル−γ−チオブチロラクトン（α
−ＫＭＴＢＬ　）とα−ＥＭＢＬ　、エトスフシミＶお
よびバルプロン酸との抗痙中活性の比較によれば、ＰＴ
Ｚ発作に対しα−ＥＭＴＢＬの方が他の化合物より一層
強力であることが示される。パルゾロン酸およびα−Ｅ
ＭＢＬは抗−ＭＥＢ活性を有するが、忙同じ位である。

従って、α−ＥＭ置はエトスクシミド、パルゾロン酸ま
たはα−ＦｉＭＢＬよりも一層強力な抗痙牽性化合物で
あり、そしてパルゾロン酸と類似しており、エトスフシ
ミげまたはα−ＥＭＢＬより広い作用範囲をもつ。α−
ＥＭ置が構造上の類縁体であるα−ＥＭＢＬまたはエト
スクシミドよりも、そして重要な抗てんかん薬のバルプ
ロン酸よりも勝る利点は上記のことから明らかである。

下記の実施例は本発明をより詳細に更に説明するもので
あるが、本発明はこれら実施例に限定されないものとす
る。

例　　１ クトン Ｇｅｒｅｃｋｅ等、Ｈｅ１ｖ、　Ｏｈｉｍ、　Ａｃｔａ
　５３．９９１（１９７０）Ｋより記述された一般法を
用いて、Ｎ、　　Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ　
）　Ｓ　Ｑ　ｍｌ中α−エチル−α−メチル−ｒ−ブチ
ロラクトン８．９０　、！９　（６９，４ミリモル）お
よびチオール酢酸カリウム１２．４　ｇ（１０９ミリモ
ル）の混合物を、１５０〜１６０℃でかきまぜながら４
時間加熱した。暗褐色混合物をヘキサン類（２［１０ｄ
）と水（２００ｉｄ’）との間に分配した。水相を１０
０ＴＬＡ’ずつのへキサン類で更に２回抽出した。合わ
せた有機抽出ｇを水１００ゴ、続いて飽和Ｎａ１ｌ　５
ＱｒＩＬｌで洗浄し、次にＮａ　２　ＳＯ４上で乾燥し
た。溶１１’ｔ−除くと赤色油状物が残った。真空蒸留
して７．８０　ｇ（７Ｅｌ）のα−エチル−α−メチル
−ｒ−チオロブチロラクトンを無色液体として得た。沸
点５９〜６１　／、５　）ル：　ｌＨｎｍｒ　（ＯＤＯ
１３，Ｍｅ４Ｓｉ）δ３．３１　（ｔ＋２＋　：ｒ＝６
　Ｈｚ、　ｒ−ａＨ，）、　２．４−１．８　（ｍ、　
２＋β−ＯＨ２）　＋　１−８１−３　（ｍ　Ｔ　２ｒ
　ＣＨ２ＣＨ３）　＋　１．１１　（”’　、３　。

０Ｈ３）Ｉ　Ｏ，８８ｐｐｍ　（ｔ＊　３１　Ｊ＝６　
Ｈ２，ＣＨ２ｃ）（３）　：工Ｒ（ニー）　）　１７０
［ｈ＊−１（０＝０．チオールエステル）：ＵＶ（９５
％　ｚｔｏａ）λｍａｚ　２４９　ｎｍ　（ε−４７０
）。二回目の蒸留により分析用試料を得た。

分析　０７Ｈ□２ＯＳに対する計算値：　Ｏｆ　５８．
２９：Ｈｅ　　８．３９　：　Ｓ、　　２２．２３゜実
測値：Ｃ９５８，４８：Ｈ，８，５５：　Ｂ、　　２２
．２ＥＬ例　　２ ３２３８（１９７５）の方法に従い、乾燥ベンゼｙ５Ｑ
ｍＡ中ＮａＨ６，５，！ｉ’（２７ミリモル）を用いて
５０〜６０℃で処理することによりα−（０，０−ジエ
チル−ホスホノ）−γ−ジブチロラクトン６０．０９　
（２７，０ミリモル）のカルバニオンを調製した。乾燥
アセトン３．ＱｍＪ　（２，４，９，４１ミリモル）を
加え、続いて５０〜６０℃で１６時間かきまぜることに
より、容器の底に粘稠な油状物を有する透明な黄色溶液
を得た。溶液をデカンテーションし、容器を１００Ｍず
つの２１　ＨＣ！ｌ水溶液で２回、続いてベンゼン５０
ｍですすいだ。全液体を合わせ、相を分けた。水相を５
ＱｍＪずつのベンゼンで更に２回抽出し、合わせた有機
抽出液ヲ２４ＨＯ１５ＱｍＡ！、　Ｈ２０５ＱｒＬｌ、
　　５％　ＮａＨＣＯ３５０ｍＡ’。

および飽和Ｎａ１ｌ　２５７Ｉ７！で洗浄し、次にＮａ
　２　Ｓ　Ｏ４上で乾燥した。溶媒を除くと橙色油状物
が残り、このものを蒸留すると、２７．１　ｇ（８０％
　）のα−イソプロピリデン−ｒ−ブチロラクトンが得
ら九〜４４３（１９８２）によりつくられた物質と同一
であった。

例　　３ ＢｔＯＡｃ　２００　ＩＩＬｌ中α−インプロピリデン
−γ−ブチロラクトン８．３．９　（６６ミリモル）お
よび１０憾ｐａ−ｃＯ，５＆の混合物を、Ｈ２の吸収が
止むまで（約１時間）　Ｐａｒｒ振とう機で４０ポンド
／平方インチにおいて水素化した。セライトヲ通して触
媒を濾別し、溶媒を除去し、生成物を蒸留して７．８９
　（９３％　）のα−イソプロピル−γ−ブチロラクト
ンを無色液体、沸点５３〜５４℃／、２〜．６トルとし
て得た。ＩＨ−ｎｍｒおよび工ＲはＫｅｎｄａｌｌおよ
びＷａｌｌｓ、　Ａｕ５ｔ、　Ｊ、　Ｏｈｅｍ、　２７
（１０）、２２９３〜２２９５　（１９７４）Ｋ、１：
り報告されたものと同一であった。

例　　４ この化合物はα−イソゾロビル−ｒ−ブチロラクトニア
９５８ｍ９（７，４７ミリモル）　ｆ　ＤＭＡ　５−中
チオール酢酸カリウム１，２９６．９　（８，９９ミリ
モル）で１５０〜１６０℃において２時間処理すること
により調製した。混合物をヘキサン類（５０１ｄ）と水
（５０７ｄ）との間に分配し、水相を２５ゴすつのヘキ
サン類で更に２回抽出し、合わせた有機抽出液を水５０
Ｍ、続いて飽和Ｍａｉ１２５ｍＡ’で洗浄した。溶液を
Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、溶媒を除去した。連球蒸留（
ＡＩ（′ット温度り０℃／、２〜．３トル）により淡黄
色液体を得た。

シリカゲル上でのクロマトグラフィー（ヘキサン／　Ｅ
ｔＯＡｃ　：　１９　／　１　）およびそれに続く連球
蒸留（ポット温度５５℃／、２〜．３トル）Ｋより６１
６■（５７％）のα−イソプロピル−γ−チオロブチロ
ラクトンを無色液体として得た。

ＩＨ−ｎｍｒ　（ＣＤＣＩ３．　Ｍｅ４Ｓｉ）δ３．４
−３．２　（ｍｌ　２．　ｒ−（！Ｈｚ）＋２．７−１
．９　（ｍ、　４．α−ＯＨ，β−ＣＨ２，およびＣＨ
（ＣＨ３）　２　）　ｔｌ、０３　（ｄ、３＋　Ｊ＝７
　Ｈｚ、　０Ｈ３）、０−９１　ｐｐｍ　（ｄ、３１Ｊ
＝７　　Ｈｚ　、　　０Ｈ３）；　　工Ｒ（ニー　ト　
）　　１７００　　ｃｍ−１（０＝０　　、チオールエ
ステル）　：　ＵＶ　（９５４Ｐ２ｔｏＨ）λｍａｘ２
５１　ｎｍ（ε＝５７０）。

分析　０７Ｈ１２０Ｂに対する計算値：　ｃ、５８．２
９：Ｈ，８，３９：　Ｓ、　　２２．２３゜実測値：　
０９５８．４７　：Ｈ９８，７４：　Ｅｌ、　　２１．
９５゜例　　５ 乾燥テトラヒＶロフラン（ＴＨＦ）５０ｍＪ中インディ
ンルシクロヘキシルアミン８．０１．９　（５６，７ミ
リモル）を、不活性雰囲気中０℃においてヘキサン中２
．４Ｍ　　ｎ−ブチルリチウム２４１ｎｌ！（５７，６
ミリモル）で処理することによりイソプロピルシクロヘ
キシルアミＶの溶液を調製した。

この溶液を一７８℃に冷却し、乾燥ＴＥＦ　２Ｑ　Ｑ　
ｍｌ中α−インゾロｔルーｒ−ブチロラクトン６．０４
ｆｉ（４７，２ミリモル）の溶液を滴加した。混合物を
一７８℃で４５分間かきまぜ、次に２−ヨーｒプロパン
８．８３　ｉＩ（５１，９ミリモル）とへキサメチルホ
スホルアミＹ　（ＨＭＰＡ　）　５．１　ｍｌとを一時
に加えた。反応混合物を一４０℃で４時間、次に一２０
℃で１５時間かきまぜた。Ｉ　Ｎ　Ｈ（３１１００７ｄ
、続いてヘキサン類１００ｒＩＬｌの添加により反応を
停止させた。層を分離し、水相を１００属ずつのヘキサ
ン類で更ＶＣ２回抽出した。合わせた有機抽出液を水、
５％ＮａＨＯＯ３，５４Ｎａ２Ｓ２Ｏ３、水、および飽
和Ｎａ（３１で洗浄し、次にＮａ２ＳＯ４上で乾燥した
。溶媒を除去し、残留物を蒸留（５５℃／、１トル）し
て不純なα、α−ジーイソゾロビルーγ−ブチロラクト
ンを無色液体として得、これを次ＫＨＰＬＯ（シリカデ
ル：ヘキサン中５係アセトン）により精製し、１．０８
９（１３，，４４）の純物質を得た： ｌＨｎｍｒ　（ＣＤＣＩ３．　Ｍｅ４Ｓｉ）δ４．２２
　（ｔｌ　２．　Ｊ＝８　Ｈ２゜ｒ−Ｃ！Ｈ２）１２．
４−１．８　（ｍｅ　４ｔβ−ＣＨ２およびＣ旦（ＣＨ
３）２）　＋０．９９　（ａ、　６．　：Ｊ＝７　Ｈ２
＃　ＯＨ，）、　０．９４　ｐｐｍ　（ａ、　６゜Ｊ＝
７　　Ｈｚ、　　０Ｈ３）：　　工Ｒ（ニ　−　ト　）
　　１７６０　ｃｍ−’　　（０＝Ｏ＋γ−ラクトン）
。

分析　Ｃ１ｏＨ１８０２に対する計算値：０ｆ７０．５
５：Ｈ，１０，６６゜実測値：Ｃ＋７０−７４；Ｈ，１
０，３７゜ 例　　６ クトン この化合物はα、α−ジーイソゾロビルーγ−ブチロラ
クトン４５９即（２，７０ミリモル）を、ＤＭＡ　５　
ｍｌ中チオール酢酸カリウム７５６〜（６，６２ミ＋）
モル）で、かきまぜな′がら１５０〜１６０℃で２４時
間処理することにより調製した。

前記のようにヘキサン類および水で仕上げ処理後、生成
物を先ずシリカゲル上のクロマトグラフィー（ヘキサン
／ＥｔＯＡｃ　：　１９／１　）により、次にＨＰＬＯ
（シリカゲル、ヘキサン類中５０係ベンゼン）￥Ｃより
精製した。主フラクションを集め、溶媒を除去し、その
物質を連球で蒸留（ポット温度５５〜６０℃／、２〜．
３トル）し無色液体を得た。

ＨＰＬＣ！　（シリカゲル、ヘキサン類中ＺｔＯＡｃ　
２．５　％　）により精製してα、α−ジ−イソプロぎ
ルーｒ−チオデチロラクトン４０１ｎ９（８，０％）を
無色液体として得た。ＩＨｎｍｒ　（ＣＤＣＩ−３，Ｍ
ｅ４Ｓｉ）δ３．３２　（ｔ。

２、　Ｊ＝７２（Ｚ、　ｒ−ＯＨ２）１２．２５　（ｔ
、　２．　、Ｔ＝７　Ｈｚ。

β−０Ｈ２）、　　２．４−１．９　（ｍｌ　２Ｉ　　
Ｃ！Ｈ（Ｃ！Ｉ（３）２）Ｉ　　Ｏ，９９ｐＴ）ｍ（ａ
ｌ　　１２１　　Ｊ＝７　　Ｈ２，ＣＨ３）：　　工Ｒ
（＝　−ト　）　　１７００　ｃｒ／Ｌ−１（Ｃ＝Ｏ＋
チオールエステル）：　ＵＶ　（９５壬ＥｔｏＨ）λｍ
ａｘ２５１　ｎｍ　（ε＝５５０　）。

分析　Ｃ□。Ｈ，８０８Ｋ対する計算値：Ｃ９６４，４
７；Ｈ，９，７４：Ｓ、１７．２１゜実測値：０，６４
．７９：Ｈ，９，７１；　　ｓ、　　１　７．２０．。

例　　７ ヘキサン中２．４Ｍｎ−ブチルリチウム８．３３ｍ（２
０ミリモル）ｆｉｒ乾燥ＴＨＦ　５　Ｑ　ｍｌ中ジ−イ
ソゾロビルアミン３．４０９　（２０ミリモル）の０℃
の溶液へ加えることにより調製したリチウムジ−イソプ
ロピルアミＶの溶液を一７８℃に冷却し、これへ６０分
にわたり乾燥ＴＨＩＩ’　５　Ｑ　ｄ中ｔ−ブチル酢酸
メチル２．６０　ｇ（２０ミリモル）の溶ｆｉを滴加し
た。混合物を一７８℃で１時間かきまぜてから１，２−
ジブロモエタン１８．８＃（１００ミリモル）とＨＭＰ
Ａ　１０ゴを一時に加えた。混合物を一７８℃で４時間
かきまぜてから室温までゆっくり温めた。水（１００ｍ
Ａ’）を注意深く加え、次に混合物を１００ｄずつのヘ
キサンで３回抽出した。合わせた有機抽出液ヲ水（１０
０ｍｌ’）で、次に飽和Ｍａｉｌ　（５０ｍ　）で洗浄
し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去し、生成物
の２−１−デチル−４−ブロモ酪酸メチルを真空蒸留に
より精製した。このエステルｆ　２Ｎ　ＮａＯＨ２５ｍ
Ａ！（５０ミリモル）と２時間還流することにより加水
分解し、水を真空で除去し、残留物を、蒸留装置に連結
された能率よいかきまぜ機を具えた２００ゴ丸底フラス
コ中でジ−ｎ−ブチル７タレート２５ｄ中に懸濁し、激
しくかきまぜながら油浴中真空下に（，５トル）ゆっく
り１８０℃に加熱した。留出液を集め、ジ−ｎ−ブチル
フタレートが蒸留器ヘラＶで還流し始めたとき反応を停
止させた。次に生成物α−１−ブチル−ｒ−ブチロラク
トンを真空蒸留により精製した。

例　　８ ＤＭＡ　１Ｑ　ｄ中α−！−ブチルーｒ−ブチロラクト
ン１．４２ｇ（１０ミリモル）とチオール酢酸カリウム
１．７９（１５ミリモル）の混合物を１５０〜１６０℃
で４時間加熱した。混合物をヘキサン（５０ｄ）と水（
５０ｍ）との間に分配した。ヘキサン相を水、次に飽和
Ｎａ１ｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を
除去し、残留物を真空で蒸留してα−１−ブチル−ｒ−
チオールブチロラクトンを得た。

例　　９ 乾燥ＴＨＦ　２５　ｍｌ中α一旦一デチルーγ−ブチロ
ラクトン１．４２．９（１０ミリモル）の溶ａｔ、Ｔａ
ｙ２５ｍ中リチウムジすインゾロビルアミＶ１０ミリモ
ルの一７８℃の溶液（前記のようにして調製）へ２０分
間にわたり滴加し、混合物を一７８℃で１時間かきまぜ
た。クロロトリメチルシラン（１，３，９，１２ミリモ
ル）を一時に加え、混合物を一７８℃で１時間かきまぜ
、室温までゆっくり温め、次にヘキサン類１００Ｍ中に
注いだ。

混合物を冷水５０ｄ１飽和Ｎａｃ１２５−で洗浄し、Ｎ
ａ２ＳＯ４上で乾燥した。溶媒を除去し、α−１−ブチ
ル−ｒ−ブチロラクトンのトリメチルシリルエルレート
を真空蒸留により本能した。Ｒｅｅｔｚおよび８ｃｈｗ
ｅｌｌｎｕｓ、　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、
　１７号＼１４５５〜１４５Ｂ（１９７８）により記述
されているように、シリルエルレートｌｒ：１Ｑｍｌの
乾燥０Ｈ２Ｃ’ｌ□に溶解し、ｔ−プチルクロリ）’２
．７．９（３０ミリモル）および触媒量（約５０〜）の
ＺｎＯ１２で室温において２４時間処理した。この混合
物へ冷５４　ＮａＨＣＯ３３Ｑ　ｍｌを加え、次にこれ
を１５１ｎＩｉずつの水で４回抽出し、ＭｇＳ　Ｏ、上
で乾燥した。溶媒を除去し、生成物α、α−ジー１−ブ
チル−γ−ブチロラクトンを真空蒸留によりｆｆ製した
。

例１０ α、α−ジーｔ−デチルーｒ−チオロブチロラクトン ＤＭＡ５ｍＡ中α、α−ジー１−ブチル−ｒ−ブチロラ
クトン１．０９　（５ミリモル）およびチオール酢酸カ
リウム２．１９（２０ミｌＪモル）の混合物を１５０〜
１６０℃で１８時間加熱した。混合物をヘキサン２５ｍ
ＬＡ’と水２５ｒｆＬｌとの間に分配し、ヘキサン相を
水で、次に飽和Ｍａｉｌで洗浄し、Ｎａ　２　Ｓ　Ｏ４
上で乾燥した。溶媒を除去し、残留物を連球で蒸留して
（ポット温度７０℃７．２トル）不純α、α−ジ一旦−
ブチルーｒ−チオロブチロラクトンを得、このものを次
にＨＰＬＣ（シリカケ９ル、ヘキサン中ＥｔＯＡｃ　２
！、！５％）により精製した。

例１１ γ−エチルーｒ−メチルーγ−チオロブチロラクトン ＤＭＡ　１０　ｍｌ中ｒ−エチル−γ−メチルーγ−ブ
チロラクトン１．５４．９（１２ミリモル）およびチオ
ール酢酸カリウム２．８．９　（２４ミリモル）の混合
物を１５０〜１６０℃で４時間加熱した。混合物をヘキ
サン１００尼と水１００ａとの間に分配し、有機相を水
、続いて飽和Ｎａｃ！１で洗浄し１、次にＮａ　２　Ｓ
　Ｏ４上で乾燥した。溶媒を蒸発により除き、残留物を
真空蒸留してγ−エチルーγ−メチルーγ−チオロプチ
ロラクトンヲ得た。

例１２ ＤＭＡ　５　ｄ　中α、γ−ジエチルーα、γ−ジメチ
ル−９ｒ−ブチロラクトン１．１０　、？　（５，９ミ
リモル）およびチオール酢酸カリウム１．６６．９　（
１４，６ミリモル）の混合ｍ１１ｓｏ〜１６０℃で４時
間加熱した。混合物をヘキサン５０ｍＡと水５０ａとの
間に分配し、有機相を水、続いて飽和Ｍａｉｌで洗浄し
、次にＮａ　２　Ｓ　Ｏ４上で乾燥した。溶媒を蒸発に
より除去し、残留物を真空蒸留してα、γ−ジエチルー
α、ｒ−ジメチル−γ−チオデチロラクトンを得た。

例１６ 下記試験により化合物を、マウスにおける抗痙端側活性
および毒性について試験した。

ペンチレンチトラゾール（８５１ｎ９／に９：　０Ｄ９
７または１００〜／ｋｌＩ：ＣＤ１００）をマウスに体
重１ｇ当り０．０１−の容量で腹腔内注射する。動物を
隔離ケージ内に置き、次の３０分間発作の有無を観察す
る。閾値の痙筆は少なくとも５秒間持続する間代性痙輩
の一つのエピンーｒとして定義する。６０分間の観察時
間中、閾値の痙量が無いことを終点と見做し、その物質
がペンチレンチトラゾール発作の閾値を上昇させる能力
をもつことを示す。

果の時に各動物の眼忙１滴の０．９％塩化ナトリウムを
適用する。眼に角膜電極を適用し、５ＱｍＡの電気刺激
を０．２秒間送る。動物を手で保持し、発作が観察され
た刺激の時に解放する。後肢緊張性伸張成分の消失をこ
の試験に対する終点と見做す。もし後肢の緊張性伸張が
身体の面に関し９０゜を越えないならばその緊張性成分
は消失したと見做す。

を評価するためマウスを用いる。６回転／分で回転して
いる回転棒の上にマウスを置き、１０分間その平衡維持
について試験する。試験物質を与える前に全マウスを前
取て試験する。試験物質の最高効果時に、マウスを１０
分間回転棒上に戻す。

この回転している棒上で動物が１０分間その平衡を維持
できないことにより神経学的不利益（毒性）が示される
。

α−エチル−α−メチル−ｒ−チオブチロラクトン（α
−ＥＭＴＢＬ　）の抗痙中特性を上記試験数よリマウス
で測定した。この化合物は８５′Ｉｎ９／ｋｌｉ’のペ
ンチレンチトラゾールにより生じた間代性発作から保護
した（ＥＤ５０＝１３１〜／に９）。

１００ｍ９／ｋ１９のペンチレンチトラゾールに対して
試験したときは、間代性発作（ＥＤ５０＝１４３１ｎ９
／ｋ１９）および緊張性発作（ＫＤ　５０＝８５１ｎ９
／ｋｌ？）を防止した。その上、このものは最大電気シ
ョック発作からマウスを保護することができ、およそ２
３０■／ｋｌｉｌのＥＤ　５Ｑを有した。急性毒性に対
ｔ　ル試験ハａ　−ＥＭＴＢＬがおよそ３５０１ｎｇ／
に９のＴＤ５０を有することを示した。従って、α−Ｅ
装置はペンチレンチトラゾール発作および最大電気ショ
ック発作両方に対し無毒性用量で保護を与える。

比較として、α−エチル−α−メチル−γ−ブチロラク
トン（α−ＫＭＢＬ　）は８５１ｎ９／ｋｌｉｌ（７）
ペンチレンチトラゾールにより生ずる間代性発作に対し
２２６〜／ゆのＥＤ５［１で、１００ｍｐ／ゆのペンチ
レンチトラゾールにより生する間代性発作に対し３０４
のＥＤ５［１で、また１００１ｎ９／ｌ＃（７）ペンチ
レンチトラゾールにより生する緊張性発作に対しては２
５０　Ｉｎ９／ｋｌ？のＩＤ５Ｏで保護した。最大電気
ショック発作に対するα−ＥＭＢＬ　Ｉｃよる保護は３
５０■／に９までの用量で観察されなかった。

α−ＥＭＢＬに対するＴＤ５０（回転棒試験）は約３５
０１ｎ９／ｋｇであった。従って、α−ＥＭＢＩ、は無
毒性用量においてはペンチレンチトラゾール発作に対し
てのみ保護金与える。

要約すると、α−Ｅ装置は一場強力な抗痙牽薬であり、
α−１！ｌ！ＭＢＬよりも広い作用スペクトルをもつ。

またα−イソプロピル−ｒ−チオブチロラクトンも８５
〜／ｋｌ？のペンチレンチトラゾールおよび最大電気シ
ョックに対し試験した。このものはペンチレンチトラゾ
ール発作（ｘＤ５０−１３７〜／ｋｇ）および最大電気
ショック発作（ＩＤ５Ｏ−２４０■βハを妨げた。この
化合物は回転棒試験において２７８〜／ｋｉ９のＴＤ５
０を有した。従って、インプロピル銹導体もα−Ｅ装置
と似た広い作用スペクトルをもつきわめて強力な抗痙禦
薬である。

正常に投与される抗痙輩剤化合物の量は、受容者の身体
的特性および痙四発作の軽重により主として決まる。投
与される量は有効量、即ち医学上有益であるが、その使
用に伴なう利益を土建る毒性効果を与えない量である。

成人の投薬量は活性化合物約１０ミリグラムから上向き
にわたるのが普通である。好ましい投与経路はカプセル
、錠剤、シロップ、エリキシル剤などの形で経口による
力（非経口投与も使用できる。活性化合物を製薬上容認
される希釈剤および担体中に治療投薬形として適当に製
剤化することは、例えばＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’　ｓＰｈ
ａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅｓ、　Ａｒ
ｔｈｕｒ　０ａｏ１編、第１６版、１９８０年、Ｍａｃ
ｋＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏ、、イーストン、ペンシ
ルバニア州といった製薬分野の一般的教科書を参考にし
て調製できる。

本明細書の開示により、本発明の主旨と範囲から離れる
ことなく椎々な他の例が当業者にとって明らかとなるで
あろうが、あらゆるこのような他の例は特許請求の範囲
に包含されるものである。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＝１から約４の炭素原子を有するアルキ
   ルまたはアルケニル、 Ｒ＿２＝１から約４の炭素原子を有するアルキルまたは
   アルケニル、 Ｒ＿３＝Ｈ、１から約４の炭素原子を有するアルキルま
   たはアルケニル、 Ｒ＿４＝Ｈ、１から約４の炭素原子を有するアルキルま
   たはアルケニル； そして式中のＲ＿１とＲ＿２は異なるアルキルまたはア
   ルケニル基である） を有することを特徴とする、抗痙攣剤化合物。
2. （２）Ｒ＿１とＲ＿２はアルキルであり、Ｒ＿３とＲ＿
   ４はＨである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
3. （３）α−エチル−α−メチル−γ−チオブチロラクト
   ン。
4. （４）動物（ヒトを含む）における痙攣性発作を防止す
   る方法において、このような動物へ有効量の式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１＝Ｈ、１から約４の炭素原子を有するア
   ルキルまたはアルケニル、 Ｒ＿２＝Ｈ、１から約４の炭素原子を有するアルキルま
   たはアルケニル、 Ｒ＿３＝Ｈ、１から約４の炭素原子を有するアルキルま
   たはアルケニル、 Ｒ＿４＝Ｈ、１から約４の炭素原子を有するアルキルま
   たはアルケニル； そして式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３またはＲ＿４の少
   なくとも一つはＨでない） を有する化合物を投与することを特徴とする、上記方法
   。
5. （５）Ｒ＿１とＲ＿２はアルキルであり、Ｒ＿３とＲ＿
   ４はＨである、特許請求の範囲第４項記載の方法。
6. （６）化合物はα−エチル−α−メチル−γ−チオブチ
   ロラクトンである、特許請求の範囲第４項記載の方法。
7. （７）化合物はα−イソプロピル−γ−チオブチロラク
   トンである、特許請求の範囲第４項記載の方法。