JPS61229893A - 新規な有機白金錯体、その製法並びに該錯体を有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents
新規な有機白金錯体、その製法並びに該錯体を有効成分とする抗腫瘍剤Info
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- JPS61229893A JPS61229893A JP7114085A JP7114085A JPS61229893A JP S61229893 A JPS61229893 A JP S61229893A JP 7114085 A JP7114085 A JP 7114085A JP 7114085 A JP7114085 A JP 7114085A JP S61229893 A JPS61229893 A JP S61229893A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は新規な有機白金錯体、その製法及び該錯体を有
効成分とする抗腫瘍剤に係る。
効成分とする抗腫瘍剤に係る。
（従来の技術）
Ｂ、 Ｒｏａｅｎｂｅｒｇ等によルシスージクロロジア
ミン白金ＱＩ）（シスプラチン）に抗腫瘍作用のあるこ
とが見出され（ｒ Ｎ４ｕｒｅ Ｊ ２２２ 、３５＆
、 （１９６９））、その後白金錯体を用いる癌の化
学療法の研究が種種なされて来た。例えば抗腫瘍作用を
有する白金銀体として、特開昭５３−３１６４８公報に
はマロネ−） （Ｘ、Ｘ−ジアミノシクロヘキサン）白
金ω）が、又特開昭５４−４４６２０公報にはスルフェ
ート（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ｎ）が
開示されている。
ミン白金ＱＩ）（シスプラチン）に抗腫瘍作用のあるこ
とが見出され（ｒ Ｎ４ｕｒｅ Ｊ ２２２ 、３５＆
、 （１９６９））、その後白金錯体を用いる癌の化
学療法の研究が種種なされて来た。例えば抗腫瘍作用を
有する白金銀体として、特開昭５３−３１６４８公報に
はマロネ−） （Ｘ、Ｘ−ジアミノシクロヘキサン）白
金ω）が、又特開昭５４−４４６２０公報にはスルフェ
ート（１，２−ジアミノシクロヘキサン）白金（ｎ）が
開示されている。
（発明が解決しようとする問題点）
従来提案されて来たこの種の白金錯体は幅広い制癌スペ
クトルを有している点で有利であるが、副作用も強い点
に難点を有している。例えば上記のシスプラチンは腎毒
性が極めて強いのみならず、投与時に激しい吐き気や嘔
吐を伴なう可能性のある点並びに難聴を引起こす虞れの
ある点に欠陥を有している。
クトルを有している点で有利であるが、副作用も強い点
に難点を有している。例えば上記のシスプラチンは腎毒
性が極めて強いのみならず、投与時に激しい吐き気や嘔
吐を伴なう可能性のある点並びに難聴を引起こす虞れの
ある点に欠陥を有している。
これらの副作用、殊に腎毒性の発現を抑えるためＫ、当
骸薬物をマンニトール、デキストローゼ等に溶解させた
シ、フロセミド（Ｆｕｒｏａ＠ｍ１ｄｅ ）等の利尿剤
と併用させる等の投与法上の工夫がなされて来た。しか
しながら、これら方策は薬物の有する副作用の発現を単
に抑制するに過ぎない点に問題点を有している。
骸薬物をマンニトール、デキストローゼ等に溶解させた
シ、フロセミド（Ｆｕｒｏａ＠ｍ１ｄｅ ）等の利尿剤
と併用させる等の投与法上の工夫がなされて来た。しか
しながら、これら方策は薬物の有する副作用の発現を単
に抑制するに過ぎない点に問題点を有している。
従って、本発明の目的は抗腫瘍活性が高く且つ副作用、
殊に腎毒性の低い新規の有機白金錯体を提供し、これに
よって従来のこの種の抗腫瘍剤が有していた課題即ち抗
腫瘍活性の高さと使用安全性とおける相反する課題を解
決することにある。
殊に腎毒性の低い新規の有機白金錯体を提供し、これに
よって従来のこの種の抗腫瘍剤が有していた課題即ち抗
腫瘍活性の高さと使用安全性とおける相反する課題を解
決することにある。
（問題点を解決するための手段及び作用）本発明者等は
抗腫瘍活性において優れておシ且つ腎毒性等の副作用が
弱い有機白金錯体を求めて鋭意研究を重ねえ結果、８−
アミノアルキルピロリチジンをリガンドとする有機白金
錯体に到達した。
抗腫瘍活性において優れておシ且つ腎毒性等の副作用が
弱い有機白金錯体を求めて鋭意研究を重ねえ結果、８−
アミノアルキルピロリチジンをリガンドとする有機白金
錯体に到達した。
本発明によるこの有機白金錯体は一般式（式中Ｒは水素
又はアルキル基を意味し、Ｙ及び２は同一であってハロ
ゲン原子、オキシアニオン又はカルがキシレートを意味
し、又はＹ及び２は一緒にてオキシアニオン、オキシチ
オアニオン又はジカルがキシレートを意味し、ｎは整数
を意味する） にて示される。
又はアルキル基を意味し、Ｙ及び２は同一であってハロ
ゲン原子、オキシアニオン又はカルがキシレートを意味
し、又はＹ及び２は一緒にてオキシアニオン、オキシチ
オアニオン又はジカルがキシレートを意味し、ｎは整数
を意味する） にて示される。
一般式（１）にて示される有機白金錯体は新規物質でア
シ、アルキル基とは直鎖状、枝鎖状又は環状アルキル基
であることができ、直鎖状アルキル基としては炭素数１
〜１ｏのもの、例えばメチル、エチル、ｎ−７’ロピル
、ｎ−ブチル、ｎ−４ンチ・ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デ
シル基等を挙げることができ、枝鎖状アルキル基として
はイソプロピル、イソブチル、 ｓ＠ｃ−ブチル、ｔ
ｖｒｔ−ブチル、インペンチル基等を例示することがで
き、環状アルキル基としては炭素数３以上のもの、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル基等を挙げることができ
る。
シ、アルキル基とは直鎖状、枝鎖状又は環状アルキル基
であることができ、直鎖状アルキル基としては炭素数１
〜１ｏのもの、例えばメチル、エチル、ｎ−７’ロピル
、ｎ−ブチル、ｎ−４ンチ・ル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デ
シル基等を挙げることができ、枝鎖状アルキル基として
はイソプロピル、イソブチル、 ｓ＠ｃ−ブチル、ｔ
ｖｒｔ−ブチル、インペンチル基等を例示することがで
き、環状アルキル基としては炭素数３以上のもの、例え
ばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘプチル基等を挙げることができ
る。
ハロゲン原子としては塩素、臭素及び沃素を挙げること
ができ、オキシアニオンとしてはナイトレート、サルフ
ェート、セレネート、タンクステート等を例示すること
ができ、カルブキシレートとしてはクロルアセテート、
ピルベート、グリコレート等を例示することができ、オ
キシチオアニオンとしてはチオサルフェート等を例示す
ることができ、又ジカルがキシレートとしてはオキサレ
ート、マロネート、ヒドロキシマロネート、カル？キシ
フタレート、シクロブタン−１，１−ジヵル？キシレー
ト等を例示することができる。
ができ、オキシアニオンとしてはナイトレート、サルフ
ェート、セレネート、タンクステート等を例示すること
ができ、カルブキシレートとしてはクロルアセテート、
ピルベート、グリコレート等を例示することができ、オ
キシチオアニオンとしてはチオサルフェート等を例示す
ることができ、又ジカルがキシレートとしてはオキサレ
ート、マロネート、ヒドロキシマロネート、カル？キシ
フタレート、シクロブタン−１，１−ジヵル？キシレー
ト等を例示することができる。
一般式（１）にて示される有機白金錯体は自体公知の方
法によシ製造することができ、本発明方法によれば例え
ば下記の方法によシ製造することができる。
法によシ製造することができ、本発明方法によれば例え
ば下記の方法によシ製造することができる。
ａ） ８−アミノアルキルピロリチジン（化合物■）
、例えば８−アミノメチルピロリチジン（以下ｒＡＭＰ
Ｊと称する）と式 ％式％ （式中Ｍはアルカリ金属を意味し、Ｘはハログン原子を
意味する） にて示される白金化合物とを反応させれば式％式％） （式中ＡＭＰ及びＸは前記の意味を有する）にて示され
る白金錯体を製造することができる。
、例えば８−アミノメチルピロリチジン（以下ｒＡＭＰ
Ｊと称する）と式 ％式％ （式中Ｍはアルカリ金属を意味し、Ｘはハログン原子を
意味する） にて示される白金化合物とを反応させれば式％式％） （式中ＡＭＰ及びＸは前記の意味を有する）にて示され
る白金錯体を製造することができる。
ｂ）上記ａ）項で得た白金錯体を有機酸又は無機。
酸の銀塩と反応させれば、（ＡＭＰ ）Ｐｔの有機酸塩
又は無機酸塩を製造することができる。
又は無機酸塩を製造することができる。
Ｃ）上記ａ）項で得た白金錯体をアルカリ性条件下でカ
ルブキシレートと反応させれば、式％式％ （式中Ｙ“はカルー？キシレートを意味する）にて示さ
れる白金錯体を製造することができる。
ルブキシレートと反応させれば、式％式％ （式中Ｙ“はカルー？キシレートを意味する）にて示さ
れる白金錯体を製造することができる。
、 ｄ） 上記＆）項で得た白金錯体をチオ硫酸塩
と反応させれば、式 にて示される白金錯体を製造することができる。
と反応させれば、式 にて示される白金錯体を製造することができる。
上記諸反応は水性溶媒中において行なわせることができ
、これら反応は室温乃至加温下で円滑に進行する。上記
反応すにおいては銀塩試薬が用いられるので遮光下に実
施するのが好ましい。いずれにしても、反応終了後に析
出した結晶を炉取するか、又は反応液を濃縮乾固させれ
ば所望の錯体を得ることができる。
、これら反応は室温乃至加温下で円滑に進行する。上記
反応すにおいては銀塩試薬が用いられるので遮光下に実
施するのが好ましい。いずれにしても、反応終了後に析
出した結晶を炉取するか、又は反応液を濃縮乾固させれ
ば所望の錯体を得ることができる。
尚、出発物質である上記ＡＭＰ即ち８−アミノメチルピ
ロリチジンは公知化合物であって例えば特開昭５７−４
９９７及び同５Ｂ−８３６９４公報に記載の方法に従っ
て製造することができ、又他の出発物質もとのＡＭＰか
ら自体公知の手法によシ得ることができる。
ロリチジンは公知化合物であって例えば特開昭５７−４
９９７及び同５Ｂ−８３６９４公報に記載の方法に従っ
て製造することができ、又他の出発物質もとのＡＭＰか
ら自体公知の手法によシ得ることができる。
一般式（１）にて示される本発明による有機白金錯体の
代表例を示せば下記の通シである。
代表例を示せば下記の通シである。
（１） シス−シ／ ＋：ｙ ｏ （ＡＭＰ） 白金
０１）、（２） シスーサルファト（ＡＭＰ）白金（
９）、（３） シスージナイトラ） （ＡＭＰ）白金
■、（４） シス−マロナト（ＡＭＰ）白金値）、（
５） シス−４−カルゴキシフタラト（ＡＭＰ）白金
■、 （６） シスーセレナト（ＡＭＰ）白金ω）、（７）
シスータングスタト（ＡＭＰ）白金（Ｉｆ）及び（
８） シスーチオサルファト（ＡＭＰ）白金（Ｉｆ）
。
０１）、（２） シスーサルファト（ＡＭＰ）白金（
９）、（３） シスージナイトラ） （ＡＭＰ）白金
■、（４） シス−マロナト（ＡＭＰ）白金値）、（
５） シス−４−カルゴキシフタラト（ＡＭＰ）白金
■、 （６） シスーセレナト（ＡＭＰ）白金ω）、（７）
シスータングスタト（ＡＭＰ）白金（Ｉｆ）及び（
８） シスーチオサルファト（ＡＭＰ）白金（Ｉｆ）
。
（発明の効果）
一般式（１）で示される有機白金錯体は腫瘍細胞におけ
るＤＮＡの塩基と結合して、極めて優れた抗腫瘍活性を
発揮し、この場合にシスプラチンに関して問題となって
いる腎障害が低減する。従って、これらの有機白金錯体
は薬理活性が高く且つ使用安全性に優れた抗腫瘍剤用の
有効成分となすことができる。更に、これら有機白金錯
体は水溶性が高いために各種剤型例えば注射剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、生薬等への製剤化が容易であり、吸収性
も良好となる。
るＤＮＡの塩基と結合して、極めて優れた抗腫瘍活性を
発揮し、この場合にシスプラチンに関して問題となって
いる腎障害が低減する。従って、これらの有機白金錯体
は薬理活性が高く且つ使用安全性に優れた抗腫瘍剤用の
有効成分となすことができる。更に、これら有機白金錯
体は水溶性が高いために各種剤型例えば注射剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、生薬等への製剤化が容易であり、吸収性
も良好となる。
（抗腫瘍剤とする場合の投与量）
投与量は患者の症状、腫瘍の種類、剤型等に依存するが
、成人１日当シ有機白金錯体として３〜５００１Ｒ９／
に９、就中５〜２００ ｍｙ／ｋｇの投与が適当である
。
、成人１日当シ有機白金錯体として３〜５００１Ｒ９／
に９、就中５〜２００ ｍｙ／ｋｇの投与が適当である
。
（製造例等）
次に、製造例、薬効薬理試験例及び製剤例に関して本発
明を更に詳細に説明する。
明を更に詳細に説明する。
製造例１
シス−ジクロロ（８−アミンメチルピロリチジン）白金
（ＩＩ） ８−アミノメチルピロリチジン０．７０ Ｏｆ （５，
００ｍｍｏｌ）を蒸留水５．Ｏｄに溶解させ、これに塩
化第１白金酸カリウム２．０８ ｆ （５，００ｍｍｏ
ｌ ）の水溶液１０−を添加し、室温下で７時間攪拌し
、析出した結晶を炉取し、少量の水で洗浄した後に減圧
下に乾燥させれば、淡緑色結晶として所望の錯体が１．
９０ ｐ （収率９３．８％）得られる。
（ＩＩ） ８−アミノメチルピロリチジン０．７０ Ｏｆ （５，
００ｍｍｏｌ）を蒸留水５．Ｏｄに溶解させ、これに塩
化第１白金酸カリウム２．０８ ｆ （５，００ｍｍｏ
ｌ ）の水溶液１０−を添加し、室温下で７時間攪拌し
、析出した結晶を炉取し、少量の水で洗浄した後に減圧
下に乾燥させれば、淡緑色結晶として所望の錯体が１．
９０ ｐ （収率９３．８％）得られる。
融点：ｘ、５ｓ−ｔ９ｚ℃（分解）
元素分析 Ｃ８Ｈ，６ＣＡ２Ｎ２Ｐｔ
計算： ＨＪ、９７ ｃｔｓ、ｅｓ Ｎｅ、ｓ。
実測： Ｈ４，ｏｓ ｃｘｓ、４ｓ Ｎｅ、ｇ４Ｉ
Ｒスペクトル（νＫ１１ｙ ＞α−１：ｍｍＸ ３２２０．３２００．３ Ｊ 、２ ｏ （−２）、２
９６０．２８９０（ν ）、１５８０ＣδＮＨ２）ＣＨ
２ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳ Ｏ−ｄ ６）δｐｐｍ：１
．５−２．４Ｃ８Ｈ，ｍ、−ＣＨ２−）、２．５０ （
２Ｈ、ｎ、、−ＣＨ，ＮＨ２）ｓ、ｓ ｏ （２Ｈ、ｂ
ｒ 、−ＮＨ２）サテライト５−００ ｓ ５−９３
（Ｊ ’ ９５Ｐ ｔ−’ Ｈ＝５６ Ｈｚ ）製造例
２ シスーサルファト（８−アミノメチルピロリチジン）白
金■ シス−ジクロロ（８−アミンメチルピロリチジン）白金
ω）（製造例１ ） １．５０５１Ｌ （３，７０馴ｏ
１）を蒸留水３０ｔに懸濁させ、これに硫酸銀ハ１５ｆ
（３，７０ｍｍｏｌ ）を添加して遮光下に２０℃で
１８時間攪拌した。析出する塩化銀の結晶を戸別し、少
量の水で洗浄し、この洗浄水とＦ液とを合併し、゛溶媒
（水）を減圧下に留去させ、残渣にアセトンを加えて結
晶化させ、戸数し、アセトンで洗浄し、減圧下に乾燥さ
せれば無色結晶として所望の錯体がハ５７？（収率９８
．７ ％ ）得られる。
Ｒスペクトル（νＫ１１ｙ ＞α−１：ｍｍＸ ３２２０．３２００．３ Ｊ 、２ ｏ （−２）、２
９６０．２８９０（ν ）、１５８０ＣδＮＨ２）ＣＨ
２ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳ Ｏ−ｄ ６）δｐｐｍ：１
．５−２．４Ｃ８Ｈ，ｍ、−ＣＨ２−）、２．５０ （
２Ｈ、ｎ、、−ＣＨ，ＮＨ２）ｓ、ｓ ｏ （２Ｈ、ｂ
ｒ 、−ＮＨ２）サテライト５−００ ｓ ５−９３
（Ｊ ’ ９５Ｐ ｔ−’ Ｈ＝５６ Ｈｚ ）製造例
２ シスーサルファト（８−アミノメチルピロリチジン）白
金■ シス−ジクロロ（８−アミンメチルピロリチジン）白金
ω）（製造例１ ） １．５０５１Ｌ （３，７０馴ｏ
１）を蒸留水３０ｔに懸濁させ、これに硫酸銀ハ１５ｆ
（３，７０ｍｍｏｌ ）を添加して遮光下に２０℃で
１８時間攪拌した。析出する塩化銀の結晶を戸別し、少
量の水で洗浄し、この洗浄水とＦ液とを合併し、゛溶媒
（水）を減圧下に留去させ、残渣にアセトンを加えて結
晶化させ、戸数し、アセトンで洗浄し、減圧下に乾燥さ
せれば無色結晶として所望の錯体がハ５７？（収率９８
．７ ％ ）得られる。
融点： ｘｓｏ−ｘｓｏ℃（分解）
元素分析 Ｃ３Ｈ１６Ｎ２０４ＳＰｔ・Ｈ２０計算：
Ｈ４，Ｃ４Ｃ２１，ｓｓ Ｎｅ、ｚｓ実測：Ｈ４，１
２Ｃ２１・、３９ Ｎ６．０４工Ｒスヘクトル（νに
！ｌｒ）ｃｒｎ−１＝ｍａ！ ３４５０（ν ）、３２２０．３１００ （１／ＮＩＩ
□）、Ｒ ２９６０，２８９０（１０Ｍ ）、１６２０（δＮＮり
製造例３ シス−シナイトラド（８−アミノメチルピロリチジン）
白金■ シス−ジクロロ（８−アミンメチルピロリチジン）白金
０１） Ｃ製造例１ ） ４．２０ ｆ （１０，４ｍ
ｍｏｌ）を蒸留水１８０１１に懸濁させ、これに硝酸銀
３．５２ｆ （２０，８ｍｍｏｌ ）を添加して遮光下
に２０℃で１８時間攪拌した。
Ｈ４，Ｃ４Ｃ２１，ｓｓ Ｎｅ、ｚｓ実測：Ｈ４，１
２Ｃ２１・、３９ Ｎ６．０４工Ｒスヘクトル（νに
！ｌｒ）ｃｒｎ−１＝ｍａ！ ３４５０（ν ）、３２２０．３１００ （１／ＮＩＩ
□）、Ｒ ２９６０，２８９０（１０Ｍ ）、１６２０（δＮＮり
製造例３ シス−シナイトラド（８−アミノメチルピロリチジン）
白金■ シス−ジクロロ（８−アミンメチルピロリチジン）白金
０１） Ｃ製造例１ ） ４．２０ ｆ （１０，４ｍ
ｍｏｌ）を蒸留水１８０１１に懸濁させ、これに硝酸銀
３．５２ｆ （２０，８ｍｍｏｌ ）を添加して遮光下
に２０℃で１８時間攪拌した。
以下、製造例２と同様に処理すれば、淡緑色結晶として
所望の錯体が３．０２７ （収率ｓ ｓ、ｓ ％ ）得
られる。
所望の錯体が３．０２７ （収率ｓ ｓ、ｓ ％ ）得
られる。
融点： ｓｓ４−１ｓｓ℃（分解）
元素分析 ０８Ｈ，６Ｎ４０６Ｐｔ
計算： Ｈ３−５Ｉ Ｃ２０，９２Ｎ１２．２０実測
： Ｈｓ、ｓｓ ｃｔｘ、ｏｘ Ｎｚ２．ｚｘＩＲ
スペクトル（νＫＢｒ）ｃ＋＊−’ ：ａｘ ３３００、３２５０（νＮＨ２）、２９６０．２８９０
（ν（１！ＩＩ ）、１５９ｏ（２８Ｍ）製造例４ シス−マロナト（８−アミンメチルピロリチジン）白金
Ｑ［） シス−ジクロロ（８−アミンメチルピロリチジン）白金
ａ［）（製造例１ ） ２．５４ ｔ （６，２７ｍｍ
ｏｌ）を蒸留水３０１１１に懸濁させ、これにマロン酸
銀１．９９ Ｐ Ｃ６，２７ｍｍｏｌ ）を添加して遮
光下に２０℃で１８時間攪拌した。
： Ｈｓ、ｓｓ ｃｔｘ、ｏｘ Ｎｚ２．ｚｘＩＲ
スペクトル（νＫＢｒ）ｃ＋＊−’ ：ａｘ ３３００、３２５０（νＮＨ２）、２９６０．２８９０
（ν（１！ＩＩ ）、１５９ｏ（２８Ｍ）製造例４ シス−マロナト（８−アミンメチルピロリチジン）白金
Ｑ［） シス−ジクロロ（８−アミンメチルピロリチジン）白金
ａ［）（製造例１ ） ２．５４ ｔ （６，２７ｍｍ
ｏｌ）を蒸留水３０１１１に懸濁させ、これにマロン酸
銀１．９９ Ｐ Ｃ６，２７ｍｍｏｌ ）を添加して遮
光下に２０℃で１８時間攪拌した。
以下、製造例２と同様に処理すれば無色結晶として所望
の錯体が２．１８％ （収率２９．９チ）得られる。
の錯体が２．１８％ （収率２９．９チ）得られる。
融点：２４６−２４８℃（分解）
元素分析 Ｃ，、Ｈ，８Ｎ２０４Ｐｔ・ｊ／３Ｈ２０計
算： ）Ｉ４．３４ ｃｔｓ、４ｏ Ｎｇ、ｚｓ実
測： Ｈ４，ｏｓ ｃｔｙ、２４ Ｎ６．１７Ｉ Ｒ
ス’ ｐ ） ル（νＫ” ｒ） ｔ：ｒｒｔ−１１１
ａｘ ３４５０（ν。Ｈ）、３２２０．３１００（νＮ□）、
２９６０．２９ｏｏ（νｃＨ）、１６３０．１３８０
（ｙ、。。−）製造例５ シス−４−カルがキシフタラド（８−アミノメチルピロ
リチジン）白金（ＩＩ） ４−カルｚキシ７タル酸０．９１６９ （４，３６ｍｍ
ｏｌ）をＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液ｓ、ｙ ；ｔ
ｔｄ Ｃｓ、ｙｚｍｍｏｌ）に溶解させ、これにシス−
シナイトラド（８−７ミノメチルピロリチジン）白金■
（製造例３）を２．００ ｆＩ−（４，３６ｍｍｏｌ
）を添加して２゜℃で２４時間攪拌した。
算： ）Ｉ４．３４ ｃｔｓ、４ｏ Ｎｇ、ｚｓ実
測： Ｈ４，ｏｓ ｃｔｙ、２４ Ｎ６．１７Ｉ Ｒ
ス’ ｐ ） ル（νＫ” ｒ） ｔ：ｒｒｔ−１１１
ａｘ ３４５０（ν。Ｈ）、３２２０．３１００（νＮ□）、
２９６０．２９ｏｏ（νｃＨ）、１６３０．１３８０
（ｙ、。。−）製造例５ シス−４−カルがキシフタラド（８−アミノメチルピロ
リチジン）白金（ＩＩ） ４−カルｚキシ７タル酸０．９１６９ （４，３６ｍｍ
ｏｌ）をＩＮ−水酸化ナトリウム水溶液ｓ、ｙ ；ｔ
ｔｄ Ｃｓ、ｙｚｍｍｏｌ）に溶解させ、これにシス−
シナイトラド（８−７ミノメチルピロリチジン）白金■
（製造例３）を２．００ ｆＩ−（４，３６ｍｍｏｌ
）を添加して２゜℃で２４時間攪拌した。
析出した結晶を戸数し、少量の水で洗浄した後に減圧下
で乾燥させれば無色結晶として所望の錯体がハ３４？（
収率５６．６９６ ＞得られる。
で乾燥させれば無色結晶として所望の錯体がハ３４？（
収率５６．６９６ ＞得られる。
融点： ｚｓｏ−ｘｓｓ℃（分′Ｍ）
元素分析 Ｃ１，Ｈ２ｏＮ２ｏ６Ｐｔ・５／２Ｈ２゜計
算： Ｈ４，２８Ｃ３４，７０Ｎ４．７６３４５１７（
ν。、）、３２５０．３１３０（νＮＨ）、２９６０、
ｚｇｙｏ（νＣ１ｌ□）、ｘｖｏｏｃνＣｏｏ！Ｉ ）
、１６３０．１３５０（νｏ０゜−） 製造例６ シスーセレナト（８−アミノメチルピロリチジン）白金
（Ｉｔ） シス−ジクロロ（８−アミノメチルピロリチジン）白金
ω）（製造例１ ） ２．５０ ｆ （６，１７ｍｍｏ
ｌ）を蒸留水ｓｏｄに懸濁させ、これに亜セレン酸銀２
．１２ ｆ （６，１７ｍｍｏｌ ）を添加して遮光下
に２０℃で１８時間攪拌した。
算： Ｈ４，２８Ｃ３４，７０Ｎ４．７６３４５１７（
ν。、）、３２５０．３１３０（νＮＨ）、２９６０、
ｚｇｙｏ（νＣ１ｌ□）、ｘｖｏｏｃνＣｏｏ！Ｉ ）
、１６３０．１３５０（νｏ０゜−） 製造例６ シスーセレナト（８−アミノメチルピロリチジン）白金
（Ｉｔ） シス−ジクロロ（８−アミノメチルピロリチジン）白金
ω）（製造例１ ） ２．５０ ｆ （６，１７ｍｍｏ
ｌ）を蒸留水ｓｏｄに懸濁させ、これに亜セレン酸銀２
．１２ ｆ （６，１７ｍｍｏｌ ）を添加して遮光下
に２０℃で１８時間攪拌した。
以下、製造例２と同様に処理すれば淡黄色結晶として所
望の錯体がハ８４？（収率ｔ； ４．７ ％ ）得られ
る。
望の錯体がハ８４？（収率ｔ； ４．７ ％ ）得られ
る。
融点： ｘｖｏ−ｚｓｏ℃（分解）
元素分析 ０８Ｈ，６Ｎ２０，５ｅＰｔ−Ｈ２０計算：
ｍｓ、ｖｓ ｃｘｏ、ｏｏ Ｎｓ、ｓｓ実測：Ｎ３
．６７ ｃｘｓ、ｓｓ Ｎ５．８１１Ｒス−（り）
ｋ （ｖ”’）３−’ ：ｍｍｘ ｓ４ｏｏ（ν。ＩＫ）、３２００．５ｘｏｏｃνＮＨ□
）、２９６０．２８８０（ν。）、１６２０（δＮＭ）
製造例７ シスータングスタト（８−アミノメチルピロリチジン）
白金（ＩＩ） シス−ジクロロ−（８−アミノメチルピロリチジン）白
金Ｑ［） （製造例１ ） ２．５０ ｆＦ（６，１７
ｍｍｏｌ）を蒸留水３０１ｄに懸濁させ、とれにタング
ステン酸銀２．８６ ｆ （６，１７ｍｍｏｌ ）を添
加して遮光下に２０℃で１８時間攪拌した。
ｍｓ、ｖｓ ｃｘｏ、ｏｏ Ｎｓ、ｓｓ実測：Ｎ３
．６７ ｃｘｓ、ｓｓ Ｎ５．８１１Ｒス−（り）
ｋ （ｖ”’）３−’ ：ｍｍｘ ｓ４ｏｏ（ν。ＩＫ）、３２００．５ｘｏｏｃνＮＨ□
）、２９６０．２８８０（ν。）、１６２０（δＮＭ）
製造例７ シスータングスタト（８−アミノメチルピロリチジン）
白金（ＩＩ） シス−ジクロロ−（８−アミノメチルピロリチジン）白
金Ｑ［） （製造例１ ） ２．５０ ｆＦ（６，１７
ｍｍｏｌ）を蒸留水３０１ｄに懸濁させ、とれにタング
ステン酸銀２．８６ ｆ （６，１７ｍｍｏｌ ）を添
加して遮光下に２０℃で１８時間攪拌した。
以下、製造例２と同様に処理すれば淡黄色結晶として所
望の錯体３．３５ Ｐ Ｃ収率９３．１％）が得られる
。
望の錯体３．３５ Ｐ Ｃ収率９３．１％）が得られる
。
融点： ｚｘｖ−ｔ４ｘ℃（分解）
元素分析 ０８Ｈ，６Ｎ、０４ＷＰｔ−ＺＨ２０計算：
Ｈｓ、ｘｔ； ｃｘｓ、ｓｘ Ｎ４．５２実測二Ｈ３
，１６Ｃ１０，４９Ｎ４．２２ＩＲスペクトル（ν”’
）ｍ−’ ： ｍｍＸ ５４ｓｏｃν。Ｈ）、３２２０．５ｘｏｏ（ν□ ）、
２９６０．２８８０（ν ）、ｘｒ；ｓｏＣδ□２）Ｈ
２ 製造例８ シスーチオサルファト（８−７ミノメチルピロリチジン
）白金値） シス−ジクロロ（８−アミンメチルピロリチジン）白金
Ｑ［） （製造例１ ） ２．５０ ｆ （６，１７ｍ
ｍｏｌ）を蒸留水２０１１に懸濁させ、これにチオ硫酸
ナトリウムｘ、ｓ ｓ ｆ−（＃、１７ ｍｍｏｌ ）
を添加してアルがン下に５０−６０℃で８時間攪拌した
。反応混合物を冷却させ、析出した結晶をＦ取し、少量
の水で洗浄した後に減圧下で乾燥させれば黄゛色結晶と
して所望の錯体が２．ｘ ｏ ｔ （収率７ ｅ、ｘ
％ ）得られる。
Ｈｓ、ｘｔ； ｃｘｓ、ｓｘ Ｎ４．５２実測二Ｈ３
，１６Ｃ１０，４９Ｎ４．２２ＩＲスペクトル（ν”’
）ｍ−’ ： ｍｍＸ ５４ｓｏｃν。Ｈ）、３２２０．５ｘｏｏ（ν□ ）、
２９６０．２８８０（ν ）、ｘｒ；ｓｏＣδ□２）Ｈ
２ 製造例８ シスーチオサルファト（８−７ミノメチルピロリチジン
）白金値） シス−ジクロロ（８−アミンメチルピロリチジン）白金
Ｑ［） （製造例１ ） ２．５０ ｆ （６，１７ｍ
ｍｏｌ）を蒸留水２０１１に懸濁させ、これにチオ硫酸
ナトリウムｘ、ｓ ｓ ｆ−（＃、１７ ｍｍｏｌ ）
を添加してアルがン下に５０−６０℃で８時間攪拌した
。反応混合物を冷却させ、析出した結晶をＦ取し、少量
の水で洗浄した後に減圧下で乾燥させれば黄゛色結晶と
して所望の錯体が２．ｘ ｏ ｔ （収率７ ｅ、ｘ
％ ）得られる。
融点： ｚｓｏ−ｘｙｏ℃（分解）
元素分析 Ｃ８Ｈ，６Ｎ２０３Ｓ２Ｐｔ計算： Ｈ３，
６Ｉ Ｃ２１，４７Ｎ６．２６実測： Ｈｓ、ｅｓ
ｃｔｘ、５４Ｎ６．２１１Ｒスイクトル（ν１ｃｌｒ
）ｃＩＲ−１：ａｘ ３４５０（ν ）、ａ２ｘｏ、５ｘｚｏｃνＮ□２）、
Ｈ ２９６０，２８９０（ν。Ｈ）、１６１０（δＮＭ
）（Ｌ−１２１０白血病に対する効果〕 ＣＤＦｌ系雄性マウス（５返金、体重２０〜２３ｙ−）
５匹を１群とし、これに白血病Ｌ−１２１０細胞ｌＸ１
０個を腹腔内に移植した。各被験薬物を生理食塩水に溶
解させ、これを上記移植から２４時間経過した後のマウ
ス腹腔内に１日当９１回、５日間に亘シ連続投与した。
６Ｉ Ｃ２１，４７Ｎ６．２６実測： Ｈｓ、ｅｓ
ｃｔｘ、５４Ｎ６．２１１Ｒスイクトル（ν１ｃｌｒ
）ｃＩＲ−１：ａｘ ３４５０（ν ）、ａ２ｘｏ、５ｘｚｏｃνＮ□２）、
Ｈ ２９６０，２８９０（ν。Ｈ）、１６１０（δＮＭ
）（Ｌ−１２１０白血病に対する効果〕 ＣＤＦｌ系雄性マウス（５返金、体重２０〜２３ｙ−）
５匹を１群とし、これに白血病Ｌ−１２１０細胞ｌＸ１
０個を腹腔内に移植した。各被験薬物を生理食塩水に溶
解させ、これを上記移植から２４時間経過した後のマウ
ス腹腔内に１日当９１回、５日間に亘シ連続投与した。
薬物投与群と非投与群とにおける平均生存日数から下記
式に基き、薬物の効果を判定した。
式に基き、薬物の効果を判定した。
Ｔ：薬物投与群の平均生存日数
Ｃ：薬物非投与群の平均生存日数
結果は下記表１に示される通シであった。
表 １
（ＫＢ細胞に対する細胞増殖抑制効果）１０９６牛血清
添加イーグル培地によｌ） ｓ Ｘ Ｊ ｏ’個のＫＢ
細胞を炭酸ガス培養装置（５％ＣＯ２，３７℃）内で２
４時間培養した。その後に使用済の培養液を棄却し、新
鮮な培養液０．９ｄを添加し、これに被験薬物を含有す
′る培養液を各々０．１ｄ宛添加して更に３日間に亘シ
培養した。培養終了後に、トリノ母ンプルー染色による
色素排除法で生細胞数を計測した。
添加イーグル培地によｌ） ｓ Ｘ Ｊ ｏ’個のＫＢ
細胞を炭酸ガス培養装置（５％ＣＯ２，３７℃）内で２
４時間培養した。その後に使用済の培養液を棄却し、新
鮮な培養液０．９ｄを添加し、これに被験薬物を含有す
′る培養液を各々０．１ｄ宛添加して更に３日間に亘シ
培養した。培養終了後に、トリノ母ンプルー染色による
色素排除法で生細胞数を計測した。
一方、対照群には被験薬物を含有しない培養液を各々０
．１ｄ宛添加して同様に処理した。
．１ｄ宛添加して同様に処理した。
被験薬物含有群と対照群との間で５０チ＆瘍細胞増殖阻
止濃度（ＩＣ５，）を決定した結果は下記表２に示され
る通シであった。
止濃度（ＩＣ５，）を決定した結果は下記表２に示され
る通シであった。
表 ２
薬効薬理試験例３
ＩＣＲ雄性マウスＣ１ｏ〜１１週令、体重３５〜４７？
）の腹腔内に、生理食塩水に溶解させた各被験薬物を投
与した。
）の腹腔内に、生理食塩水に溶解させた各被験薬物を投
与した。
薬物の投与直前及び投与後に１日１回体重秤量と一般症
状を観察が行われた。死亡マウスにつもては直ちに剖検
され、又生存マウスについては薬物投与後１３日目に屠
殺して内臓を中心とする剖検所見を行なりた。
状を観察が行われた。死亡マウスにつもては直ちに剖検
され、又生存マウスについては薬物投与後１３日目に屠
殺して内臓を中心とする剖検所見を行なりた。
ＬＤ５ｏ値は下記表３に示される通シであった。
表 ３
製剤例１（カプセル剤）
下記鎖成分を配合し、常法によシカグセル剤を製造した
。
。
製造例１による錯体 ２０（〜）乳糖
５０ バレイシヨ澱粉 ５０ 結晶セルロース １０９ ２３０ダ／個 製剤例２（顆粒剤）。
５０ バレイシヨ澱粉 ５０ 結晶セルロース １０９ ２３０ダ／個 製剤例２（顆粒剤）。
下記鎖成分を配合し、常法によシ顆粒剤を製造した。
製造例２による錯体 ２０（ダ）乳糖
５５０ トウモロコシ澱粉 ３３０ ヒドロキシプロピルセルロース ２０９２ｏｍ
ｇ／ε 製剤例３（坐剤） 下記鎖成分を配合し、常法によシ坐剤を製造した。
５５０ トウモロコシ澱粉 ３３０ ヒドロキシプロピルセルロース ２０９２ｏｍ
ｇ／ε 製剤例３（坐剤） 下記鎖成分を配合し、常法によシ坐剤を製造した。
製造例４による錯体 ｚ ｏ （１ｎ９）５２
０ＩＮｉ／個 製剤例４（注射剤） 下記諸成分を配合し、常法によシ注射剤を製造した。
０ＩＮｉ／個 製剤例４（注射剤） 下記諸成分を配合し、常法によシ注射剤を製造した。
製造例６による錯体 ２０（■）特許出願人
株式会社三和化学研究所 手続補正書 昭和６０年 ６月１７日
株式会社三和化学研究所 手続補正書 昭和６０年 ６月１７日
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素又はアルキル基を意味し、Ｙ及びＺは同
一であってハロゲン原子、オキシアニオン又はカルボキ
シレートを意味し、又はＹ及びＺは一緒にてオキシアニ
オン、オキシチオアニオン又はジカルボキシレートを意
味し、ｎは整数を意味する） にて示される、新規な有機白金錯体。 （２）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが塩素原子であり、ｎ
が整数１であることを特徴とする、特許請求の範囲第１
項に記載の錯体。 （３）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺがナイトレート基であ
り、ｎが整数１であることを特徴とする、特許請求の範
囲第１項に記載の錯体。 （４）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてサルフェー
ト基を意味し、ｎが整数１であることを特徴とする、特
許請求の範囲第１項に記載の錯体。 （５）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてマロネート
基を意味し、ｎが整数１であることを特徴とする、特許
請求の範囲第１項に記載の錯体。 （６）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてカルボキシ
フタレート基を意味し、ｎが整数１であることを特徴と
する、特許請求の範囲第１項に記載の錯体。 （７）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてセレネート
基を意味し、ｎが整数１であることを特徴とする、特許
請求の範囲第１項に記載の錯体。 （８）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてタングステ
ート基を意味し、ｎが整数１であることを特徴とする、
特許請求の範囲第１項に記載の錯体。 （９）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてチオサルフ
ェート基を意味し、ｎが整数１であることを特徴とする
、特許請求の範囲第１項に記載の錯体。 （１０）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒは水素又はアルキル基を意味し、ｎは前記の意
味を有する） にて示されるピロリチジン化合物と式 Ｍ２ＰｔＸ＿４（III） （式中Ｍはアルカリ金属を意味し、Ｘはハロゲン原子を
意味する） にて示される白金化合物とを反応させることを特徴とす
る、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） （式中Ｒ、Ｘ及びｎは前記の意味を有する）にて示され
る、新規な有機白金錯体の製法。 （１１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒは水素又はアルキル基を意味し、ｎは整数を意
味する） にて示されるピロリチジン化合物と式 Ｍ＿２ＰｔＸ＿４ （式中Ｍはアルカリ金属を意味し、Ｘはハロゲン原子を
意味する） にて示される白金化合物と反応させ、得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） （式中Ｒ、Ｘ及びｎは前記の意味を有する）にて示され
る白金錯体を有機酸又は無機酸の銀塩と反応させること
を特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ） （式中Ｒ及びｎは前記の意味を有し、Ｙ′及びＺ′は一
緒にて有機酸又は無機酸のアニオンを意味する） にて示される、新規な有機白金錯体の製法。 （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒは水素又はアルキル基を意味し、ｎは整数を意
味する） にて示されるピロリチジン化合物と、式 Ｍ＿２ＰｔＸ＿４（III） （式中Ｍはアルカリ金属を意味し、Ｘはハロゲン原子を
意味する） にて示される白金化合物と反応させ、得られる式▲数式
、化学式、表等があります▼（ I −ａ） （式中Ｒ、Ｘ及びｎは前記の意味を有する）にて示され
る白金錯体をアルカリ性条件下でカルボキシレートと反
応させることを特徴とする、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｃ） （式中Ｒ及びｎは前記の意味を有し、Ｙ″はカルボキシ
レートを意味する） にて示される新規な有機白金錯体の製法。 （１３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒは水素又はアルキル基を意味し、ｎは整数を意
味する） にて示されるピロリチジン化合物を式 Ｍ＿２ＰｔＸ＿４（III） （式中Ｍはアルカリ金属を意味し、Ｘはハロゲン原子を
意味する） にて示される白金化合物と反応させ、得られる一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） （式中Ｒ、Ｘ及びｎは前記の意味を有する）にて示され
る白金錯体をチオ硫酸塩と反応させることを特徴とする
、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｄ） （式中Ｒ及びｎは前記の意味を有する） にて示される、新規な有機白金錯体の製法。 （１４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒは水素又はアルキル基を意味し、Ｙ及びＺは同
一であってハロゲン原子、オキシアニオン又はカルボキ
シレートを意味し、又はＹ及びＺは一緒にてオキシアニ
オン、オキシチオアニオン又はジカルボキシレートを意
味し、ｎは整数を意味する） にて示される新規な有機白金錯体を有効成分とする、抗
腫瘍剤。 （１５）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが塩素原子であり、
ｎが整数１である錯体を有効成分としていることを特徴
とする、特許請求の範囲第１４項に記載の抗腫瘍剤。 （１６）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺがナイトレート基で
あり、ｎが整数１である錯体を有効成分としていること
を特徴とする、特許請求の範囲第１４項に記載の抗腫瘍
剤。 （１７）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてサルフェ
ート基を意味し、ｎが整数１である錯体を有効成分とし
ていることを特徴とする、特許請求の範囲第１４項に記
載の抗腫瘍剤。 （１８）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてマロネー
ト基を意味し、ｎが整数１である錯体を有効成分として
いることを特徴とする、特許請求の範囲第１４項に記載
の抗腫瘍剤。 （１９）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてカルボキ
シフタレート基を意味し、ｎが整数１である錯体を有効
成分としていることを特徴とする、特許請求の範囲第１
４項に記載の抗腫瘍剤。 （２０）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてセレネー
ト基を意味し、ｎが整数１である錯体を有効成分として
いることを特徴とする、特許請求の範囲第１４項に記載
の抗腫瘍剤。 （２１）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてタングス
テート基を意味し、ｎが整数１である錯体を有効成分と
していることを特徴とする、特許請求の範囲第１４項に
記載の抗腫瘍剤。 （２２）Ｒが水素であり、Ｙ及びＺが一緒にてチオサル
フェート基を意味し、ｎが整数１である錯体を有効成分
としていることを特徴とする、特許請求の範囲第１４項
に記載の抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7114085A JPS61229893A (ja) | 1985-04-05 | 1985-04-05 | 新規な有機白金錯体、その製法並びに該錯体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7114085A JPS61229893A (ja) | 1985-04-05 | 1985-04-05 | 新規な有機白金錯体、その製法並びに該錯体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61229893A true JPS61229893A (ja) | 1986-10-14 |
Family
ID=13451982
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7114085A Pending JPS61229893A (ja) | 1985-04-05 | 1985-04-05 | 新規な有機白金錯体、その製法並びに該錯体を有効成分とする抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61229893A (ja) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6310725A (ja) * | 1986-03-11 | 1988-01-18 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規白金錯体化合物を有効成分として含有する制癌剤 |
| JPS6310726A (ja) * | 1986-03-11 | 1988-01-18 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 白金錯体を有効成分として含有する制癌剤 |
| JPS6310724A (ja) * | 1986-03-11 | 1988-01-18 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規白金錯体を有効成分として含有する制癌剤 |
| US4897495A (en) * | 1988-06-07 | 1990-01-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Process for the preparation of pyrrolizine derivatives |
| US4985569A (en) * | 1988-06-07 | 1991-01-15 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Pyrrolizine derivative and its manufacture |
| US5110945A (en) * | 1990-10-16 | 1992-05-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | 1-azoniabicyclo[3.3.0]oct-1(5)-ene salt derivatives and process for the preparation of the same |
| JP2008511605A (ja) * | 2004-09-01 | 2008-04-17 | プラトコ・テクノロジーズ・（プロプライエタリー）・リミテッド | 白金（ｉｉ）錯体の製造 |
-
1985
- 1985-04-05 JP JP7114085A patent/JPS61229893A/ja active Pending
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6310725A (ja) * | 1986-03-11 | 1988-01-18 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規白金錯体化合物を有効成分として含有する制癌剤 |
| JPS6310726A (ja) * | 1986-03-11 | 1988-01-18 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 白金錯体を有効成分として含有する制癌剤 |
| JPS6310724A (ja) * | 1986-03-11 | 1988-01-18 | Chugai Pharmaceut Co Ltd | 新規白金錯体を有効成分として含有する制癌剤 |
| US4897495A (en) * | 1988-06-07 | 1990-01-30 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Process for the preparation of pyrrolizine derivatives |
| US4985569A (en) * | 1988-06-07 | 1991-01-15 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Pyrrolizine derivative and its manufacture |
| US5110945A (en) * | 1990-10-16 | 1992-05-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | 1-azoniabicyclo[3.3.0]oct-1(5)-ene salt derivatives and process for the preparation of the same |
| JP2008511605A (ja) * | 2004-09-01 | 2008-04-17 | プラトコ・テクノロジーズ・（プロプライエタリー）・リミテッド | 白金（ｉｉ）錯体の製造 |
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