JPS61275226A - 鎮痛剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、上皮細胞成長因子（Ｅｐｉｄｃｒｍａｌ　Ｇ
ｒｏ−＊ｔｈ　　Ｆａｃｔｏｒ　）　、その誘導体また
はこれらの塩を有効成分とする鎮痛剤に関する。

先行技、術 上皮細胞成長因子は、ヒトや馬の尿中からも、ウサギ、
ラットおよびマウスの顎下腺からも単離され、哺乳動物
中にその種を越えて存在していることが知られている〔
文献１、特開昭５６−２５１１２号公報等〕。なかでも
、ヒト上皮細胞成長因子（ｈｔｖａｎ　　Ｅｐｉｄｅｒ
ｍａｌ　Ｇｒｏｖｔｈ　Ｆａｃｔｏｒ：ｈ−ＥＧＦ　）
は、１９７５年にコーエン（Ｓ、　　Ｃｏｈｅｎ　）ら
により人尿中から単離された上皮組織の増殖角化を促進
するヒト由来の因子として紹介され〔文献２〕、また同
年グレゴリ−（Ｈ，Ｇｒｅｇｏｒｙ）らによって人尿中
から単離された胃酸分泌抑制作用をもツヒトウロガスト
ロン（ｈｕｍａｎ　　Ｕｒｏｇａｓｔｒｏｎｅ　：ｈ−
１ｌＧ）として紹介された〔文献３）ポリペプチドと同
一物質であって、分子量約６０００．５３残基のアミノ
酸よりなっていてその分子中に３本のジスルフィド結合
を有するポリペプチド〔代謝、Ｈ１５１〜５８（１９８
Ｇ）　）であるということが現在わかっている（以下上
皮細胞成長因子をＥＧＦと記す）。

そして、ＥＧＦの生理活性として現在までに報告されて
いるものは、胃酸分泌抑制作用〔文献４．５〕、抗潰瘍
作用（文献６．７）、消化管粘膜保護作用〔特願昭６０
−９６８６号明細書〕、ＤＮＡ合成促進作用〔文献６．
８〕、角膜修復作用〔特開昭５９−６５０２０号公報〕
、カルシウム遊離促進作用〔文献９〕および創傷治病促
進１作用〔文献１０．１１〕等がある。

ところで、疼痛（ｐａｉｎ）とは種々の原因によって引
きおこされ、その部位に生じたインパルスが大脳皮質の
痛覚中枢に達し、ついで脳−を部系の統合系と総合系に
よって、回避反応と防衛行動として発動される。この痛
み（ｐａｉｎ）の成因を臨床的に分類すれば、体性痛（
体性を髄神経を介して伝達するもの）と内臓痛（内臓神
経を介して伝達するもの）とに大別され、さらに体性痛
は表面痛く皮膚、粘膜知覚）と深部病（関節、筋、胆の
知覚）とに分類される。そして、痛みは上記感覚的なも
ののほかに、苦悩、苦痛および不快感を伴うのがふつう
である（心因性疼痛）。

このような痛みを除くには、痛覚伝導路のいずれかを遮
断し、大脳皮質の知覚領の感受性を低下させて痛みを緩
和させるかまたは消失させる必要があり、これに対処す
べく薬剤として中枢神経に作用して、意識消失をきたす
ことなく鎮痛作用を呈する鎮痛薬が用いられている。鎮
痛薬は現在、麻薬性鎮痛薬（モルヒネ、コディン等）お
よび解熱鎮痛薬（アスピリン、アミノピリン等）に大別
され、患者の症状や使用目的にあわせて適宜選択されて
利用されている。上記の麻薬性鎮痛薬は、効力が非常に
強くて癌の疼痛や外科的手術時の疼痛にも有効である。

しかし、この系統の鎮痛薬は習慣性（耽溺性）を有し、
薬物依存やその他種々の好ましくない副作用を伴うのが
つうであり、そのため合成鎮痛薬の開発も進められてい
るのであるが、上記問題点は解決されていない。また、
解熱鎮痛薬はその副作用として胃腸障害を伴うことが知
られている。従って、上記の副作用を伴わない鎮痛剤の
開発が望まれているところである。

発明の概要 要　　旨 本発明は上記の点に解決を与えることを目的とし、上皮
細胞成長因子（ＥＧＦ）に鎮痛作用があるという当業者
にとっても思わぬ発見に基づいて成されたものである。

なお、本発明は、実験動物マウスを用い、本発明の鎮痛
剤の有効成分であるＥＧＦが、酢酸によって引き起こさ
れる特有の苦悶症状（ライジング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）
　）の発生回数を抑制する、という薬理学的側面から鎮
痛作用を確認してなるものである〔成書［医薬品開発基
礎講座ＶＪ、６、薬効）評価（１）、　Ｐ２１１〜Ｐ２
３７（１９７５）。

地人書館刊〕。

従って、本発明による鎮痛剤は、上皮細胞成長因子、そ
の誘導体またはこれらの塩を有効成分とすること、を特
徴とするものである。

効　　果 本発明の鎮痛剤は上記成分を有効成分としてなるもので
ある。従って、本発明の鎮痛剤は上記問題点を解決する
とともに下記のような利点を有する。

イ）　副作用がない。

従来用いられていた解熱鎮痛薬は、副作用として胃腸障
害を有していたが、本発明の鎮痛剤は上記成分を有効成
分としているので胃腸障害を伴わない。その上、経口ま
たは非経口投与形態で潰瘍に対する治療効果〔本発明者
らの共同研究者らＬにッｒ６ｆＷｆミＮｅ願［５９−１
８０２７０＠）〕、消化管粘膜保護効果（これも本発明
者らの共同研究者らによって確認済み（特願昭６０−９
６８６号）〕およびＩＩＪ傷治癒促進作用〔文献１０．
１１〕をもあわせもつ。

また、従来用いられていた麻薬性鎮痛薬（モルヒネ等）
は習慣性を有していたが、本鎮痛剤はこのような副作用
を伴わない。

口）　低毒性である。

本発明の鎮痛剤に用いられる有効成分は低毒性（後記）
なので、鎮痛剤として有用である。

このように本発明の鎮痛剤は、前記副作用を有さず、低
毒性で抗潰瘍作用、創傷治癒促進作用を合せもつところ
から、新しいタイプの鎮痛剤となり、また、副作用とし
て胃腸障害のある従来の鎮痛剤との組合せも可能であろ
う〔文献１２〕。このことは、例えば、ｈ−ＥＧＦがア
スピリンによって引き起こされる潰瘍に対して抑制効果
をもつ（前記特願昭５９−１８０７２０号）ということ
によっても示唆されよう。

１里」」Ｕ（旺毀貝 本発明の鎮痛剤の有効成分は、上皮細胞成長因子、その
誘導体またはこれらの塩を有効成分とするものである。

上　　細　　　　−因　　（ＥＧＦ ＥＧＦが公知物質であることは、前記したところである
。

本発明の鎮痛剤に有効成分として用いられるＥＧＦは、
哺乳動物〈ラット、マウス等）の生体中あるいはヒトや
ウマなどの尿中より取得されたもの、人工的に造成され
たもの、のいずれであってもよい。

本発明は、鎮痛剤の有効成分としてＥＧＦそのもののみ
ならず、その誘導体ならびにそれらの塩をも包含するも
のである。ここでＥＧＦ誘導体とは、ＥＧＦを構成する
アミノ酸の任意の置換、アミノ酸付加もしくは欠如等の
点でＥＧＦとは相違するがＥＧＦと少なくとも同程度の
生理活性を有するもの、を意味する。また、ＥＧＦおよ
び上記のようなその誘導体は遊離のアミノ基およびカル
ボキシル基を持っているから酸との塩および塩基との塩
でもありうる。このような塩を形成すべき酸および塩基
としては、製剤上許容される有機ないし無機の酸および
１！！基が一般に使用可能であり、具体的には、たとえ
ば、塩酸、硫酸、酢酸、マロン酸、コハク酸、水酸化ナ
トリウム、アミン類、を挙げることができる。

ＥＧＦは、種々の方法によって得ることができ、例えば
生体成分より単離する方法〔特開昭５８−９９４１８号
、同５８−２１９１２４号、同５９−２０４１２３号各
公報等、特公昭４４−１２７４４号、同５３−４４５２
７号、同５９−５０３１５号、同５９−５０３１６号、
同５９−４２６５０号各公報等〕や化学的に合成する方
法〔特開昭５９−２７８５８’号公報等〕および遺伝子
工学的手法により造成する方法〔特開昭５７−１２２０
９６号、同５８−２１６６９７号、同５９−１３２８９
２号各公報等〕が提案されている。また、ＥＧＦＩ導体
として遺伝子工学的手法により造成されたもの〔ヒトＥ
ＧＦ　（以下ｈ−４ＧＦ）を構成する５３アミノ酸残基
中Ｎ末端から２１番目をメチオニンのかわりにロイシン
としたもの（特開昭６０−２８９９４号公報）〕が提案
されている。さらに、ＥＧＦ誘導体としてｈ−ＥＧＦの
Ｃ末端が二つ欠けたものであるｈ−ＥＧＦ−■も得られ
ている 〔本発明者らの共同研究者らによって提案された特願昭
６０−２２６３０号の明ＩＩＩ書参照〕。

乳監立」 本発明による鎮痛剤の鎮痛作用は、主に種々の原因、例
えば外傷、疾病等による痛み全般を抑制する作用をいい
、この作用は酢酸によって引き起こされる苦悶（ライジ
ング：　ｗｒｉｔｈｉｎｇ）の回数を抑制するかどうか
を指標とした薬理学的側面からの実験結果に基づいて確
認されたものである（詳細は後記実験例参照）。なお、
ＥＧＦに鎮痛作用があったということは当業者にとって
思わぬ発見であることは前記のとおりである。

鎮　　痛　　剤 本発明による鎮痛剤は、前記成分いずれかど製剤上の補
助成分とからなるものであることがふつうである。補助
成分としては、賦形剤、結合剤、希釈剤、安定剤、保存
剤、溶解補助剤および緩衝剤等がある。

投与の剤形としては、粉末、顆粒、錠剤、カプセル剤、
トローチ、受刑、点眼剤、ローション剤、注射剤、軟膏
剤、パップ剤など投与可能な任意のものがあり得て、経
口的または非経口的に投与することができるうえ、必要
に応じて他の薬剤を調合させてもよい。

投与量は、年令、体重により適宜増減するが、非経口的
には通常成人の１日当りの有効成分（ポリペプチド）と
して１μｇ〜１１１＋９が望ましい。

本発明の望ましい具体例は、この１日当りの投与量を１
日１回ないし数回投与させるため単位投与形態のもので
ある。

なお、本発明による鎮痛剤は、上記ポリペプチドを、雌
雄マウス、ラット８１群６匹に対して皮下注射で１１０
ｌ１１／Ｋｇ、静脈内注射でＩＪ１１９／Ｎｇ（ヒト血
中総量の約１００万倍および約１０万倍）を投与しても
一般症状に変化がなく、また死亡例もないことより、低
毒性である（特開昭５９−６５０２０Ｍ公報参照）。

（１）実験動物 ｄｄｙ系雄性マウスを恒温（２３±０．５℃）、恒湿（
６０±５％）室で１３１間予備飼育したのち、健康と思
われる体重２８〜３５ｇのものを１群６〜７匹として本
実験に供した。

（２）実験方法 マウスに上皮細胞成長因子を皮下投与し、３０分後に０
．６％酢酸（０，１ｄ／Ａｉｇ）を腹腔内投与してから
さらに１０分間経過した後１０分間に観察されたライジ
ング数（特有の苦悶症状数）を測定した。

（３）実験結果 上記実験結果を第１表に示す。なお、実験結果はマン・
ホイットニ−（＋ａｎｎ　　Ｗｈｉｔｎｅｙ　）のＵ−
検定に従って行なったものである。

第１表 本　有意差Ｐ＜０．０５ 上表より、ｈ−ＥＧＦは３０μｇ／に’；ｊの皮下投与
でマウスのライジング数を有意に抑制することから、そ
の鎮痛作用が確認できた。

なお表中のライジング数が、酢酸投与１０分後から１０
分間に起こした特有の苦悶症状（腹部をよじる、後肢の
伸展等）の回数をいうことは前記したところである。ま
た、抑制率とは、下式により計算されたものである。

１、　アドバンシズ・イン・メタポリツク・デイスオー
ダーズ（Ａｄｖ　　Ｈｅｔａｂ、　Ｄｉｓ、）　、旦。

２、　プロシーディングズ・オブ・ザ・ナショナル・ア
カデミ−・オブ・サイエンシズ・オプ・ザ・ユナイテッ
ド・スティツ・オプ・アメリカ（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔｌ
、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、ＵＳＡ）７２゜３、　ネイチ
ｔ　−（Ｎａｔｕｒｅ）　、　ＬＬＬ、　３２５４、　
ガツト（ｃｕｔ）、１６．１８８７５、　ガツト（Ｇｕ
ｔ　）、　２，２ｂ、　９５１　（１９８２）６、　ガ
ツト（Ｇｕｔ　＞、２２．９２７　（１９８１）７、　
ブリティシュ・ジャーナル・オブ・サージエリ−（Ｂｒ
ｉｔ、　Ｊ、　Ｓｕｒｇ、）　、　６４　、８３０８、
　ジャーナル・オブ・フィジオロジ−（Ｊ。

Ｐｔｒｙｓｉｏｌ、）　、　３２５．３５　（１９８２
）９、　エンドクリノロジー（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
（ｌｙ　）　。

１０７．２７０　（１９８０） １０、　　プラスティクス・アンド・リコンストラクテ
ィブ・サージエリ−（Ｐｌａｓｔ、　Ｒｃｃｏｎｓｔｒ
。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 上皮細胞成長因子、その誘導体またはこれらの塩を有効
   成分とすることを特徴とする鎮痛剤。