JPS6210091A - チエノ−１，２−チアゾ−ル誘導体、それの製造方法、それを含有する製剤およびそれを脂質降下剤として使用する方法 - Google Patents
チエノ−１，２−チアゾ−ル誘導体、それの製造方法、それを含有する製剤およびそれを脂質降下剤として使用する方法Info
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- JPS6210091A JPS6210091A JP61156341A JP15634186A JPS6210091A JP S6210091 A JPS6210091 A JP S6210091A JP 61156341 A JP61156341 A JP 61156341A JP 15634186 A JP15634186 A JP 15634186A JP S6210091 A JPS6210091 A JP S6210091A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
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- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は一般式
（式中ムはチアゾール環の二つの炭素原子と一緒に式
％式％
で示される基を形成し、破線は式…ａおよびＩｌｂのチ
ェノ構造に存在する二重結合を示し、ｎは整数２．３ま
たは４を意味し、 Ｒは水素または低級アルキルを意味し、Ｒ４は水素、低
級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アル
コキシまたは低級アルキルチオを意味し、 Ｒ２は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する） で示される新規なチエノ−１，２−チアゾール誘導体並
びｌＣＲが水素を意味する一般式■の化合物の製薬上使
用可能な塩、それらの製造方法、それらの化合物を含有
する製剤、並びＫそれらの化合物を薬剤に使用する方法
に関する。
ェノ構造に存在する二重結合を示し、ｎは整数２．３ま
たは４を意味し、 Ｒは水素または低級アルキルを意味し、Ｒ４は水素、低
級アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アル
コキシまたは低級アルキルチオを意味し、 Ｒ２は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する） で示される新規なチエノ−１，２−チアゾール誘導体並
びｌＣＲが水素を意味する一般式■の化合物の製薬上使
用可能な塩、それらの製造方法、それらの化合物を含有
する製剤、並びＫそれらの化合物を薬剤に使用する方法
に関する。
本明細書中で使用する「低級アルキル」という語は炭素
原子数１ないし４個の直鎖もしくは分枝状飽和炭化水素
基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、５ｅａ−ブチル、ｔａｒｔ−ブチル
（１，１−ジメチルエチル）を表わす。「低級アルコキ
シ」という語はアルキル基が上記意味をもつアルキルエ
ーテル基例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、
イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、インブチルオキシ
、θｅａ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシを表
わし、「低級アルキルチオ」という語はアルキル基が上
記意味をもつアルキルチオエーテル基例えばメチルチオ
、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチ
ルチオ、インブチルチオ、５ｅａ−ブチルチオ″！九は
ｔａｒｔ−ブチルチオを表わす、「ハロゲン」という語
は塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を表わす。
原子数１ないし４個の直鎖もしくは分枝状飽和炭化水素
基例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブ
チル、イソブチル、５ｅａ−ブチル、ｔａｒｔ−ブチル
（１，１−ジメチルエチル）を表わす。「低級アルコキ
シ」という語はアルキル基が上記意味をもつアルキルエ
ーテル基例えばメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、
イソプロピルオキシ、ブチルオキシ、インブチルオキシ
、θｅａ−ブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルオキシを表
わし、「低級アルキルチオ」という語はアルキル基が上
記意味をもつアルキルチオエーテル基例えばメチルチオ
、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチ
ルチオ、インブチルチオ、５ｅａ−ブチルチオ″！九は
ｔａｒｔ−ブチルチオを表わす、「ハロゲン」という語
は塩素、臭素、フッ素またはヨウ素を表わす。
式ＩＯ化合物の中の好まし一種類では、ｎは２または３
であ〕、２であるのが％に好ましい。
であ〕、２であるのが％に好ましい。
Ｒは殊に水素、１．１−ジメチルエチルまたはエチルで
あるが、水素であるのが特に好ましい。
あるが、水素であるのが特に好ましい。
式Ｉの化合物の中の他の好ましい種類では、Ａは弐１Ｉ
Ｉｃのチェノ基を意味する。Ａが式１ＩＩａの基である
式Ｉの化合物では、Ｒ１は水素であるのが好ましく、Ａ
が式ｎｂの基を意味する式■の化合物では、Ｒ２は水素
または塩素であるのが好ましい。
Ｉｃのチェノ基を意味する。Ａが式１ＩＩａの基である
式Ｉの化合物では、Ｒ１は水素であるのが好ましく、Ａ
が式ｎｂの基を意味する式■の化合物では、Ｒ２は水素
または塩素であるのが好ましい。
一般式■のチエノ−１，２−チアゾール誘導体およびそ
の塩は、本発明では既知の方法で殊に（ａ） 一般式 （式中人は、式Ｉで挙げた意味上もう）で示される化合
物をアルカリ塩に変え、該アルカリ塩を一般式 ％式％ （式中ｎおよびＲは式■で記載した意味をもち、Ｘは反
応性離脱基を表わす） で示される化合物と反応させ、次に （１）） 場合によ〕、このようにして得られたＲが
１，１−ジメチルエチルを意味する一般式■の化合物を
、反応不活性な溶剤中で触媒量の強酸の存在下に加熱し
てＲが水素を意味する一般式ＩＯ化合物に変え、そして （Ｃ）所望により、処理工程（ａ）または（１））で得
られたＲが水素を意味する一般式■の遊離酸を無機もし
くは有機塩基によって、製薬上無害の塩（ｐｈａｒｍａ
ｇｅｕｔｉｓｃｈ ｖｅｒｔｒａｇｌ、ＩＩｃｈｅａ
Ｓａｌｇ）に変えることによって製造される。
の塩は、本発明では既知の方法で殊に（ａ） 一般式 （式中人は、式Ｉで挙げた意味上もう）で示される化合
物をアルカリ塩に変え、該アルカリ塩を一般式 ％式％ （式中ｎおよびＲは式■で記載した意味をもち、Ｘは反
応性離脱基を表わす） で示される化合物と反応させ、次に （１）） 場合によ〕、このようにして得られたＲが
１，１−ジメチルエチルを意味する一般式■の化合物を
、反応不活性な溶剤中で触媒量の強酸の存在下に加熱し
てＲが水素を意味する一般式ＩＯ化合物に変え、そして （Ｃ）所望により、処理工程（ａ）または（１））で得
られたＲが水素を意味する一般式■の遊離酸を無機もし
くは有機塩基によって、製薬上無害の塩（ｐｈａｒｍａ
ｇｅｕｔｉｓｃｈ ｖｅｒｔｒａｇｌ、ＩＩｃｈｅａ
Ｓａｌｇ）に変えることによって製造される。
一般式■の化合物の無水アルカリ塩の製造は、通常の方
法で例えば式■の化合物を計算量の水性水酸化アルカリ
溶液、殊に水酸化ナトリウム水溶液もしくは水酸化カリ
ウム水溶液で、または計算量のアルコール性アルカリア
ルコラード溶液、殊にアルコール性ナトリウムメチラー
ト溶液、ナトリウムエチラート溶液またはカリウムメチ
ラート溶液で処理し、得られた溶液を濃縮してアルカリ
塩を乾燥残渣の状態で得ることによって行われる。
法で例えば式■の化合物を計算量の水性水酸化アルカリ
溶液、殊に水酸化ナトリウム水溶液もしくは水酸化カリ
ウム水溶液で、または計算量のアルコール性アルカリア
ルコラード溶液、殊にアルコール性ナトリウムメチラー
ト溶液、ナトリウムエチラート溶液またはカリウムメチ
ラート溶液で処理し、得られた溶液を濃縮してアルカリ
塩を乾燥残渣の状態で得ることによって行われる。
アルカリ塩と一般式■の化合物との後続の反応でも使用
することのできる中性極性溶剤中一般式ｍの化合物の溶
液へ例えばジメチルホルムアルデビド溶液、ジメチルス
ルホキシド溶液、ジメチルアセトアミド溶液、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド溶液等へ計算量の水素化ナトリウ
ム例えば白油中水素化ナトリウムの懸濁液を加えるとと
Ｋよって特に簡単且つ有利にアルカリ塩を本発明による
方法の九めに現場で製造することもできる。
することのできる中性極性溶剤中一般式ｍの化合物の溶
液へ例えばジメチルホルムアルデビド溶液、ジメチルス
ルホキシド溶液、ジメチルアセトアミド溶液、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド溶液等へ計算量の水素化ナトリウ
ム例えば白油中水素化ナトリウムの懸濁液を加えるとと
Ｋよって特に簡単且つ有利にアルカリ塩を本発明による
方法の九めに現場で製造することもできる。
式■において記号Ｘで示した離脱基は、殊にたやすく分
離しうるハロゲン原子、例えば塩素、臭素もしくはヨウ
素または例えば有機スルホン酸エステル基例えばトシル
オキシもしくはメシルオキシ等でるる。処理工程（ａ）
による一般式■の化合物のアルカリ塩と一般式Ｖの化合
物との反応は、反応不活性な溶剤の存在下でまたは該溶
剤なしで行なうことができる。アルカリ塩が十分に溶解
する極性中性溶剤中で反応を行なうのが有利でアル、そ
の際優先的に、前記のアルカリ塩の製造の所で挙げた溶
剤を考慮する。反応は殊に加熱することによって行われ
、約１（１０υの最適温度を含む８０ないし１４０むの
温度が特に好ましい。各場合に使用する反応成分の反応
温度および反応性、特に離脱基Ｘの性質次第で反応温度
は数時間から数日までの間になる。
離しうるハロゲン原子、例えば塩素、臭素もしくはヨウ
素または例えば有機スルホン酸エステル基例えばトシル
オキシもしくはメシルオキシ等でるる。処理工程（ａ）
による一般式■の化合物のアルカリ塩と一般式Ｖの化合
物との反応は、反応不活性な溶剤の存在下でまたは該溶
剤なしで行なうことができる。アルカリ塩が十分に溶解
する極性中性溶剤中で反応を行なうのが有利でアル、そ
の際優先的に、前記のアルカリ塩の製造の所で挙げた溶
剤を考慮する。反応は殊に加熱することによって行われ
、約１（１０υの最適温度を含む８０ないし１４０むの
温度が特に好ましい。各場合に使用する反応成分の反応
温度および反応性、特に離脱基Ｘの性質次第で反応温度
は数時間から数日までの間になる。
この反応で得られたＲが１．１−ジメチルエチル基であ
る一般式！のｔｅｒｔ−ブチルエステルは所望によル、
処理工程（ｂ）ＫよってＲが水素を意味する一般式■の
遊離酸に変えることができる。
る一般式！のｔｅｒｔ−ブチルエステルは所望によル、
処理工程（ｂ）ＫよってＲが水素を意味する一般式■の
遊離酸に変えることができる。
その際合目的的に一般式ｊ（Ｒ＝１．１−ジメチルエチ
ル）の出発化合物を中性の反応不活性な溶剤殊に芳香族
炭化水素例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンに溶
解させて触媒量の強酸の存在下で加熱すると、１，１−
ジメチルエチル基がインブチレンの形で分離して遊離の
カルボキシル基が生じる。このために、上記溶剤に一部
分または全部溶解する強酸例えばベンゼンスルホン酸、
ｐ−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等を使用す
るのが好ましい、１．１−ジメチルエチル基の分離を行
なう反応温度は室温以上の広い温度範囲でほぼ任意に選
ぶことができるが、反応混合物の還流温度が特に有利な
ことがわかった。
ル）の出発化合物を中性の反応不活性な溶剤殊に芳香族
炭化水素例えばベンゼン、トルエンまたはキシレンに溶
解させて触媒量の強酸の存在下で加熱すると、１，１−
ジメチルエチル基がインブチレンの形で分離して遊離の
カルボキシル基が生じる。このために、上記溶剤に一部
分または全部溶解する強酸例えばベンゼンスルホン酸、
ｐ−）ルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等を使用す
るのが好ましい、１．１−ジメチルエチル基の分離を行
なう反応温度は室温以上の広い温度範囲でほぼ任意に選
ぶことができるが、反応混合物の還流温度が特に有利な
ことがわかった。
反応時間は反応温度に左右され、例えば反応混合物をト
ルエン中で還流状態に加熱する場合には約９０分になる
。反応工程（ａ）または（ｂ）による反応で得られ念遊
離のカルボキシル基を有する一般式■の化合物は、通常
の方法で無機塩基または有機塩基によって製薬上使用可
能な塩に変えることができる０例えば、前記の式Ｉ（Ｒ
＝）Ｉ）の化合物を適当な溶剤例えば水または低級脂肪
族アルコールに溶解させ、当量の所望の塩基を加え、十
分に混合し、塩の生成が終った後に溶剤を減圧で留去さ
せることによって造塩全行なうことができる。場合によ
り、単離後に塩を再結晶することができる。
ルエン中で還流状態に加熱する場合には約９０分になる
。反応工程（ａ）または（ｂ）による反応で得られ念遊
離のカルボキシル基を有する一般式■の化合物は、通常
の方法で無機塩基または有機塩基によって製薬上使用可
能な塩に変えることができる０例えば、前記の式Ｉ（Ｒ
＝）Ｉ）の化合物を適当な溶剤例えば水または低級脂肪
族アルコールに溶解させ、当量の所望の塩基を加え、十
分に混合し、塩の生成が終った後に溶剤を減圧で留去さ
せることによって造塩全行なうことができる。場合によ
り、単離後に塩を再結晶することができる。
製薬上使用可能な塩は例えば金属塩特にアルカリ金属塩
またはアルカリ土類金属塩例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩である。他
の製薬上使用可能な塩は例えば同様にたやすく晶出する
アンモニウム塩である。後者はアンモニアまたは有機ア
ミン例えば七ノー、ジーもしくはトリー低級−（アルキ
ル、シクロアルキルまたはヒドロキシアルキル）−アミ
ン、低級アルキレンジアミンまたは（ヒドロキシ−低級
アルキルもしくはアリール−低級アルキル）−低級アル
キルアンモニウム塩基例えばメチルアミン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ト
リエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス−（ヒ
ドロキシメチル）−アミノメタン、ベンジル−トリメチ
ルアンモニウムヒドロキシド等から誘導される。
またはアルカリ土類金属塩例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩、マグネシウム塩もしくはカルシウム塩である。他
の製薬上使用可能な塩は例えば同様にたやすく晶出する
アンモニウム塩である。後者はアンモニアまたは有機ア
ミン例えば七ノー、ジーもしくはトリー低級−（アルキ
ル、シクロアルキルまたはヒドロキシアルキル）−アミ
ン、低級アルキレンジアミンまたは（ヒドロキシ−低級
アルキルもしくはアリール−低級アルキル）−低級アル
キルアンモニウム塩基例えばメチルアミン、ジエチルア
ミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ト
リエタノールアミン、エチレンジアミン、トリス−（ヒ
ドロキシメチル）−アミノメタン、ベンジル−トリメチ
ルアンモニウムヒドロキシド等から誘導される。
一般式■の出発化合物は、文献から既に知られている。
本発明による方法に使用する一般式■の出発化合物は、
同様に文献公知でるるか（ドイツ特許出願公開筒Ｚ ５
５４．６８９号明細書、ドイツ特許出願公開筒２．８５
９．２６６号明細書およびドイツ特許出願公開筒２．７
４９，６４０号明細書）または既知の生成物から出発し
て既知の方法で製造することができる。特にそれらは次
の反応式に従って当該技術分野に属する者によく知られ
た通常の化学的操作方法によって合成することができる
。反応式に記載した式Ｖおよび式■の出発化合物は文献
公知である（ドイツ特許出願公開筒２．５３ス０７０号
明細書、ドイツ特許出願公開筒２，８３５，７６０号明
細書、ドイツ特許出願公開筒２．８５８．８５１号明細
書およびヨーロッパ特許ＡＩ ０３１４２号）。特記し
ない限）、次の反応式においてム、Ｒ１およびＲ２は、
式■で記載し次意味をもつ。
同様に文献公知でるるか（ドイツ特許出願公開筒Ｚ ５
５４．６８９号明細書、ドイツ特許出願公開筒２．８５
９．２６６号明細書およびドイツ特許出願公開筒２．７
４９，６４０号明細書）または既知の生成物から出発し
て既知の方法で製造することができる。特にそれらは次
の反応式に従って当該技術分野に属する者によく知られ
た通常の化学的操作方法によって合成することができる
。反応式に記載した式Ｖおよび式■の出発化合物は文献
公知である（ドイツ特許出願公開筒２．５３ス０７０号
明細書、ドイツ特許出願公開筒２，８３５，７６０号明
細書、ドイツ特許出願公開筒２．８５８．８５１号明細
書およびヨーロッパ特許ＡＩ ０３１４２号）。特記し
ない限）、次の反応式においてム、Ｒ１およびＲ２は、
式■で記載し次意味をもつ。
反応式
％式％）
一般式■の化合物およびその製薬上使用可能な塩は、動
物試験で価値の高い薬理特性を示す。
物試験で価値の高い薬理特性を示す。
特にそれらはコレステリ／−およびトリグリセリド−血
中濃度値を著しく降下させ、この脂質降下特性に基いて
例えば、高いコレステリン−および／またはトリグリセ
リド・血中濃度によって生じる病気の治療および予防に
使用される。
中濃度値を著しく降下させ、この脂質降下特性に基いて
例えば、高いコレステリン−および／またはトリグリセ
リド・血中濃度によって生じる病気の治療および予防に
使用される。
そのような病気はまず第一に心臓血管障害、なかんずく
血栓症、動脈炎、心筋硬塞および狭心症である。それら
の作用は、殊には乳動物例えばテンジクネズミ、マウス
、ラット、ねこ、犬または猿による試験管内実験または
生体内動物実験で証明することができる。上記化合物は
、は乳動物に＆管内または腸管外に１人間への使用につ
いては経口でも、投薬することができる。
血栓症、動脈炎、心筋硬塞および狭心症である。それら
の作用は、殊には乳動物例えばテンジクネズミ、マウス
、ラット、ねこ、犬または猿による試験管内実験または
生体内動物実験で証明することができる。上記化合物は
、は乳動物に＆管内または腸管外に１人間への使用につ
いては経口でも、投薬することができる。
一般式Ｉの化合物の脂質降下特性の調査Ｋは、なかんず
く次の試験方法を使用する： 検体を、各場合に用意したての１％のカルボキシメチル
セルロースに懸濁させ、標準食および飲料水を自由に取
る雄のマウス（系統：Ｏ１’ｌ。
く次の試験方法を使用する： 検体を、各場合に用意したての１％のカルボキシメチル
セルロースに懸濁させ、標準食および飲料水を自由に取
る雄のマウス（系統：Ｏ１’ｌ。
スイス、ＳＰＦ； 試験開始時の目方：約２５ｇ）に
１４日間にわたって毎日−回２ａｍｙ／Ｉｃｙの一定量
で１０ｍ１／Ｊｃ９の一様な使用量を腹膜内投与する。
１４日間にわたって毎日−回２ａｍｙ／Ｉｃｙの一定量
で１０ｍ１／Ｊｃ９の一様な使用量を腹膜内投与する。
対照群には１％のカルボキシメチルセルロースを１０ｄ
／Ｊ投与するだけである。
／Ｊ投与するだけである。
検体を、または対照群にカルボキシメチルセルロースを
、最後に投与してから４時間後に類火動脈から血液を抜
いてマウスを殺す。脂質の血中濃度値の測定のために試
験動物のＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）血しよう
を得る。
、最後に投与してから４時間後に類火動脈から血液を抜
いてマウスを殺す。脂質の血中濃度値の測定のために試
験動物のＥＤＴＡ（エチレンジアミン四酢酸）血しよう
を得る。
分析方法：
コレステリンは、古典的方法（リーベルマンーブルシャ
ルト（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎ−Ｂｕｒｃｈａｒｄ） Ｋ
よる染色試験ニップＡ／ａファーム（Ｚｂｌ、Ｐｈａｒ
ｍ） 、第１２４巻第７号、第５９６頁以下、１９８５
年）によっても、完全に酵素的な方法（セリクロム・コ
レステリン；テストシステム：ヘミ−畳リンツ株式会社
、診断法；リンツ、オーストリア）によっても測定され
る。
ルト（Ｌｉｅｂｅｒｍａｎｎ−Ｂｕｒｃｈａｒｄ） Ｋ
よる染色試験ニップＡ／ａファーム（Ｚｂｌ、Ｐｈａｒ
ｍ） 、第１２４巻第７号、第５９６頁以下、１９８５
年）によっても、完全に酵素的な方法（セリクロム・コ
レステリン；テストシステム：ヘミ−畳リンツ株式会社
、診断法；リンツ、オーストリア）によっても測定され
る。
トリグリセリドは完全に酵素的に（トリグリセリド・ヨ
ードニトロテトラゾリウムバイオレット；テストシステ
ム：ヘミ−・リンツ株式会社１診断法：リンツ、オース
トリア）測定される。
ードニトロテトラゾリウムバイオレット；テストシステ
ム：ヘミ−・リンツ株式会社１診断法：リンツ、オース
トリア）測定される。
この試験で一般式■の化合物は、著しく脂質を降下させ
る特性を示す０例えば２．３−ジヒドロ−３−オキソ−
チェノ（５，１−ｄ）−１，２−チアゾール−プロピオ
ン酸−１，１−ジオキシドは、２０１９／に９１．ｐ、
の配量で対照群と比較してコレステリン血中濃度値ヲ９
．２％下げ、トリグリセリド血中濃度値を７．８チ下げ
る。
る特性を示す０例えば２．３−ジヒドロ−３−オキソ−
チェノ（５，１−ｄ）−１，２−チアゾール−プロピオ
ン酸−１，１−ジオキシドは、２０１９／に９１．ｐ、
の配量で対照群と比較してコレステリン血中濃度値ヲ９
．２％下げ、トリグリセリド血中濃度値を７．８チ下げ
る。
一般式■の化合物は薬剤として例えば該化合物を、腸管
内または腸管外投与に適し九薬用有機もしくは無機不活
性助剤および／または担体物質例えば製薬上危険のない
溶剤、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デン粉、硫酸マ
グネシウム、滑石、植物油、ポリアルキレングリコール
、ワセリン等と混合した状態で含有する製剤の形で使用
することができる。
内または腸管外投与に適し九薬用有機もしくは無機不活
性助剤および／または担体物質例えば製薬上危険のない
溶剤、ゼラチン、アラビアゴム、乳糖、デン粉、硫酸マ
グネシウム、滑石、植物油、ポリアルキレングリコール
、ワセリン等と混合した状態で含有する製剤の形で使用
することができる。
製剤は固体の形で例えば錠剤、糖衣錠、層剤、カプセル
剤等としてまたは液体の形で例えば溶液、懸濁液または
乳化液として存在することができる。場合により製剤は
滅菌してろ）、助剤例えば保存剤、安定剤、乳化剤、浸
透圧を変える塩等を含有している。
剤等としてまたは液体の形で例えば溶液、懸濁液または
乳化液として存在することができる。場合により製剤は
滅菌してろ）、助剤例えば保存剤、安定剤、乳化剤、浸
透圧を変える塩等を含有している。
特に製剤は本発明による化合物を、治療上価値の高い他
の成分と組合せた状態で含有していることができる。該
成分と本発明による化合物とは、上記助剤および／また
は担体物質と一緒に複合製剤に処方することができる。
の成分と組合せた状態で含有していることができる。該
成分と本発明による化合物とは、上記助剤および／また
は担体物質と一緒に複合製剤に処方することができる。
以下、例を挙げて本発明を更に詳しく説明する。
例１：
チェノ（２，５−ｄ ） −１，２−チアゾール−３（
２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド１０．０．ｊ９（０
，０５３モル）を乾燥ジメチルホルムアミド１（１０ｍ
１Ｃ懸濁させ、ベンゼンで洗った５０％の水素化ナトリ
ウム懸濁液２．５４ ／ｌ （０，０５５モル）′ｔ−
加え、７０むでかく拌しながら（１０分間で）溶解させ
、３０Ｃに冷却させ、５−ブロモプロピオン酸−１，１
−ジメチルエチルエステル１２．１６ 、ｌｉｔ （０
，０５８モル）を加え、３時間１（１０むに加熱する１
次に、減圧で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯｓ溶液と０Ｈ２
Ｃ１２とに分配し、有機相を分離し、ｎａ２８０４で乾
燥させ、濃縮する。
２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド１０．０．ｊ９（０
，０５３モル）を乾燥ジメチルホルムアミド１（１０ｍ
１Ｃ懸濁させ、ベンゼンで洗った５０％の水素化ナトリ
ウム懸濁液２．５４ ／ｌ （０，０５５モル）′ｔ−
加え、７０むでかく拌しながら（１０分間で）溶解させ
、３０Ｃに冷却させ、５−ブロモプロピオン酸−１，１
−ジメチルエチルエステル１２．１６ 、ｌｉｔ （０
，０５８モル）を加え、３時間１（１０むに加熱する１
次に、減圧で濃縮し、残渣をＮａＨＣＯｓ溶液と０Ｈ２
Ｃ１２とに分配し、有機相を分離し、ｎａ２８０４で乾
燥させ、濃縮する。
１．１−ジメチルエチル−２，３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−チェノ（２，ｓ −ａ ） −’ｔ２−チアゾール
ープロビオナー） −１，１−ジオキシドから成る結晶
質の残渣は、ジイソプロピルエーテルで再結晶すること
ができる。
ソ−チェノ（２，ｓ −ａ ） −’ｔ２−チアゾール
ープロビオナー） −１，１−ジオキシドから成る結晶
質の残渣は、ジイソプロピルエーテルで再結晶すること
ができる。
収量： １１ ｇ（６５，５チ）
融点（ジイソプロピルエーテル）：無色結晶６６〜６７
む 例２： チェノ（５，２−ｄ ） −１，２−チアゾール−３（
２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド１０．０ｇ（ｏ、ｏ
５３モ／Ｉ／）を乾燥ジメチルスルホキシド１（１０
１ＲＩＫ懸濁させ、例１に記載したと同様に □４時間
９５むで反応させる。１，１−ジメチルエチル−２，３
−ジヒドロ−３−オキソーチェノ（５，２−（１） −
１，２−チアゾーループロピオナ−） −１，１−ジオ
キシドが６７％の収率で得られる。
む 例２： チェノ（５，２−ｄ ） −１，２−チアゾール−３（
２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド１０．０ｇ（ｏ、ｏ
５３モ／Ｉ／）を乾燥ジメチルスルホキシド１（１０
１ＲＩＫ懸濁させ、例１に記載したと同様に □４時間
９５むで反応させる。１，１−ジメチルエチル−２，３
−ジヒドロ−３−オキソーチェノ（５，２−（１） −
１，２−チアゾーループロピオナ−） −１，１−ジオ
キシドが６７％の収率で得られる。
融点（ジイソプロピルエーテル）ニア２〜７４ ′Ｆ：
例５：
チェノ（ｓ、ａ−ｄ） −’ｔ２−チアゾールー３（２
Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド１０ｇ（ｏ、ａｓ ｓ
モル）１に乾燥ジメチルアセトアミド１（１０ｄに懸濁
させ、例１に記載し念と同様に３時間１１０ｔｌ’の反
応温度で反応させる。１．１−シメチルエチ／Ｉ／−２
，３−ジヒドロ−３−オキンーチェノ（３，４−（１）
−１，２−チアゾーループロビオナー） −１，１−
ジオキシドが６２チの収率で得られる。
Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド１０ｇ（ｏ、ａｓ ｓ
モル）１に乾燥ジメチルアセトアミド１（１０ｄに懸濁
させ、例１に記載し念と同様に３時間１１０ｔｌ’の反
応温度で反応させる。１．１−シメチルエチ／Ｉ／−２
，３−ジヒドロ−３−オキンーチェノ（３，４−（１）
−１，２−チアゾーループロビオナー） −１，１−
ジオキシドが６２チの収率で得られる。
融点（ジイソプロピルエーテル）：９４〜９５ ′ｔ：
例４：
５−クロロ−チェノ（５，２−ｄ ） −１，２−チア
ゾール−３（２Ｈ）−オ／−１，１−ジオキシド１０
ｇ（０，０４５モル）ｔ−１例１に記載し念と同様に、
５−ブロモプロピオン酸−１，１−ジメチルエステル１
ｏ、ｏ ３ｆｌ （ｏ、ｏ ａ ａモル）と反応させる
。１．１−ジメチルエチル−５−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−チェノ（３，２−ｄ）−１，２−チ
アゾール−プロピオナート−１，１−ジオキシドが６ｏ
％の収率で得られる。
ゾール−３（２Ｈ）−オ／−１，１−ジオキシド１０
ｇ（０，０４５モル）ｔ−１例１に記載し念と同様に、
５−ブロモプロピオン酸−１，１−ジメチルエステル１
ｏ、ｏ ３ｆｌ （ｏ、ｏ ａ ａモル）と反応させる
。１．１−ジメチルエチル−５−クロロ−２，３−ジヒ
ドロ−３−オキソ−チェノ（３，２−ｄ）−１，２−チ
アゾール−プロピオナート−１，１−ジオキシドが６ｏ
％の収率で得られる。
融点（ジイソプロピルエーテル）：１１５〜１１６ む
例５：
チェノ（２，５−（１） −１，２−チアゾール−３（
２Ｈ）−オン１０ ｇ（０，０５３モル）と水１５０Ｉ
Ｉｌ中水酸化ナトリウム２ｊ ２ ｇ（ｏ、ａｓ３゜モ
ル）の溶液とを混合し、はぼ残渣のない溶液が得られる
までかく拌する。少量の不溶性部分ｔ−戸別し、減圧で
水を蒸発させて乾燥残渣をつくる。このようにして得ら
れ九アルカリ塩を細かく粉砕し、高真空で恒量になるま
で乾燥させる。これを乾燥ジメチルホルムアミド１（１
０ｄＫ懸濁させ、８ｏむでかく拌しながら溶解させ、３
０υに冷却させ、３−クロロプロピオン酸エチルエステ
ル７．９２ 、ｌｉｔ （ｏ、 ｏ ５８モル）を加え
、４時間１５分１（１０むに加熱する。
２Ｈ）−オン１０ ｇ（０，０５３モル）と水１５０Ｉ
Ｉｌ中水酸化ナトリウム２ｊ ２ ｇ（ｏ、ａｓ３゜モ
ル）の溶液とを混合し、はぼ残渣のない溶液が得られる
までかく拌する。少量の不溶性部分ｔ−戸別し、減圧で
水を蒸発させて乾燥残渣をつくる。このようにして得ら
れ九アルカリ塩を細かく粉砕し、高真空で恒量になるま
で乾燥させる。これを乾燥ジメチルホルムアミド１（１
０ｄＫ懸濁させ、８ｏむでかく拌しながら溶解させ、３
０υに冷却させ、３−クロロプロピオン酸エチルエステ
ル７．９２ 、ｌｉｔ （ｏ、 ｏ ５８モル）を加え
、４時間１５分１（１０むに加熱する。
例１に記載したと同様に反応混合物を後処理する。エチ
ル−２−一ジヒドロー３−オキソーチェノ（２，３−（
１） −１，２−チアゾーループロビオナー）−１，１
−ジオキシドが６５％の収率で得られる。
ル−２−一ジヒドロー３−オキソーチェノ（２，３−（
１） −１，２−チアゾーループロビオナー）−１，１
−ジオキシドが６５％の収率で得られる。
融点（ジイソプロピルエーテル）：６２〜６５ ｔ′
例６：
チェノ（５，２−（１） −１，２−チアゾール−３（
２Ｈ）−オン１０ｇ（０，０５３モル）と、乾燥エタノ
ール１２０ゴ中ナトリウムメチラート５．６１．９ （
０，０５５モル）とを混合し、透明な溶液が得られるま
でかく拌する。減圧で溶剤を蒸発させて乾燥残渣をつく
る。それＫよって得られたナトリウム塩を細かく粉砕し
、恒量になるまで乾燥させ、次に乾燥ジメチルホルムア
ミド１（１０ｄに懸濁させ、８０′Ｆ：でかく拌しなが
ら溶解させ、３０ｒ：ｉ冷却させ、３−ブロモプロピオ
ン酸エチルエステル１０．４９ ｇ（０，０５８モル）
を加える。反応を完結させるために更に３時間１（１０
ｔ′に加熱する。
２Ｈ）−オン１０ｇ（０，０５３モル）と、乾燥エタノ
ール１２０ゴ中ナトリウムメチラート５．６１．９ （
０，０５５モル）とを混合し、透明な溶液が得られるま
でかく拌する。減圧で溶剤を蒸発させて乾燥残渣をつく
る。それＫよって得られたナトリウム塩を細かく粉砕し
、恒量になるまで乾燥させ、次に乾燥ジメチルホルムア
ミド１（１０ｄに懸濁させ、８０′Ｆ：でかく拌しなが
ら溶解させ、３０ｒ：ｉ冷却させ、３−ブロモプロピオ
ン酸エチルエステル１０．４９ ｇ（０，０５８モル）
を加える。反応を完結させるために更に３時間１（１０
ｔ′に加熱する。
例１に記載し九と同様に反応混合物を後処理する。エチ
ル−２，５−ジヒドロ−３−オキソ−チェノ（３，２−
１） −１，２−チアゾール−プロピオナート−１，１
−ジオキシドが６０％の収率で得られる。
ル−２，５−ジヒドロ−３−オキソ−チェノ（３，２−
１） −１，２−チアゾール−プロピオナート−１，１
−ジオキシドが６０％の収率で得られる。
融点（ジイソプロピルエーテル）：９５〜９６ ｔ′
例７：
チェノ（ｓ、ａ −ｄ ） −１，２−チアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド１０ｇ（ｏ、ｏ
ｓ ｓモル）全乾燥ジメチルアセトアミド１（１０ｍ１
ｌＣ懸濁させ、例１に記載したと同様に水素化ナトリウ
ムで処理し、２時間４０分１１０υで５−ブロモプロピ
オン酸エチルエステル１０．４９．９ （０，０５８モ
ル）と反応させる。
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド１０ｇ（ｏ、ｏ
ｓ ｓモル）全乾燥ジメチルアセトアミド１（１０ｍ１
ｌＣ懸濁させ、例１に記載したと同様に水素化ナトリウ
ムで処理し、２時間４０分１１０υで５−ブロモプロピ
オン酸エチルエステル１０．４９．９ （０，０５８モ
ル）と反応させる。
エチル−２，３−ジヒドロ−３−オキソーチェノ（３，
４−ｄ ） −１，２−チアゾーループロピオナ−）
−１，１−ジオキシドが６５％の収率で得られる。
４−ｄ ） −１，２−チアゾーループロピオナ−）
−１，１−ジオキシドが６５％の収率で得られる。
融点（ジイソプロピルエーテル）：１ｏ５〜１０７ｔｌ
’ 例８： １．１−ジメチルエチル−２，３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−チェノ（２，５−（１） −１，２−チアゾールー
プロビオナー）−１，１−ジオキシド１０．８Ｉを乾燥
トルエ／ｌｌＧｍ／Ｉｃ溶解させ、ｐ−トルエンスルホ
ン酸１１３ダを加え、反応混合物を９０分間還流状態に
加熱する。冷却後、２．３−ジヒドロ−３−オキソ−チ
ェノ（２，５−（１）−１，２−チアゾール−プロピオ
ン酸−１，１−ジオキシドから成る無色結晶を吸引声取
し、エタノールで再結晶する。
’ 例８： １．１−ジメチルエチル−２，３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−チェノ（２，５−（１） −１，２−チアゾールー
プロビオナー）−１，１−ジオキシド１０．８Ｉを乾燥
トルエ／ｌｌＧｍ／Ｉｃ溶解させ、ｐ−トルエンスルホ
ン酸１１３ダを加え、反応混合物を９０分間還流状態に
加熱する。冷却後、２．３−ジヒドロ−３−オキソ−チ
ェノ（２，５−（１）−１，２−チアゾール−プロピオ
ン酸−１，１−ジオキシドから成る無色結晶を吸引声取
し、エタノールで再結晶する。
収率ニア９％
融点：１３３〜１５５’ｔ：
例９：
例８と同様に１，１−ジメチルエチル−２−一ジヒドロ
ー３−オキソーチェノ（５，２−ａ）−１，２−チアゾ
ール−プロピオナート−１，１−ジオキシドｔ−１２０
ｄの乾燥ベンゼン中で還流状態に加熱して反応させると
、２．３−ジヒドロ−３−オキソ−チェノ（５，２−ａ
） −１，２−チアゾール−プロピオン酸−１，１−
ジオキシドが８５％の収率で得られる。
ー３−オキソーチェノ（５，２−ａ）−１，２−チアゾ
ール−プロピオナート−１，１−ジオキシドｔ−１２０
ｄの乾燥ベンゼン中で還流状態に加熱して反応させると
、２．３−ジヒドロ−３−オキソ−チェノ（５，２−ａ
） −１，２−チアゾール−プロピオン酸−１，１−
ジオキシドが８５％の収率で得られる。
融点（水）：１４０〜１４２ｊ
例１０：
１．１−ジメチルエチル−２，３−ジヒドロ−３−オキ
ソ−チェノ（３，４−ｄ）−１，２−チアゾーループロ
ピオナー）−１，１−ジオキシド１ｏ、８Ｉを乾燥トル
エン１（１０ｍＫ溶解させベンゼンスルホン酸１１１）
ＩＩ９ｔ−加え、反応混合物を９５分間還流状態に加熱
する。
ソ−チェノ（３，４−ｄ）−１，２−チアゾーループロ
ピオナー）−１，１−ジオキシド１ｏ、８Ｉを乾燥トル
エン１（１０ｍＫ溶解させベンゼンスルホン酸１１１）
ＩＩ９ｔ−加え、反応混合物を９５分間還流状態に加熱
する。
２．３−ジヒドロ−３−オキソ−チェノ（３，４−（１
）−１，２−チアゾール−プロピオ／酸−１，１−ジオ
キシドが７８％の収率で得られる。
）−１，２−チアゾール−プロピオ／酸−１，１−ジオ
キシドが７８％の収率で得られる。
融点（水）：１７３〜１７６む
例１１：
１．１−ジメチルエチル−５−クロロ−２，３−ジヒド
ロ−３−オキンーチェノ（５，２−ａ ＞ −１，２−
チアゾール−プロピオナート−１，１−ジオキシド８．
ｆ９ｔ−乾燥キシレン９０＋＋＋ｊに溶解させ、Ｊ９ン
スルホン酸９５ｍを加え、反応混合物を還流下で１０５
分間１１５υに加熱する。
ロ−３−オキンーチェノ（５，２−ａ ＞ −１，２−
チアゾール−プロピオナート−１，１−ジオキシド８．
ｆ９ｔ−乾燥キシレン９０＋＋＋ｊに溶解させ、Ｊ９ン
スルホン酸９５ｍを加え、反応混合物を還流下で１０５
分間１１５υに加熱する。
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−３−オキソ−チェノ（
３ｔ２−ｄ） −１１２−チアゾール−プロピオ／酸−
１，１−ジオキシドが８２％の収率で得られる。
３ｔ２−ｄ） −１１２−チアゾール−プロピオ／酸−
１，１−ジオキシドが８２％の収率で得られる。
融点（エタノール）：１９５〜１９７む。
Claims (10)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ａはチアゾール環の二つの炭素原子 と一緒に式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ▲数式、化学式
、表等があります▼IIｂ▲数式、化学式、表等がありま
す▼IIｃ で示される基を形成し、破線は式IIａおよびIIｂのチエ
ノ構造に存在する二重結合を示し、ｎは整数２、３また
は４を意味し、 Ｒは水素または低級アルキルを意味し、 Ｒ＿１は水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、低級アルコキシまたは低 級アルキルチオを意味し、 Ｒ＿２は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する
） で示されるチエノ−１，２−チアゾール誘導体並びにＲ
が水素を意味する一般式 I の化合物の製薬上使用可能
な塩。 - （２）Ａが式IIｃで示される基を意味する特許請求の範
囲第１項記載の一般式 I の化合物。 - （３）ｎが３である、特許請求の範囲第１項または第２
項記載の化合物。 - （４）Ｒが１，１−ジメチルエチルまたはエチルを意味
する、特許請求の範囲第１項から第３項までのいずれか
に記載の化合物。 - （５）Ｒが水素を意味する、特許請求の範囲第１項から
第３項までのいずれかに記載の化合物並びにその塩。 - （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ａはチアゾール環の二つの炭素原子 と一緒に式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ▲数式、化学式
、表等があります▼IIｂ▲数式、化学式、表等がありま
す▼IIｃ で示される基を形成し、破線は式IIａおよびIIｂのチエ
ノ構造に存在する二重結合を示し、ｎは整数２、３また
は４を意味し、 Ｒは水素または低級アルキルを意味し、 Ｒ＿１は水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、低級アルコキシまたは低 級アルキルチオを意味し、Ｒ＿２は水素、低級アルキル
またはハロゲンを意味する） で示されるチエノ−１，２−チアゾール誘導体並びにＲ
が水素を意味する一般式 I の化合物の製薬上使用可能
な塩とを製造すべく、 （ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中Ａは、式 I で挙げた意味をもつ） で示される化合物をアルカリ塩に変え、該 アルカリ塩を一般式 Ｘ−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯＯＲIV （式中ｎおよびＲは式 I で記載した意味 をもち、Ｘは反応性離脱基を表わす） で示される化合物と反応させ、次に （ｂ）場合により、このようにして得られたＲが１，１
−ジメチルエチルを意味する一般式 I の化合物を、反
応不活性な溶剤中で触媒 量の強酸の存在下に加熱してＲが水素を意 味する一般式 I の化合物に変え、そして （ｃ）所望により、処理工程（ａ）または（ｂ）で得ら
れたＲが水素を意味する一般式 I の遊離酸 を無機もしくは有機塩基によつて、製薬上 無害の塩に変えることを特徴とする、前記 一般式 I のチエノ−１，２−チアゾール誘導体とその
塩とを製造する方法。 - （７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ａはチアゾール環の二つの炭素原子 と一緒に式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ▲数式、化学式
、表等があります▼IIｂ▲数式、化学式、表等がありま
す▼IIｃ で示される基を形成し、破線は式IIａおよびIIｂのチエ
ノ構造に存在する二重結合を示し、ｎは整数２、３また
は４を意味し、 Ｒは水素または低級アルキルを意味し、 Ｒ＿１は水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、低級アルコキシまたは低 級アルキルチオを意味し、 Ｒ＿２は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する
） で示されるチエノ−１，２−チアゾール誘導体かまたは
Ｒが水素を意味する一般式 I の化合物の製薬上使用可
能な塩かを、通常のガレン式助剤および／または担体物
質と組合せた状態で含有する製剤。 - （８）一般式 I の化合物かまたはその塩かを治療上価
値の高い他の有効成分並びに通常のガレン式助剤および
／または担体物質と組合せた状態で含有する、特許請求
の範囲第７項記載の製剤。 - （９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中Ａはチアゾール環の二つの炭素原子 と一緒に式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ▲数式、化学式
、表等があります▼IIｂ▲数式、化学式、表等がありま
す▼IIｃ で示される基を形成し、破線は式IIａおよびIIｂのチエ
ノ構造に存在する二重結合を示し、ｎは整数２、３また
は４を意味し、 Ｒは水素または低級アルキルを意味し、 Ｒ＿１は水素、低級アルキル、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、低級アルコキシまたは低 級アルキルチオを意味し、 Ｒ＿２は水素、低級アルキルまたはハロゲンを意味する
） で示されるチエノ−１，２−チアゾール誘導体並びにＲ
が水素を意味する一般式 I の化合物の製薬上使用可能
な塩かを脂質降下剤として使用する方法。 - （１０）高まつた血中コレステリンおよび／またはトリ
グリセリド濃度によつて引き起こされる病気の治療およ
び予防用薬剤の有効成分として一般式 I の化合物また
はその塩を使用する、特許請求の範囲第９項記載の方法
。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| AT1988/85 | 1985-07-04 | ||
| AT198885 | 1985-07-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6210091A true JPS6210091A (ja) | 1987-01-19 |
Family
ID=3525415
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61156341A Pending JPS6210091A (ja) | 1985-07-04 | 1986-07-04 | チエノ−１，２−チアゾ−ル誘導体、それの製造方法、それを含有する製剤およびそれを脂質降下剤として使用する方法 |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4801591A (ja) |
| EP (1) | EP0213295B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6210091A (ja) |
| KR (1) | KR870001220A (ja) |
| AT (1) | ATE62489T1 (ja) |
| AU (1) | AU586485B2 (ja) |
| CS (1) | CS259888B2 (ja) |
| DD (1) | DD251557A5 (ja) |
| DE (1) | DE3678645D1 (ja) |
| DK (1) | DK316486A (ja) |
| ES (1) | ES2000458A6 (ja) |
| FI (1) | FI862513L (ja) |
| HU (1) | HU194254B (ja) |
| NO (1) | NO862541L (ja) |
| NZ (1) | NZ216730A (ja) |
| SU (1) | SU1424738A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA864765B (ja) |
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