JPS62155292A - アントラサイクリン類およびそれらを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規アントラサイクリン類およびそれらを含有
する医薬に関する。

最近の、種々の研究チームによる間断ない非常す努力の
結果アントラサイクリン族の化合物は増大しておシ、こ
れら化合物は今日ではその抗癌作用に関して最も将来性
のある種類の薬物のうちの１ｇＩ／Ｉｈを構成している
。

既にこの数年間にわたシ進めてきている研究（特に、仏
画特許第８３１０５，２１７号、第８！ｌ／１３，８７
７号、第８４１０３，６３４号、第８４１０９，４０５
号および第８５／１０，０６３号の各明細書を参照され
たい〕を継続しながら、本出願人はこの族の薬理学的性
質が有利に修正された新規なアントラサイクリン誘導体
を開発した。

本発明の主題は以下の式Ｉ ＲＩ／Ｘ−Ｒ’ 〔式中、 Ａは、０ＣＲ５基、ＯＨｉ！：または水素原子を示し、
Ｂは、ＯＨ基または水素原子を示し、 Ｄは、水素原子またはＯＨ基を示し、 Ｅは、ＯＨ基または水素原子を示し、 Ｒ′およびＲ′は、同一であるかまたは異なっていても
よく、１つの水素原子（そしてこの場合にはＲ′はＲ“
とは異なる〕または基−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ１−ＣＯＨ２
）ｍ−Ｒ２を示し、 そして上記の基において ｎは１〜６であシ、 ｍはＯ〜４であシ（但し、ｍ＝００場合Ｒ２が存在しな
いことは勿論である）、 いてもよく、それらは水素原子または置換もしくは未置
換のアルキル基を示す）、−□□□（この場合ｍ　＝　
Ｏである）、−８−１−〇−（但し、ｍはであり、Ｒ５
およびＲ４は前述の定義を有する）のうちの１つを示し
そして Ｒ２は（ｍが０以外を示す場合には）水素原子、アルキ
ル基もしくはアルコキシ基または−＜３［Ｒ３およびＲ
４は前述の定義を有する）を示す］によって表される新
規アントラサイクリンに関する。

これら新規誘導体のいくつかは、後述の細胞増殖試験に
おいて示されるようにひときわ優れた細胞毒の性質を有
する。本出願人は、アルキル基Ｒ／およびＲ＃の［機能
化Ｊ　（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）によシ
これらの結果を達成することができた。

非常に有利な薬理学的効果を与える本発明による種々の
誘導体の中では特に以下の化合物を挙げるのが適当であ
る。

３’−Ｎ−（シアノメチル）ダウノルビシン、３’−Ｎ
、Ｎ−ビス（シアノメチル）ダウノルビシン、 ３’−Ｎ−（２−メトキシエチル）ダウノルビシン、３
′−Ｎ−シアノメチル−３’−Ｎ−（２−メトキシエチ
ル）ダウノルビシン、 ３’−Ｎ−（（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル）メチル
〕ダウノルビシン、 ３′−Ｎ、Ｎ−ビス［（Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイル
）メチル〕ダウノルビシン、 ３’−Ｎ−（カルボメトキシメチル）ダウノルビシン、 ３’−Ｎ　−［２−（２−メトキシエトキシ）エチル〕
ダウノルビシン ３’−Ｎ、Ｎ−ビスＣ２−Ｃ２−メトキシエトキシ）エ
チル〕ダウノルビシン。

本発明は、本発明による誘導体の製造方法を実施する実
施例およびまた薬理実験の説明に関する以下の記載によ
ってよシよく理解されよう。

これらの製造実施例および薬理実験の説明は単に本発明
の詳細な説明するためであって、決して本発明を限定す
るものではないことを明確に理解しなければならない。

実施例　１ ３’−Ｎ−（シアノメチル）−および３’−Ｎ、Ｎ　−
ビス（シアノメチル）ダウノルビシンの製造１５ｍ１の
ＤＭＩＦ中のダウノルビシン塩酸塩（１００馬ｆ、０．
１８ミリモル〕およびＥｔ５Ｎ　（α５４ミリモル）の
混合物にヨードアセトニトリル（ｉ　ｏ　ｅｑ−）ヲ加
える。室温で４８時間経過後、３’−Ｎ、Ｎ−ビス（シ
アノメチル）ダウノルビシン（７翼９．６．３％）、３
’−Ｎ−（シアノメチル）ダウノルビシン（５８ｍｇ、
５７％）および未反応ダウノルビシｙ（１６１１Ｌｉ、
１６．６％）を増加する極性の順に分離する。

Ｎａａｇ２ｃ、ｗ ３’−Ｎ　−（シアノメチル〕ダウノルビシン収率；５
７％ 融点＝１３４〜１４０℃（分解） ＭＥ　：　（Ｆ’ＡＢ−）　：　５６６ＨＭＲ（ＣＤＣ
ｌ２）　　２００ＭＨｇ：１．３５（二重線、、Ｔ＝５
Ｈ５？Ｉ３Ｈ入２Ａ２（−重線、３Ｅ入５．００（ＡＢ
ｑ　、２Ｈ）、！１．５９（−重線ｔ１１１１入五６９
（−重線、１Ｈ）、４．０７　（−重線、３Ｈ）、５．
２５（鋭いシグナル、１Ｈ）、５．５０（鋭いシグナル
、１Ｈ）、７．３８（二重線＃、Ｔ＝７．５Ｈ２，１Ｈ
）、Ｚ７７（三重、ｉｉ！　、　、Ｔ＝７．５Ｈｚ　、
　Ｉ　Ｈ）、８．００（二重線、Ｊｒ７．５Ｈｚ、ＩＥ
）、１３．２３　（−重線、１Ｈ）、１３．９５　（−
重線、１Ｈ〕工Ｒ（ＯＨ２０ｔ２）：３６００．５５０
０−１７１０＊１６１０，１５５０，１４４０ｃｒＩＬ
−’３　’”−Ｎ　＊　Ｎ−ビス（シアノメチル）ダウ
ノルビシン収率＝４３％ 融点：１５５〜１６５℃ ＮＭＲＣＣＤＯＬ５）２００ＭＨ１１，３４（二重線、
　：ｒ＝５．５Ｈｚ　、　５Ｈ）、２．４０（−重線、
　３Ｈ）、３．１０（ＡＢｑ、２Ｈ入３．８０（−重線
）、４．０８（−重線、３Ｈ〕、４．２９（幅広の一重
線、１Ｈ）、５．２６（鋭いシグナル。

ＩＢ）、５．５７（鋭いシグナｙｖ、’ＩＥ）、７．３
８（二重線、　：Ｊｒ−７，５Ｈｚ　ｍＩＢ）、Ｚ７９
（三重線、Ｊｒ７５Ｈｚ、ＩＨ）、８．０３（二重線、
、Ｔ＝７．５Ｈｚ、ＩＨ）、１５．２８（−重ｉ＃ＩＨ
〕、１４．０２　（−重線、１Ｈ）工Ｒ（Ｃ！Ｈ２０ｔ
２）：３７００．３５００（幅広）　、２９８０，２９
２０，２８４０゜１７１０．１６１０．１５Ｂ０．１４
２０．１３８０．１３５（至）−１実施例　２ ３′−Ｎ−＜２−メトキシエチル）ダウノルビシｙの製
造 ｔ５−のＤＭＦ中におけるダウノルビシン塩酸塩（３０
ＪＩｇ、０．０５４ミリモル）およびＥｔ５Ｈ（０，１
６ミリモル）の混合物に２−ヨードエチルメチルエーテ
ル（１５ｅｑ、）を加える。室温で４８時間経過後に、
３’−Ｎ−（２−メトキシエチル）ダウノルビシン（６
０％）を残留ダウノルビシン（２２％）から分離する。

３’−Ｎ−（２−メトキシエチル）ダウノルビシン収率
：６０％ 融点：　（コフラーステージ）：１１５℃（分解）ＭＳ
：（Ｆ′ＡＢ　　−）：５８５（１２％）、５１５（１
３％入４０９（９％入３８０（１１％入３２１（１２％
入３０１（１００％）＠Ｄ＝２５３°（０＝　Ｑ、　１
５　；　ｃａｃｚ５）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）２００ＭＨ
ｚ：１．３８（二重線ｅＪ＝５−５Ｈｚ＊３Ｈ）、２．
４１（−重線、３Ｈ入ｚ７４（三重線、　Ｊｒ５　Ｈｚ
　＋　２　Ｈ入＆３２（−重線。

３Ｈ）、３．４６（三重線、Ｊ＝！５Ｈｚ＃２Ｈ入４．
０９（−重線、３Ｈ）、４．７３（幅広の一重線、１Ｈ
）、５．３Ｈ鋭いシグナル、１Ｈ）、５．５３（鋭いシ
グナ／Ｌ’ｔ１Ｈ）、７．４ＣＩ（二重線、Ｊｒ７．５
Ｈｚ、１Ｈ）、７．８０（三重線、、Ｔ＝７．５Ｈｚ、
　ＩＨ）、８．０６　（二重線、Ｊｒ７．５Ｈｚ、　Ｉ
Ｈ）実施例　３ ３′−Ｎ−シアノメチル−３’−Ｎ−（２−メトキシエ
チル）ダウノルビシンの製造 Ｉ）ＭＰ　（０，５ｍ）中の前記で得られた３’−Ｎ−
（２−メトキシエチル）ダウノルビシン（１０■、０．
０１７　ミリモル）オヨびＦｉｔ３Ｎ　（０，１１５ミ
リモル）の混合物にヨードアセトニトリル（１５ｅｑ、
　）を加える。室温で４８時間経過後、３′−Ｎ−シア
ノメチル−３’−Ｎ−（２−メ゛トキシエチル）ダウノ
ルビシン（１α２１ｆＦ、９８％〕が得られる。

ル）ダウノルビシン 収率＝：９８％ ＠ｎ＝３７Ｂ°（Ｑ＝Ｑ、Ｑ　７　；　ｏｎｃｚ３）Ｎ
ＭＲ＜ＣＤＣｌ２）２００ＭＨｚ：１．５８（二重線ｍ
　’＝５．５　Ｈｔｚ；　ｅ　５　Ｈ）、２．４３（−
重線、３Ｈ入３．ｊ　Ｏ（ＡＢｑ　ｓ　２Ｈ入５．５５
＜−重線、５Ｈ入３．６６（−重線入４．１０　（−重
線、３Ｈ）、４５７（−重線ａ１Ｔ１人５．３１　（鋭
いシグナル、ＩＢ入５，５９（鋭いシグナル１１！！入
７．４０（二重線、Ｉｚ７．５Ｈｚ、　１Ｈ入７．７９
（三重線ｍ　！−７．５　Ｈｚ　ｅ１Ｈ入８．０５（二
重線＋　Ｊ−１３′Ｆｉｚ　ｅ　Ｉ　Ｈ）、１３．３２
　（−重線、　ＩＨ）。

１４．０２　（−重線、１Ｈ） 融点：　（コフラーステージ）：１２０°（分解）同様
Ｋｔ、’Ｃ以下の化合物が得られた。

ａ） ダウノルビシン ＮＭＲ：ｔ３７（二重線、：ｆ＝５５Ｈｚ、３Ｈ）、２
．４１　（−重線、３Ｈ）、４．０８（−重線、３Ｈ〕
、４．７７　（幅広の一重線、ｉＨ入５．３１　（鋭い
シグナル、１１１入ＳＳＳ＜鋭いシグナルｓＩＨ入Ｚ３
９（二重線。

Ｊ＝７．５Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ入Ｚ７８（三重線＊　Ｊ＝
７．５Ｔｉｚ　、　Ｉ　Ｈ入８．０３（二重線、　Ｊ＝
７５Ｈ２，Ｉ　Ｈ入１３．３０　＜−重線、１Ｈ）、１
３．６６（−重線。

ダウノルビシン ＮＭＲ：　２．４０　（−重線、３Ｈ）、４．０９（−
重線、３Ｈ入５．３０（鋭いシグナル、１Ｈ）、５５７
（鋭いシグナル、１■）、７．３８（二重線、Ｊ＝７．
５Ｈｚ、１Ｈ）、Ｚ７７（三重線−Ｊ＝７５ＨｚｓＩＢ
入８．０５（二重線Ｊ＝７５Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）、１３
．３１　（−重線、１Ｈ）、１３．６５（−重線、１■
〕３′−Ｎ　−（カルボメトキシメチル）ダウノルビシ
ン融点：１４２〜１４８℃ ＭＭＦｔ（ＣＤＣｌ５）　２００ＭＨｇ：１３６（二重
線＊　Ｊ＝５．５Ｈｚ　ｅ　３Ｈ）、２．４１（−重線
、　５１１ｔ）％Ａ１０（ＡＢｑ、２Ｈ）、５．４１　
（−重線、２Ｈ）、３．５２（−重線、ＩＨ入＆７０（
−重線、３Ｈ入４．０９（−重線。

３Ｈ入５．２９（鋭いシグナル、ｉＢ入５５２（鋭いシ
グナル。

ＩＨ）、　７．４０（二重線、　Ｊ＝ｚ５　Ｅ　ｚ　ｅ
　Ｉ　Ｉｆ　）、７．７９（三重線、、Ｔ＝７．５Ｈｚ
、１ＦＩ）、８．０６（二重線、ｆ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ
）収率＝４４％ 融点ニア０〜７５℃ ＠１Ｄ＝２７０°ＣＧ＝Ｑ、１　；　０１１０１５）Ｎ
ＭＲ（ＣＤＯ２３）　　２００１ＪＨｚ：１．３６（二
重線、　Ｊ＝５５Ｈｚ　、　３Ｈ入ｚ４１（−重線、３
Ｈ）、３．０２　（ＡＢｑ　ｅ　２　Ｈ）、３．３３　
（−重線、３Ｈ）、４．０７（−重線、３Ｈ）、４．６
９（幅広の一重線、ＩＨ入５．２５（鋭いシグナ／Ｉ／
、ＩＨ）、５．５０（鋭いシグナル、ＩＨ入″１３８（
二重線。

Ｊ＝５Ｈｚ　、　ＩＨ）、Ｚ７６（三重線、　Ｊ＝７．
５Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）、Ｓ、ＯＯ＜二重線。

、Ｔ＝７．５Ｈｚ、ＩＨ） 収率＝９％ （ロ）Ｄ＝２９４°（、Ｑ＝　ｏ、　０７　；　ＯＨＣ
Ｊｔｓ）ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）　２００ＭＨｚ：１．３
４（二重線、　ｙ＝ｓ　Ｈｚ　ｖ　３Ｈ）、２Ａ２（−
重線、３Ｈ）、３．１２（ＡＢｑ、２Ｈ入３．３１（−
重線、６Ｈ）、４．０９（−重線、３Ｈ）、４．７４℃
幅広の一重線、１Ｈ）、５．５０（鋭いシグナル、１Ｈ
）、５．５８（鋭イシグナルｔ　ＩＨ）、７．４０（二
重線、Ｊ＝７．５Ｈｚ、ＩＨ）、Ｚ７９（三重線、Ｊ＝
７５Ｈ２，１Ｈ）、８．０２　（二重線。

：ｒ＝７．５Ｈｚ　、　Ｉ　Ｈ）、１３．３１　（−重
線、１Ｈ入１４．０　（−重線、１Ｈ）本発明に従って
特許請求した誘導体のいくつかの細胞毒性質は、後記表
Ｉに要約しである細胞増殖試験において示されている。

実験の手順は、白血病Ｌ　１２１１）株細胞についての
Ｉ！ＡＭＢＵＲＧＥＲおよびＳＡＬＭＯＮの方法に従っ
て行なった。しかしてこの方法にいくらかの修正を加え
たが、この修正は特に調整培地をＭｃＯｏｙ５Ａによっ
て置き換えるというものであった。また白血病Ｌ　１２
１０のカバー効率（ｃｏｖｅｒｉｎｇ　ｅｆｆｉｃｉｅ
ｎｃｙ）が高いため、皿の中の細胞の数を１適当たシ５
Ｘ１０２個の細胞に減少させた。

種々の濃度の供試物質を用いて細胞を３７℃で１時間培
養した。次に該細胞をＭｃＯｏｙ５Ａで２回洗浄しそし
て最後＋ＣＨＡＭＢＵＲＧＩＥ：Ｒおよび８ＡＬＭＯＮ
の方法に従って寒天上層中に施した。

さらに、種々の濃度の供試物質を用いて、該細胞を塗る
前に前記の寒天上層と混合すること釦よって平行実験を
連続培養で行なった。

それらの皿を５％ｃｏ２．２０％０２で、９５％相対湿
度において培養器中に３７℃で５〜７日間保持した。こ
の期間の経過後、６０ｐｍよ）大きい直径を有するコロ
ニーを反転顕微鏡で計数した。

結果は、未処置対照物に対する、処置済みのＬ　１２１
０から得られたコロニーの数の百分率として表現した。

反復実験の変化率は１５％よ）小さかった。。

結果は以下の表■に示すとおシである。

表　　Ｉ ３’−Ｎ　−（シアノメチル）−ダウノルビシン　　α
００２８キシエチル）ダウノルビシン ダウノルビシン（対照）　　　　　　　　　　　　Ｃ１
，０２本発明による誘導体を含有する薬物は、一般に０
．００１〜２５　ｍｙ／ｋｔ／日の投与量で投与される
。

一般式Ｉによる誘導体は経口投与するのが好ましいが、
しかし必要によってそれらは他の経路即ち非経口的に、
皮下に、静脈内に、筋肉内に、腹腔内にまたは経皮的に
投与することができる。

この投与はまた、薬理学的に許容しうる賦形剤または希
釈剤と組合せて行なうこともできる。

特許出願人　　ラボラドワール・ヘキスト・ンシエテ・
７ノニム 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）以下の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ａは、ＯＣＨ＿３基、ＯＨ基または水素原子を示しＢは
   、ＯＨ基または水素原子を示し、 Ｄは、水素原子またはＯＨ基を示し、 Ｅは、ＯＨ基または水素原子を示し、 Ｒ′およびＲ″は同一であるかまたは異なつていてもよ
   く、１つの水素原子（そしてこの場合、Ｒ′はＲ″とは
   異なる）または基−（ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＿１−（ＣＨ
   ＿２）＿ｍ−Ｒ＿２を示し、 そして上記の基において ｎは１〜６であり、 ｍは０〜４であり（但し、ｍ＝０の場合Ｒ＿２が存在し
   ないことは勿論である）、 Ｒ＿１は以下の基▲数式、化学式、表等があります▼、
   ▲数式、化学式、表等があります▼（この場合、ｍ＝０
   である）、▲数式、化学式、表等があります▼（この場
   合、ｍ＝０であり、ここでＲ＿３およびＲ＿４は同一で
   あるかまたは異なつていてもよく、それらは水素原子ま
   たは置換もしくは未置換のアルキル基を示す）、−Ｃ≡
   Ｎ（この場合ｍ＝０である）、−Ｓ−、−Ｏ−（但し、
   ｍは０以外を示す）、▲数式、化学式、表等があります
   ▼（ｍ＝０であり、Ｒ＿３およびＲ＿４は前述の定義を
   有する）、▲数式、化学式、表等があります▼（ｍ＝０
   であり、Ｒ＿３およびＲ＿４は前述の定義を有する）の
   うちの１つを示しそして Ｒ＿２は（ｍが０以外を示す場合には）水素原子、アル
   キル基もしくはアルコキシ基または▲数式、化学式、表
   等があります▼（Ｒ＿３およびＲ＿４は前述の定義を有
   する）を示す〕によつて表される新規アントラサイクリ
   ン。 ２）ドキソルビシン族の誘導体である特許請求の範囲第
   １項記載のアントラサイクリン。 ３）ダウノルビシン族の誘導体である特許請求の範囲第
   １項記載のアントラサイクリン。 ４）カルミノマイシン族の誘導体である特許請求の範囲
   第１項記載のアントラサイクリン。 ５）４′−エピ誘導体である特許請求の範囲第１項記載
   のアントラサイクリン。 ６）４′−デオキシ誘導体である特許請求の範囲第１項
   記載のアントラサイクリン。 ７）３′−Ｎ−（シアノメチル）ダウノルビシンからな
   る特許請求の範囲第１項記載のアントラサイクリン。 ８）３′−Ｎ，Ｎ−ビス（シアノメチル）ダウノルビシ
   ンからなる特許請求の範囲第１項記載のアントラサイク
   リン。 ９）３′−Ｎ−（２−メトキシエチル）ダウノルビシン
   からなる特許請求の範囲第１項記載のアントラサイクリ
   ン。 １０）３′−Ｎ−シアノメチル−３′−Ｎ−（２−メト
   キシエチル）ダウノルビシンからなる特許請求の範囲第
   １項記載のアントラサイクリン。 １１）３′−Ｎ−〔（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバモイル）
   メチル〕ダウノルビシンからなる特許請求の範囲第１項
   記載のアントラサイクリン。 １２）３′−Ｎ，Ｎ−ビス〔（Ｎ，Ｎ−ジエチルカルバ
   モイル）メチル〕ダウノルビシンからなる特許請求の範
   囲第１項記載のアントラサイクリン。 １３）３′−Ｎ−（カルボメトキシメチル）ダウノルビ
   シンからなる特許請求の範囲第１項記載のアントラサイ
   クリン。 １４）３′−Ｎ−〔２−（２−メトキシエトキシ）エチ
   ル〕ダウノルビシンからなる特許請求の範囲第１項記載
   のアントラサイクリン。 １５）３′−Ｎ，Ｎ−ビス〔２−（２−メトキシエトキ
   シ）エチル〕ダウノルビシンからなる特許請求の範囲第
   １項記載のアントラサイクリン。 １６）特許請求の範囲第１〜１５項のいずれか１項に記
   載のアントラサイクリンを含有する医薬。