JPS61500432A - 易吸収性脂肪酸エマルシヨン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 易吸収性脂肪酸エマルシ璽ン 発明の背景 複合した食物は、消化プロセスを経て簡単な分子に分解される。腸の中央が鉄、 カルシウム、水溶性ビタミンおよび脂肪の主な吸収部位である。長鎖のトリグリ セリドは食餌として摂取される。胆のうから分泌される胆汁酸は小腸でそれら水 不溶性脂質を乳化させ、それによってその分子の表面積を大いに増大させて膵臓 リパーゼの活性を高める。脂肪分解相中で、リパーゼは食物性トリグリセリドを 七ノグリセリドと脂肪酸とに分解する。

幾種類の高不飽和性脂肪酸が体内でつくシ出されないので、それらの脂肪酸は必 須食餌成分である。この必須脂肪酸のうち、リルン酸、ジーホそ−ガンマ−リノ ール酸およびアラキト／酸がプロスタグランジンの組織生体内合成にとうて必要 であることがわかっておシ、このプロスタグランジンはすべての細胞内で遺伝情 報の伝達において活性ホルモン類似の動きをする。

例えば、血管内皮細胞はＰＧＩ２として知られているプロスタグランジンの生体 内合成部位であシ、このＰＧＩ２は血管壁の健全性を維持する働きをし、したが ９て、凝血および他の血栓性栓塞症をもたらす血小板の粘着もしくは凝集を防止 する。他のプロスタグランジンは気管支組織の最適の正常機能状態を保持しかつ 血圧を調整するのに必要であることがわがつている。

多くの長鎖の不飽和脂肪酸が生体内合成におけるプロスタグランジン前駆体であ ること、例えばアラキドン酸はＰＧＩ２の直接的な生体内合成前駆体であるとと がわかっている。

胆汁酸は、水に溶解可能な約コ！オングストロームの直径のミセル中に脂肪酸を 凝集させる。腸の粘膜相において、脂質成分が吸収されて炭素原子数ｉｏ個を超 える長鎖脂肪酸は細胞内で再エステル化され、リポタンパクとリン脂質とコレス テルールとの結合によシ直径０．１ｉクロメードル未満の乳深球が形成される。

乳原球として、脂質は上皮細胞および基礎膜を通過し。

その結果、小腸の絨毛の中心乳簾管からの流れとして見い出される。ここから、 乳原球はリンパ系に分泌され、陶管を通過して門靜脈系に注がれる。

リパーゼを分泌する膵臓の能力を低下させる病気は、脂肪吸収障害を引き起す。

膵臓の腺の外分泌機能不全は、リポイド吸収障害のきびしい状況を引き起す、ア ルコール性およびのう属性の線維症による慢性膵臓炎は、この機能不全の最も一 般的な原因である。膵臓癌がその膵臓管を閉塞すると養分吸収障害の原因ともな る。

胆汁酸の不足はリパーゼの活性低下の原因となる。

胆汁酸の合成、分泌もしくは再吸収を低下させる疾患は、乳化およびミセル形成 を損う脂肪吸収障害を引き起す、そのような疾患には、肝疾患、肝臓内の胆汁流 出閉塞、胆汁管閉塞、小腸内細菌異常繁殖および小腸の炎症もしくは浸潤疾患が ある。

このような状態は脂溶性ビタきンの吸収障害をもたらして、いくつもの欠乏症を 引き起す。ビタミンに欠乏は血液凝固を損わせる。ビタミン類似物は夜盲症や眼 上翅翳膜および結合組織の健全性損傷を起す、タンパク質およびカルシウムの吸 収障害を伴うビタミンＤの欠乏は骨軟化症を引き起す。

胆汁酸の濃度が病理学的に低下していない場合でさえ、脂肪酸および脂溶性ビタ ミンおよび他の生物学的活性剤のリンパ吸収を高めることは望ましい。例えば、 経口摂取された１３−シ、Ｘ　−ｖチノン酸（ｒ＠ｔｌｎｏｌｅｗｅｌｄ）、す なわちビタミン＾類似物は、のう属性および集族性のン座癒の強い軽快を果すこ とがわかっている。血清ビタミン人の増大はタイプ■過リポタンパクＧｔ＋ｔ　 ／　＃巻Ｊｅｔ頁（ｌＰ７３）〕。ビタミン人およびビタミンＥおよびそれらの 類似物は癌から細胞を保護する役割を果す〔参照、エム、ビー、スポーン等著Ｆ ｅｄ＠ｒａｔｉｏｎ　Ｐｒｏｅ、　Ｊ　ｊ巻１３３コ頁（ｌり７　ｊ　）　）。

脂肪酸が血清コレスプロールを抑えることが知られ。

血栓性栓塞疾患の処置に有効であると主張されている。

ビタミンには、化学療法において有用な細胞毒素性剤の働きを高めるように明ら かな作用を果す。

したがって、本発明の目的は、天然産生の必須脂肪酸のリンパ吸収を促進するよ うな組成物を提供することである。

本発明の別の目的は、脂溶性ビタミン、ビタミン類似物および他の生物学的活性 剤の腸吸収を促進するための手段を提供することである。

本発明のさらに別の目的および効果は、この説明および添附請求の範囲から明ら かであろう。

発明の詳細な説明 本発明の目的は、リノール酸、リルン酸、およびアラキドン酸などの必須脂肪酸 の有効量を、リンパ系ビたがって血流に容具に吸収される物理的形態で含有・す るよ５に配合された水中油部屋のエマルシ璽ンのヒトまたは他のホ乳動物への経 口投与によつて達成される０本発明のエマルシ曹ンはまたｐυ〒ａ類似物の吸収 に有用である。さらに他の油相に可溶な薬剤を本発明の組成物を経て血液流に効 果的に放出することができる０本発明の組成物はまた胆汁酸による脂肪乳化の必 要性を大いに低減もしくは堆シ除く、なぜならば、油相の滴が自然形成りボタン バク乳深球のロメートル以下であるようにこのエマルシ冒ンが調製されるからで ある。

本発明の詳細な説明 本発明の組成物は、一種もしくはそれよシ多くの多価アルコール安定剤、および 抗細菌性もしくは抗真菌性の防腐剤の存在下、乳化剤で高未飽和長鎖脂肪酸に富 む動植物油を乳化することによシ調製された水中油滴のエマルシ冒ンである。天 然産出のアミノ酸、ビタミンおよびそれらの類似物などの油溶性栄養素も少量の 着色剤や香味料とともにエマルシ璽ン中に含めてもよい。必要ならば、緩衝剤も 含めてもよい。

本発明のエマルシ璽ンに用いられる動植物油には。

Ｃ１４〜Ｃ工、飽和脂肪酸に対し未飽和のＣ工２〜Ｃ１１ｌ脂肪酸が高い割合で 含まれている動植物油がある。なぜならば、試験管内において生物学的活性なプ ロスタグランジンの生合成に関係しているのは高不飽和性脂肪酸だからである。

好適な油では、未飽和脂肪酸と飽和脂肪酸との割合が約ｔｏ：ｉ〜約ｊ：ｌであ る。良好な植物油には、サラクソウ油、サフラワー油、ヒマワリ油、ゴマ油、綿 種油などがある。植物油のうちゴマ油が特に好適である。なぜならば、迅速な消 化管吸収に効果的な滴寸法に通常の乳化剤で容易に安定化することができるから である。魚油は本発明のエマルシ璽ン形成にとって好適な動物油である。なぜな らば、これがＰＧｘ前駆体である多量のエイコサペンタエノン酸（ＥＰＡ）を含 んでいるからアある。

動植物油またはそれらの混合油は１本エマルシ璽ンの油相の主な部分を占め、好 ましくはエマルシ■／全体の重量の！〜参！鴫、最適には約ｌＯ〜３０係を含有 する。

一種またはそれよシ多くの乳化剤によって本発明のエマルシ璽ンが形成されるよ うに油を水中で懸濁させる。無毒であシ薬理学上許容される乳化剤のいずれもエ マルシ璽ンに用いてもよいＣ例、ｔＧｌｎ・ｍｉｎｇｔｏｎ’ｍＰｈｍｒｍｍｃ ＠１ｔｌｅａｌ　Ｓｅｉｍｎｅａ　（ニー、オゾール編。

Ｍａｃｋ　出版社、ボストン、マサチ、−セッーツ＜ｔｔｙｌ、ｔｙｒｏ）ｐ３ ｉｏ〜３２／とｐ／２≠３〜／　２４４　ｒ。

この記載は本明細書に文献として含める）で説明されているものである〕、好適 な乳化剤は、必要な分散を果すように多分子層で油相の滴を被覆する働きをする 天然の界面活性剤である。多分子層形成剤は、十分に高い表面電位がない場合で さえ、高い抗癒着性にする強力で密な層の形成能力のために好ましい。特に好適 な天然のその剤には、アラビアゴム（ａｅａｅｌａ　、ＨＬＢ約ｒ、　０）、ゼ ラチン（ＩＩＩＬＢ約ｔｏ、、ｒ）、トラガカントゴム（ＨＬＢ約／Ｊ、コ）、 カラギーナン（ｅａｒｒａｇ＊＊ｔｔａｍ　）　、クロントラス（ｅｂｒｏｎｄ ｒｕｓ　）　ｍおよヒヘクチンならびにこれらの混合物がある。これらの代シに 、もしくは上記のものと組み合せて、別の従来の乳化剤１例えば多価脂肪酸エス テルを用いることもできる。公知技術によれば、乳化剤もしくは乳化剤の組合せ のＢｌ、Ｂは、油相の要件に適合するように調節される。好ましくは、一種もし くはそれよシ多くの乳化剤がエマルシ璽ンのｔ−ｇｏ重量％、好ましくはｌＯ〜 ３０重量係含み、この際に油と乳化剤の合計は、ニーｆルシ璽ン中の水量とおお よそ等しいかそれよシも少ない。

安定剤も本発明のエマルシ冒ンに用いられる。これは、水相の粘度を高め、した がってエマルシ璽ンを安定化し、さらに存在するかもしれない溶解金属塩による 乳化剤の沈殿を防止する働きをする。有用な安定剤は、用いられた乳化剤と適合 する公知のいずれのものから選んでもよく、それには脂肪族アルコール、メチル セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースナトがある。特に好ましいこの種の 安定剤はＣ２〜Ｃ８多価アルコール、例えばグリセリン、ノルビトール、および これらの混合物である。とれらの無毒の剤は腸の領域で容易に吸収され、エマル シ璽ンの他の成分の吸収を助ける。安定剤は本発明のエマルシ璽ンの約１−２０ 重量％、好ましくは約！〜１０重量％含まれる。

本発明のエマルシーンは水溶性緩衝系、例えば有機酸とその塩との対を、腸内細 菌フローラを保護し添加栄養酸の効果を釣シ合せるようにエマルシＷ／のｐＴｌ を安定化する有効量だけ含有する１本発明の組成物中に用いられる好適な有機緩 衝系には、約３：ｌの割合のクエン酸−クエン酸ナトリウムがある。存在するな ラバ、緩衝剤はエマルシ冒ンの約０．２ｊ〜２．１Ｍ量−になる。

本発明のエマルシ冒／には、エマルシ璽ンを無菌状態に保つ働きをする少量だが 有効量の抗細菌性および抗真菌性の剤も含まれうる。好ましい抗細菌剤には、メ チルおよびプロピル参−ヒドロキシ安息香酸エステルならびにそれらの混合物な どのＣ１〜Ｃ４低級アルキルφ−ヒドロキシ安息香酸エステル類がある。安息香 酸ナトリウムは好適な抗真菌剤である。これらの抗微生物剤は好適にはエマルシ 曹ンの約０．０ｊ〜１重量％からなる。

本発明の油相は油溶性栄養素および薬剤の食餌的および治療的有効量を安定化お よび搬送するためにも用いてもよい。この種の好適な栄養素には、ビタミン人。

Ｄ、Ｅ、およびＫなどの脂溶性ビタミンならびに生物学的に活性な誘導体および 類似物がある。これらのビタミンは１食餌性欠乏症の緩和および前記したような 治療応用のために臨床で許容される範囲量で本発明のエマルシ嘗ンに含めてもよ い１本発明を実施する上で有用な脂溶性ビタミンには、ビタミン人（レチノール 、トランス−Ｖチ１ノンＨ１ｔｓ−シスーレチノン酸、レチノーシーアセタート 、レチノールーパルミタート）カする。このエマルシ菖ンはエマルシ璽ン／用量 ＨＦＩｌえば、ティースプーン約半分）あたシこれらの化合物の約２０００〜百 万〇ＳＰ単位が放出されるように処方され５る。

別に有用な脂溶性ビタミンはビタミンＥとその誘導体、すなわち、ｄ−またはｄ ｌ−アルファートコフェノール、アルファートコ７エリルアセタートおよびスク シナートである。エマルシ鵞ｙｌ用量あたりこれらの化合物的２０〜ｉｏ、ｏｏ ｏｕｓｐ単位（ＩＵ年単位含むように本発明の工ｉルシ璽ンを処方してもよく、 好ましくはティースプーンのＨ量あたシコｊＯ〜ｔ０ｏＵｓｐ単位である。アル ファートコ７エリルアセタートなどのビタミンＥ化合物はエマルシ嘗ンの動植物 油成分中に存在する未飽和脂肪酸を安定化する酸化防止剤としても働き、さらに 、酸化に抵抗するビタミンＡも安定化する。少量（例えば、０．０２ｊ〜０．！ チ）のアスコルビルパルミタートなどの酸化防止剤の添加によシ、ビタミｙＥの 抗酸化作用を補いもしくはこの作用を完全に満足させてもよい。

コｊ−ヒドロキシコレカルシフェロールおよびｌ。

コ！−ジヒドロキシコＶカルシフェロールなどのビタミンＤｌ、　２．５および それらの脂溶性代謝産物も本発明のエマルシ嘗ンに容器に含めろことができる。

正常の個人が食餌的補給としてこのエマルシ璽ンを利用するとき、エマルシ嘗ン ｌ用量あたｐ！０−１０００Ｆ３Ｐ単位の最大用量で十分である。臨床での許容 に従−て、例えば、骨軟化症、副甲状腺機能不全もしくはカルシウム欠乏性ケイ Ｖンなどの特殊な病理状態の治療のために、エマルシ璽ンを高濃度にしてもよい 。

メナジオンおよびフィトナジオンなどのビタミンＸよ、に２およびこれらの脂溶 性誘導体も１本発明のエマルシ曹ン中に含有される好適なビタミンであシ、ｌ用 量あたシ約ｌ〜ＳＯＷを含むように処方される。熱帯性下痢、限局性回腸炎、結 腸炎および赤痢などビタミンに吸収が阻害される腸管疾患を治療するのに必要で あるならばより濃厚な処方を調製して投与してもよ−１゜ 油溶性ビタミン、その類似物、その応用および用量の一般的説明について、Ｒｓ ｍｌｎｇｔｏｎ’＊　Ｐｈａｒｎｚａｃ＊ｕｔｌｅａ１８ｅｉ＊ｎｅｅ　ｐ　５ ’　Ｑ−ｔ　〜りｊｊ（この記？！は本明細書の文献として含めろ）を参照する 。

本発明の二マルシ曹ンは少量だが有効量の一種またはそれよ少多くのアミノ酸を 含んでもよい。免疫刺激活性を有するアミノ酸、例えばｌ−リシン、ｌ−アルギ ニンもしくはそれらの混合物が特に好ましい、好適には、アミノ酸はエマルシ璽 ンｌ用量あたシ約！〜ｌｚｑ供給されるに十分な量含まれ、もしくＬエマルシ曹 ンの約０．２５〜２重量％の量含まれる。

本発明のエマルシ璽ンには、少量だが有効量の着色剤および香味料が含まれても よい。適した香味料はＲ＠ｍ１ｎｇｔｏｎ’ｓ　ＰｂｓｒｍａｅａａｔｌａａＩ 　Ｂｅｌｍｎｅａａ　（ｐ　／ココタ〜ｐ／コ３り、この記載は本明剤書に文献 として含まれる）に記述されている。

従うて、本ＩＡ明に従って配合された好適なエマルシｌ／は、約１０〜３０チの 未飽和脂肪酸含有動植物油と、約１０〜３０チの乳化剤と約ｌ−λθチの一種も しくはそれよシ多くの安定剤とを含有しかつ乳塵球程度の粒子寸法に分散された 約２０〜ｓｏｂの油相な、０．１−２．０−の一種もしくはそれよシ多くの抗菌 性防腐剤と、望ましくは、少量であるが有効量のアミノ酸と、酸化防止剤と、緩 衝剤と、香味料とを含有する約３０−１０憾、好ましくは約４４０−ｊｊチの水 の中で含み、この際に水は連続相（ｏ／ｖ）を構成するものである。乳化剤の量 は油の量と類似し、それらは好ましくは重量で互いにＪ０１ｓ以内であシ、そし て相互に溶は合う、油と乳化剤との合計量は水の量に近く、通常水の重量よシｌ −コＱチ少ない。本発明の好ましい態様において、エマルシ璽ンはビタミン人、 Ｄ、　ＥまたはＫなどの一８ｉもしくはそれよシ多くの油溶性ビタミンもしくは その誘導体の生物学的有効量を含有する。

本発明の安定化された水中油滴のエマルシ、ンノ使用は脂溶性ビタミンの効果的 リンパ吸収に限定されず。

ホルモン（例えばステロイド）、プロスタグランジン。

胃腸薬、心臓血管薬、呼吸器薬、交感神経刺激様の薬ｍ、酵！、鎮（ｉｉ剤、ゴ ツシポール、エイコサベｙタエノン酸、ジホモリノエン酸などの食用油の純粋抽 出物などの広範な薬理効果のある脂溶性成分の補給に拡張できる。

乳化は小さい粒子寸法を得るために高ぜん断力な使用する方法によって行うこと ができる。この高ぜん断力は接触面に平行の方向に互いに対向してスライドさせ て１個の体を２個の隣接する部分にする応用力に関する。

高ぜん断力は圧力ホそジナイザーを用いて達成されうる。ガラリン（Ｇａｔ＋１ １ｍ　）　ホモジナイザーのような圧力ホモジナイザーは限られた孔を介して、 圧力下、製品を通過させ、その際に大気圧未満への瞬間圧力降下を起して作用す る。これＬせん新作用とキャビテエシ冒ン泡の両方で起る０次いで、製品を毎分 ｊ７．θ００フィート以下の速度の衝撃リングで打ち、さらにキャビデージ璽ン の衝撃および圧力の両方で粒子に粉砕する。

別の方法では、高ぜん断力な伴う高速混合（例えば。

約Ｊ、ＯＤＤ〜約ｌコ、ｏｏｏｒｍｐ）から成る技術が用いられる。この方法で は、固体含量、混合される媒体の粘度、混合速度、混合機の形、および混合容器 によって効果的なせん断力であるかが決まる。高速混合と高ぜん断力の二重作用 を果すタイプの混合機には。

例えば、シングルシャフト上の対向する二つの供給コーンの間に二つの離れた周 囲歯秋水干せん析板な有するシングルシャフト混合機を使用するものである。混 合機を用いて、高速混合と高ぜん断力が迅速に達成される。

乳化を行うために種々のプロペラおよびタービン式の攪拌装置が市場において入 手可能である。

一般的な手順は、脂肪もしくは油の成分と乳化剤とから主になる第一の混合物を つくることにある。水と水溶性成分とから主になる第二の混合物をつくる。次い で、この二つの混合物を組み合せて極小粒子、好ましくは乳凍球寸法やそれよシ 小さいものになるような条件下で高ぜん断攪拌を行う。

好適な手Ｊ［Ｖｃよる本発明のエマルシ璽ンは、まず油溶性薬剤と、油性酸化防 止剤と、アミノ酸との動植物油の均質な混合物を形成し１回転羽を有する標準ス ラリー鳳分散混合機内で２０〜３０分間共に成分を攪拌して調製される０次いで 、乳化剤が攪拌された油状プＶエマルシ冒ンに添加されて均質なペーストになる まで３０〜ＡＤ分間連続して攪拌される。別の混合機の内で、約７０−１６％安 定剤液と抗細菌剤とが合されて完全に溶解するまで投入式ヒーターで約７０−１ ０℃に加熱される。香味料と抗真菌剤とを含む水および残部の安定剤成分の３０ 〜４ＣＯ℃の溶液を、次いで先はどの安定剤−抗細菌剤溶液に添加して、ｌ−２ 時間連続して激しく攪拌する。この溶液を安定化された油相に添加してゆつくル 静か）（１０−７７分間攪拌する。

次いで、緩衝剤の濃縮水溶液を添加する。

必要な細かい粒子寸法にするために、次いで、エマルシ冒ンを連続して約ｑｏｏ ｏ〜Ｊ０ｏ（７ｐｓｌの高圧ホモジナイザーを三度通過させた。バッチコ！ガロ ンのエマルシｌンは約３〜４Ｌ時間でっ〈シ上げられる。

最終エマルシ曹ンは標準的な液体分散容器に容易に充填されうる。これに代えて 、口、口腔、肛門または腔への投与に適したゼラチンカプセルもしくは生薬にエ マルシ璽ンをカプセル封じしてモヨい。

本発明を１次の詳細な例を参照しつつさらに説明する。

例／　−ｋ’タミンＡ　／　Ｅエマルシ冒ン油相中にビタミン人およびＥを含有 する安定な水中油滴型エマルシ箇ンを以下の手順で調製した。

表　ｌ 成　分　重量（１１） パ　−　ト　ム ビタミンムメルミタート　Ｊ／ｊ アスコルビルパルミター）　／Ｆ ビタミンＥアセタート　ｌタ ゴマ油（精製）　コｔ、ｔｉ。

ｌ轡すシン　ｚｏ。

１−、アルギニン　ｚｏ。

パートＢ アラビアゴム（噴霧乾燥、ガス抜き）　２コ、７００パートＣ グリセリン　ｔ、ぶ！Ｏ ダーヒドロキシ安息香酸メチル　ｌ！コφ−ヒドロキシ安息香酸プロピｋ　ＪＪ パートＤ 脱イオン化水　３タ　３ぶＯ ツルピトー＃　（７０−水中）　コ　タぶ！９り２ンボ抽出物　／７０ 安息香酸ナトリウム　タｊ パートＥ クエン酸　３１０ クエン酸ナトリウム　ｌコｊ 水　２００ 合　計　タｊ、ｒタタ パートムの各原料は合体されて、１インチのプレードが装着されたギヤ減速ミキ サーであるライトニン垂直タンク（３０ガロン）中で２ｇ分間攪拌した。アラビ アゴムな加えてひき続き均一なペーストになるまで弘！分間攪拌した。パートＣ の原料は、合体されて。

それらが溶解するまで７ｊ’Ｃの温度でそれぞれ混合された。パートＤの原料は 合体されてＪｊ”Ｃに加熱し、セしてｉ、ｚ時間以上にわたうて強力に攪拌しな がら原料Ｃを加えた。残部の安定化混合物（パートＣプツスパ−）Ｄ）は、ｉｏ 分間以上の間できるだけ遅い速度での攪拌を維持しながら油性プＶ−エマルシ璽 ン（パートムプラスパー）Ｂ）に加えられた。パートＥの原料は合体され、そし てこの溶液を攪拌された混合物に小量の水とともに加えて、合計パッチ量を２ｊ ガロンとした６次いでエマルジ冒ンは、１時間当？）１回の全量通過の割合でギ フオード−ウッド高圧ホモジナイザー（Ｇｌｆｆｏｒｄ　Ｗｏｏｄ　、　Ｉｎｃ 　、、　Ｂｔ＋ｄｓ＠ｎ　、　Ｎ、　Ｙ、　）を１１０００ｐ　ｌでミロ連続的 に通過させるととによって、望ましい小滴紫イズに均質化された。最終のクリー ム状エマルシ嘗ンは、たれやすい練シ歯みがきの粘度であシ、非常に安定であつ た。長期間にわたる貯厳においても各成分は分離しなかった。

エマルシ１ノの数滴をｔｏｏｏ倍過剰の水に攪拌すると、均質で不透明なサスベ ンジ璽ンが形成されたが。

このサスベンジ璽ンは少なくとも１週間コ！℃の温度で静置しても分解した〕分 離すること娘なかった。エマルシ璽ンは、４ｇ、Ｏｗｌ＠用量（ティースプーン １杯半）当だ〕、コｊ、０ＯＯＵＢＰ単位のビタミンＡとｕｏｏｕｓｐ単位のビ タミンＥを与えた。

例　コ ビタミンＡパルミタートを除き、例１の手順によってビタミンＥエマルシ曹ンを 調製した０例１と同様のエマルシ曹ンカ観察すレタ。

例　Ｊ ビタミンＡ、Ｄ、およびＥエマルシ冒ンを例１の手順に従って得た。但し、パー トムにｊ、１ｇのどタミンＤ、を加えた。

このエマルシ璽ンは、μ、０１服用量当たシ、λ！。

０θ０ＵＳＰ単位のビタミンＡ、１ＬＯＯＵｊｓＰ単位のビタミンＥおよび４ｃ ＯＯＵＢＰ単位のビタミンＤ、を与えた。

例φ−吸収スクリーニング研究 例３のエマルシ璽ンと標準タイプのエマルシ買ンとで腸吸収を比較するためのス クリーニング研究を行なった。標準タイプのエマルシ璽ンは、ビタミンＡ、Ｄお よびＥを含有する市販のタラ肝臓油の調製品を例３のエマルシ曹ンのように３種 のビタミンを同比率のＵＳＰ単位で含有するエマルシ嘗ンに調整したものであシ 、水とともに服用させた。２匹のラットに例３のエマルシ冒ンを約２．３１服用 させ、さらに２匹にタラ肝臓油エマルシ璽ンを２．５４服用させた。２匹のラッ トはエマルシ嘗ン投与後３０分で殺し、そして他の２匹は投与後２時間で殺した 。ラットは、二酸化炭素窒息ののち放血にようて殺した。水とタラ肝臓油が処方 された対照標準動物も同様に殺し分析した。幽門から約／、Ｏｅｘの十二指腸の 断面をとり、次いでただちに凍結ミクロトーム上で分割することＫよシ顕微鏡検 査用の加工が行なわれた。凍結片はオイルジッドＱで染色し、十二指腸組織中の 脂肪の存在を顕微鏡的に検査した。オイルＶクドＯ染色物体の量は、吸収された 脂肪の量にも影響されるが、主観的に尺度０．／十。

２＋、３＋およびφ十に等級分けした。結果を表■にまとめる。

十二指腸組織中には、いかなる脂肪小球粒も認められなかった。オイルＶ１ドＱ 染色物体は管腔（ｌｕｍｅｎ）に存在している。

皮膜細胞質および腸絨毛の間質−乳簾管部位にところどころオイＪｈＶツド０染 色物体が存在している。

オイルレッド０染色小球粒が皮膜細胞質と間質−乳塵管の双方に存在している。

小球粒の粒径はかなシまだらであり、そして、異なる腸絨毛中の小球粒の量（数 ）において著しい変化が認められる。

非常に小さいオイルレッド０染色小球粒が皮膜細胞質中に微細に分散し、よシ少 数の多様な粒径の小球粒が間質−乳塵管部位に位置している。

グレートコ＋ 主として、オイルレッド０染色小球粒は皮膜細胞質中に存在し、よシ小数が間質 −乳戻管部位に存在する。

オイルレッド０染色小球粒が非常に多数、皮膜細胞質中に、腸絨毛全体に広く行 き渡って存在し、そして多数の小球粒が腸絨毛の間質−乳塵管部位内に同様に存 在している。

表■で略述された結果は１例３のエマルシ冒ンが、標準的方法（すなわち、追加 のビタミンの存在下で水中にタラ肝臓油を混合すること）で調製された水中油滴 凰エマルシ璽ンよシもラットの小腸における腸絨毛の間質−乳原管部位への吸収 が一層充分でかつ迅速であることを示している。染色部位の視覚的研究は、本発 明による吸収が、コ時間後において、通常の処方によるものよりも約１００％大 きいことを示している。

例１−２のエマルシ璽ンも他の脂肪油溶性調合薬を含有スるエマルシ冒ン同様こ の試験に近似した挙動を示すことが期待される。そして、この試験プロトコルは 、油および油溶性薬剤が乳化されて本発明の組成物が生成された場合に、哺乳類 の低消化性管におけるこれら油および油溶性の高い吸収率を示すことが期待され る。

治療剤は、薬物または栄養分の臨床投与において適当な油とともにしばしば用い られている。水溶性薬剤の水性エマルシ璽ンが油の存在によってリンパ系への指 向性を高めると考えられていた。この投与様式に関連して、油性エマルシ璽ン中 の通常の大寸法の薬剤粒子のために、薬剤は、毛細管に留まシ長時間にわたって ゆっくυと周囲組織に浸透する。しかしながら、従来の方法と比較して本発明は 治療剤の迅速かつ高水準の吸収を容易化する。

従って１本明細書で述べたエマルシ冒ン形成法は。

油溶性であシかつ乳化に逼した広範な治療剤に適用可能である。水溶性薬剤でさ え脂質物質（すなわち、親油性治療剤と云える）と結合させて油性キャリヤー中 に溶解させることによシ本発明の系に使用することができる。

養分吸収障害、皮膚（例えば、ヘルペス、座麿、乾！１）、プロスタグランジン 関連症状（例えば、血橙性栓塞症、胃分泌症、肺疾患）、貧血など造血および造 血性の疾患、免疫不全および自家免疫の症状、消化系疾患を治療するために用い られる治療剤に特に本発明が応用できる。なぜならば、迅速かつ良好な吸収が得 られるからである。

特定の例および態様を参照して本発明を説明したが。

本発明を限定しようと意図するものではない。しかしながら、本発明の精神およ び範囲に反しようとしない限シ本発明の変形および修正は当業者にとって明らか であることが理解されるであろう。

手続補正書（放） 昭和６０年１２月２７日 ＰＣＴ／ＬＪＳ　８３１０１９２１ 、発明の名称 易吸収性脂肪酸エマルション ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ピルトン、ジエラルド　エル。

４、代理人 昭　和　６０年　１　月　３１日 （発送日　昭和６０年２　月５　日） ６、補正の対象 特許法第１８４条の５第１項の規定による書面の特許国際調萱報告 一シ階−−＾＠−Ｎ＆　ＰＣＴ／ＵＳＪ／口１９２１１ＮＴＥ弦：ＡＴＸＯ’： ＡＬ　ＳミＡＲＣ五ＨＥ’ロＲτＰＣτ／ｕｓ８３７’ｏ１９２Ｌ Ｃ１ａｓｓＬｆ！ａｔｉｏｎ　ｏｆ　５ｕｂｊｅｃｔ　ｍａｔｔｅｒ　ｃｏｎｔ ｔｎｕｅｄ：ｘｐｃ：’％６ｕ：３１／７ｏ、　Ａ６１に！　３１／ｘｑ５．　 Ａ６ｔｘ＝３ｘ／３５５ｙ　Ａ６１に：ｋＶ１０＋）Ｕ、Ｓ・＝ＩＡ／３３３． 縁Ａ／３４Ｉ４．　ｌ１２４／３６５

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．次の（ａ）〜（ｅ）からなり、油滴が消化管を介してホ乳動物のリンパ系に 容易に吸収される油滴寸法であることを特徴とする、安定な水中油滴のエマルシ ョン。 （ａ）一種またはそれより多くの長鎖の高不飽和脂肪酸含有の動植物油 （ｃ）水 （ｃ）一種またはそれより多くの乳化剤（ｄ）一種またはそれより多くり安定剤 （ｅ）一種またはそれより多くの抗微生物剤２．ｐＨ安定化量の有機緩衝対をさ らに含む、請求の範囲第１項のエマルション。 ３．緩衝がクエン酸ークエン酸塩である、請求の範囲第２項のエマルション。 ４．一種またはそれより多くの脂溶性生物学的活性剤をさらに含む、請求の範囲 第１項のエマルション。 ５．前記活性剤が脂溶性ビタミンからなる、請求の範囲第４項のエマルション。 ６．前記ビタミンがビタミンＡ、Ｅ、Ｄ、Ｋおよびこれらの混合物から成る群よ り選択された栄養学上有効量のビタミンである、請求の範囲第５項のエマルショ ン。 ７．ホ乳動物の免疫糸を刺激するに有効な量の一種またはそれより多くのアミノ 酸をさらに含む、請求の範囲第５項のエマルション。 ８．アミノ酸がｌ−リシン、ｌ−アルギニンまたはそれらの混合物である、請求 の範囲第７項のエマルション。 ９．油がゴマ油、サフラワー油、サラクソウ油、ヒマワリ油、魚油、綿種油、こ れらの混合物からなる群より選択される、請求の範囲第５項のエマルション。 １０．乳化剤が多分子層によって滴を浮遊させるのに有効である、請求の範囲第 ９項のエマルション。 １１．滴が約０．５マイクロメートルに等しいもしくは未満の直径を有する、請 求の範囲第９項のエマルション。 １２．乳化剤がアラビアゴム、ゼラチン、トラガカントゴム、コンドラス、ペク チンおよびこれらの混合物からなる群より選択される、請求の範囲第５項のエマ ルション。 １３．安定剤がＣ２〜Ｃ８の多価アルコールである、請求の範囲第５項記載のエ マルション。 １４．安定剤がグリセリンとソルビトールとの混合物である、請求の範囲第１３ 項のエマルション。 １５．前記活性剤がブロスタグランジン、長鎖の未飽和脂肪酸プロスタクランジ ン前駆体、ゴッシポールおよび５−アザシチジンから成る群より選択される、請 求の範囲第４項のエマルジョン。 １６．有効量の酸化防止剤をさらに含む、請求の範囲第５項のエマルション。 １７．請求の範囲第４項の有効量のエマルションをホ乳動物に経口投与すること により、治療有効量の脂溶性生物学上活性剤を投与する方法。 １８．請求の範囲第５項の有効量のエマルションをホ乳動物に投与することによ り、治療有効量の脂溶性ビタミンをその欠乏症にかかっているホ乳動物に投与す る方法。 １９．前記活性剤が１３−シス−レテノン酸である、請求の範囲第１７項の方法 。 ２０．次の成分からなり、細胞膜を介して容易に吸収されるべく用いられる水中 の安定ビタミンエマルション。 前記エマルション中で連続相を形成するに十分な量の水 ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ、それらの薬理上安定な誘導体、およびこれらの混合物 から成る群より選択された治療有効量の油溶性ビタミン前記ビタミンに適合する 長鎖の未飽和脂肪酸からなる、前記ビタミンより多い量のピタミン用食餌性植物 油キャリヤー（ただし、ビタミンとキャリヤーとの合計量は水の量よりも少なく とも１０％少ない。） ビタミンとキャリヤーとを水中で安定なエマルションに維持する量の食餌性乳化 剤 ２１．前記ビタミンとキャリヤーとの混合物がおよびその乳糜球寸法より小さい 粒子寸法を有する水中乳化粒子からなる、請求の範囲第２０項の製品。 ２２．抗微生物剤、緩衝剤、および乳化安定剤を含む、請求の範囲第２１項の製 品。 ２３．アミノ酸を含む、請求の範囲第２２項の製品。 ２４．アスコルピン酸の脂肪酸誘導体を含む、請求の範囲第２３項の製品。 ２５．前記油がゴマ油およびサクラソウ油から成る群から選択され、前記乳化剤 がアラビアゴムであり、前記抗微生物剤がアルキルバラベンおよび安息香酸塩で あり、前記緩衝剤がクエン酸塩−クエン酸であり、前記乳化安定剤がグリセリン とソルビトールとであり、前記アミノ酸がリシンとアルギニンとである、請求の 範囲第２３項の製品。 ２６．約４０〜５０％の水と、約１０〜３０％の油と、約１０〜３０％の乳化剤 と、約０．０５〜１．０％の抗微生物剤と、約０．２５〜２．５％の緩衝剤と、 約５〜１０％乳化安定剤と、約０．２５〜２％のアミノ酸とからなる、請求の範 囲第２５項の製品。 ２７．油溶性治療剤を油性キャリヤーと乳化剤とに混合し、この混合物に水を添 加し、高せん断力にかけておよそ乳糜球より小さい粒子寸法を有するエマルショ ンを形成し、このエマルションを経口投与することからなる、油溶性治療剤を投 与する方法。 ２８．前記高せん断力が、エマルション形成用ホモジナイザーを介して混合物と 水とを通過させ、次いで乳化粒子寸法を小さくするために再び少なくとも一度ホ モジナイザーを介してエマルションを通過させることにより、かけられる請求の 範囲第２７項の方法。 ２９．経口投与および迅速吸収に用いられる油性治療剤の安定な水中油滴エマル ションを形成するにあたって、油溶性治療剤と油性キャリヤーと乳化剤との油相 混合物を形成し、水と乳化安定剤と抗微生物剤との水相混合物を形成し、前記の 水相および油相を混合し、おおよその乳糜球より小さい寸法を持つ乳化粒子を形 成するに十分の高せん断力を前記混合物にかけることからなる形成方法。 ３０．次の（ａ）〜（ｅ）からなる請求の範囲第２９項の方法。 （ａ）一種またはそれより多い食用の高不飽和性脂肪含有動植物油と、一種また はそれより多い脂溶性ビタミンと、一種またはそれより多いアミノ酸と、一種ま たはそれより多い酸化防止剤との均質油相混合物を形成すること （ｂ）均質ペーストを形成するように撹拌混合物に乳化剤を添加すること （ｃ）前記撹拌ペーストに一種またはそれより多くの多価アルコール安定剤と一 種またはそれより多くの抗微生物剤との水溶液を添加すること（ｄ）前記ペース トにゆっくり撹拌しながら有機緩衝剤の濃厚水溶液を添加して緩衝された混合物 を形成すること （ｅ）約４０００〜６０００ｐａｉでの高圧ホモジナイザーを介して緩衝剤の混 合物を通過させ、その結果、乳化された油およびビタミンが腸の中央での容易な リンパ吸収を可能にする乳糜球寸法範囲内の粒子寸法を有するようにすること ３１．油溶性もしくは親油性の治療剤てヒトの疾患を治療するにあたって、水相 中の乳化粒子として油性キャリヤー中の治療剤を投与することからなり、その際 に乳化粒子は乳糜管における十分な直接リンパ吸収を容易化するおおよその乳糜 球寸法より大きくない寸法を有する治療方法。 ３２．乳化粒子がプロスタグランジンに富む油と適合性のある乳化剤とからなり 、その際に乳化剤と油とがそれぞれ約２０重量％以内の重で存在し、乳化剤と油 との合計重量が水の重量よりも１〜２０％少ない、請求の範囲第３１項の方法。 ３３．ヒトの疾患が血栓性栓塞症、膵臓機能不全症、造血および造血性の疾患、 発疹および再生性皮膚疾患、免疫不全および自家免疫病からなる群より選択され る、請求の範囲第３１項の方法。