JPS61502749A - 血液の流動を調節するためにドキサミノ−ルを使用することならびにこの物質を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 血液の流動を調節するためにｒキサミノールを使用することならびにこの物質を 含有する医薬化学的名称でＮ−メチル−Ｎ−（２−（６，１１−ジヒドロジベン ズｒｂ、ｅ〕オキセぎノー１１−イル）エチル］−１′−アミノー３−フェノキ シ−プロパノ−ルー（２）と呼ばれるドキサミノールは、β−受容体に対して作 用しかつ心拍出量を高める公知物質である。

この公知物質は西ｒイツ国特許第２３３５９４３号明細書の対象である。同じ性 質を有する構造の類似した化合物は、西ドイツ国特許第１５６８１４５号明細書 に記載されており、この場合釦は、前記作用が静脈血液貯蔵所を空忙することＫ よって実現されることも記載されている。

これは、血圧降下（低血圧）および起立時障害症（殊に、水平位置から垂直位置 へ移る際の血圧降下）を治療するために利用することができる１つの作用である 。

ところで、意外なこと罠、ドキサミノールは血液の流動（流れ特性）を調節する ことが見い出された。この結果、起立時障害症ないしは血圧降下の上記適応症に 急性および慢性の、末梢、冠状および脳の血液４流障害の適応症がさらに加わる こととなる。

更にその上、ドキサミノールは試験により、血液の流れ特性の低下と結び付いて いる他の病状を治療するのに適当である。これには、真性赤血球増加症が属する が、殊に血液の流れ特性が例えば減少した赤血球変形可能性ないしは高められた 血漿粘度のために劣化されている場合には、冠状動脈性心臓病もこれに属する。

一連の疾病の場合、殊に末梢および脳の血液潅流障害の場合、血液の流れ特性は 劣化されている。この、ことは、とくに赤血球の変形可能性について云える。赤 血球が毛細管系を通過することに対して変形可能性が良好であることは前提条件 であるので、血液潅流障害の場合には、劣化された変形可能性およびその上血液 潅流障害により減少された潅流圧力のために組織への酸素供給の激しい減少が生 じる。従って、赤血球の変形可能性を改善する物質を見い出すことは、このよう な疾病を治療する１つの重要な目的である。

赤血球の変形可能性は、今日通例は所珀濾過試験で測定される。この場合、赤血 球の懸濁液は濾過器を介して送られ、この濾過器は、小さい毛細管に相当する直 径を有する細孔を有する。また、赤血球の変形可能性を改善する物質は、同時に この濾過器細孔への赤血球の通過量、ひいては赤血球懸濁液の濾過可能性をも高 めなければならない。

ところで、１つのモデル試験において、ドキサミノールならびに西ドイツ国特許 第１５６８１４５号明細書から知られているＮ−メチルー不含ドキサミノール化 合物であるｗｗ２４１がヒト赤血球の懸濁液中で変形可能性を如何なる種度まで 変えるのかを試験した。

ヒト赤血球は、末梢および脳の血液潅流障害を有する患者からのものである。

確実に末梢血ｇ潅流障害ないし、は脳血液潅流障害をもつ脈管学的臨床患者から 、とにかく常用試験で実施すべき血液取出量の範囲内で赤血球変形可能性に対し て試験するための患者１人につき付加的に２０Ｍの血液を取り出した。ヘパリン を前与することによって血液の凝固を阻止した。取り出してから遅くとも２時間 後に血液を遠心分離し、赤血球を等張緩衝液で２回洗浄し、次いでこの緩衝液中 化懸濁させた。この場合、赤血球容積率を３係調節する。この懸濁液を多数の試 料に分配し、次にこの試料に上記の２種類の物質の一方を添加したかまたは対照 釦おいてこれらの物質の溶剤のみを添加した。３７℃で３０分間恒温保持した後 、試料を特殊な装置中で濾過した。濾過は、所謂ヌクレオボレフィルター（Ｎｕ ｋｌｅｏｐｏｒｅｆｉｌｔｅｒ　）　Ｉｃよって行なわれ、その孔径は一様に５ ｔａである。フィルターを通過する懸濁液量を時間の関数として測定した。この データから所謂流れ定数（Ｆｌｕ６ｇｋＯｎｓｔａｎｔｅ　）　ｔ−計算する。

この流れ定数は、原理的忙瀘過の＠１段階の間にヌクレオボレフィルターを通る 赤血球の流れの速度で示される。赤血球の変形が劣悪である場合には、この流れ 定数は、小さい数値を有する。極端な場合には、この流れ定数はＤであり、この ことは、例えば赤血球の変形可能性が、例えば乳酸の高い濃度の作用によって全 体で高められる場合に得られる。

試験を１０人の異なる患者の１０の血液試料で実施した。ドキサミノールおよび ｗｗ２４１？濃度１０″″７モル／ｌ！および１０−６モル／ｌで試験した。こ の濃度は、これら双方の物質の治療的服量後に血液中忙予想することができる濃 度にほぼ相当する。

結果： 結果は、第１表Ｋｍめである。流れ定数は、ドキサミノール１０−６モル／ｌに よってもＶキザミノール１　［］−’モル／ｌによっても減少されたことが認め られる。ウイルコキソン一対試験（Ｗｉｌｃｏ黛ｏｎ−Ｐａａｒｔｅｅｔ　）に よる有効性に対する試験により、効果は統計学的に１要であることが判明した。

これに対して、ＷＷ２４１は流れ定数の統計学的忙重要な影響を全く生じなかっ た。また、患者の血液に対し、て得られた流れ°定数と、健康な自由意志の給血 者の血液を用いて実施された一連の試験で得られた流れ定数とを比較することも 重要である。流れ定数は、患者の血液を使用する場合には、基員の血液を使用す る場合よりも低い。このことにより、もはや既に刊行物中に記載された所見が証 明され、それにより患者の血液は減少した赤血球変形可能性を有する。ドキサミ ノールは、患者の血液が健康なヒトの血液とほぼ同程度に挙動するように患者の 血液の濾過可能性を変える。

患者に対して実施した他の試験において、Ｖキサミノールは、血液の流れ特性に 対する影響を観察するために気体め投薬と比較された。

試験の詳細な説明 粘度が高められた血液および血液の減少した濾過可能性を有する１０人の患者を 選択した。ドキサミノール５０１１Ｉ９ならびに気体め投薬を重複盲試験におい て１０人の患者に経口投与した。患者に医薬ないしは気体め投薬を朝方に与えた 。血液試料を腕静脈から薬剤を受け取ってから６０分後、６０分後および９０分 後に取り出した。

血液試料をＫ”−ＥＤＴＡ　ｊ　Ｑ係（２ダ／ｄ血液）で凝固させずに全血粘度 および濾過可能性を測定した。

全血粘度を円錐−＆　−１／４　ＬＶＴマイクロ粘度計（Ｗｅｌｌ　Ｂｒｏｏｋ ｆｉｅｌｄ　）を用いて剪断速度１５９５ｅｃ−１゜２２５　ｓｅｃ”、９　Ｑ 　５ｅａ−１および４５５ｅｃ−１で３７℃で測定した。

血液の濾過可能性を濾過法を用いて孔径５μを有するヌクレオボレーメンプラン （Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ−Ｍｅｍｂｒａｎｅ）（１３ｍｓ＜）ＫよってＨ２Ｏ２ ０ｃ１１Ｌの低圧および３７℃で測定した。

気体め投薬の投与後の結果は、第２表中に記載され、ドキサ・ミノールの投与後 の結果は、第６表中に記載されている。

ドキサミノール５０ダを受け取ってから６０分後、血液の濾過可能性の重要な改 善が達成された。９０分後、効果はなお十分に顕著であつ九。

同じ時点に、低い剪断速度（４５θｅｃ−１）で測定された、血液濃度の重要な 減少が観察された。

ドキサミノール１［ＩＱ１１９ｔ−用いての臨床的研究により、５ＯＮ９よりも なお強い効果が示された。

抗虚血性作用に対する生体内試験 臨床試験、特にエールＩＪ　（ＦｉＨＲＬＹｌ　）によって記載された臨床試験 により、末梢動脈閉塞を有する患者の場合、組織−酸素一部分圧力は、虚血性筋 向への栄養血液潅流の表出として健康な四肢に比し減少されていることが示され る。従って、物質を抗虚血性作用に対して試験するには、臨床的立場と同様に虚 血性を減少した酸素一部分圧力によって信号化す、るよ５な動物モデルを使用す るのが極めて好ましい。このような動物モデルは、ラットの大腿動脈を結紮する こと忙よって得ることができる。臨床的に有効であること（痛みのない歩行区間 の延長）が知られている物質の試験に基づいて、この動物モデルの場合にミクロ 循環路中で血液潅流を改善することが、臨床の場合と全く同様に組織−酸素一部 分圧力を上昇させることによって示されることは、公知である。そのことから、 動物モデルを物質試験に対して極めて適当なものとしてランクすることを導き出 すことができる。従って、動物モデルは、ＢＭｌｏ、１８８が虚血性組織内で組 織潅流の改善を生ぜしめるかどうかを見い出すために使用された。

６匹のラット（体重４５０５５５０．！ｉ’）の場合、大腿動脈を短時間のペン トラン麻酔の際に右側で２回結紮した。引続き、皮膚切断面を再び縫い合せた。

同様のことは、対照動物として使用した５匹の他のラットについても行なった。

全部の動物は、問題なしにこの手術から回復した。翌朝から物質群のラットに１ 壬のメチルセルロース５ｍＪ／Ｊ中に懸濁させたＢＭｌｏ、１８８　４Ｗ１９／ ｍ（装填３１．ａ８０９００２Ａ）を１日２回５日間にわたって経口投与した。

対照動物の場合には、同じ容ｉを物質なしに投与した。最後に物質を投与した次 の日にそれぞれ１群の全ての動物を酸素一部分圧力測定に付した。この場合、ラ ットは、５チのチオプタパルビタール（イナクチン（工ｎａｋｔｉｎ■）　）１ ．３〜２ゴの量に応じて麻酔をかけたまＩｃしておいた。次に、腓腹筋の両側を 露出させ、筋膜を極めて注意深く除去した。引続き、筋にケスラー（ＫＩＣ８８ ＬＩＲ’）、リュツバース（Ｌ’ｔｊＢＢｘｎｓ　）２−”による多線表面電極 （仕入先エシュバイラー社（Ｋａｃｈｗａｉｌｅｒ　）、キール在）を置い九。

電極の８本の電線によってそれぞれ個別的に制御される酸素部分圧力曲線は、コ ンピューターの監視装置上に表示される（ハードウェアおよびソフトウエア：プ ルインス・インスツルメンツ社（Ｂｒｕｉｎ８工ｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ　）　、 　ミュンヘン在）。この場合生じるデータを評価するために、所謂積分法が使用 された。それは、８つの酸素部分圧力曲線をそれぞれ個別的に一定の自由に選択 しうる時間にわたって積分して中間値をめることである。本発明者の試験の場合 、これは３０分間である。

更に、組織−酸素一部分圧力とともに血圧（ベルおよびホウニル社（Ｂｅ１ｌ　 ｕｎｄ　ｌｌｌｏｗｅｌｌ　）、パサデナ／カリフォルニア在の線型デージ検知 器）および心悸動数（脈拍数測定装置ＰＦＭ　’ｌ　Ｍｉｎｏ、ミハエル・ノバ ク社（Ｍｉｃｈａｅｌ　Ｎｏｗａｋ　）、ベルリン在）は、頚動脈中でのカテー テルにより測定された。更に、全ての試験の開始時および終結時に動脈のＪ）０ ２、ｐＨおよびｐｏｏ　２が測定された。一定の酸素供給量を保証するために、 動物を呼吸させた（呼吸気分析装置エングストレーム・エリず・ケウォ社（Ｅｎ ｇｓｔｒ′６ｍ　１ｌｉｚａ　Ｄｕｏ　）、スウェーデン在によって記録された 、呼吸頻度−５５／　ｍｉｎ、血圧、心悸動数およびＰ１１９’息”２は、シュ パルツアー社（Ｓｃｈｗａｒｚｅｒ　）、ミュンヘン在の４−路一記録計器（フ イズイオボリグラ７・バリオスクリプト（Ｐｈｙｓｉｏｐｏｌｙｇｒａｐｈ　Ｖ ａｒｉｏｇｃｒｉｐｔ　）　）で連続的に記録した。このような実験は、各動物 あたり約１時間継続第１表から明らかなように、対照群において平均的な組織− 酸素一部分圧力は、左の腓腹と右の腓腹とで著しく相違する。更に、ＢＭｌｏ、 １８８の影響下で平均的ｐ０２−値は結紮した側で約’ｉ　ＩＩ　Ｈｇだけ増大 し、他の結紮されてない骨で約１：２ｍＨＨの減少が表われていることが認めら れる。このことは、重要な左右の差を、統計学的にバラツキの範囲内で差をもは や全く検出することができない程度に明らかに減少させることを生じる。

ＢＭｌｏ、１８８を投与することにより如何なる血圧の変化が惹起されたかは、 第２表釦表わされている。

それによれば、統計学的に重大な効果は全く生じない。

しかし、なかんずく心収縮期の血圧は明らかに対照値を上潮ることが認められる 。ｏ２およびＣＯ２の呼息容量も動脈血液中のｐＨ，ｐ０２およびｐｃＯ２も寄 異な変化は示さない。全ての前記パラメーターは、積重範囲内で移動する。

文献 （１）エールリ（Ａ、　ＥＨＲＬＹ　）　：フェアベツサールング・デアＱヌト リテイーベン・ｌｓウルヒプルトウング・パイ・ペリフェレンΦイシェミツシエ ン・エアクランクンデン（Ｖｅｒｂｅｓｓθｒｕｎｇ６ｅｒ　ｎｕｔｒｉｔｉｖ ｅｎ　Ｄｕｒｃｈｂｌｕｔｕｎｇ　ｂｅｉ　ｐｅｒｉｐｈａｒｅｎｉｓｃｈ＾ｍ １ｓｃｈｅｎ　Ｋｒｋｒａｎｋｕｎｇｅｎ　）　。

パサ・サプル（ＶＡＳＡ　５ｕｐｐｌ　）第１１巻、第１頁（１９８３年） （２３ケｘ　５−　（Ｍ、　ｘｘｓｓＬｘｕ　）　：ボツシビリティーズ・オプ ・メジャーリング・オキシジャン−プレッシャー・フイールズ・イン・ティッシ ュ俸バイ・マルチワイヤ・プラチナム・エレクトロ−ズ　（Ｐｏ５ｓｉｂｉｌｉ ｔｉｅｓ　ｏｒ　ｍｅａｓｕｒｉｎｇ　ＯＸ７ｇＱｎ　ｐｒｅｓｓｕｒｅｆｉｅ ｌｄ日　ｉｎ　ｔｉｓθｕｓ　ｂｙ　ｍｕｌｔｉｗｉｒｅ　ｐｌａｔｉｎｕｍｅ ｌｅｃｔｒｏｄｅｓ　）。

プログルーレスプ・レス（Ｐｒｏｇｒ、　ｒｅ日ｐ、　１８日、）第６巻、第１ ３６頁〜第１４７頁（１９６９年）（３）リュツバース（ｐ、ｗ、　ＬｔｊＢＢ ｘＲｓ　）　：プリンシゾルーオブ・コンストラクション・アンＶ・アプリケー ション・オデ・ペアリアスープラチナム・エレクトローズ（Ｐｒ１ｎｃｉｐｌｅ 　ｏｆ　ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎ　ａｎｄａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｖ ａｒｉｏｕＢｐｌａｔｉｎｕｍ　ｅｌｅｃｔｒｏｄｅｓ　）。

ゾログルルスゾ・レス（Ｐｒｏｇｒ、　Ｒｅ５ｐ、　Ｒｅａ、　）第６巻、第１ ３６頁（１９６９年） ところで、本発明の対照は、ドキサミノールまたはその生理的に認容性の塩を血 液の流れ特性を調節するため、殊に末梢、冠状および脳の血液潅流障害を治療す るために新たに使用することである。

生理的に認容性の塩は、遊離塩基から無機または有機酸を用いて公知方法で製造 することができる。ドキサミノールおよびその塩は、液状または固体の形で経腸 および非経口的に投与することができる。注射用媒体としては、特に注射溶液に 常用の安定剤、溶解助剤または緩衝液のような添加剤を含有する水が使用される 。この種の添加剤は、例えば酒石酸塩−およびクエン酸塩緩衝液、エタノール、 錯形成剤（例えば、エチレンジアミン−テトラ酢酸およびその非毒性塩）、粘度 調節するための高分子量重合体（例えば、液状ポリ醸化エチレン）である。

固体担持剤は、例えば殿粉、乳糖、マンニット、メチルセルロース、メルク、高 分散性珪酸、高分子量脂肪酸（例えば、ステアリン酸）、ゼラチン、寒天、燐醗 カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物性および植物性の脂肪、固体の高 分子量重合体（例えば、ポリエチレングリコール）であり；経口投与に適当な調 剤は、必要に応じて矯味剤および甘味剤を含有することができる。

用量は、種々のファクター、例えば投与法、株、年齢および／または個別的状態 に依存しうる。体重約７０ｋｌｉ’のヒトの場合には、通常１〜４回量で２５〜 ５００〜／日、特に５０〜２００η／日の用量から出発する。

従って、医薬処方は特に作用物質５０〜１００〜を含有する。

国際調査報告 春１頁の続き ）発明者ミュラー−ベックマン、ベルン　ドイツ連邦共和国ト　４６ ■発　明　者　ベーム、エルヴイン　ドイツ連邦共和国ツ３７ 竹表昭６１−５０２７４９　（７） ６７１８　グリュンシュタット、ホッホゲウ°アンネ６９０５　シュリースハイ ム、イン　デル　シャン

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. １．血液の流れ特性を調節するためにＮ−メチル−Ｎ−〔２−（６，１１）−ジ ヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−イル）エチル〕−１−アミノ−３ −フエノキシ−プロパノール−（２）ならびにその認容性塩を使用すること。
2. ２．血液灌流障害を治療するためにＮ−メチル−Ｎ−〔２−（６，１１）−ジヒ ドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセピン−１１−イル）エチル〕−１−アミノ−５− フエノキシ−プロパノール−（２）ならびにその認容性塩を医薬として使用する こと。
3. ３．血液灌流に要求される性質を有する医薬を製造するためにＮ−メチル−Ｎ− 〔２−（６，１１）−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕−オキセピシ−１１−イル） エチル〕−１−アミノ−３−フエノキシ−プロパノ−ル−（２）ならびにその認 容性塩を使用すること。
4. ４．Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（６，１１）−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｅ〕オキセ ピン−１１−イル）エチル〕−１−アミノ−３−フエノキシ−プロパノール−（ ２）ならびにその認容性塩および常用の担持剤および助剤を含有する、血液灌流 に要求される性質を有する医薬。
5. ５．作用物質５０〜１００ｍｇを含有する、請求の範囲第４項記載の医薬。