JPS61502751A - アザタジンの経度デリバリ− - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アザタジンの経皮デリバリ一 本発明はアザタジン（ａｚａｔａｄｉｎｅ）　またはその塩を経皮デリバリ−に 適した薬剤組成物中に使用すること、アザタジンまたはその塩を含有する経皮用 組成物、ならびにアザタジンまだはその塩を経皮投与することによりアレルギー 反応を治療することに関する。

近年、皮下挿入による持続性放出療法を与える各種のドラッグデリバリ−システ ムが開発された。経皮薬物投与に適したドラッグデリバリ−システムをも与える 系が示されている。

米国特許第４，３３６，２４３号明細書にはニトログリセリンの投与、ニトログ リセリンの分散および輸送のための経皮デリノ９リーパッドが示されている。

経皮ドラッグデリバリ−システムの採用によって、血中濃度がより良く制御され 、投与回数が減少し、指示に対する患者の応諾度が高くなる。さらに、種々のア レルギー反応を治療するだめの抗ヒスタミン薬の経皮デリバリ−は、簡便さおよ び有効性の点からきわめて望ましい。

しかし残念ながら今日まで、経皮ドラッグデリバリ−システムに有効であるため に必要な特性をもつ抗ヒスタミン薬はないように思われていた。これらの特性は 、効力が高いこと、物理化学的特性が適切であること、皮膚浸透性が良好である こと、ならびに皮膚を刺激および／または感作しないことである。

全く予想外にアザタジンが経皮ドラッグデリバリ−システムに有効であるた“め に必要な上記特性をすべて備えていることが見出された。経皮デリバリ−システ ムにおいて薬物の効果的な皮膚浸透性を得るために、しばしば促進剤、たとえば ジメチルスルホキシドが用いられる。アザタジンの経皮有効性がこの種の促進剤 の使用に依存しないことは予想外である。

アザタジン、すなわち６Ｊ１１−ジヒドロ−１１−（１−メチル−４−ピペリジ リチン）−５１−１−ベンゾ［６］シクロヘプタ〔１，２−ｂ〕ピリジンは各種 アレルギー反応の治療に臨床的に有効であることが認められている有効な抗ヒス タミン薬として知られているが、今日までこれは経口経路によってのみ投与され てきた。

方法の観点で特許権の付与をめる本発明は、薬剤学的に受容できる経皮用キャリ ヤーと組合せた有効量のアザタジンを経皮投与することよりなる、補乳動物にお けるアレルギー反応を治療するための薬剤学的方法である。

経皮用として受容できる薬剤配合物および／または組成物の形で特許権の付与を める本発明は、薬剤学的に受容できる経皮用キャリヤーと組合せた有効量のアザ タジンからなる。好ましくは、経皮用として受容できる組成物を用いて１貯蔵庫 型”または７マトリツクス型”のノξツチを製造し、これを皮膚に付与し、一定 期間着用して、目的量のアザタジンを皮膚から浸透させる。きわめて好ましくは 、本発明のパッチは約２４時間着用され、アザタジン約０．５〜約１５■の総− 日量を与えるであろう。次いで必要ならばパッチを新しいパッチと交換し、これ によりそれを必要とする患者に一定のアザタジン血中濃度が得られる。

アザタジンおよびその製法は米国特許第３３２４１４９２４号明細書に記載され ている。アザタジンの薬剤学的に受容できる塩、たとえばマレイン酸塩、硫酸塩 、コハク酸塩および酢酸塩もその記載に従って製造でき、これらは本発明の目的 に対してアザタジンと同等である。アザタジンの薬剤学的に受容できる好ましい 塩はマレイン酸塩である。

アザタジンはアレルギー性疾患、たとえばじんま疹、季節性鼻炎および花粉過敏 症の治療に用いるために米国その他の世界の国々で現在販売許可されている経ロ 用抗ヒスタミン薬である。

経皮用として有効である抗ヒスタミン薬を見出す試みに際し、種々の既知の抗ヒ スタミン薬がそれらの皮膚に対する刺激性および皮膚浸透性について評価された 。これらの評価の結果を表１に示す。刺激結果は刺激するｔ＋ｌまたは刺激しな い（→のいずれかで報告され、浸透結果は良好（剖または不良（−）のいずれか で報告される。列挙された抗ヒスタミン薬のう、ちあるものはインビトロ皮膚浸 透性につき試験されず、これらはその旨示されている。

表１ クロルフェニラミン塩基（パッチ）　Ｈ（−１−１マレイン醸クロルフエニラミ ン（２０％）　（−）　（−１コハク酸クロルフエニラミン（２０％）　Ｈ←） 硫酸クロルフェニラミン（２０％）　Ｈ（−１酢酸クロルフエニラミン（２０％ ＞　ｆ＋ｌ　（−１−１］ξルミチン酸クロルフエニラミン（２０％）　＋−＋ −＋　＋−ｔ−＋フエニラミン塩基（２０％）　←）　−デキシブロムフエニラ ミン（１０％）　（−１−１−デキシクロルフエニラミン塩基　ｔ−＋−＋　− アザタジン　（−１＋−＋−＋ コハク酸ビキシルアミン　ｆ＋ｌ　− 塩酸ジフェンヒドラミン　＋＋ｌ　− 塩酸トリプロリジン　（−１−１− 塩酸ジフェニルビラリン　（利　− 塩酸シプロヘプタジン　（−Ｈ− 塩酸プロメタジン　（−１−１− マレイン酸カルビノキサミン　（−Ｈ−マレイン酸ジメチンジン　（−１−１− ａ＊＝無傷の皮膚のウサギにおける２　４／７２　時間皮膚刺激スクリーニング の結果（最初の２４時間には刺激は認められなかった）。

皮膚刺激性に関する抗ヒスタミン薬のスクリー二／グニュージーランドシロウサ ギの若い成体８匹全２群に分けた。

これらのウサギをステンレス鋼製ケージに収容し、標準的な実験室条件下に維持 した。各ケージを被験物質、ウサギ番号、性別、および実験番号を示すカラーシ ード化されたラベルで識別し、た。飼料および水は任意貸与えられた。投与当日 に、各ウサギの背を除毛した。被験物質である２０％アザタジ乙クリりム配合剤 またはプラシーポクリームを２個のヒル・トップ・チャンバー（Ｈｌｌｌ　Ｔｏ ｐ　Ｃｈａｍｐｅｒ）にしみこませて、背の中心線のそれぞれの側に１個を貼付 した。移動するのを防ぐためにこれらのチャンバー全整形外科用ストツキネット で情い、ギャンバスコートで固定した。ジエイ・エッチ・ドレイズの１食品、医 薬品および化粧品における皮膚毒性、安全性評価および化学”（米国食品・医薬 品官吏協会、１９５９年、４６〜５９頁）に提示される基準に基づいて等縁付け された皮膚刺激の徴候が、２４時間目および７２時間目にチャンバーを取除いた のちに記録された。

使用した皮膚刺激アセンブリーはフランツ〔ジエイ・インベスト・デルム、（Ｊ 、工ｎｖｅｓｔ、　Ｄｅｒｍ、）、６４．：１９０．１９７５）により記述され たものと同様なものであった。切除し、脱脂したヒトの皮膚を、リン酸塩緩衝液 （ｐＨ，７，４、ｏ、ｏｚＭ）を含む溜め上に皮膚の真皮側と直接に接触させた 状態で広げた。この緩衝液の温度は、各アセンブリーを取巻くジャケットに適宜 な温度の水を循環させることにより３７±０．５℃に維持された。

新たに作成した調製液を角質層表面に施した。種々の時間的間隔で緩衝液全体を 取出して新たな溶液と交換し、アザタジン含量につき検定した。

幾つかの抗ヒスタミン薬は皮膚刺激物であることが知られているので、有効な経 皮量としての考慮から除かれた。他の一群の抗ヒスタミン薬は皮膚刺激性金示さ なかったが、皮膚浸透性を示さなかった。後者の特性は経皮量として本質的な要 件である。

表１に示した結果から、皮膚浸透性に関して陽性の結果を与える抗ヒスタミン薬 が通常はそれらの皮膚刺激性のため経皮用としては受容できないことが明らかで ある。多数の抗ヒスタミン薬を試験したにもかかわらず、良好な皮膚浸透性を示 しかつ皮膚を刺激および／′または感作しないものは意外にも１種の抗ヒスタミ ン薬、アザタジンのみであることが見出された。従って表１の結果は経皮用とし て試験した化合物のうちアザタジンのみが経皮用として必要な特性を備えている ことを示す。

特定の経皮用配合物の使用は本発明の実施にとって決定的ではない。従って本発 明は、その経皮用剤形を目的量のアザタジンの経皮テリバリーに使用できる限り 、いかなる配合物（まだ見出されていないもの、またはその特性が十分には明ら かにされていないものを含む）の使用をも意図する。

経皮用配合物により投与されるアザタジンの総−日量（経皮）が現在推奨されて いる経口経路による臨床的−日投与量よりも少なくてよいことは、本発明の実施 にとって興味深い。さらに本発明の実施に際してアザタジンの血中濃度がこの薬 物の経口投与に際して得られるものよりも一定でありかつ制御されていると予想 される。しかしこれは本発明の要件ではない。この特色は他の経皮量に関する臨 床経験からみて予想される。たとえばパンチの形で投与された場合のアザタジン の総−日経皮用量は約０．２〜約５．０■であると考えられ、０５〜約１．５■ が好ましい。個々の用量は患者の体格および年令に応じて異なり、また治療すべ き状態の程度にも依存するであろう、このような用量の変更は臨床関係者が容易 になしうるものである。この新規な剤形の使用およびその処方に従った治療法に より、前記の利点をもつアザタジンの承認済みの臨床的効力が得られるであろう 。他の投与回数、たとえば３日毎に１回、または７日毎に１回という回数も予想 される。１日１回の治療法が好ましいが、本発明を特定の治療法に限定すること を意図するものではない。

表２には、フランツの拡散セル中でヒト死体の皮膚を用いて（１ｃ−の面積につ き）。拡散流量は一定の面積につき経時的に皮膚を横切る薬物の骨と定義される 。

軟こうＡ　２．１０　７．５４　１３．８３軟こうＢ　３．２４　１０．１６　 １７．３８クリーム　３．０１　１３．６９　２７．４１ゲ　ル　２，３８　７ ．１１　１１．７９ａ：それぞれ実施例１〜４で製造。

このデータ（表２）はアザタジンが臨床的に有効な量でヒトの皮膚を横切ること を示す。臨床的に有効な経皮量は１■／日であると考えられる。１■／日（好ま しい臨床的−日量）以上のアザタジン流量は、評価された配合物すべてにつき２ ０時間以内に達成された（表２）。これらの流量はパッチ付与後２０〜４５時間 は定常状態の水準を達成していた。さらにこれらの高い流量は促進剤（たとえば ジメチルスルホキシド）を用いずに達成された。

以下の実施例は良好な皮膚浸透性を示すアザタジン配合物を示す。

アザタジン　２００ ホワイト投トロラタム（ワセリン）　ＳＯＯアザタジン　２００ プロピレングリコール　２００ ホワイトＲトロラタム　６００ 鉱　油　４８ ホワイトにトロラタム　１２０ セトステアリルアルコール　５７゜６ ポリエチレングリコール１０００　１．８．０モノセチルエーテル プロピレングリコール　８０ 水　４７６４ アザタジン　２００ プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ−１２７２５０エタノール　２００ アザタジン　１００．００ 鉱　油　５４．０ ホワイトペトロラタム　１３５．０ セトステアリルアルコール　６５．０ セテス（Ｃｅｔｅｔｈ）　２０　２０．０プロピレングリコール　ｉ’ｏｏ、。

水　１０９となる量 実施例１〜５の配合物は、速度制限用のパッチ膜を付与した、または付与しない ６貯蔵庫型”経皮用パッチを製造すべく包装することができる。ノツチおよび／ または速度制限膜の寸法は、目的とする経皮流量のデリバリ−のために選ぶこと ができる。

あるいはアザタジンおよび／またはその塩を実施例５および６のように６マトリ ツクス型”経皮用パッチ中に配合することができる。′ビララグ　テリバリー　 システム、特性および身体医学への応用”、アール・エル・ジュリアノ編（オツ クスフオード犬学印刷所、ニューヨーク、１９８０年）；および１制御されたド ラッグデリバリ−１■巻、基本概念”、ステイーブン・ディー・ズルツク（１９ ，８３年）に経皮デリバリ−システムに有用な方法の理論および応用について記 載されている。これらのテキストのうち関連のある教示をここに参考として引用 する。ドラッグマトリックスは各種ポリマー、たとえばシリコーン、ホリビニル アルコール、ポリ塩化ヒニルー酢酸ヒニルコポリマーを用いて製造できる。この ”ドラッグマトリックス″ヲ次いで適宜な経皮用パッチとして包装する。

アザタジン　２００ シリコーンポリマー　８００ アザタジン　３００ ポリ塩化ビニル−酢酸ビニルコポリマー　７００本発明は一定のコースの治療を 終了するために用いられる一定の数量の経皮用パッチを含む包装品をも意図する 。たとえば２４時間用、ａツチ７枚を含む包装品は１週間の治療コースを終了す るために用いられるであろう。

国際調査報告 一一一−−り−ｔｓｍｎ−１ｐｃＴ／ＩＪｓ　１１５７０１２４６ＡＮＮＥＸ　 Ｔｏ　ＴＨＥ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣ舅ＲＥＰＯＲＴ　ＯＮ

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. １．薬剤学的に受容できる経皮用キヤリヤーと組合せた有効成分としてのアザタ ジンまたはその塩からなる、経皮用として有効た局所用抗アレルギー薬剤組成物 。
2. ２．軟こうとして配合された、請求の範囲第１項に記載の組成物。
3. ３．アザタジン２００ｍｇおよびホワイトペトロラタム８００ｍｇからなる請求 の範囲第２項に記載の軟こう。
4. ４．アザタジン２００ｍｇ、プロピレングリコール２００ｍｇおよびホワイトペ トロラタム６００ｍｇからなる、請求の範囲第２項に記載の軟こう。
5. ５．クリームとして配合された、請求の範囲第１項に記載の組成物。
6. ６．アザタジン２５〜２５０ｍｇ、鉱油２５〜１００ｍｇ、ホワイトペトロラタ ム５０〜２００ｍｇ、セトステアリルアルコール３０〜１００ｍｇ、セテス２０ 　１０〜５０ｍｇ、プロピレングリコール５０〜２００ｍｇ、および水からなり 、各成分の量が合計１９となるように選ばれた、請求の範囲第５項に記載のクリ ーム。
7. ７．アザタジン１００ｍｇ、鉱油５４ｍｇ、ホワイトペトロラタム１３５ｍｇ、 セトステアリルアルコール６５ｍｇ、セテス２０２０ｍｇ、プロピレングリコー ル１００ｍｇ、および総重量１ｇとなる量の水からなる、請求の範囲第６項に記 載のクリーム。
8. ８．アザタジン２００ｍｇ、鉱油４８ｍｇ、ホワイトペトロラタム１２０ｍｇ、 セトステアリルアルコール５７．６ｍｇ、ポリエチレングリコール１０００モノ セチルエーテル１８ｍｇ、プロピレングリコール８０ｍｇ、および水４７６．４ ｍｇからなる、請求の範囲第５項に記載のクリーム。
9. ９．ゲルトして配合された、請求の範囲第１項に記載の組成物。
10. １０．アザタジン２００ｍｇ、プルロニツクＦ−１２７　２５０ｍｇ、エタノー ル２００ｍｇ、および水３５０ｍｇからなる、請求の範囲第８項に記載のゲル。
11. １１．パツチの形である、請求の範囲第１項に記載の組成物。
12. １２．アザタジンを薬剤学的に受容できる経皮用キヤリヤーと組合せてアレルギ ー性疾患の局所経皮治療に使用する方法。