DK167761B1 - Alfa,alfa-disubstituerede gamma-thiobutyrolactoner - Google Patents
Alfa,alfa-disubstituerede gamma-thiobutyrolactoner Download PDFInfo
- Publication number
- DK167761B1 DK167761B1 DK615886A DK615886A DK167761B1 DK 167761 B1 DK167761 B1 DK 167761B1 DK 615886 A DK615886 A DK 615886A DK 615886 A DK615886 A DK 615886A DK 167761 B1 DK167761 B1 DK 167761B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- alfa
- compound
- test
- disubstituted
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 32
- -1 α-ethyl-α-methyl-r-thiobutyrolactone Chemical group 0.000 claims description 9
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 abstract description 13
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229960005152 pentetrazol Drugs 0.000 description 15
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 12
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N Valproic acid Chemical compound CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PSYRIJIIQVMBLR-UHFFFAOYSA-N alpha-EMTBL Chemical compound CCC1(C)CCSC1=O PSYRIJIIQVMBLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229960002767 ethosuximide Drugs 0.000 description 7
- HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N ethosuximide Chemical compound CCC1(C)CC(=O)NC1=O HAPOVYFOVVWLRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000002082 anti-convulsion Effects 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 5
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026423 Adhesion G protein-coupled receptor E5 Human genes 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000718243 Homo sapiens Adhesion G protein-coupled receptor E5 Proteins 0.000 description 2
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 208000006633 Tonic-Clonic Epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 206010044221 Toxic encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 230000002920 convulsive effect Effects 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- VYQLXFDWYFQLHL-UHFFFAOYSA-M potassium;2-thiophen-2-ylacetate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)CC1=CC=CS1 VYQLXFDWYFQLHL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GFGSLKPFKSPRIA-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-3,4-dimethyloxetan-2-one Chemical compound CCC1(C)C(C)OC1=O GFGSLKPFKSPRIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBLXLPXUVKDGNI-UHFFFAOYSA-N 4-benzylsulfanylbutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCSCC1=CC=CC=C1 IBLXLPXUVKDGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- KMSNYNIWEORQDJ-UHFFFAOYSA-N Dihydro-2(3H)-thiophenone Chemical compound O=C1CCCS1 KMSNYNIWEORQDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004776 neurological deficiency Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001475 oxazolidinediones Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N succinimide Chemical class O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000011911 α-alkylation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/32—Oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
i DK 167761 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte α,α-di-substituerede τ-thiobutyrolactoner, der har nyttig anti-konvulsivisk virkning.
5 Konvulsiviske anfald manifesterer sig ved forskellige kroniske lidelser i centralnervesystemet (CNS), i særdeleshed epilepsier. Disse anfald hænger generelt sammen med abnorme og usædvanligt store EEG-udladninger. Man har anvendt en række forskellige medikamenter til behandling 10 af sådanne anfald. Mange af de ældre medikamenter er strukturelt beslægtede med phenobarbital, hvilket eksempelvis gælder for hydrantoinerne, deoxybarbituraterne, oxazolidindionerne og succinimiderne. Blandt de senere opdagede antikonvulsiviske forbindelser kan anføres ben-15 zodiazepinerne, iminostilbenerne samt valproinsyre.
For nylig har man syntetiseret og testet et antal r-buty-rolacton-analoge med hensyn til opførsel og elektrofysiologiske virkninger. Det viste sig, at de analoge, som var 20 substitueret i α-stillingen eller i både a- og r-stillingen, men som ikke indeholdt Æ-substituenter, havde en antikonvulsivisk virkning samt en inhiberende virkning i hjernen; se Klunk, Convey og Ferrendelli, Mol. Pharmacol. 22(2), 438-443 (1982). Ved sammenligning fandt man, at de 25 analoge, som var substitueret i 0-stillingen eller i både a- og 0-stillingen, var konvulsive forbindelser, som virkede stimulerende på hjernevævet såvel in vivo som in vitro, se den ovennævnte reference side 431-437. Undersøgelser af disse forbindelsers forhold imellem struktur 30 og aktivitet førte til udviklingen af en hypotetisk molekylemodel, som var i stand til at forklare de konvulsive og anti-konvulsive egenskaber af forskellige alkyl-substituerede r-butyrolactoner. 1
Det har'nu overraskende vist sig, at visse r-thiobutyro-lacton-derivater også har en nyttig antikonvulsivisk virkning. Opfindelsen angår disse α,α-disubstituerede 2 forbindelser, som har den almene formel:
Ri h2c-c — r2
5 I
H2c\ hvori R^ og R2 er forskellige og hver for sig betegner 10 alkyl med 1-4 C-atomer.
Alkyl-substituenterne i den ovenfor viste strukturformel kan illustreres ved grupperne methyl, ethyl, propyl, isopropyl, sec-butyl og tert-butyl. Blandt de repræsentative 15 forbindelser med disse substituenter kan således nævnes a-ethyl-a-methyl-r-thiobutyrolacton «-ethyl-a-propyl-r-thiobutyrolacton «-methyl-a-propyl-r-thiobutyrolacton og 20 «-isopropyl-a-methyl-r-thiobutyrolacton.
Den foretrukne forbindelse i den ovennævnte klasse er a-ethyl-a-methyl-r-thiobutyrolacton (a-EMTBL).
25 De omhandlede a,«-disubstituerede r-thiobutyrolactoner kan fremstilles på forskellige måder. Således kan de let fremstilles ved, at man omdanner de tilsvarende α,α-di-substituerede r-butyrolactoner til de omhandlede α,α-di-substituerede r-thiobutyrolactoner. Man kan således om-30 sætte de «,α-disubstituerede r-butyrolactoner med et reagens, der indfører et svovlatom i ringen i stedet for oxygenatomet. Et egnet reagens til en sådan thioindføring er eksempelvis kaliumthiolacetat (kaliumthioacetat). Fortrinsvis omsætter man den a,a-disubstituerede τ-butyro-35 lacton med kaliumthioacetat i et organisk opløsningsmid del ved en forhøjet temperatur. Reaktionen forløber således udmærket i højtkogende opløsningsmidler, såsom N,N- DK 167761 B1 3 dimethylacetamid (DMA), som har et kogepunkt ved 760 mmHg på 163-165 °C, eller Ν,Ν-dimethylformamid (DMF), som har et kogepunkt ved 760 mmHg på 153 °C. i DMA er den foretrukne reaktionstemperatur mellem ca. 150 og ca. 160 °C, 5 som er lidt under opløsningsmidlets kogepunkt. En generel procedure til omdannelse af lactoner til thiolactoner under anvendelse af kaliumthioacetat i højtkogende opløsningsmidler er beskrevet af Gerecke et al., Helv. Chim.
Acta 53, 991-999 (1970).
10
Udgangsmaterialerne, som anvendes i den ovenfor beskrevne reaktion, er kendte. For eksempel beskriver Klunk et al.,
Mol. Pharmacol. 22^(2), 438-443 (1982) a-ethyl-a-methyl-τ-butyrolacton.
15
En anden metode til fremstilling af forbindelserne ifølge opfindelsen består i α-alkylering af r-thiobutyrolacton (4-butyrothiolacton). Den sidstnævnte forbindelse er et kommercielt tilgængeligt reagens, der har strukturen 20 _ U.o 25 Alkyleringsreagenset bør vælges på en sådan måde, at de ovenfor beskrevne alkylgrupper indføres i a-stillingen i r-thiobutyrolactonen; se Gorski et al., supra, vedrørende en generel procedure til alkylering af r-thiobutyrolacton.
30
Forbindelserne ifølge opfindelsen kan også fremstilles ved ringslutning af den acycliske precursor for ringforbindelsen. Således beskriver Lumma et al., J. Org. Chem. 35(10), 3442 (1970), en generel fremgangsmåde, ved hvil-35 ken r-butyrolactonen behandles med en benzylmercaptid-an-ion til opnåelse af 4-(benzylthio)smørsyre, som ved behandling med trifluoreddikesyreanhydrid undergår cycli- L/IY ΙΟ/ /Ο I Dl 4 sering til opnåelse af r-thiobutyrolactonen. Denne generelle metode kan tilpasses på en sådan måde, at man opnår de analoge a,α-disubstituerede r-thiobutyrolactoner.
5 Den antikonvulsiviske virkning af de a,a-disubstituerede r-thiobutyrolactoner ifølge opfindelsen kan eftervises ved forskellige laboratorieforsøg, som almindeligvis anvendes til afprøvning af medikamenter med mulig antikon-vulsivisk virkning. En anerkendt testmetode, som hyppigt 10 anvendes til dette formål, består i at bestemme medikamentets evne til at modificere virkningerne af et maksimalt elektrisk stød (MES) ved inhibering af den toniske strækning af baglemmerne; se for eksempel forsøgsmetoden beskrevet af Swinyard og medarbejdere i J. Pharmacol.
15 Exper. Therap. 106, 319-330 (1952).
En anden acceptabel test .til eftervisning af den antikonvulsiviske virkning involverer en måling af medikamentets mulige evne til at forhøje den dosis af pentylentetrazol, 20 som kræves for at præcipitere tonisk-kloniske konvul-sioner; se for eksempel Krall et al., Epilepsia 19, 409-428 (1978).
De overraskende og uventede fordele ved de a,a-disubsti-25 tuerede r-thiobutyrolactoner ifølge opfindelsen kan illustreres ved de ovennævnte konventionelle antikonvulsiviske undersøgelser af en foretrukken forbindelse ifølge opfindelsen, nemlig a-ethyl-a-methyl-r-thiobutyrolacton med formlen: 30 .CH3 I- i sammenligning med kendte strukturelle analoge med anti-konvulsivisk virkning, nærmere bestemt a-ethyl-a-methyl- 35 DK 167761 B1 5 r-butyrolacton (α-EMBL) og ethosuximid: CH3 CH3 -Zc2h5 -^-c2H5 5 ^ ^ o O " N ^ 0
H
α-EMBL Ethosuximid 10
Hos mus beskytter den foretrukne a-ethyl-a-methyl-r-thio-butyrolacton (α-EMTBL) imod pentylentetrazol-angreb (PTZ), og forbindelsen har en ED5Q-værdi ved intraperitoneal indgivelse på omkring 80 mg/kg. Desuden er forbin-15 delsen i stand til at beskytte mus imod maksimale angreb med elektriske stød (MES), hvor den har en ED^Q-værdi ved intraperitoneal indgivelse på omkring 230 mg/kg. Forsøg med hensyn til akut toxicitet under anvendelse af den såkaldte "rotorod-test" viser, at forbindelsen ved intrape-20 ritoneal indgivelse har en TD5Q-værdi hos mus på omkring 350 mg/kg. Forbindelsen kan således beskytte imod såvel PTZ- som MES-anfald i ikke-toxiske doser. Den ovennævnte "rotorod-test" er en standard-metode, som benyttes på mus for at fremkalde neurotoxicitet, og denne testmetode er 25 eksempelvis beskrevet af Krall et al., Epilepsia 19, 409-428 (1978).
En sammenligning af den antikonvulsiviske profil af a-ethyl-a-methyl-r-thiobutyrolacton (α-EMTBL) med a-30 EMBL, ethosuximid og valproinsyre viser, at α-EMTBL har en kraftigere virkning end de øvrige forbindelser over for PTZ-angreb. Både valproinsyre og α-EMTBL har anti-MES-virkning, men dette gælder ikke for ethosuximid og a-EMBL. Det terapeutiske indeks TD^q/ED^q er omtrent det 35 samme for alle fire forbindelser. Det betyder, at a-EMTBL er en mere kraftigt virkende antikonvulsivisk forbindelse end ethosuximid, valproinsyre eller o-EMBL, og i lighed
Ul\ ΙΌ/ /Ό I Dl 6 med valproinsyre har c-EMTBL et bredere virkningsspektrum end ethosuximid og α-EMBL. Fordelen ved forbindelsen a-EMTBL i forhold til de strukturelt analoge forbindelser, α-EMBL og ethosuximid, og også i forhold til det vigtige 5 anti-epileptiske middel valproinsyre, vil fremgå klart af det foregående.
Opfindelsen illustreres nærmere ved det følgende eksempel.
10
EKSEMPEL
a-Ethyl-a-methyl-r-thiobutyrolacton 15 Idet man anvendte en generel metode beskrevet af Gerecke et al., Helv. Chim. Acta 53, 991 (1970), opvarmede man en blanding af 8,90 g (69,4 mmol) a-ethyl-a-methyl-r-butyro-lacton og 12,4 g (109 mmol) kaliumthiolacetat i 50 ml Ν,Ν-dimethylacetamid (DMA) til 150-160 °C under omrøring 20 14 timer. Den mørkebrune blanding blev fordelt imellem 200 ml hexaner og 200 ml vand. Den vandige fase blev yderligere ekstraheret med 2 x 100 ml hexaner.- Den samlede organiske ekstrakt blev vasket med 100 ml vand efterfulgt af 50 ml af en mættet NaCl-opløsning, og der tørre-25 des over Na2S04. Opløsningsmidlet blev fjernet, hvilket efterlod en rød olie. Ved vakuumdestillation opnåedes 7,80 g (78%) a-ethyl-a-methyl-r-thiobutyrolaceton som en farveløs væske: Kogepunkt 59-61/0,5 torr.
30 ^H-NMR (CDC13, Me4Si) 6: 3,31 (t, 2, J = 6 Hz, r~CH2) 2,4-1,8 (m, 2, 0-CH2) 1,8-1,3 (m, 2, CH2CH3) 35 1 (S, 3, CH3) 0,88 ppm (t, 3, J = 6 Hz, CH2CH3) DK 167761 B1 7 IR (ren: 1700 cm ^ (C=0, thiolester)) UV (95% EtOH) Xmax 249 nm (e = 470) 5 En yderligere destillation gav en analyseren prøve.
Analyse for C^H^OS:
Beregnet: C 58,29 - H 8,39 - S 22,23 10 Fundet : C 58,48 - H 8,55 - S 22,28.
Forbindelserne ifølge opfindelsen blev testet for anti-konvulsivisk aktivitet og toxicitet i mus ved de følgende testmetoder: 15
Antikonvulsiviske testmetoder
Pentylentetrazol-anfaldstærskel 20 Pentylentetrazol (85 mg/kg; CD97 eller 100 mg/kg; CD100, hvor CD97 og CD100 er de doser af pentylentetrazol, der udløser tonisk-kloniske konvulsioner hos henholdsvis 97 og 100% af forsøgsdyrene) injiceres intraperitonealt i mus i et volumen på 0,1 ml pr. legemsvægt. Dyrene anbrin-25 ges i isolationsbure og observeres i de følgende 30 minutter for tilstedeværelse eller fravær af et anfald. En tærskelkonvulsion defineres som en episode af kloniske spasmer, som varer ved i mindst 5 sekunder. Et fravær af en tærskelkonvulsion i løbet af den 30 minutter lange ob-30 servationsperiode tages som et slutpunkt og indikerer, at testforbindelsen indgivet intraperitonealt er i stand til at forhøje tærskelen for pentylentetrazolangrebet.
Test med maksmialt elektrochok På det tidspunkt, hvor testforbindelsen udviser sin maksimale virkning, hvilket let kan iagttages visuelt, an- 35 8 uiv ιό//bi Bl bringes en dråbe af en 0,9% natriumchloridopløsning i øjnene på hvert dyr. Der anbringes hornhindeelektroder på øjnene, hvorefter der afgives en elektrisk impuls på 50 mA i 0,2 sekunder. Man fastholder dyrene med hånden og 5 slipper dem fri på stimulanstidspunktet med henblik på observation af anfaldet. En ophævelse af den toniske udstrækningskomponent i bagbenet tages som slutpunkt for denne test. Den toniske komponent anses for ophævet, hvis den toniske udstrækning af bagbenet ikke overstiger 90° i 10 forhold til kroppens plan.
"Rotorod-test" for toxicitet
Denne test anvendes på mus til at bestemme neurotoxicite-15 ten. Musene anbringes på en roterende stav, som roterer med seks omdrejninger pr. minut, og de testes med hensyn til deres evne til at opretholde ligevægt i 10 minutter.
Alle musene undersøges på forhånd, inden de indgives testforbindelsen. På det tidspunkt, hvor testforbindelsen 20 udviser maksimal virkning, anbringes musene på ny på den roterende stav i 10 minutter. En neurologisk mangel (toxicitet) indikeres af dyrets manglende evne til at holde balancen i 10 minutter på denne roterende stav.
25 De antikonvulsiviske egenskaber af a-ethyl-α-methyl-r-thiobutyrolacton (α-EMTBL) er blevet bestemt på mus ved de ovenfor beskrevne testmetoder. Denne forbindelse beskyttede imod de kloniske kramper, som frembragtes af 85 mg/kg pentylentetrazol (ED^q = 131 mg/kg). Ved en afprøv-30 ning imod 100 mg/kg pentylentetrazol forebyggede forbindelsen kloniske kramper (ED^-q = 143 mg/kg) og toniske angreb (EDgQ = 85 mg/kg). Endvidere var forbindelsen i stand til at beskytte mus imod angreb af maksimale elektrochok, hvor den havde en ED^-værdi på omkring 230 35 mg/kg. En test for akut toxicitet viste, at α-EMTBL havde en TD^q-værdi på omkring 350 mg/kg. Det betyder, at a-EMTBL beskytter imod såvel pentylentetrazol-fremkaldte DK 167761 B1 9 anfald som anfald fremkaldt af maksimale elektrochok i ikke-toxiske doser.
Til sammenligning kunne a-ethyl-a-methyl-r-butyrolacton 5 (α-EMBL) beskytte imod kloniske krampeanfald fremkaldt af 85 mg/kg pentylentetrazol med en ED5Q-værdi på 226 mg/kg, imod kloniske krampeanfald fremkaldt af 100 mg/kg pentylentetrazol med en EDg^-værdi på 304 mg/kg og imod toniske krampeanfald fremkaldt af 100 mg/kg pentylente-10 trazol med en ED^Q-værdi på 250 mg/kg. Der kunne ikke observeres nogen beskyttelse imod krampeanfald fremkaldt af maksimale elektrochok med forbindelsen α-EMBL i doser op til 350 mg/kg. TD5Q-værdien for a-EMBL ("rotorod-test") var omkring 350 mg/kg. Det betyder, at α-EMBL kun be-15 skytter imod pentylentetrazol-anfald i ikke-toxiske doser.
På baggrund heraf kan det sammenfattende konstateres, at α-EMTBL både er et mere kraftigt virkende antikonvulsi-20 visk middel og har et bredere virkningsspektrum end a-EMBL.
Den mængde af den antikonvulsiviske forbindelse, som normalt indgives, afhænger primært af modtagerens fysiske 25 karakteristika og sværhedsgraden af krampeanfaldene. Den mængde, som skal indgives, må være en effektiv mængde, hvilket vil sige en mængde, som er fordelagtig ud fra et medicinsk synspunkt, men som ikke udviser toxiske virkninger, som overvejer fordelene ved dens anvendelse. Det 30 kan forventes, at en dosering til voksne mennesker normalt vil strække sig fra omkring 10 mg af den aktive forbindelse og opefter. Den foretrukne indgivelsesvej er oral i form af kapsler, tabletter, sirupper, elixirer og lignende, idet man dog også kan anvende parenteral indgi-35 velse. Egnede formuleringer af den aktive forbindelse i farmaceutisk acceptable fortyndingsmidler og bærestoffer i terapeutisk dosisform kan fremstilles under henvisning
Ulv Ib//bl bl 10 til generelle værker inden for det farmaceutiske område, såsom Remington’s Pharmaceutical Sciences, Ed. Arthur Osol, 16. udgave, 1980, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvani a.
5 10 15 20 25 30 35
Claims (1)
- 2. Forbindelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den er a-ethyl-a-methyl-r-thiobutyrolacton. 20 25 1 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/811,919 US4707491A (en) | 1985-12-20 | 1985-12-20 | Anticonvulsant γ-thiobutyrolactone derivatives |
| US81191985 | 1985-12-20 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK615886D0 DK615886D0 (da) | 1986-12-19 |
| DK615886A DK615886A (da) | 1987-06-21 |
| DK167761B1 true DK167761B1 (da) | 1993-12-13 |
Family
ID=25207947
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK615886A DK167761B1 (da) | 1985-12-20 | 1986-12-19 | Alfa,alfa-disubstituerede gamma-thiobutyrolactoner |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4707491A (da) |
| EP (1) | EP0229007B1 (da) |
| JP (2) | JPH0764727B2 (da) |
| AT (1) | ATE58636T1 (da) |
| AU (1) | AU588953B2 (da) |
| CA (1) | CA1273946A (da) |
| DE (1) | DE3675911D1 (da) |
| DK (1) | DK167761B1 (da) |
| FI (1) | FI85471C (da) |
| IE (1) | IE59831B1 (da) |
| IL (1) | IL81019A (da) |
| NO (1) | NO865181L (da) |
| ZA (1) | ZA869585B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1145362B (it) * | 1980-03-06 | 1986-11-05 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Classe di acil-derivati della carnitina procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| US4851085A (en) * | 1988-07-11 | 1989-07-25 | Gaf Corporation | Purification of butyrolactone |
| CA2130723C (en) * | 1993-09-03 | 2006-01-31 | Wilhelm Quittmann | Process for preparing y-mercaptocarboxylic acid derivatives |
| US5776959A (en) * | 1995-06-05 | 1998-07-07 | Washington University | Anticonvulsant and anxiolytic lactam and thiolactam derivatives |
| FR2800069A1 (fr) | 1999-10-22 | 2001-04-27 | Centre Nat Rech Scient | 3-amino-2,2-di-c-alkyl-1,4-butyrolactones et 1,4- thiobutyrolactones n-substituees utiles comme stimulant de l'activite de l'acide gamma-aminobutyrique et leur procede de preparation |
| US20030037354A1 (en) * | 2001-08-02 | 2003-02-20 | Ornitz David M. | Animal model with disrupted Fgf14 gene |
| CN112724403B (zh) * | 2019-10-14 | 2022-10-04 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 聚(γ-硫代丁内酯)及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2402639A (en) * | 1940-09-19 | 1946-06-25 | Du Pont | Lactones of mercapto carboxylic acids and process of preparing them |
| US2978460A (en) * | 1955-09-20 | 1961-04-04 | Goodrich Co B F | Thiolactones and method of preparation |
| US3488732A (en) * | 1967-02-21 | 1970-01-06 | Mobil Oil Corp | Heterocyclic ring compounds and preparation of same |
-
1985
- 1985-12-20 US US06/811,919 patent/US4707491A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-12-18 IL IL81019A patent/IL81019A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 ZA ZA869585A patent/ZA869585B/xx unknown
- 1986-12-19 EP EP86870188A patent/EP0229007B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 CA CA000525937A patent/CA1273946A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 NO NO865181A patent/NO865181L/no unknown
- 1986-12-19 AT AT86870188T patent/ATE58636T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 AU AU66777/86A patent/AU588953B2/en not_active Ceased
- 1986-12-19 FI FI865230A patent/FI85471C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 DK DK615886A patent/DK167761B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 IE IE333386A patent/IE59831B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-12-19 JP JP61303583A patent/JPH0764727B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-12-19 DE DE8686870188T patent/DE3675911D1/de not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-12-20 JP JP5320374A patent/JPH0759576B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO865181L (no) | 1987-06-22 |
| FI85471C (fi) | 1992-04-27 |
| FI85471B (fi) | 1992-01-15 |
| ATE58636T1 (de) | 1990-12-15 |
| EP0229007A1 (en) | 1987-07-15 |
| NO865181D0 (no) | 1986-12-19 |
| CA1273946C (en) | 1990-09-11 |
| IL81019A (en) | 1991-08-16 |
| CA1273946A (en) | 1990-09-11 |
| JPH0759576B2 (ja) | 1995-06-28 |
| AU6677786A (en) | 1987-06-25 |
| DK615886A (da) | 1987-06-21 |
| US4707491A (en) | 1987-11-17 |
| EP0229007B1 (en) | 1990-11-28 |
| DK615886D0 (da) | 1986-12-19 |
| FI865230L (fi) | 1987-06-21 |
| IE59831B1 (en) | 1994-04-06 |
| IE863333L (en) | 1987-06-20 |
| IL81019A0 (en) | 1987-03-31 |
| ZA869585B (en) | 1988-05-25 |
| FI865230A0 (fi) | 1986-12-19 |
| DE3675911D1 (de) | 1991-01-10 |
| JPH0764727B2 (ja) | 1995-07-12 |
| AU588953B2 (en) | 1989-09-28 |
| JPS62158272A (ja) | 1987-07-14 |
| JPH06316570A (ja) | 1994-11-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Shen et al. | Synthesis and cardiovascular evaluation of N-substituted 1-aminomethyl-2-naphthols | |
| RU2557059C2 (ru) | Полициклические соединения и способы их применения | |
| EP0149578A2 (fr) | Nouveaux dérivés de la xanthine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| DK167761B1 (da) | Alfa,alfa-disubstituerede gamma-thiobutyrolactoner | |
| JPS60208982A (ja) | アセチルコリンエステラーゼ抑制特性を有するヒソスチグミン誘導体およびその製造方法 | |
| NO147104B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive acetylenderivater av aminosyrer | |
| CH638187A5 (fr) | 3-(2-hydroxy-4(substituant)-phenyl)-azacycloalcanes et medicament les contenant. | |
| Levine et al. | Alkyl-substituted thiolo-, thiono-, and dithio-. gamma.-butyrolactones: new classes of convulsant and anticonvulsant agents | |
| Wikstrom et al. | Pivaloyl esters of N, N-dialkylated dopamine congeners. Central dopamine-receptor stimulating activity | |
| DK174686B1 (da) | Antikonvulsive aminosyreforbindelsesholdige midler, anvendelse af disse forbindelser til fremstilling af antikonvulsive lægemidler samt forbindelserne selv | |
| Angelova et al. | Anticonvulsant activity of newly synthesized 2H-chromene based hydrazones in ICR mice | |
| CA3138332A1 (en) | Compounds for the treatment of neuromuscular disorders | |
| Bergel et al. | 191. Cyto-active amino-acids and peptides. Part VII. Derivatives of serine and threonine | |
| Kamiński et al. | Synthesis and anticonvulsant properties of new 1-(2-pyridinyl)-3-substituted pyrrolidine-2, 5-dione derivatives | |
| EP3059232A1 (en) | Chromene derivatives substituted by alkoxide as inhibitors of the tcr-nck interaction | |
| CH620912A5 (da) | ||
| WO2009104990A1 (ru) | Производные 2,4-диаминопиридина фармацевтическая композиция, лекарственное средство на их основе для лечения или предупреждения заболеваний и нарушений, вызванных гиперактивацией nmda-рецепторов и/или в качестве стимуляторов когнитивных функций и способ их применения | |
| DK146256B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aralkylestere af alanin, optisk aktive isomerer deraf eller farmaceutisk acceptable salte deraf | |
| RU2665037C2 (ru) | Изопропил N-[{ [(1R)-2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-1-метилэтокси]метил} (1,3-бензотиазол-6-ил-окси)фосфорил]-L-аланинат фумарат в качестве противовирусного препарата - пролекарства Тенофовира | |
| KR100805745B1 (ko) | 비만 또는 제2형 당뇨병의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| US6514967B1 (en) | Compound for preparing medicines for treating pathologies involving extracellular glutamate, and methods for obtaining same | |
| NO145690B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive derivater av alfa-methyl-3,4-dihydroxyfenylalanin. | |
| FI61689C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av psykotropiska hydroxiacetoximderivat | |
| SU955675A1 (ru) | Гидрохлориды 2-арил-3-(3-аминопропил)-бензофуранов, обладающие нейротропным действием | |
| Cannon et al. | (.+-.)-cis-2-Acetoxycyclobutyltrimethylammonium iodide: a semirigid analog of acetylcholine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |