JPS61500914A - 経皮投与用抗エストロゲン薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 経皮投与用抗エストロゲン薬剤 この発明は、抗エストロゲン薬剤則に関し、ことにある型の腫瘍、特にホルモン 従ｍｇ１の乳腺の腫瘍の治療に適用できるものである。

褒在、経口的に投与できる抗エストロゲン、すなわちタモキシフェンと称され、 “ノルバデックス＜Ｎｏ１ｖａｄｅｘ　）　”の名で市販されている１−（ｐ　 −（β−ジメチルアミノエトキシ）フェニルコートランス−１，２−ジフエニル ブドー１−エンからなるものが知られている。しかし、エストロゲンレセプタ特 に乳腺のエストロゲンレセプタのレベルで抗エストロゲン活性を得るには、この 化合物を１日当り１０〜３０　ｍｇ経口投与する必要があり、これが有害な副作 用、ことに卵巣の逆刺激の原因となる。この後者がタモキシフェンの使用を大き く制限することになる。

その上、経口投与されたタモキシフェンは、肝臓を経由する問に多数の代！１初 に変換され、この中には１−　（１１−（β−ジメチルアミノエトキシ）フＩニ ル〕−トランス−１−（ｐ−ヒドロキシフェニルブドー１−エン（ｓｉｃ　）　 、または４−ヒドロキシタモキシフェン、これはタモキシフェンの分子レベルで の活性型であるものが含まれる。一方、この４−ヒドロキシ誘導体が直接軽口投 与されるとタモキシフェンより速やかに分解されるとみられ、この理由から、こ のルートで投与することは無駄である。加えて、４−ヒドロキシ誘導体は、エス トロゲンレセプタのレベルでの抗エストロゲンとして、タモキシフェンより２０ 〜１００倍活性であることも知られている。しかし、経皮的以外に、経口又は非 経口投与すると、このものが組織中に拡散され、とりわけ乳腺の致命的な逆刺激 の原因となる。

実際に、この４−ヒト０キシタモキシフ工ン誘導体は経口投与用、または非経口 投与が可能な抗エストロゲン剤として記載されているが、投与自体は注射に制限 されている。上記したように、経口投与は、化合物それ自体がＩＦＦｍの介在に より分解されるため効能が制限されるとみられる。一方注射では該化合物が血行 中に入り全身系の効果を通して上記の致命的な卵巣への効果を誘引する。

文献、即ちＣｈｅｍｉｃａｌ　Ａｂｓｔｒａｃｔｓ（米国、オハイオ、コロンバ ス）　、第９６巻、第９号（１９８４年３月１日）第９頁の６２６６４にとＥｕ ｒ、　Ｊ、　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃ１１ｎ、０ｎｃｏ１．１９８１年、第１７巻第９ ＠、第１０６３〜５頁、Ｍ、　５ｌｕｙｓｅｒら゛マウス乳癌に対するモノヒド ロキシタモキシフェンの効果”には、シスまたはトランス型かを特定せずにモノ ヒドロキシモキシフェンの性質と投与については皮下ベレットとしてこれから経 皮投与のものではないことに言及している。

本出願人によるホルモン性ストＯイドをアルコール溶液で経皮的に投与した際の 代謝についての最近の１５年間の研究によれば１．５！Ｉい有効半減期を有する ステロイド類を経皮投与すると、同じステロイドの経口投与または静脈内投与で さえレセプタ組織での有効濃度が犠牲されて肝臓で代謝されるのに対し、ターゲ ット器官に直接に接近されることが例証できたＣ　Ｊ　ｏｕｒｎａｌｏｆ　Ｃｌ １ｎｉｃａｌ　Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ（米国）　１９７０年、第４９巻、 第３１頁〕、このように示された肝臓バイパスがテストステロンで初めて例ソさ れ（Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　ＥｎｄｏｃｒｉｍｏｌｏｇｙａｎｄＭ ｅｒａｂＯＩｉＳｌｌ　＜米国）　１９６９年、第２９巻、第４３７頁〕、次イ テ、プロゲステロンについて証明された（　Ｊ　（＋ｕｒｎａｌ　ｏｆＣｌ１ｎ ｉｃａｌ　Ｅ　ｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ　（ 米国）１９６９年、第２９巻、第１９５０頁及び１９７４年、第３８＠、第１４ ２頁、及びフランス特許出願−Ａ−２５１５０４１号）、プロゲステロンの場合 には、このステロイドをアルコール溶液または６０％濃度の水性アルコールゲル で投与すると、皮膚バリヤを通過〈１０％）した化合物は４８Ｒ間局所保持され たことを証明することができた。

これに反し、経口的の場合は投与量の９０％が肝臓の最初の通過で分解される。

ここから本出願人は、全身系効果をさけるため、４−ヒドロキシタモキシフェン 誘導体を経皮的に投与する研究を行い、驚くべきことに、６０％濃度のアルコー ル溶液で、この化合物を癌性の乳房！！痕のある皮膚に適用すると皮膚バリヤを 通過しうろこと及びこの主要のレセプタ分子に取り込まれることを観察した１０ 本出願人は、対照的に、タモキシフェンは、経皮ルートでその４−ヒドロキシ誘 導体に活性化されず、これは乳房がその斐換に必要な酸素をもたないからである ことを観察した。

この発明によるタモキシフェン由来の抗エストロゲン薬剤は、その活性物質が４ −ヒドロキシタモキシフェンと名付けた１−（ｐ　−（β−ジメチルアミノエト キシ）フェニルクートランス−１−（ｐ−ヒトＯキシフェニル）−２−フェニル ブトー１−エンからなり、経皮的好ましくは局所的に投与できる水性アルコール ゲルとして存在し、薬理学的に受容である。

４−ヒドロキシタモキシフェンは、エストロゲンレセプタのホルモン部位をブロ ックする性質（抗ニステロゲン作用）に加えて、乳房の良好な栄養資質（ｔｒｏ ｐｈｉｃ　ｑｕａｍｙ　）に含まれる他のホルモン、ブＯゲストロンのレセプタ への刺激作用を有することが常識として受け入れられている。結果として、本出 願人は、４−ヒドロキシタモキシフェンとプロゲステロンを同時に経皮投与する と３つの補足的かつ相乗的な作用、すなわち抗エストロゲン作用、プロゲステロ ンレセプタの刺激及びプロゲステロンレセプタがそのホルモンで占有され活性が 増幅される、が現われることを証明した。

事実、プロゲステロンはそれ自身のレセプタに結合し、活性化する。かくして、 プロゲステロンとエストロゲンとはそれらのターゲット器官のレベルで拮抗性で あるので、相乗作用がもたらされる。

皮膚バリヤーと４−ヒドロキシタモキシフェンを交差（ｃｒｏｓｓｉｎｏ）する ことは、癌性乳房を切除２４時間前に、トレーを一用量のトリチウム処理４−ヒ ドロキシタモキシフェンをアルコール溶液で用いて例証された。実験至で行った 研究により、４−ヒドロキシタモキシフェンは、その原型でホルモンレセプタに 対応する蛋白構造のレベルで現れることが分った。このことから、このレベルで ニステロゲン活性を有し得るものである。

少量の放射能が未確定物質（３％）に代謝される。平行して、放射性の型でのこ の同じ物質を健康体の皮膚に適用し、この物質の投与後１５８圓尿中に現われる 放射能を計った。尿中の減少荊合から、物質が弱くかつ徐々に分解されることが 示される。

循環血液中では、ごく痕跡分の物質が検出できるのみで、従って蓄積がない、こ の物質が肝臓に達し、そこで不活性化されるのが副次的効果としてのみある。

他の買験では、トレーサー用量のトリチウム処理プロゲステロンを４−ヒドロキ シタモキシフェンと同じ条件下で投与した。

プロゲステロンは同様にその原型で現われ、一部プロゲステロンに結合しかつ一 部代謝された。血中には放射能がなく、尿中には実験後３６時間に各種のプロゲ ステロン代謝物が現われた。

プロゲステロンは特殊なレセプタに取りこまれかつそこで殆んど不活性化される と結論付けうる。

４−ヒドロキシタモキシフェンとプロゲステロンはアルコールに溶解し、皮膚か ら吸収されうるうのである事実から、これらの化谷物を経皮投与に適するアルコ ール性ゲルとして存在さすことを可能とし、出願人の研究によれば経皮吸収率は プロゲステロンが１０％、４−ヒドロキシタモキシフェンが１％に近いものであ ることが例証されている。それ自体公知のやり方で、このアルコール性ゲルには 、プロゲステロンを４−ヒドロキシタモキシフェンに加えて、パッケージングや 経皮浸透に必要な■９ 各種賦形剤、特に“カーポポール　、エチルアルコールや水を含む、投与すべき 製品の１日用触は、薬剤の吸収率及び４−とドロキシタモキシフェンとプロゲス テロンをそれらのレセプタ分子のレベルで得るに望まれる量によって容易に計算 される。

この発明による経皮投与用のゲルの組成を次に実施例によって挙げるが、これに よって限定されるものではない。

プロゲステロン　１，５９ ４−ヒドロキシタモキシフェン　０．１５ｇカーボボール９３４■　１ｇ トリエタノールアミン　１．５ｇ ９５％濃度エチルアルコール　５０１！水　加えて１００９ （カーポボール９３４は、活性カルボキシ基を有するカルボキシビニルポリマー で、アミンとの安定なエマルジョンを形成するのに関与する。） これらの製品を乳ｆｆ５　（ｂｒｅａｓｔ）に経皮投与すると選択的に乳腺に濃 縮され、生理液体中に無視できる割合で排出される。得られる効果は、経口投与 の際の効果と逆で、経口投与では高い血清濃度が低い局部濃度を有するため得ら れるはずである。経皮投与の場合に、その割合は投与部位の近くで最大で、血流 中や肝臓では蟲小である。従って、この技術は上記の要件、すなわち可能な治療 目的（乳７の疾忠）を有し、有害な副作用がない局所用抗エストＯゲン薬に合致 するものである。

かくして、４−ヒドロキシタモキシフェン／プロゲステロンの局所投与技術は、 特殊なターゲット器官で抗エストロゲン効果を最大に生ぜさすように適合する。

この基準に合う他の薬物はなく、事実プロゲステロンは、肝臓を経由するとき完 全に分解するので経口的に用いられない。

４−とドロキシタモキシフェン／プロゲステロンの組み合せは、細胞増殖の因子 であるエステＯゲン活性を侘体外で阻害し、同時にプロゲステロン活性を改善し うるうのである。これらは、上記のゲル製剤の成分のそれぞれを別々に投与して 達せられない相乗的かつ補足的作用である。

４−ヒドロキシタモキシフェンの製造はそれ自体公知であり、たとえばロバート ソン及びカツゼンネーレンボーゲンの記載した合成（Ｊ、　ＯｒｇＣｈｅｌ、　 １９ｇ２．４７．　２：１８７；　Ｊ、　５ｔｅｒｏｉｄ。

３ｉｏｃｈｅｍ、　１９１１１２．１６．　１）の改良法に従って行うことがで き、それは次の数工程で行われる。

１）　４−（β−ジメチルアミノエトキシ）−α−エチルデオキシベンゾインと ｐ−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）フェニルマグネシウムプロミドとの反 応、２）　上記とは別に、１．２−ジフェニル−１−ブタノンの水酸化による１ −（４−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル−１−ブタノンの生成、 ３）　生成物（１）と２の反応で、１−　（Ｄ　−（β−ジメチルアミノエトキ シ）フェニル）−１−（１）−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）フェニル〕 −２−フェニルブタン−１−オールを生成する、 ４）　メタノール／塩酸での脱水で、１−　（ｐ　−（β−ジメチルアミノエト キシ）フェニルコートランス−１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−フェニル ブトー１−エン（−４−ヒドロキシタモキシフェン、シスとトランス異性体の混 合物）を作る、５）　シス・トランス異性体をクロマトグラフィーで分離し、一 定活性のものに結晶化さす。

ここに記載の薬剤は、乳房の状態、ことに乳８の良性及び癌性をも含む状態の治 療への適用が見出されている。

この発明は、説明の目的でのみかつそれにＩＩ限されることなく記述され、何ら かの有用な改良がこの発明の範囲をはなれることなくなし得ることは理解される であろう。

＝　陥　ｕｌ　苓　艶　牛 にＱシｘ：ｏ　：＝　！ドーコＳλ：：Ｏ耀こＳ詰只ｃ！　ＲＥ？ＯＲＴ　ＯＮ ！ＮＴＤＬ’Ｑ丁ＩＣＮＡＬ　ＡＰＰＬＩＣＡＴ！ＯＮ　Ｎｏ、　ＰＣ：：／Ｔ ２８４００４３Ｍ　（ＳＡ　８５７０）

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. １．活性物質が１−（ｐ−（β−ジメチルアミノエトキシ）フェニル）−トラン ス−１−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−２−フェニルブト−１−エンからなり、 経皮的に投与できる水性アルコールタイプのゲルとして存在する抗エストロゲン 薬剤。
2. ２．ゲルがカルボキシビニルポリマー、トリエタノールアミン、エタノール及び 水のような■形剤を含有する請求の範囲第１項による薬剤。
3. ３．加えて、相秉効果を与えるブロデステロンが組合させ、経皮的に投与できる 水性アルコールゲルとして仔在する請求の範囲第１項又は第２項の何れか１つに よる薬剤。
4. ４．製剤中活性物質とプロゲステロンの割合がほぼ１：１０である請求の範囲第 ３項による薬剤。
5. ５．製剤中活性物質とプロゲステロンの割合がそれらのそれぞれのレセプタ分子 に対して決めた置に従属する請求の範囲第３項または第４項による薬剤。
6. ６．局所適用用である請求の範囲第１〜５項の何れか１つによる薬剤。
7. ７．乳房の状態、とくに乳房の両性及び癌柱をも含む状態の冶療用である請求の 範囲第６項による薬剤。