ES2263072T3

ES2263072T3 - Tratamiento de la mastalgia con 4-hidroxi tamoxifeno.

Info

Publication number: ES2263072T3
Application number: ES03813146T
Authority: ES
Inventors: Bruno De Lignieres
Original assignee: Laboratoires Besins International SAS
Current assignee: Laboratoires Besins International SAS
Priority date: 2002-12-18
Filing date: 2003-12-15
Publication date: 2006-12-01
Anticipated expiration: 2023-12-15
Also published as: CA2509660A1; EP1572178A2; NZ540494A; DK1572178T3; WO2004054557A2; MXPA05006526A; HK1075403A1; DE60305068T2; US20050032909A1; EP1572178B1; CY1106131T1; WO2004054557A3; AU2003303033A1; JP4938237B2; JP2006514949A; ATE324880T1; SI1572178T1; US7786172B2; AU2003303033B2; PT1572178E

Abstract

Utilización de 4-hidroxi tamoxifeno para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la mastalgia.

Description

Tratamiento de la mastalgia con 4-hidroxi tamoxifeno.

Antecedentes de la invención

La presente invención se refiere al tratamiento de la mastalgia, o dolor de pecho, con 4-hidroxi tamoxifeno

\hbox{(4-OHT).}

La mastalgia, también llamada "mastodinia", constituye el problema de senos más común para el cual las mujeres consultan a los profesionales médicos. Su gravedad varía, pero la mastalgia puede ser tan prolongada e intensa como para interferir con las actividades diarias normales, e incluso para discapacitar a individuos afectados. La mastalgia se puede clasificar según tres fuentes del dolor: (1) dolor de senos cíclico, (2) dolor de senos no cíclico, y (3) dolor extramamario. La mastalgia cíclica surge del aumento fisiológico de los senos, provocado por los cambios vasculares dependientes de estrógeno, durante la fase lútea del ciclo menstrual (Sambrook, 1987; Graham, 1995), y afecta a la mayoría de mujeres premenopáusicas. La mastalgia cíclica también puede repetirse en mujeres postmenopaúsicas en la terapia de sustitución de estrógeno con un efecto dependiente de la dosis (Callantine, 1975). Una reciente y amplia investigación demostró que el 67% de las mujeres entre 18 y 54 años experimentaron malestar cíclico en los senos durante los últimos 6 meses, mostrando un 17% de ellas dolor durante 7 o más días por mes (Ader, 1997). La "mastalgia no cíclica", tal y como sugiere su nombre, se refiere a dolor en los senos que no está relacionado con el ciclo menstrual. Una serie de procesos dan lugar a la mastalgia no cíclica, incluyendo la adenosis esclerótica, el síndrome de Tietz y, raramente, el cáncer de mama. Finalmente, la mastalgia extramamaria incluye el dolor de senos que se proyecta en los senos a partir de otras fuentes, tal como sucede, por ejemplo, cuando una paciente presenta dolor en los músculos o costillas por debajo de los senos.

Los profesionales médicos han experimentado con muchos tratamientos de fármacos potenciales para la mastalgia. La mastalgia no cíclica generalmente no ha conseguido responder a la terapia con fármacos, provocando que algunas mujeres experimenten una masectomia bilateral en casos extremos. Para la mastalgia cíclica, los médicos han administrado diversos agentes, incluyendo estrógenos, andrógenos, piridoxina (vitamina B6), \alpha-tocoferol (vitamina E), bromocriptina y danazol (Fentiman, 1986). En particular, se ha observado que la bromocriptina y el danazol presentan cierta eficacia en el alivio de la mastalgia cíclica, pero también que provocan efectos secundarios no deseados significativos, incluyendo náuseas, vómitos, mareos, dolor de cabeza, acné, sudores, amenorrea y ganancia de peso (Mansel y otros, 1978; Gorins y otros, 1984).

También se ha observado que el fármaco para el cáncer, tamoxifeno, presenta cierto compromiso en el tratamiento de la mastalgia. En varios estudios descritos, el tamoxifeno administrado de forma oral redujo el dolor en un 71-90% de las pacientes con una mastalgia de moderada a grave. Ver Fentiman, 1986; Fentiman y otros, 1988; Fentiman y otros, 1989 (colectivamente, "Fentiman"). En subpoblaciones de pacientes con mastalgia cíclica y no cíclica, se describió que el tamoxifeno fue eficaz en la reducción del dolor en un 94% y un 56%, respectivamente (Fentiman y otros, 1988).

El tamoxifeno tienes desventajas significativas en este contexto. Su acción impacta potencialmente en cada receptor de estrógeno del cuerpo y, como agonista y antagonista, el tamoxifeno provoca un amplio rango de efectos sistémicos. Estos efectos incrementan el riesgo de cáncer endometrial, hiperplasia endometrial y pólipos, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, cambios en los niveles enzimáticos en el hígado y alteraciones oculares, incluyendo cataratas. Adicionalmente, se describió que las pacientes de mastalgia tratadas con tamoxifeno oral tenían oleadas de calor, descargas vaginales, depresión, amenorrea y náuseas. Ver Ibis, 2002; Fentiman, ver anteriormente.

De este modo, un tratamiento para la mastalgia que redujera de forma eficaz el dolor a la vez que provoca pocos efectos secundarios sistémicos ofrecería ventajas significativas.

Descripción resumida de la invención

La presente invención incluye la utilización de 4-hidroxi tamoxifeno para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la mastalgia. Esta aproximación de tratamiento, preferiblemente si se administra de forma tópica, reduce el dolor de forma eficaz y provoca menos efectos secundarios sistémicos que otros tratamientos para la mastalgia.

Al realizar el método de tratamiento, se puede administrar el 4-hidroxi tamoxifeno mediante cualquier medio que lo libere a receptores de estrógeno in vivo. Tal y como se ha indicado, es preferible que la administración se realice de forma percutánea (tópicamente), para evitar el efecto del primer paso y el metabolismo hepático relacionado con el 4-hidroxi tamoxifeno. Para la administración percutánea, se puede aplicar 4-hidroxi tamoxifeno a cualquier superficie de la piel. La aplicación en los senos es ventajosa ya que el 4-hidroxi tamoxifeno tiende a concentrarse en tejidos subcutáneos locales con receptores de estrógeno cuando se administra de forma percutánea.

Para llevar a cabo la invención existe un amplio rango de formulaciones tópicas adecuadas, pero las soluciones hidroalcohólicas y los geles hidroalcohólicos son las preferentes. La concentración de 4-hidroxi tamoxifeno en estas formulaciones puede variar, pero una dosis debería dar lugar a concentraciones locales de 4-hidroxi tamoxifeno que se oponen de forma eficaz a los efectos de generación estrogénica.

Breve descripción de las figuras

La figura 1 muestra la concentración en plasma promedio de 4-hidroxi tamoxifeno en mujeres sanas que siguen la administración cutánea.

Descripción detallada de la invención

Tal y como se ha indicado anteriormente, la presente invención reside en el descubrimiento de que el 4-hidroxi tamoxifeno trata de forma eficaz la mastalgia, particularmente cuando se administra de forma percutánea. Además, se ha descubierto que el 4-hidroxi tamoxifeno provoca menos efectos secundarios no deseados que otros tratamientos para la mastalgia.

El compuesto 4-hidroxi tamoxifeno, o 1-[4-(2-N-dimetil aminoetoxi) fenil]-1-(4-hidroxifenil)-2-fenil-1-(Z)-buteno, constituye un metabolito activo del compuesto anti-estrógeno bien caracterizado, tamoxifeno. Ambos isómeros, cis y trans, que existen, cualquiera de ellos, solos o combinados, son útiles según la presente invención. Sin embargo, se prefiere el isómero trans.

El 4-hidroxi tamoxifeno actúa como un modulador selectivo de receptor de estrógeno (SERM) que muestra especificidad por el tejido para tejidos receptores de estrógeno. En tejido mamario, funciona como un antagonista de estrógeno. Los estudios han demostrado que el 4-hidroxi tamoxifeno puede regular la actividad transcripcional de receptores relacionados con estrógeno, que pueden contribuir a su actividad específica de tejido. In vitro, el 4-hidroxi tamoxifeno muestra más potencia que el tamoxifeno, según se mide mediante afinidad de unión a receptores de estrógeno, o ERs, y una afinidad de unión a receptores de estrógeno similar al estradiol (Robertson y otros, 1982; Kuiper y otros, 1997). El 4-hidroxi tamoxifeno trans inhibe el crecimiento en cultivos de células epiteliales humanas de seno normales 100 veces más que el trans-tamoxifeno (Malet y otros, 1988).

A pesar de que el 4-hidroxi tamoxifeno en un metabolito de tamoxifeno, no se preveía su utilidad para tratar la mastalgia por las experiencias previas con el propio tamoxifeno. El tamoxifeno está ampliamente metabolizado por el citocromo P-450 en humanos. De este modo, su acción in vivo es el resultado neto de acciones individuales por el compuesto original y sus compuestos metabolitos que compiten por la ocupación de receptores dentro de los tejidos diana. Por ejemplo, ver Jordan, 1982. Cada uno de estos compuestos manifiesta actividades biológicas diferentes e impredecibles en células diferentes, determinadas en parte por cada efecto individual del compuesto en la conformación del receptor de estrógeno. Es decir, la unión al receptor de estrógeno de cada compuesto genera una única conformación ligando-receptor que recluta diferentes cofactores, y da lugar a varias farmacologías para los diferentes compuestos (Wijayaratne y otros, 1999; Giambiagi, y otros, 1988).

Se han documentado varios ejemplos de estos diferentes efectos. Por ejemplo, el tamoxifeno, pero no el 4-hidroxi tamoxifeno, es un potente carcinógeno de hígado en ratas (Carthew y otros, 2001; Sauvez y otros, 1999). Adicionalmente, el tamoxifeno, pero no el 4-hidroxi tamoxifeno, inicia la apoptosis en células epiteliales mamarias humanas normales p53(-) (Dietze y otros, 2001). En cambio, el 4-hidroxi tamoxifeno muestra un efecto inhibidor significativo en la actividad de la estrona sulfatasa en líneas celulares de cáncer de mama, mientras que el tamoxifeno tiene un poco o ningún efecto en este aspecto (Chetrite y otros, 1993).

Los métodos para preparar el 4-hidroxi tamoxifeno son bien conocidos. Por ejemplo, la Patente de Estados Unidos No. 4.919.937 de Mauvais-Jarvis y otros describe la síntesis derivada de Robertson y Katzenellenbogen, 1982. Esa síntesis tiene lugar en varias etapas:

Etapa 1 - Reacción entre 4-(\beta-dimetilaminoetoxi)-\alpha-etildesoxibenzoína y bromuro de p-(2-tetrahidropiraniloxi)fenilmagnesio;

Etapa 2 - De forma separada de la etapa 1, la formación de 1-(4-hidroxifenil)-2-fenil-1-butanona mediante la hidroxilación de 1,2-difenil-1-butanona;

Etapa 3 - La reacción entre los productos de las etapas 1 y 2 para formar 1-(4-dimetilaminoetoxifenil)-1-[p-2-tetrahidropiraniloxi)fenil]-2-fenilbutan-1-ol;

Etapa 4 - La deshidratación con metanol/ácido clorhídrico produce 1-[p-(\beta-dimetilaminoetoxi)fenil]-trans-1-(p-hidroxifenil)-2-fenil-1-but-1-eno-4-OH-tamoxifeno, una mezcla de isómeros cis y trans;

Etapa 5 - Separación de los isómeros cis y trans mediante cromatografía y cristalización para una actividad específica constante.

Según la presente invención, el 4-hidroxi tamoxifeno se puede administrar en cualquier forma de dosificación y a través de cualquier sistema que libera el compuesto activo a los receptores de estrógeno in vivo, preferiblemente a los receptores de estrógeno de los senos. Preferiblemente, el 4-hidroxi tamoxifeno se libera mediante "administración percutánea", una expresión que indica cualquier modo de liberación de un fármaco desde la superficie de la piel de la paciente, a través de estrato córneo, epidermis, y capas dérmicas y a la microcirculación. Esto se lleva a cabo habitualmente por difusión bajo un gradiente de concentración. La difusión puede tener lugar a través de la penetración intracelular (a través de las células), penetración intercelular (entre las células), penetración a través del apéndice (a través de los folículos pilosos, sudor y glándulas sebáceas), o cualquier combinación de éstas.

La administración percutánea de 4-hidroxi tamoxifeno ofrece varias ventajas. En primer lugar, evita el metabolismo hepático que tiene lugar después de la administración oral (Mauvais-Jarvis y otros, 1986). En segundo lugar, la administración percutánea reduce significativamente la exposición sistémica de fármacos, y los riesgos que conllevan los receptores de estrógeno activador no específicos a través del cuerpo; esto es debido a que el 4-hidroxi tamoxifeno tópico se absorbe principalmente en tejidos locales. En particular, cuando el 4-hidroxi tamoxifeno se aplica percutáneamente a los senos, se acumulan concentraciones elevadas en el tejido mamario, presumiblemente debido a los muchos receptores en el mismo, sin crear una concentración elevada en el plasma (Mauvais-Jarvis y otros, ver anteriormente). Con respecto a la presente invención, por lo tanto, el 4-hidroxi tamoxifeno se puede aplicar a cualquier superficie de la piel, pero preferiblemente a uno o ambos senos.

A pesar de que la invención no se limita a ninguna teoría concreta, existen efectos secundarios clínicamente significativos de agentes antiestrógeno cuando los agentes sustituyen al estradiol en tejidos no diana. Dado que el 4-hidroxi tamoxifeno y el estradiol tienen afinidades de unión similares para los receptores de estrógeno, una competición entre ellos para la unión al receptor sería aproximadamente igual cuando la concentración de cada compuesto se aproxima a la del otro. Si la concentración de 4-hidroxi tamoxifeno supera la concentración de estradiol, el primero se unirá preferiblemente a los receptores de estrógeno, y viceversa.

Por consiguiente, son preferentes las dosis de 4-hidroxi tamoxifeno que dan lugar a concentraciones en el plasma inferiores a aproximadamente 80 pg/ml, o la concentración promedio de estradiol en mujeres premenopáusicas normales. Más preferiblemente, las dosis de 4-hidroxi tamoxifeno darán lugar a concentraciones en el plasma inferiores a aproximadamente 50 pg/ml. La dosis diaria a administrar se puede estimar inicialmente en base a los coeficientes de absorción de 4-hidroxi tamoxifeno, la concentración de tejido mamario que se desea, y la concentración en el plasma que no se debería superar. Evidentemente, la dosis inicial se puede optimizar en cada paciente dependiendo de las respuestas de los individuos.

Tal y como se ha indicado anteriormente, dirigiendo el 4-hidroxi tamoxifeno al tejido mamario, se pueden conseguir concentraciones elevadas en ese tejido sin aumentar simultáneamente los niveles de 4-hidroxi tamoxifeno en plasma hasta un punto en el que tiene lugar una competición sistémica significativa para receptores de estradiol. A una dosis percutánea de 2 mg/día (1 mg/seno/día), la concentración de 4-hidroxi tamoxifeno en tejido mamario supera las concentraciones normales de estradiol en tejido mamario en un factor de 4 (Barrat y otros, 1990; Pujol y otros, ver anteriormente). Además, el 4-hidro tamoxifeno aplicado de esta manera alcanza concentraciones en el tejido mamario que son de un orden de magnitud superior a las concentraciones en plasma, es decir, 10:1. En cambio, la proporción de tejido mamario a plasma de 4-hidroxi tamoxifeno tras la administración oral de tamoxifeno es de, aproximadamente, 5:1.

En una formulación percutánea, las dosis del orden de 0,5 mg/día a 3 mg/día (0,25-1,5 mg/seno/día) deberían conseguir el resultado deseado, prefiriendo dosis de, aproximadamente, 1,0 mg/día, 1,5 mg/día y 2,0 mg/día (0,5-1,0 mg/seno/día).

La administración percutánea se puede llevar a cabo principalmente de dos maneras diferentes: (i) mezclando un compuesto terapéuticamente activo o su sal farmacéuticamente aceptable no tóxica con portadores farmacéuticos adecuados y, opcionalmente, potenciadores de la penetración para formar pomadas, emulsiones, lociones, soluciones, cremas, geles o similares, en los que se aplica una cantidad de dicha preparación en una cierta área de la piel, o (ii) incorporando la sustancia terapéuticamente efectiva en parches o sistemas de liberación transdérmicos según una tecnología conocida.

La eficacia de la administración percutánea de fármacos depende de muchos factores, incluyendo la concentración del fármaco, área superficial de aplicación, tiempo y duración de la aplicación, hidratación de la piel, propiedades fisicoquímicas del fármaco, y reparto del fármaco entre la formulación y la piel. Las formulaciones de fármacos destinadas al uso percutáneo sacan ventaja de estos factores para conseguir la liberación óptima. Dichas formulaciones contienen a menudo potenciadores de la penetración que mejoran la absorción percutánea mediante la reducción de la resistencia del estrato córneo alterando de forma reversible sus propiedades físico-quimicas, cambiando la hidratación en el estrato córneo, actuando como codisolvente, o cambiando la organización de los lípidos y las proteínas en los espacios intercelulares. Entre dichos potenciadores de la absorción percutánea se incluyen tensoactivos, DMSO, alcohol, acetona, propilenglicol, polietilenglicol, ácidos grasos, alcoholes grasos y moléculas relacionadas, pirrolidonas, urea y aceites esenciales. Además de los potenciadores químicos, los métodos físicos pueden aumentar la absorción percutánea. Por ejemplo, los vendajes oclusivos inducen la hidratación de la piel. Entre otros métodos físicos se incluyen la iontoforesis y la sonoforesis, que utilizan campos eléctricos y ultrasonidos de alta frecuencia, respectivamente, para aumentar la absorción de fármacos que se absorben débilmente debido a su tamaño y las características
iónicas.

Los muchos factores y métodos que se refieren a la liberación de fármacos de forma percutánea se revisan en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, Alfonso R. Gennaro (Lippincott Williams y Wilkins, 2000) en las páginas 836-58, y en PERCUTANEOUS ABSORPTION: DRUGS COSMETICS MECHANISMS METHODOLOGY, Bronaugh y Maibach (Marcel Dekker, 1999). Tal y como estas publicaciones evidencian, los expertos en el sector farmacéutico pueden manipular los diversos factores y métodos para conseguir una liberación percutánea eficaz.

El 4-hidroxi tamoxifeno es una molécula grande y muy lipofílica; por lo tanto, sin la ayuda de potenciadores de la penetración apenas penetra la piel. Por consiguiente, las formulaciones de 4-hidroxi tamoxifeno utilizadas en la presente invención contienen preferiblemente uno o más potenciadores de la penetración. Los alcoholes son los potenciadores preferentes porque el 4-hidroxi tamoxifeno es soluble en alcohol. El miristato de isopropilo también es un potenciador preferente.

Para la administración percutánea, el 4-hidroxi tamoxifeno se puede administrar en una pomada, crema, gel, emulsión (loción), polvo, aceite o formulación similar. Para este fin, la formulación puede comprender aditivos excipientes habituales, incluyendo aceites vegetales, tales como aceite de almendra, aceite de oliva, aceite de nuez de melocotón, aceite de cacahuete, aceite de ricino y similares, aceites animales, DMSO, sustancias grasas y de tipo graso, lipoides de lanolina, fosfátidos, hidrocarburos tales como parafinas, gelatina de petróleo, ceras, agentes emulsionantes detergentes, lecitina, alcoholes, carotina, glicerol, éteres de glicerol, glicoles, éteres de glicol, polietilenglicol, polipropilenglicol, alcoholes grasos no volátiles, ácidos, ésteres, compuestos alcohólicos volátiles, urea, talco, derivados de celulosa, y conservantes.

Para realizar la presente invención, las formulaciones preferentes contienen 4-hidroxi tamoxifeno en un gel hidroalcohólico. La cantidad de 4-hidroxi tamoxifeno por cada 100 gramos de gel puede variar desde, aproximadamente, 0,001 gramos hasta, aproximadamente, 1,0 gramos. Preferiblemente, varía desde, aproximadamente, 0,01 gramos hasta, aproximadamente, 0,1 gramos. La Tabla 1 describe la composición de dos formulaciones de geles con 4-hidroxi tamoxifeno altamente preferentes.

TABLA 1 Composición de Formulaciones de gel con 4-hidroxi tamoxifeno

Ingrediente	Cantidad por cada 100 g de gel
	20 mg de gel 4-OHT	57 mg de gel 4-OHT
4-hidroxi tamoxifeno	0,02 g	0,057 g
Alcohol etílico al 95%, EP	72 g	72 g
Miristato de isopropilo, EP	1 g	1 g
Hidroxipropil celulosa, EP	1,5 g	1,5 g
Tampón fosfato (pH 7, diluido 1:4)	c.s. 100 g	c.s. 100 g

Según la presente invención, el 4-hidroxi tamoxifeno también se puede administrar a través de un parche transdérmico. En una realización, el parche comprende un depósito para la formulación de 4-hidroxi tamoxifeno. El parche puede comprender (a) una lámina de soporte impermeable a la solución, (b) un elemento tipo capa que tiene una cavidad, (c) una membrana microporosa o semipermeable, (d) una capa autoadhesiva y (e) opcionalmente una película de soporte extraíble. El elemento tipo capa que tiene una cavidad puede estar formado por la lámina de soporte y la membrana. Alternativamente, el parche puede comprender (a) una lámina de soporte impermeable a la solución, (b) una espuma de poro abierto, una espuma de poro cerrado, una capa de tipo tejido o una capa de tipo red fibrosa como depósito, (c) si la capa según (b) no es autoadhesiva, una capa autoadhesiva y (d) opcionalmente una película de soporte extraíble.

Las referencias a los siguientes ejemplos ilustrativos ayudarán a proporcionar una comprensión más completa de la presente invención.

Ejemplo 1 Demostración de la administración percutánea de 4-hidroxi tamoxifeno

Cuatro pacientes con cáncer de mama recibieron [^{3}H]-4-hidroxi tamoxifeno en una solución alcohólica aplicada directamente a los senos en intervalos específicos entre 12 horas y 7 días antes de la intervención quirúrgica para escindir el tejido enfermo. Después de la intervención, tanto el tejido escindido como el tejido mamario normal que rodea el tumor contenían radioactividad (Kuttenn y otros, 1985).

En un estudio de seguimiento, de 9 de 12 pacientes programadas para una escisión quirúrgica de cáncer de mama dependiente de hormonas recibieron trans-[^{3}H]-4-hidroxi tamoxifeno (80 \muCi) en una solución alcohólica al 60%, y 3 pacientes recibieron trans-[^{3}H]-tamoxifeno (80 \muCi) para la comparación. Las pacientes recibieron el fármaco marcado con [^{3}H] aplicado directamente sobre los senos afectados en intervalos específicos entre 12 horas y 7 días antes de la intervención quirúrgica para escindir el tejido enfermo. El tejido de las senos de tres regiones: el tumor, tejido que inmediatamente rodea el tumor y el tejido normal, se escindió y se congeló inmediatamente en nitrógeno líquido. Adicionalmente, se obtuvieron muestras de plasma y orina en los intervalos programados y se congelaron hasta el análisis.

La Tabla 2 muestra los resultados de los análisis llevados a cabo. El 4-hidroxi tamoxifeno se concentró predominantemente en las fracciones citosólicas y nucleares del tejido mamario, donde están presentes los receptores de estrógeno. En estos puntos intracelulares, el 4-hidroxi tamoxifeno permaneció sin metabolizar a excepción de una isomerización limitada de la forma trans a cis. La retención en el seno se prolongó, aproximadamente, 4 días en el grupo 4-hidroxi tamoxifeno, pero era más corta y mucho más débil en el grupo tamoxifeno.

TABLA 2 [^{3}H]-4-hidroxi tamoxifeno y metabolitos identificados en el tejido de tumor de mama tras la administración percutánea de trans-[^{3}H]-4-hidroxi tamoxifeno al seno afectado

Metabolitos	% de metabolitos en tejido mamario
	12 h^{1}	24 h	36 h	Día 4	Día 7
4-hidroxi tamoxifeno	97	94	78	70	65
N-desmetil-4-hidroxi tamoxifeno	2	4	14	20	16
Bisfenol	1	2	3	8	8
N-desmetil-tamoxifeno			< 1	< 1	3-4
Tamoxifeno				< 1	2
^{1}Tiempo después de la administración de trans-[^{3}H]-4-hidroxi tamoxifeno

El porcentaje de radioactividad identificada como [^{3}H]-4-hidroxi tamoxifeno en tejido mamario después de la administración percutánea disminuyó lentamente durante siete días (del 97% al 65%). Durante este periodo, tuvo lugar una isomerización progresiva del isómero trans al isómero cis con porcentajes similares observados en el día 7 (32% y 33%).

La radioactividad en sangre debida al [^{3}H]-4-hidroxi tamoxifeno aumentó gradualmente estacionándose desde el día 4 al día 6. Esto contrasta con [^{3}H]-tamoxifeno, el cual apareció rápidamente en sangre, estacionándose a los dos días. A las 36 horas después de la administración percutánea de [^{3}H]-4-hidroxi tamoxifeno, sólo se observó el 0,5% de la radioactividad administrada en la sangre.

En contraste con la casi ausencia de metabolismo del 4-hidroxi tamoxifeno en el tejido mamario, tuvo lugar un metabolismo destacado en sangre. En sangre, a las 24 horas después de la administración, el 68% de la radioactividad representaba el 4-hidroxi tamoxifeno, el 18% representaba N-desmetil-4-hidroxi tamoxifeno, y el 11% representaba bisfenol.

La eliminación del pico urinario tuvo lugar en un tiempo posterior de la administración percutánea de 4-hidroxi tamoxifeno en comparación con el tamoxifeno percutáneo. Tras la aplicación de 4-hidroxi tamoxifeno, se observó en la orina un aumento progresivo de metabolitos, mayoritariamente de N-desmetil-4-hidroxi tamoxifeno y bisfenol.

Este ejemplo demuestra que la aplicación percutánea de 4-hidroxi tamoxifeno a los senos da lugar a una concentración del fármaco sustancial y duradera en el tejido local, con un metabolismo mínimo, concentraciones estables y muy bajas en plasma, y una eliminación lenta a través de la orina.

Ejemplo 2 Demostración de la farmacocinética y farmacodinámica de 4-OH-tamoxifeno administrado percutáneamente en comparación con 20 mg de tamoxifeno oral

Este estudio comparó las concentraciones en el tejido y plasma de 4-hidroxi tamoxifeno después de la administración percutánea a través de un gel hidroalcohólico con concentraciones de 4-hidroxi tamoxifeno en tejido y plasma después de la administración oral de tamoxifeno (Pujol y otros).

A treinta y una pacientes programadas para una intervención quirúrgica de cáncer de mama se les asignó al azar los grupos 1 a 5. Recibieron tratamiento con tamoxifeno oral o 4-hidroxi tamoxifeno percutáneo tal y como se resume en la Tabla 3. El tratamiento era diario y duró durante 3-4 semanas antes de la intervención quirúrgica. El estudió evaluó tres dosis diferentes de 4-hidroxi tamoxifeno (0,5, 1, ó 2 mg/día) y dos áreas de aplicación (a ambos senos o a una gran superficie de piel incluyendo los brazos, antebrazos, y hombros). Un grupo de pacientes recibió 20 mg/día (10 mg b.i.d.) de tamoxifeno oral (Nolvaldex®).

TABLA 3 Grupos de tratamiento

Grupo	N	Fármaco	Punto de aplicación	Dosis
				mg/seno/día	Dosis diaria total
					(mg/día)
1	6	PO tamoxifeno	- -	- -	20^{a}
2	6	4-OHT gel	Ambos senos	0,25	0,5
3	5	4-OHT gel	Ambos senos	0,50	1
4	5	4-OHT gel	Brazos, antebrazos, y hombros	- -	1
5	6	4-OHT gel	Brazos, antebrazos, y hombros	- -	2^{b}
^{a} 10 mg b.i.d.
^{b} dividido en dos aplicaciones; 1 mg por la mañana y 1 mg por la noche

El gel con 4-hidroxi tamoxifeno (20 mg de 4-hidroxi tamoxifeno/100 g de gel hidroalcohólico; Laboratorios Besins-Iscovesco) se envasó en una bomba presurizada contadora de dosis que administraba 1,25 g de gel/dosis medida (es decir, 0,25 mg de 4-hidroxi tamoxifeno/dosis).

Durante la intervención quirúrgica, se escindieron dos muestras (1 cm^{3} cada una) de tejido mamario, una tumoral y la otra macroscópicamente normal. Se congelaron inmediatamente en nitrógeno líquido hasta el ensayo. Se obtuvieron muestras de sangre en el propio día y el día anterior de la intervención quirúrgica. En todas las muestras de tejido y plasma se analizó la concentración de 4-hidroxi tamoxifeno mediante cromatografía de gas/espectrometría de masas (GC-MS).

En las muestras de sangre anteriores y posteriores al tratamiento se examinó el recuento sanguíneo completo (CBC), la bilirrubina, la transaminasa glutámico-pirúvico sérica (SGPT), la transaminasa glutámico-oxaloacético sérica (SGOT), alcalina fosfatasa, creatinina, estradiol, hormona estimuladora de los folículos (FSH), hormona luteinizante (LH), globulina de unión a hormonas sexuales (SHBG), colesterol, lipoproteína de alta densidad (HDL), lipoproteína de baja densidad (LDL), triglicéridos, fibrinógeno y antitrombina III.

La Tabla 4 mostrada a continuación resume la concentración de 4-hidroxi tamoxifeno hallado en tejido mamario y plasma. Los tejidos mamarios normales y tumorales contenían concentraciones similares de 4-hidroxi tamoxifeno en los cinco grupos de tratamiento. El 4-hidroxi tamoxifeno se concentró en cantidades superiores en tejido mamario cuando el gel se aplicó directamente a los senos, en lugar de a otras amplias superficies de la piel.

Los efectos secundarios no supusieron ningún problema significativo. El tratamiento cutáneo no causó ninguna irritación local. En una mujer del Grupo 2 (0,5 mg/día de 4-hidroxi tamoxifeno en gel) se observaron episodios de mareo, cistitis y una vaginitis leve durante el séptimo día del tratamiento. En una mujer del Grupo 1 (tamoxifeno oral) se observaron oleadas de calor y una vaginitis leve en el quinto día de tratamiento.

No existían diferencias entre las muestras de sangre anteriores y posteriores al tratamiento para ninguna de las evaluaciones hematológicas o químicas del suero en las pacientes que recibieron 4-hidroxi tamoxifeno en gel. Sin embargo, se observaron en el grupo de tamoxifeno oral, un descenso estadísticamente significativo de antitrombina III y fibrinógeno y un aumento estadísticamente significativo en el recuento de plaquetas y linfocitos, lo cual concuerda con los efectos biológicos de este fármaco observados en otros estudios.

TABLA 4 Concentraciones de 4-hidroxi tamoxifeno

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Ejemplo 3 Demostración de la tolerancia y farmacocinética de 4-OH tamoxifeno administrado percutáneamente en mujeres sanas

Este estudio demuestra la tolerancia y la farmacocinética de 4-hidroxi tamoxifeno en gel aplicado tópicamente en mujeres premenopáusicas sanas, con una edad ente 18 y 45 años. A cada participante se le aplicó el gel diariamente durante la duración de dos ciclos menstruales.

Se estudiaron tres dosis y dos concentraciones de gel, tal y como se resume en la Tabla 5. Para los Grupos A-C, el gel, que contenía 20 mg de 4-hidroxi tamoxifeno/100 g, se administró mediante una bomba dosificadora presurizada que liberó 0,25 mg de 4-hidroxi tamoxifeno/dosis. El estudio del Grupo C se suspendió porque la cantidad de gel era demasiado grande para ser aplicada a un solo seno. Los Grupos D y E recibieron un gel más concentrado que contenía casi tres veces la cantidad de 4-hidroxi tamoxifeno: 57 mg de 4-hidroxi tamoxifeno/100 g, o 50 mg de 4-hidroxi tamoxifeno/100 ml de gel. Este gel más concentrado también se administró mediante una bomba dosificadora que suministró 0,25 mg de 4-hidroxi tamoxifeno/dosis.

TABLA 5 Grupos de tratamiento

Grupo	N	Dosis (mg/día)	Concentración en gel	Tratamiento
			(mg de 4-OHT/g de gel)
A	12	0,5	20 mg/100 g	1 dosis
				medida/seno/día
B	8	1	20 mg/100 g	2 dosis
				medidas/seno/día

TABLA 5 (continuación)

Grupo	N	Dosis (mg/día)	Concentración en gel	Tratamiento
			(mg de 4-OHT/g de gel)
C	2	2	20 mg/100 g	Se interrumpió
				el estudio
D	12	1	57 mg/100 g	2 dosis
				medidas/seno/día
E	12	2	57 mg/100 g	4 dosis
				medidas/seno/día

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Al final del ciclo menstrual, cada paciente recibió un dosis única, después de lo cual se recogieron muestra de sangre en serie en los tiempos: 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 12, 18, 36, 48, y 72 horas.

En el primer día de la siguiente menstruación, se inició el tratamiento, que consistía en la aplicación diaria del gel durante dos ciclos menstruales. Las muestras de sangre se recogieron 24 horas después de la aplicación matutina del gel en los días 7, 20 y 25 del primer y segundo ciclos. En el último día de la administración, el día 25 del segundo ciclo menstrual, se recogieron muestras de sangre en serie antes de la aplicación y en los tiempos: 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 6, 12, 18, 36, 48, y 72 horas después de la aplicación del gel. Se analizó el 4-hidroxi tamoxifeno, estradiol, progesterona, FSH y LH de las muestras.

Las concentraciones en plasma de 4-hidroxi tamoxifeno aún eran detectables 72 horas después de la última aplicación del gel. Por lo tanto, para asegurar que los puntos de datos se obtuvieron hasta que el 4-hidroxi tamoxifeno se hizo indetectable en la sangre, se recogieron muestras adicionales de sangre de algunas participantes en intervalos de hasta 92 días después de la última aplicación del gel.

La Tabla 6 muestra la media \pm desviación estándar (SD) de concentraciones en plasma de 4-hidroxi tamoxifeno, con los intervalos entre paréntesis. Una dosis única de 0,5 mg no produjo concentraciones de plasma detectables de 4-hidroxi tamoxifeno, pero 6 de los 12 pacientes presentaron concentraciones en plasma detectables (> 5 pg/ml) después de la dosis única de 1 mg.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA 6 Media \pm SD Concentraciones en plasma de 4-hidroxi tamoxifeno en mujeres sanas tras la administración cutánea diaria durante dos ciclos menstruales

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La figura 1 muestra una curva de concentración en plasma-tiempo, tras la administración en el día 25 del segundo ciclo menstrual. La Tabla 7 muestra los parámetros farmacocinéticos promedio que se refieren a la última administración, en el día 25 del segundo ciclo menstrual.

TABLA 7 Parámetros farmacocinéticos promedio de 4-hidroxi tamoxifeno en mujeres sanas tras la última administración

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Los datos concuerdan con una respuesta a la dosis a través de tres dosis examinadas (0,5, 1, y 2 mg). El gel más concentrado se absorbió mejor, aproximadamente el doble, que el gel menos concentrado, en base a los datos de AUC y C_{m}.

La tolerancia biológica fue excelente en las 36 pacientes. El tratamiento no afectó los niveles de las hormonas de FSH, LH, estradiol o progesterona durante los ciclos menstruales. Además, el examen ecográfico de los ovarios al final del tratamiento fue normal en todas las pacientes, mostrando folículos de desarrollo de tamaño normal. Una paciente desarrolló una reacción alérgica al gel y 10 presentaron acné facial.

En resumen, este estudio indica que la exposición a 4-hidroxi tamoxifeno después de la aplicación tópica aumenta con la dosis, que las concentraciones de 4-hidroxi tamoxifeno en plasma son inferiores a las concentraciones de estradiol habituales (80 pg/ml), y que no existe una evidencia clínica o detectable en un laboratorio de efectos sistémicos.

Ejemplo 4 Demostración de la eficacia de 4-hidroxi tamoxifeno percutáneo en el tratamiento de la mastalgia

Este estudio demuestra que el 4-hidroxi tamoxifeno, cuando se administra percutáneamente, trata de forma eficaz la mastalgia.

Se estudiaron cuarenta y una pacientes, con una edad entre 18 y 45 años, con un historial mayor o igual a 3 meses de dolor de senos bilateral durante los últimos 5 días de su ciclo menstrual, regresando al inicio de la menstruación. Todas las pacientes presentaron mamogramas normales dentro de los 6 meses anteriores y utilizaron métodos anticonceptivos durante el estudio y 3 meses antes del mismo.

Cada paciente recibió el tratamiento durante 6 meses: 3 meses con gel placebo y 3 meses con gel activo. El gel activo (20 mg de 4-hidroxi tamoxifeno/100 g de gel) se administró desde un depósito con una bomba dosificadora presurizada que liberó 1,25 g de gel/dosis (es decir, 0,25 mg de 4-hidroxi tamoxifeno/dosis). El gel placebo se administró de la misma manera, y tenía la misma composición que el gel activo, sólo que sin el 4-hidroxi tamoxifeno. A cada paciente se aplicó una dosis (0,25 mg de 4-hidroxi tamoxifeno) de gel en cada seno cada día desde el octavo día de su ciclo hasta el inicio de la menstruación.

Los criterios primarios considerados fueron el número de días con dolor por mes y la severidad del dolor promedio durante los últimos 10 días del ciclo menstrual. Las evaluaciones del dolor se realizaron mediante autoevaluación de la paciente. Los criterios secundarios incluían la evaluación clínica por el médico de la sensibilidad del seno, presencia de nódulos, tamaño del seno, calor local, y circunferencia del seno. Se registró cualquier efecto secundario.

Se evaluó la eficacia para treinta y cinco de las 41 pacientes estudiadas. El análisis de los criterios primarios (autoevaluación del dolor) y los criterios secundarios (examen clínico de la sensibilidad del seno, presencia de nódulos, dolor en la palpación, calor local, y medida del seno) revelaron que no había diferencias estadísticamente significativas entre el fármaco activo y los grupos placebo. Los puntos finales durante los ciclos de tratamiento activo se compararon con los ciclos placebo en la misma paciente, y también según la metodología de diseño cruzado estándar, teniendo en cuenta el efecto del tratamiento, el efecto de la paciente y el efecto del período. El número de días con dolor (superior al 20% en la escala analógica visual o VAS) durante el tratamiento con el producto activo no difería significativamente del placebo (8,7 \pm 8,6 frente a 7,2 \pm 7,4; p > 0,5; ANOVA = 1,7). No se observó una diferencia significativa cuando se examinó el número de días con dolor superior al 40%, 60% o el 80%. Sin embargo, en la respuesta se observó una variabilidad entre individuos elevada.

Nueve pacientes continuaron en una segunda fase del estudio y, dependiendo de su respuesta clínica, se les aplicó dosis aumentadas de 1 mg, 1,5 mg o 2 mg de 4-hidroxi tamoxifeno de forma diaria. La autoevaluación diaria continuó al igual que en la fase inicial.

Las mayores dosis de 4-hidroxi tamoxifeno produjeron descensos significativos en el registro del dolor, tal y como se muestra en las Tablas 8 y 9.

TABLA 8 Intensidad del dolor promedio durante los últimos 10 días del ciclo menstrual

Dosis de gel	Cantidad de 4-hidroxi	Intensidad del dolor promedio/100
Placebo	0	34 \pm 25
1 dosis/seno	0,5 mg/día	38 \pm 25
2 dosis/seno	1,0 mg/día	29 \pm 23

TABLA 8 (continuación)

Dosis de gel	Cantidad de 4-hidroxi	Intensidad del dolor promedio/100
3 dosis/seno	1,5 mg/día	15 \pm 19
4 dosis/seno	2,0 mg/día	17 \pm 19
Anova F = 3,69 P < 0,01

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TABLA 9 Promedio del número de días con nivel de dolor superior a 20

Dosis de gel	Cantidad de 4-hidroxi	Promedio de días con dolor
Placebo	0	8,1 \pm 4,2
1 dosis/seno	0,5 mg/día	9,3 \pm 5,2
2 dosis/seno	1,0 mg/día	8,2 \pm 5,5
3 dosis/seno	1,5 mg/día	3,6 \pm 5,2
4 dosis/seno	2,0 mg/día	4,7 \pm 4,4
Anova F = 4,5 P < 0,01

Una dosis de 1,5 mg/día aliviaba el dolor en la mayoría de pacientes, reduciendo tanto la intensidad de dolor promedio como el promedio de número de días con dolor en más de un 50%. La dosis superior de 2,0 mg/día produjo resultados similares.

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Claims

1. Utilización de 4-hidroxi tamoxifeno para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la mastalgia.

2. Utilización, según la reivindicación 1, en la que dicho medicamento es una forma adecuada para la administración percutánea.

3. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en la que dicho 4-hidroxi tamoxifeno se encuentra en un vehículo que contiene un potenciador de la penetración.

4. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho 4-hidroxi tamoxifeno es una mezcla racémica de isómeros trans y cis.

5. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que dicho 4-hidroxi tamoxifeno es un isómero trans.

6. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que dicho medicamento contiene una cantidad de 4-hidroxi tamoxifeno, de manera que se puede administrar diariamente 4-hidroxi tamoxifeno en una cantidad superior a, aproximadamente, 0,5 mg/seno, preferiblemente superior a, aproximadamente, 0,75 mg/seno, incluso más preferiblemente superior a, aproximadamente, 1 mg/seno de dicho 4-hidroxi tamoxifeno.

7. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho 4-hidroxi tamoxifeno se formula en una solución alcohólica.

8. Utilización, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que dicho 4-hidroxi tamoxifeno se formula en un gel hidroalcohólico.

9. Utilización, según la reivindicación 8, en la que dicho gel hidroalcohólico comprende alcohol etílico, miristato de isopropilo e hidroxipropil celulosa.

10. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que dicha mastalgia es cíclica.