JPS62103016A - 抗潰瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は、抗潰瘍剤に関するものである。

「従来の技術」と「発明が解決しようとする問題鳶本発
明者は、濃薬インチンコウの成分及びその類縁化合物に
つき、合成を試みる一方、その利胆作用をポを究するう
ち、インチンコクのある成分の基本骨格から導き出した
、合成の容易な３−（３−メチＡ／−２−プテニＡ／）
−４−ハイドロキシ−ベンゾイック酸に、利胆作用だけ
でなく、強い抗潰瘍作用があることを見いだした。

近年市販の抗潰瘍剤としては、 セルペックス０（エーザイ株式会社、一般名テプレノン
）■ フロン　（大正製薬株式会社、一般名ンファルコン）等
が知られているが、本発明者は、前述の化合物が、合成
の容易さからしても、ま九抗潰瘍作用の効果からしても
、これら市販の抗潰瘍剤以上に有力なものであることを
見いだし、更に研究の結果本発明の抗潰瘍剤に到達し友
ものである。

「問題点を解決する次めの手段」と「作用」で表わされ
る３−（３−メチル−２−プテニ／Ｉ／）−４−ハイド
ロキシ−ベンゾイック酸を有効成分とする抗潰瘍剤に係
るものである。

５−（３−メチル−２−プテニＡ／）−４−ハイドロキ
シ−ベンゾイック酸（以下本発明の化合物という）は、
下式の如く、４−ハイドロキシベンゾイック酸を出発原
料として合成できる。

上記の本発明の化合物は、ｍ、ｐ、１００〜１０１℃の
無色針状晶で、メタノール、エタノール、ｎ−ブタノー
ル、アセトン、酢酸エチル、エーテル、ピリジン等に可
溶であるが、クロロホルム、ベンゼン、ｎ−ヘキサン、
石油エーテルには不浴である。

以下、本発明の化合物の合成例、薬理試験例等を示し、
本発明を更に具体的ＫＦ！Ａらかにする。

「薬理試験例等」 （１）　　本発明の化合物の合成例 ４−ハイドロキシベンゾイック酸（１５，０ｇ、α１１
モ／Ｉ／）を６．７チ水酸化ナトリウム溶＠（１５Ｌｌ
諺４０，２２モ／Ｉ／）に溶解し、攪拌しなからｒ、ｒ
−ジメチルアリルブロマイド（１４，Ｏｆ、　ａ０９５
モｌｖ）を滴下し、さらに室温下４時間攪拌を続ける。

この反応液を２Ｎ−ＨＣＩ溶液で酸性にし、酢酸エチル
で３回抽出する。酢酸エチル抽出液ｔ−飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、減圧下溶媒を留去
する。残渣をメタノールに浴解し、ジアゾメタンーエー
テ／Ｌ’ｌＷ液を加えて５分後酢酸を滴下することによ
り過剰のジアゾメタンを分解する。減圧下浴媒を留去し
、得られる粗生成物（１９，３４ｆ）をシリカゲル力ジ
ムクロマトグラフイー〔ｎ−ヘキサン−酢酸エチ／’（
＝１ｓ：Ｂ、アセトン〕で処理しｎ−ヘキサン−酢酸エ
チ）Ｖ容出部から３−（３−メチル−２−ブテニ／ｌ／
）−４−ハイドロキシベンゾイック酸メチルエステ＃　
（２，９８１）を無色プリズム晶で得、アセトン爵出部
から原料格のメチルエステル体、４−ハイドロキシベン
ゾイック酸メチルエステ／Ｉ／（１ｃＬ４８Ｎ）を白色
粉末で回収する。

この様にして得几化合物（２，９Ｂｆ、　ｃｌ、０１！
、モル）に１０多水酸化ナトリウム痔液（１０Ｌ）Ｊ／
）を加え、１時間１００℃で加熱還流する。冷板２Ｎ−
ＨＣ（ｌ溶液で酸性にし、酢酸エチルで２回抽出する。

酢酸エチル抽出液を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥、減圧下塔媒を留去する。残渣をメタノ
−〃から再結晶し、６−（５−メチル−２−ブテニ／Ｌ
／）−４−ハイドロキシベンゾイック酸（２，７５ｆ１
収率：５６．７％）を無色針状晶で得る。

（２）　　抗潰瘍作用試験例 ａ）水浸拘束ストレス潰瘍 ｄｄ−に系雄性マウス（体重１８−２２９）ｔストレス
ケージに入れ、２２±１℃の水槽中に胸部まで浸し、ス
トレスを負荷する。５時間後に、水槽より引き揚げ、エ
ーテル致死せしめ胃を摘出した。１０チホルマリン醇液
１．２−を胃内に注入し、さらに同数に冑を１０分間浸
し、組織を固定し九。固定後、大彎に沿って切開し、腺
冑部に発生し危潰瘍を観察する。潰瘍の程度は、次の工
うに潰瘍指数（旧−Ｑｅｒ　１ｎｄｅＸ）により指数化
して表わし比。

潰瘍指数　０：潰瘍の認められないもの１：軽度の出血 ２：、出血及びエロジオン ５＝″”ＩＬＫの出血及びエロジオン なお、被検薬物は、５％アラビアゴム末懸濁液として、
ストレス負荷直前に経口投与した。

以上の結果は次表に示す。

上表中本本印は危険率ｐ＜０．０１を意味する。

ｂ）幽門結紮潰瘍（ｓｈａｙ＠瘍） ウィスター（Ｗｉ、５ｔａｒ）系雄性ラット（体重１８
０−２００９）を４８８時間前後、エーテル麻酔下で開
腹し、幽門部を縫合糸で結紮した。１３時間後に動物を
エーテル致死せしめ冑を取り出し胃液を採取し、ａ）と
同様の方法で冑を固定し友。胃液は３０００　ｒ。

ｐ、ｍｉｏ分間遠心分離を行ない、胃液量、ｅｔｉｔｉ
ｔを測定し友。酸度はｐＨ，ｌｉｔ用いて測定した。潰
瘍指数は次のようにし友。

潰嚇指数　１：潰瘍になっていないもの２：充血の５ケ
以上の小潰瘍 ５：５ケ以上の小潰瘍に１ケの大潰瘍 ４：２ヶ以上の大潰瘍 ５：穿孔 なお、被検薬物は幽門結紮後、直ちに十二指腸内に投与
した。

以上の結果は次表に示す。

上表中本印は危険ｉｐ＜α０５を、亭＊印は同ｐ〈０、
υ１を意味する。

Ｃ）イントメサーフ　ン（ｉｎｄｏｍｅｔｈａｏｉｎ　
）潰瘍ウィスター系雄性ラット（体重１７ｌ７０−２ｌ
０を２４時間絶食後、インドメサシン２０ダ／峙体亀を
皮下投与する。７時間後に動物をエーテル致死せしめ、
冑を摘出した。ａ）と同様の方法で胃を固定し、切開し
て腺冑部に発生した潰瘍の長さを測定し、−匹轟ｔりに
発生した潰瘍の長さの総計を潰ｍａａとし九〇なお、被
検薬物は、インドメサシン投与１０分前に経口投与した
。

以上の結果は次表に示す。

ウィスター系雄性ラット（体ム１６０−１９０Ｉ）ｔ−
２４時間絶食後、１５［１１１Ｍ塩酸６鏝エタノールを
１ｍ／経口投与する。１時間後、動物をエーテル致死せ
しめ、胃を摘出した。以下、Ｃ）と同様の方法で潰瘍指
数を求め九。なお、被検薬物は、塩酸−エタノール投与
１時間前に経口投与し九。

以上の結果は次表に示す。

上表中本印は危険率ｐ＜０．０５を、＊＊印は同ｐ＜０
．０１を意味する。

ｅ）　　ＮａＯＨ潰瘍 ウィスター系雄性ラット（体＊　１６０−１９０　ｙ　
）ｆ：２ａＷｐ間ａ食後、ａ２　Ｎ　−ＮａＯＨを１１
１ｔ経口投与する。１時間後動物をエーテル致死せしめ
冑ｔ−ｍ出した。以下、Ｃ）と同様の方法で潰瘍指数を
求めムなお、被検薬物は、ＮａＯＨ投与１時間前に経口
投与し友。　　１・大王の結果１８次表１＝足す。

上表中、率印は危険率ｐぐ圓５を、亭＊印は同ｐ＜０．
０１？：意味する。

（３）　　急性毒性試験例 体重２０１　Ｏｄ（ｉ−に系雄性マウスを一部４匹用い
、被検薬物ｔ５００ダ／＃、１０００１Ｆ／＃、２００
０ｑ／＃、４０００岬／＃Ｏ割合でアラビアゴム末と懸
濁させたものを経口投与し、観察した。

その結果、本発明の化合物のＬＤ　６ｏは２０００ＨＩ
／峠でめつ穴。

以上の結果から、本発明の化合物は、経口投与によって
抗潰瘍作用を発揮するものと考えられる。

成人の治療には、カプセル剤、細粒剤等に創製化し九本
発明の化合物を、１回５０１１Ｉ〜ｉ　ｏｏｗとして３
回服用すればよいと推定される。

「発明の効果」 本発明の化合物は、消化置薬として、胆汁分泌を促進し
、またｃｃｌｌａ　、エタノールなどの肝炎にも有効な
ことが判明しており、新しい聾の、合成容易な抗潰瘍剤
として期待されるものである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる３−（３−メチル−２−プテニル）−４−
   ハイドロキシ−ベンゾイツク酸を有効成分とする抗潰瘍
   剤。