JPS6214529B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は豚の生長および栄養効率の改善のため
の薬剤およびその製法に関する。 本発明は瘤胃にセルロース消化能のない家畜特
に豚における細菌感染による胃腸管領域の障害の
予防および治療のためおよびまた生長改善のみな
らず、飼料効果改善を得るためのサリノマイシン
（Salinomycin）の使用を提供するものである。
本発明はさらに、これら動物に経口投与されるべ
きサリノマイシン含有薬剤ならびにその製法をも
提供するものである。 胃腸感染は家畜特に子豚のような幼若動物にと
つて重要な問題であり、そして相当の経済的損失
を招来する。飼料の変化によつて惹き起される胃
腸内菌相の変化ならびに特殊な細菌性微生物は病
因学的に重要であつて臨床上下痢疾患に至らしめ
る。重大な損失を含む特に恐れられている疾病は
豚赤痢トレポネーマ
（Treponemahyodysenteriae）により惹起される
豚の赤痢である。 多年多数の抗生物質および化学療法薬剤がこれ
ら胃腸感染の予防および治療に使用されてきてお
り、その中ではまず、テトラサイクリン、アミノ
グリコシド抗生物質、マクロライド抗生物質、ニ
トロフラン、５―ニトロ―イミダゾールおよびア
クリジンがあげられる。耐性株の菌の出現が増大
しておりそして豚赤痢トレポネーマはとりわけ既
知の治療上の薬剤によつて影響を受けないかある
いは充分な程度には影響されないので、多くの場
合満足できる好い結果が得られていない。 今や、サリノマイシンは瘤胃におけるセルロー
ス消化能のない家畜の赤痢感染に対して特に良好
な効果を示すこと、これはこれまで使用されてき
た製剤よりも大きい影響を豚の赤痢菌に及ぼすこ
と、そしてその上に著しい生長刺激効果を有する
ことが見出された。 サリノマイシンの代りにかもしくはそれと共に
本発明により用いられるべきその生理学的に受容
され得る塩あるいはエステルとしては、例えばア
ルカリ金属塩特にナトリウム、カリウムあるいは
アンモニウム塩、アルカリ土類金属塩特にマグネ
シウムあるいはカルシウム塩、およびアルキルエ
ステル特に１〜８個好ましくは１〜４個の炭素原
子を有するアルキルエステル、およびベンジルエ
ステルが用いられる。 瘤胃中におけるセルロース消化能を有しない家
畜としては好ましくは農業用家畜類特に哺浮類好
ましくは豚があげられる。 サリノマイシン、その塩およびエステルは、例
えば英国特許第1378413号明細書およびドイツ特
許出願公開公報第2353998号明細書に記載されて
いる。これらの中に、抗コクシジウム症剤として
のその用途もまた記載されている。 「ジヤーナル・オブ・アンチバイオテイクス」
（The Journal of Antibiotics）第巻
（11）第814〜821頁（1947）には、サリノマイシ
ンの活性抗菌スペクトルおよび作用強度も記載さ
れており、なかんずくそこでは前記特定の微生物
に対して有意でないかもしくは中程度の効果が見
出されているにすぎない。 瘤胃中におけるセルロース消化能を有しない家
畜の胃腸感染の予防および治療において前記物質
が特別に有効なこと、豚の赤痢菌たる豚赤痢トレ
ポネーマに及ぼす優れた効果、およびまた瘤胃消
化能を有しない家畜における生長刺激効果はそれ
ゆえに驚くべきことであり、また予見され得ない
ものであつた。 豚赤痢トレポネーマに及ぼす驚くべき効果を検
知するために、この微生物をハリス（Harris）氏
の方法に従つてトリプチケース大豆寒天培地上
CO₂／H₂気流中で馬血５％を添加して培養し、そ
してサリノマイシンの最小阻止濃度を、一連の対
応する希釈物を用いる寒天拡散試験にて測定し、
同様にこれを赤痢疾患に特に良好な効果を示す商
業的製剤と比較する。 表１はサリノマイシンの優れた効果を示す。

【表】 本発明による適用には、サリノマイシンは純粋
な物質として、粗生成物として、あるいは菌糸体
として投与されてよい。 商業上の理由から、特に飼料に添加する場合に
は純粋物質を使用しないで菌糸体を用いることが
好都合であろう。 本発明により使用される薬剤を、例えば補充飼
料あるいは全潰（オール・マツシユ）飼料に、あ
るいは毎日の定量の飼料の一部にのみ添加するこ
とが可能である。一般に、混合飼料への添加が好
ましい。 活性物質の好ましい投与法は多くの場合濃厚物
（プレミツクス）の形における飼料へのその添加
である。濃厚物は、例えば活性物質、粗生成物あ
るいは活性物質含有菌糸体を生理学的に受容され
うる固体もしくは液体担体と混合することにより
調製される。固体担体としては例えば低品質の小
麦粉、小麦ぬかあるいは脱脂米ぬかのような穀類
の副生物のみならず、とうもろこしひきわり、大
豆ひきわり、大丸薬白質（bolus alba）あるいは
炭酸カルシウムがあげられる。液体担体として
は、生理的食塩水、蒸留水、および生理学的に受
容されうる有機溶媒が用いられてよい。浮化剤、
分散剤、湿潤剤あるいはゼラチン化剤のような適
当な添加剤を加えることも可能である。これら濃
厚物は概して約0.5〜約５％の活性物質を含有し
ているが、この物質の濃度はまた適用の目的の如
何により相当より高くあるいは低くなつてもよ
い。 給餌材料と共に活性物質を投与するためには、
濃厚物を粉砕、振盪、撹拌により適当に飼料と混
合する。粉末濃厚物の使用が飼料と混合されるに
特に有用であることが判つた。 もう一つの活性物質投与法は、該物質をそのま
まかあるいは濃厚物の形あるいは懸濁しうる粉末
の形で飲料水もしくはその他の飲物例えば牛乳代
用物に添加することにある。 本発明により活性物質が添加されるべき飼料
は、一般の給餌材料例えばとうもろこし、小麦、
大麦、カラス麦のような穀類のみならず、大豆ひ
きわり、他の脂油種子ひきわり、魚粉、および上
記成分、補充飼料あるいは鉱物性物質の混合物か
ら製造される混合飼料を包含する。 飼料との混合はまた本発明物質を例えば錠剤、
カプセル、ペースト、顆粒、粉末、大丸薬、ジユ
ースあるいはシロツプのような固体あるいは液体
ガレヌス製剤の形、あるいは前述の濃厚物の形で
食餌を与える前、給食中あるいは給食後に動物に
直接経口投与する方法で行われてもよい。この方
法では、本発明にとつて重要な飼料との混合が胃
への適用直後に行われ、かくして本発明により飼
料効果の相当な改良、および生長増大なる効果が
同様にして生じる。 特に、制御された下痢治療あるいは予防の場合
には、かかるガレヌス製剤の形における投与が特
に重要でありうる。 錠剤、カプセル、ペースト、大丸薬、丸薬、顆
粒、ジユース、シロツプなどの形における投与に
は、薬学技術上ガレヌス製剤に普通に知られてい
るのと同じ補助剤および添加剤が添加されてよ
い。活性物質はカプセルの容量を充たすために例
えば微晶質セルロース、糖あるいはでんぷんのよ
うな粉末希釈剤と混合されてよい。錠剤の製造は
また例えばセルロース、乳糖、塩化ナトリウム、
でんぷん、ラウリル硫酸ナトリウムのような表面
活性剤、ゼラチン、でんぷん、デキストリン、セ
ルロース誘導体のような結合剤等を添加して普通
の方法で行われてよい。液体製剤の調製には、植
物油、コリドン（ポリビニルアルコール商品
名）、セルロース誘導体なかんずく補助分散剤あ
るいは乳化剤、水等のような製薬上普通の補助剤
が用いられてよい。サリノマイシンの水性懸濁液
はサリノマイシンと並んで例えば粗生成物あるい
は粉砕した菌糸体、カルボキシメチルセルロー
ス、コリドン25、エアロシル、適当な緩衝物質、
および水を含有してよい。 例えばスルホンアミド、ニトロフラン、キノキ
ザリン―Ｎ―オキサイド、５―ニトロ―イミダゾ
ール、テトラサイクリン、アミノグリコシドおよ
びマクロライド抗生物質、フラボマイシン
（Flavomycin）および／またはバージニアマイシ
ン（Virginiamycin）あるいは砒素化合物のよう
な他の抗生物質および化学療法剤との組み合せが
特に活性のスペクトルを拡げるために可能であ
る。 指示および適用の種類の如何により、投薬量は
体重１Kgおよび１日当り本発明により用いられる
活性物質約0.02〜約5.0mg好ましくは約0.2〜約2.0
mgの範囲内である。これは飼料中において１トン
当り活性物質約0.5〜500ｇ好ましくは約２〜100
ｇの濃度となる。 動物の種類および動物の年令により、ガレヌス
製剤は投薬量単位当り例えば約４〜400mg好まし
くは約10〜100mgの活性物質を含有していてよ
く、この投薬量単位とは例えば錠剤、カプセル、
大丸薬等と理解されるべきである。濃厚物（プレ
ミツクス）は例えば約0.1〜10％好ましくは約１
〜５％の濃度の活性物質を含有していよう。前述
の投薬量限界は適当と考えられる場合は容易に超
過してよい。 以下の実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 １ サリノマイシンを使用する給餌試験が78匹の子
豚について行われ、これらは各４匹（もしくは３
匹）ずつ箱に入れられている。試験の開始時にこ
れら豚は生後約４週間である。４回のくり返しで
１群を形成し、以下の処理が行われる。 第１群：未処理対照群 第２群：まぐさ１Kg当り粗生成物としてのサリノ
マイシン25mg 第３群：まぐさ１Kg当り粗生成物としてのサリノ
マイシン50mg 第４群：まぐさ１Kg当り菌糸体としてのサリノマ
イシン50mg 第５群：まぐさ１Kg当り比較製剤Ａ（５―ニトロ
イミダゾール）50mg 基礎となる飼料は以下の組成を有する。 魚粉 ５％ 亜麻仁粕粗ひきわり ５％ 大豆粗ひきわり 25％ 大麦粗ひきわり 50％ 小麦ぬか 11％ CaCO₃ ２％ りん酸―Ca―Mg―Na １％ NaCl 0.6％ 痕跡元素混合物 0.2％ビタミン予混合 0.2％ 100％ 合計栄養分 660 消化可能蛋白質 19.2％ それぞれの箱（小群）における下痢の出現を各
14日間の試験期間中および56日間の総試験過程中
記録する。表２は各試験群の「下痢日数」を絶対
数においておよびそれぞれの試験日数の百分率と
して示してある。合計で224の試験日数のうち、
例えば対照動物は185日（＝82.6％）間下痢を示
したが、他方餌料１Kg当り（菌糸体として）サリ
ノマイシン50mgを使用した試験群は24日間（＝
10.7％）下痢を示したのみであつた。サリノマイ
シンは未処理対照群および比較製剤と比較して非
常に良好な影響を投薬量に応じ下痢の低下に及ぼ
すことが判つた。 実施例 ２ 粗生成物としてのサリノマイシンを使用する給
餌試験が３〜４匹からなる小群に分けられている
早期に離乳された子豚（生後４週間）46匹につい
て行われる。 当初体重は平均9.8Kgである。実施例１に示さ
れている飼料定量が基礎飼料として用いられる。 15匹からなる４小群が一緒になつて未処理対照
群を形成する。16匹からなる４小群が共に飼料１
Kg当り粗生成物としてのサリノマイシン25mgを与
えられ、15匹からなる４小群が共に粗生成物の形
で飼料１Kg当りサリノマイシン50mgを与えられ
る。試験期間は８週間であり、２週間間隔でそれ
ぞれに体重を計る。 表３は対照群および試験群における体重増加お
よび飼料効率を比較して示す。飼料１Kg当りサリ
ノマイシン25mgを用いて得られる改良は統計的に
99％の有意性を有しており、そして飼料１Kg当り
50mgのサリノマイシンを用いることにより得られ
る改良はさらに99.9％の有意性をもつて示され
る。

【表】

【表】 実施例 ３ ４匹および３匹からそれぞれなる小群に分けら
れた早期離乳された子豚（生後４週間）47匹で菌
糸体としてのサリノマイシンを使用する給餌試験
が行われた。当初体重は平均9.8Kgである。実施
例１に示されている飼料定量が基礎飼料として用
いられる。 全部で15匹からなる４小群が未処理対照群を形
成する。合せて16匹からなる４小群に飼料１Kg当
り50mgのサリノマイシンを菌糸体として与え、ま
た合せて16匹からなる４小群には飼料１Kg当り比
較製剤Ａ（５―ニトロイミダゾール）50mgを与え
る。試験期間は８週間であり、２週間間隔でそれ
ぞれの体重を計る。 表４はそれぞれの群における体重増加および飼
料効率を比較して示す。飼料１Kg当り50mgのサリ
ノマイシンを用いることにより得られる体重増加
の改良は試験期間８週後に99.9％の有意性をもつ
て統計的に確認でき、そして飼料効率の改良は99
％の有意性をもつて確認されている。これに対し
て比較製剤の効果は確認され得なかつた。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ サリノマイシンまたはその生理学的に許容し
   得る塩もしくはエステルを含有することを特徴と
   する豚の生長および栄養効率の改善のための薬
   剤。 ２ 塩がナトリウム塩およびカリウム塩から選択
   されたアルカリ金属塩であるか、アンモニウム塩
   であるかまたはマグネシウム塩およびカルシウム
   塩から選択されたアルカリ土類金属塩である特許
   請求の範囲第１項記載の薬剤。 ３ エステルが１〜８個の炭素原子を有するアル
   キルエステルあるいはベンジルエステルである特
   許請求の範囲第１項の薬剤。 ４ アルキルエステルが１〜４個の炭素原子を有
   するものである特許請求の範囲第３項の薬剤。 ５ 完全飼料あるいは補充飼料の形態である特許
   請求の範囲第１〜４項のいずれかの項に記載の薬
   剤。 ６ 固体あるいは液体濃厚物（プレミツクス）の
   形態にある特許請求の範囲第１〜４項のいずれか
   の項に記載の薬剤。 ７ 経口投与されるべき固体あるいは液体ガレヌ
   ス製剤であつてそれらが錠剤、カプセル、ペース
   ト、顆粒、粉末、ジユース、シロツプあるいは大
   丸薬の形態にある特許請求の範囲第１〜４項のい
   ずれかの項に記載の薬剤。 ８ 飲料水あるいは他の飲物あるいは液体飼料の
   形態にある特許請求の範囲第１〜４項のいずれか
   の項に記載の薬剤。 ９ サリノマイシンを乾燥菌糸体、粗生成物ある
   いは純粋物質として含有している特許請求の範囲
   第１〜８項のいずれかの項に記載の薬剤。 １０ 所望によつてはその塩あるいはエステルの
   形であるサリノマイシンの濃度が体重１Kg当り１
   日約0.02〜5.0mgの投薬量に相当するように選択
   される特許請求の範囲第１〜９項のいずれかの項
   に記載の薬剤。 １１ 飼料中に１トン当り約0.5〜500ｇの濃度に
   含有されている特許請求の範囲第１０項に記載の
   薬剤。 １２ 濃厚物（プレミツクス）中に約0.1〜10％
   の濃度で含有されている特許請求の範囲第１０項
   に記載の薬剤。 １３ ガレヌス製剤中に投薬量単位当り約４〜
   400mgの濃度に含有されている特許請求の範囲第
   １０項に記載の薬剤。 １４ サリノマイシンまたはその生理学的に受容
   され得る塩もしくはエステルを適当な形で固体あ
   るいは液体給餌材料あるいはガレヌス補助剤およ
   び添加剤と混合し、場合によつてはこのものを経
   口投与に適した適用形態となすことを特徴とする
   豚の生長および栄養効率の改良のための薬剤の製
   法。 １５ 活性物質を濃厚物（プレミツクス）の形で
   飼料に添加することを特徴とする特許請求の範囲
   第１４項に記載の製法。 １６ サリノマイシンを菌糸体の形、粗生成物と
   してあるいは純粋物質として使用することを特徴
   とする特許請求の範囲第１４または１５項に記載
   の製法。