JPS61221172A - ２‐アミノ‐３‐ニトロ‐６‐（４‐フルオロ‐ベンジルアミノ）‐ピリジンの製造法 - Google Patents
２‐アミノ‐３‐ニトロ‐６‐（４‐フルオロ‐ベンジルアミノ）‐ピリジンの製造法Info
- Publication number
- JPS61221172A JPS61221172A JP61064292A JP6429286A JPS61221172A JP S61221172 A JPS61221172 A JP S61221172A JP 61064292 A JP61064292 A JP 61064292A JP 6429286 A JP6429286 A JP 6429286A JP S61221172 A JPS61221172 A JP S61221172A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- acid
- fluoro
- amino
- nitro
- pyridine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/582—Recycling of unreacted starting or intermediate materials
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は２−アミノ−３−ニトロ−６−（４−フルオロ
−ベンジルアミノ）−ピリジンの製造法に関するもので
ある。
−ベンジルアミノ）−ピリジンの製造法に関するもので
ある。
従来の技術
西ドイツ国！￥！ＦｉｆＦ第１６９５６３７号明細書か
ら、３−ニトロピリジン中の６位のアルコキシ基ｔ−置
換アミノ基と交換することは公知である。
ら、３−ニトロピリジン中の６位のアルコキシ基ｔ−置
換アミノ基と交換することは公知である。
しかしながら、この反応は変換すべきピリジン化合物中
に付加的に２位にアミノ基が存在する場合、もはや容易
ては実施できない。すなわちこのような場合には、大部
分このアミノ基の置換も行なわれるからである。
に付加的に２位にアミノ基が存在する場合、もはや容易
ては実施できない。すなわちこのような場合には、大部
分このアミノ基の置換も行なわれるからである。
発明全達成するための手段
ところで意外にも、２−アミノ−３−ニトロ−６−メド
キシービリジンと４−フルオロ−ベンジルアミンとを反
応媒体としての水中で反応させる際には専ら６位のメト
キシ基が４−フルオロ−ベンジルアミンと置換される、
すなわち所望の最終生成物が９６チの収率で得られるこ
とが見出されたｉそれに対して、たとえばアルコール、
ジオキサン、トルエンのような他の溶剤またはこれら溶
剤と水との混合物中での収率は著しく低く、その際同時
に２位のアミン基の置換も行なわれ、分離困難な混合物
が得られ、これら混合物のうちには常に著竜の未反応出
発ピリジン化合物が存在する。
キシービリジンと４−フルオロ−ベンジルアミンとを反
応媒体としての水中で反応させる際には専ら６位のメト
キシ基が４−フルオロ−ベンジルアミンと置換される、
すなわち所望の最終生成物が９６チの収率で得られるこ
とが見出されたｉそれに対して、たとえばアルコール、
ジオキサン、トルエンのような他の溶剤またはこれら溶
剤と水との混合物中での収率は著しく低く、その際同時
に２位のアミン基の置換も行なわれ、分離困難な混合物
が得られ、これら混合物のうちには常に著竜の未反応出
発ピリジン化合物が存在する。
２−アミノ−３−ニトロ−６−（４−フルオロ−ベンジ
ルアミノ）−ピリジンは鎮痛作用を有する医薬品作用物
質２−アミノ−３−カルボエトキシアミノー６−（４−
フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン製造の重要な中
間生成物であり、該作用物質の製造のための２番目の新
しい改良された方法を呈示する。従来の製造は、２．６
−ジクロル−ピリジンをニトロ化し、こうして得られた
２、６−ジクロル−３−ニトロ−ピリジンをアンモニア
と、２位の塩素原子の７ミノ基との置換下に反応させ、
引き続き４−フルオロ−ベンジルアミンと反応させるこ
とにより行なわれ、その際、６位の塩素原子は４−フル
オロベンジルアミノ基によってｌｌｔ換される。
ルアミノ）−ピリジンは鎮痛作用を有する医薬品作用物
質２−アミノ−３−カルボエトキシアミノー６−（４−
フルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン製造の重要な中
間生成物であり、該作用物質の製造のための２番目の新
しい改良された方法を呈示する。従来の製造は、２．６
−ジクロル−ピリジンをニトロ化し、こうして得られた
２、６−ジクロル−３−ニトロ−ピリジンをアンモニア
と、２位の塩素原子の７ミノ基との置換下に反応させ、
引き続き４−フルオロ−ベンジルアミンと反応させるこ
とにより行なわれ、その際、６位の塩素原子は４−フル
オロベンジルアミノ基によってｌｌｔ換される。
こうして、２−アミノ−３−ニトロ−６−（４−フルオ
ロ−ベンジルアミノ）−ピリジンが得られる。しかしな
がら、この製造法で使用される２、６−ジクロル−３−
ニトロ−ピリジンは、それ自体がアレルギーを惹起する
極めて反応性の物質であるという大きな欠点を有する：
その上この物質の製造（２，６−ジクロル−ピリジンの
ニトロ化）がすでに危倹がなくはない、その理由は、こ
の反応は場合によっては爆発的に進行するからである。
ロ−ベンジルアミノ）−ピリジンが得られる。しかしな
がら、この製造法で使用される２、６−ジクロル−３−
ニトロ−ピリジンは、それ自体がアレルギーを惹起する
極めて反応性の物質であるという大きな欠点を有する：
その上この物質の製造（２，６−ジクロル−ピリジンの
ニトロ化）がすでに危倹がなくはない、その理由は、こ
の反応は場合によっては爆発的に進行するからである。
従って、本発明により提案される合成法は、２−アミノ
−３−カルボエトキシアミノ−６−（４−フルオロ−ベ
ンジルアミノクーピリジンの製造の際に著しい簡素化、
高い安全性および改善された環境適合性を示す。
−３−カルボエトキシアミノ−６−（４−フルオロ−ベ
ンジルアミノクーピリジンの製造の際に著しい簡素化、
高い安全性および改善された環境適合性を示す。
本発明による４−フルオロ−ベンジルアミンとの反応方
法は、たとえば水中で７０〜１５０℃、とくに９０〜１
２０℃の温度で実施される。場合によってはオートクレ
ーブ中で１００℃より上の温度で作業する。有利には、
この方法は攪拌下に実施される。
法は、たとえば水中で７０〜１５０℃、とくに９０〜１
２０℃の温度で実施される。場合によってはオートクレ
ーブ中で１００℃より上の温度で作業する。有利には、
この方法は攪拌下に実施される。
２−アミノ−３−ニトロ−６−ノドキシ−ビリジン１毒
ルに対して、たとえば１〜４モル、トくに２モルの４−
フルオロ−ベンジルアミンが使用される。４−フルオロ
−ベンジルアミンは塩として使用することもできる。殊
に無機酸ないしは鉱酸との４−フルオロ−ベンジルアミ
ンの塩がこれに該当する（たとえば塩酸塩、硫酸水素塩
、硫酸塩）。この場合、水性反応混合物に４−フルオロ
−ベンジルアミン塩基を遊離させるために、加熱前また
は加熱中に、それぞれ化学童論的量の塩基物質（有利に
は水溶液として）を加えることが必要である。このため
の塩基物質としてはたとえば次のものが挙げられる：カ
リ金属水酸化物（ＮａＯＨＫＯＨ） 、アルカリ土類金
属炭酸塩（に２Ｃ０３，Ｎａ２Ｃｏ５）、第３アミン、
とくに脂肪族低級アミン（トリエチルアミンン。
ルに対して、たとえば１〜４モル、トくに２モルの４−
フルオロ−ベンジルアミンが使用される。４−フルオロ
−ベンジルアミンは塩として使用することもできる。殊
に無機酸ないしは鉱酸との４−フルオロ−ベンジルアミ
ンの塩がこれに該当する（たとえば塩酸塩、硫酸水素塩
、硫酸塩）。この場合、水性反応混合物に４−フルオロ
−ベンジルアミン塩基を遊離させるために、加熱前また
は加熱中に、それぞれ化学童論的量の塩基物質（有利に
は水溶液として）を加えることが必要である。このため
の塩基物質としてはたとえば次のものが挙げられる：カ
リ金属水酸化物（ＮａＯＨＫＯＨ） 、アルカリ土類金
属炭酸塩（に２Ｃ０３，Ｎａ２Ｃｏ５）、第３アミン、
とくに脂肪族低級アミン（トリエチルアミンン。
４−フルオロ−ベンジルアミンを塩の形で使用する場合
には、たとえば次のように実施することもできる： 水２００〜９００−１とくに４００−中の４−フルオロ
−ベンジルアミン塩２モルの溶液を、たとえば水１００
〜２００−中の塩基性物質２モルで中和し、次いでこの
混合物を水１〜１．７リツトル、とくに水１６５リット
ル中のピリジン−原料成分１モルの懸濁液に攪拌下に添
加し、こうして得られた混合物を加熱する。反応時間は
、反応温度に依存して５〜１５時間である。
には、たとえば次のように実施することもできる： 水２００〜９００−１とくに４００−中の４−フルオロ
−ベンジルアミン塩２モルの溶液を、たとえば水１００
〜２００−中の塩基性物質２モルで中和し、次いでこの
混合物を水１〜１．７リツトル、とくに水１６５リット
ル中のピリジン−原料成分１モルの懸濁液に攪拌下に添
加し、こうして得られた混合物を加熱する。反応時間は
、反応温度に依存して５〜１５時間である。
たとえば、反応時間は７５℃で１４時間、オートクレー
ブ中で１２０℃では７．５時間である。
ブ中で１２０℃では７．５時間である。
２−アミノ−３−ニトロ−６−メドキシービリジン１モ
ルにつき、たとえば１〜３．５リツトル、特に１．５〜
２．５リツトルの水が使用される。
ルにつき、たとえば１〜３．５リツトル、特に１．５〜
２．５リツトルの水が使用される。
有利には、反応終了後反応混合物を常圧または減圧下【
２００ミリバール〜２０ミリノ々−ル］で水蒸気蒸留を
行ない、その際未反応の４−フルオロ−ベンジルアミン
を共沸蒸留し、水性留出物からジエチルエーテルでの抽
出により回収し、出発物質として再使用することができ
る。
２００ミリバール〜２０ミリノ々−ル］で水蒸気蒸留を
行ない、その際未反応の４−フルオロ−ベンジルアミン
を共沸蒸留し、水性留出物からジエチルエーテルでの抽
出により回収し、出発物質として再使用することができ
る。
ニトロ基の還元には、接触的水素添加が特に適当である
ことが判明した。触媒としてはたとえば次のものが挙げ
られるニラニー・ニッケル、パラジウムおよび白金のよ
うな貴金属ならびにその化合物（たとえば硫酸バリウム
、硫酸カルシウム等の担体を有するかまたは担体なし）
。
ことが判明した。触媒としてはたとえば次のものが挙げ
られるニラニー・ニッケル、パラジウムおよび白金のよ
うな貴金属ならびにその化合物（たとえば硫酸バリウム
、硫酸カルシウム等の担体を有するかまたは担体なし）
。
ニトロ基の水素添加は、２０〜１００℃の温度および約
１〜７０ノ々−ルの圧力で溶剤中で行なうのが望ましい
。溶剤としては、たとえば０１〜Ｃ４−アルカノール、
ジオキサン、テトラヒドロフランのような環状エーテル
、メトキシ−エタノール、水、芳香族炭化水素（ペンゾ
ール、ドルオール、キジロール）ならびにこれらの溶剤
の混合物が適当である。引き続き、還元された化合物を
単離するためには多くの場合、はじめに水素添加すべき
混合物に無水の硫酸す） ＩＪウムまたは硫酸マグネシ
ウムの様な乾燥剤を添加するのが有利である。
１〜７０ノ々−ルの圧力で溶剤中で行なうのが望ましい
。溶剤としては、たとえば０１〜Ｃ４−アルカノール、
ジオキサン、テトラヒドロフランのような環状エーテル
、メトキシ−エタノール、水、芳香族炭化水素（ペンゾ
ール、ドルオール、キジロール）ならびにこれらの溶剤
の混合物が適当である。引き続き、還元された化合物を
単離するためには多くの場合、はじめに水素添加すべき
混合物に無水の硫酸す） ＩＪウムまたは硫酸マグネシ
ウムの様な乾燥剤を添加するのが有利である。
しかし、還元は発生期水素、たとえば亜鉛／塩酸、スズ
／塩酸、鉄／塩酸用いるか、またはアルコール／水中で
硫化水素の塩を用い約７０〜約１２０℃でまたは含水エ
ーテル中２０〜４０℃で実施する活性アルミニウムを用
いてかまたは塩化スズ（■）／塩酸を用いて実施するこ
ともできる。
／塩酸、鉄／塩酸用いるか、またはアルコール／水中で
硫化水素の塩を用い約７０〜約１２０℃でまたは含水エ
ーテル中２０〜４０℃で実施する活性アルミニウムを用
いてかまたは塩化スズ（■）／塩酸を用いて実施するこ
ともできる。
こうして得られた反応生成物を有利には直ちに生じる反
応混合物中で、反応によって得られる３位のアミノ基の
１個の水素原子をカルボエトキシ基−ｃｏ−〇０２Ｈ５
によって置換するのに適当である化合物と反応させ、そ
の際、２．３−ジアミノ−６−ベンジルアミノ−ピリジ
ン誘導体を単離する必要もない。殊にこのことは接触的
水素添加の場合に該当する。
応混合物中で、反応によって得られる３位のアミノ基の
１個の水素原子をカルボエトキシ基−ｃｏ−〇０２Ｈ５
によって置換するのに適当である化合物と反応させ、そ
の際、２．３−ジアミノ−６−ベンジルアミノ−ピリジ
ン誘導体を単離する必要もない。殊にこのことは接触的
水素添加の場合に該当する。
もちろん、最後に挙げた化合物を単離し、次いでカルボ
エトキシ基を導入することもできる。導入は、このため
に常用の方法で、このための通常の試薬を用いて行なう
ことができる。かかる試薬の例は、クロル−、ブロム−
またはヨードギ酸エチルエステルのようなハロゲンギ酸
エチルエステルである。遊離出発アミン（２，３−ジア
ミノ−ピリジン−誘導体）は酸素に敏感であるので、有
利には窒素雰囲気下で作業する。
エトキシ基を導入することもできる。導入は、このため
に常用の方法で、このための通常の試薬を用いて行なう
ことができる。かかる試薬の例は、クロル−、ブロム−
またはヨードギ酸エチルエステルのようなハロゲンギ酸
エチルエステルである。遊離出発アミン（２，３−ジア
ミノ−ピリジン−誘導体）は酸素に敏感であるので、有
利には窒素雰囲気下で作業する。
、 カルボエトキシ基の導入は、一般に不活性溶剤また
は不活性懸濁剤中で温度０〜６０℃、殊に５〜４０℃、
好ましくは２０〜２５℃で実施される。溶剤としてはた
とえば次のものが挙げられる：飽和の脂環式エーテルお
よび環状エーテル（ジオキサン、テトラヒドロフラン）
、低級ジアルキルエーテル、たとえばジエチルエーテル
、ジイソプロピルエーテル〕、低級アルカノール、たと
えばエタノール、イソプロパツール、ブタノール、低級
脂肪族ケトン（アセトン、メチルエチルケトン）、低級
脂肪族炭化水素またはハロゲン炭化水素（塩化メチレン
、クロロホルム、１゜２−ジクロルエタン）、芳香族炭
化水素（ペンゾール、ドルオール、キジロール）、低級
飽和脂肪族カルゼン醪の低級ジアルキルアミド（ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、テトラメチ
ル尿素、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルスルホキシ
ドないしはこれらの溶剤の混合物。
は不活性懸濁剤中で温度０〜６０℃、殊に５〜４０℃、
好ましくは２０〜２５℃で実施される。溶剤としてはた
とえば次のものが挙げられる：飽和の脂環式エーテルお
よび環状エーテル（ジオキサン、テトラヒドロフラン）
、低級ジアルキルエーテル、たとえばジエチルエーテル
、ジイソプロピルエーテル〕、低級アルカノール、たと
えばエタノール、イソプロパツール、ブタノール、低級
脂肪族ケトン（アセトン、メチルエチルケトン）、低級
脂肪族炭化水素またはハロゲン炭化水素（塩化メチレン
、クロロホルム、１゜２−ジクロルエタン）、芳香族炭
化水素（ペンゾール、ドルオール、キジロール）、低級
飽和脂肪族カルゼン醪の低級ジアルキルアミド（ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルアセトアミド）、テトラメチ
ル尿素、Ｎ−メチル−ピロリドン、ジメチルスルホキシ
ドないしはこれらの溶剤の混合物。
一般に反応成分はモル量で反応させる。しかしながら場
合によっては、反応成分を小過剰に使用するのが有利で
ある。場合によっては反応を、アルカリ金属炭酸塩（力
性カリ、ソーダ）、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ
金属酢酸塩、アルカリ金属水酸化物または第３アミン（
たとえばトリエチルアミン）のような塩基ないしは酸結
合剤の溶剤の存在で実施することもできる。
合によっては、反応成分を小過剰に使用するのが有利で
ある。場合によっては反応を、アルカリ金属炭酸塩（力
性カリ、ソーダ）、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ
金属酢酸塩、アルカリ金属水酸化物または第３アミン（
たとえばトリエチルアミン）のような塩基ないしは酸結
合剤の溶剤の存在で実施することもできる。
最後に述べたことは、殊にハロゲンギ酸エステルを使用
する場合に有効である。
する場合に有効である。
実施条件および出発物質に応じて、目的物質は遊離の形
でまたはその塩の形で得られる。これらの塩は、自体公
知の方法で、たとえはアルカリまたはイオン交換体を用
Ｉ＾て再び遊離塩基に変えることができる。この遊雉塩
基から有機酸または無機酸との反応により、再び塩を得
ることができる。かかる酸としてたとえば次のものが挙
げられる：ハロゲン炭化水素、硫酸像、リン酸、硝酸、
過塩素酸、脂肪族、脂環式、芳香族または異種環状系の
有機モノ−、ジー、またはトリカルゼン酸ならびにスル
ホン酸 これの例は、：ギ酸、酢酸、ゾロピオン酸、こ
はく酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロ
キシマレイン酸、熱性ブドウ酸；フェニル酢酸、安息香
酸、ｐ−アミノ−安息香散、アントラニル酸、ｐ−ヒド
ロキシ−ｆＡ香酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル
酸、エンゼン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、ヒドロオキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸
、ハロゲンペンゾールスルホン酸、ドルオールスルホン
酸、ナフタリンスルホン酸およびスルファニル酸。
でまたはその塩の形で得られる。これらの塩は、自体公
知の方法で、たとえはアルカリまたはイオン交換体を用
Ｉ＾て再び遊離塩基に変えることができる。この遊雉塩
基から有機酸または無機酸との反応により、再び塩を得
ることができる。かかる酸としてたとえば次のものが挙
げられる：ハロゲン炭化水素、硫酸像、リン酸、硝酸、
過塩素酸、脂肪族、脂環式、芳香族または異種環状系の
有機モノ−、ジー、またはトリカルゼン酸ならびにスル
ホン酸 これの例は、：ギ酸、酢酸、ゾロピオン酸、こ
はく酸、グリコール酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエ
ン酸、アスコルビン酸、マレイン酸、フマル酸、ヒドロ
キシマレイン酸、熱性ブドウ酸；フェニル酢酸、安息香
酸、ｐ−アミノ−安息香散、アントラニル酸、ｐ−ヒド
ロキシ−ｆＡ香酸、サリチル酸、ｐ−アミノ−サリチル
酸、エンゼン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸
、ヒドロオキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸
、ハロゲンペンゾールスルホン酸、ドルオールスルホン
酸、ナフタリンスルホン酸およびスルファニル酸。
実施例
水４０〇−中の２−アミノ−３−ニトロ−６−メドキシ
ニビリジン３３．８ ｆ （０，２モル）と４−フルオ
ロ−ベンジル−アミン５０．１ ？（０，４モル）の混
合物を１０時間還流冷却器を付して加熱沸騰させ、その
後禽ｌ’鍵；＃’下向き冷却器を用い３時間の経過中に
水と４−フルオロ−ベンジルアミンの混合物を留去した
。留出物はエーテルで抽出し、乾燥しかつエーテルを真
空中で留去した。４−フルオロ−ベンジルアミン残渣：
１９ 残留懸濁液を冷却し、結晶性で生？０ しる化合物を吸引濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥した
。
ニビリジン３３．８ ｆ （０，２モル）と４−フルオ
ロ−ベンジル−アミン５０．１ ？（０，４モル）の混
合物を１０時間還流冷却器を付して加熱沸騰させ、その
後禽ｌ’鍵；＃’下向き冷却器を用い３時間の経過中に
水と４−フルオロ−ベンジルアミンの混合物を留去した
。留出物はエーテルで抽出し、乾燥しかつエーテルを真
空中で留去した。４−フルオロ−ベンジルアミン残渣：
１９ 残留懸濁液を冷却し、結晶性で生？０ しる化合物を吸引濾過し、水で洗浄し、真空で乾燥した
。
収ｔ ： ４９．９ 、 （理論値の９５．２チ）融点
：１７２〜１７６℃（分解） ニトロ基の還元およびカルゼエトキシ基の導入例 ２−アミノ−３−カルボエトキシアミノ−６−（４−フ
ルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン２６、２ 、 （
０，１モル）を、ジオキサン２５０ゴ中でラニー−ニッ
ケル１５．Ｔｈ用いて５０℃および３０ ｍｒｎＨ，（
ゲージ圧）で水素添加する。触媒を吸引戸別した溶液に
棲拌下にクロルギ酸エチルエステル１０．８ ｄ （０
，１３モル）を加え。
：１７２〜１７６℃（分解） ニトロ基の還元およびカルゼエトキシ基の導入例 ２−アミノ−３−カルボエトキシアミノ−６−（４−フ
ルオロ−ベンジルアミノ）−ピリジン２６、２ 、 （
０，１モル）を、ジオキサン２５０ゴ中でラニー−ニッ
ケル１５．Ｔｈ用いて５０℃および３０ ｍｒｎＨ，（
ゲージ圧）で水素添加する。触媒を吸引戸別した溶液に
棲拌下にクロルギ酸エチルエステル１０．８ ｄ （０
，１３モル）を加え。
その際塩酸塩は約１５分後に晶出する。該塩酸塩を吸引
濾過し、Ｈ２Ｏから再結晶する。
濾過し、Ｈ２Ｏから再結晶する。
収量＝１９゜
Claims (1)
- １、２−アミノ−３−ニトロ−６−（４−フルオロ−ベ
ンジルアミノ）−ピリジンの製造法において、２−アミ
ノ−３−ニトロ−６−メトキシピリジンを４−フルオロ
−ベンジルアミンまたはその塩と水中で高めた温度で反
応させ、場合によってはこうして得られた化合物中のニ
トロ基をアミノ基に還元し、この３位のアミノ基にアシ
ル化によってカルボエトキシ基を導入し、場合によって
は生成物をその酸付加塩に変えることを特徴とする、２
−アミノ−３−ニトロ−６−（４−フルオロ−ベンジル
アミノ）−ピリジンの製造法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3510623.9 | 1985-03-23 | ||
| DE3510623 | 1985-03-23 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61221172A true JPS61221172A (ja) | 1986-10-01 |
| JPH0146510B2 JPH0146510B2 (ja) | 1989-10-09 |
Family
ID=6266157
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61064292A Granted JPS61221172A (ja) | 1985-03-23 | 1986-03-24 | ２‐アミノ‐３‐ニトロ‐６‐（４‐フルオロ‐ベンジルアミノ）‐ピリジンの製造法 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4785110A (ja) |
| EP (1) | EP0199951B1 (ja) |
| JP (1) | JPS61221172A (ja) |
| KR (1) | KR860007214A (ja) |
| AT (1) | ATE60322T1 (ja) |
| AU (1) | AU579922B2 (ja) |
| BR (1) | BR8601283A (ja) |
| CA (1) | CA1273343A (ja) |
| CS (1) | CS259887B2 (ja) |
| DD (1) | DD246761A5 (ja) |
| DE (1) | DE3677042D1 (ja) |
| DK (1) | DK162215C (ja) |
| ES (1) | ES8702893A1 (ja) |
| FI (1) | FI84819C (ja) |
| GR (1) | GR860745B (ja) |
| HU (1) | HU206679B (ja) |
| IE (1) | IE58560B1 (ja) |
| IL (1) | IL78218A (ja) |
| NO (1) | NO860825L (ja) |
| PL (1) | PL146631B1 (ja) |
| PT (1) | PT82235B (ja) |
| TR (1) | TR22924A (ja) |
| YU (1) | YU45086A (ja) |
| ZA (1) | ZA862138B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004069802A1 (ja) * | 2003-02-06 | 2004-08-19 | Shionogi & Co., Ltd. | ２－アミノ－３－置換ピリジンの製造方法 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI855016L (fi) * | 1985-06-28 | 1986-12-29 | Degussa | Synergistisk kombination av flupirtin och 4-acetamido-fenol. |
| DE4327516A1 (de) * | 1993-08-17 | 1995-02-23 | Asta Medica Ag | Primäre und sekundäre neuroprotektive Wirkung bei neurodegenerativen Erkrankungen von Flupirtin |
| US20080279930A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Bernd Terhaag | Controlled-Release Flupirtine Compositions, Compacts, Kits and Methods of Making and Use Thereof |
| EP2206700A1 (en) | 2008-12-24 | 2010-07-14 | AWD.pharma GmbH & Co.KG | Crystalline form of flupirtine ((2-amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl)-carbamic acid ethyl ester) |
| EP2206701A1 (en) | 2008-12-24 | 2010-07-14 | AWD.pharma GmbH & Co.KG | Crystalline form of flupirtine ((2-amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl)-carbamic acid ethyl ester) |
| EP2206699A1 (en) | 2008-12-24 | 2010-07-14 | AWD.pharma GmbH & Co.KG | Crystalline form of flupirtine ((2-amino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridin-3-yl)-carbamic acid ethyl ester) |
| DE102009023162B4 (de) * | 2009-05-29 | 2011-07-07 | Corden PharmaChem GmbH, 68305 | Verfahren zur Herstellung von Flupirtin |
| CN102140077A (zh) * | 2010-01-28 | 2011-08-03 | 范扶民 | 氟吡汀a晶型及其制备方法 |
| WO2013080215A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Arch Pharmalabs Limited | An improved process for the preparation of flupirtine and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN104083335B (zh) * | 2013-07-31 | 2015-11-11 | 成都苑东药业有限公司 | 一种马来酸氟吡汀胶囊组合物及其制备方法 |
| DE102017007385A1 (de) | 2017-08-02 | 2019-02-07 | Christoph Hoock | Maleatfreie feste Arzneimittelformen |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE764362R (en) * | 1966-05-12 | 1971-09-16 | Degussa | Subst amino pyridienes production |
| DE1670523A1 (de) * | 1966-05-12 | 1970-12-03 | Degussa | Verfahren zur Herstellung neuer substituierter Aminopyridine |
| US4481205A (en) * | 1980-09-13 | 1984-11-06 | Degussa Aktiengesellschaft | 2-Amino-3-carbethoxyamino-6-(p-fluoro-benzylamino)-pyridine-maleate |
| EP0110091B1 (de) * | 1982-10-27 | 1987-01-21 | Degussa Aktiengesellschaft | 2-Amino-3-Acylamino-6-benzylamino-pyridin-Derivate mit anti-epileptischer Wirkung |
-
1986
- 1986-03-05 NO NO860825A patent/NO860825L/no unknown
- 1986-03-15 DE DE8686103517T patent/DE3677042D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-15 AT AT86103517T patent/ATE60322T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-03-15 EP EP86103517A patent/EP0199951B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-19 DK DK126886A patent/DK162215C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-03-20 FI FI861183A patent/FI84819C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-03-20 GR GR860745A patent/GR860745B/el unknown
- 1986-03-21 CA CA000504732A patent/CA1273343A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-03-21 PL PL1986258543A patent/PL146631B1/pl unknown
- 1986-03-21 IE IE74686A patent/IE58560B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-03-21 IL IL78218A patent/IL78218A/xx unknown
- 1986-03-21 ZA ZA862138A patent/ZA862138B/xx unknown
- 1986-03-21 DD DD86288169A patent/DD246761A5/de unknown
- 1986-03-21 AU AU54997/86A patent/AU579922B2/en not_active Expired
- 1986-03-21 CS CS861986A patent/CS259887B2/cs unknown
- 1986-03-21 PT PT82235A patent/PT82235B/pt unknown
- 1986-03-21 YU YU00450/86A patent/YU45086A/xx unknown
- 1986-03-21 BR BR8601283A patent/BR8601283A/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-03-21 ES ES553222A patent/ES8702893A1/es not_active Expired
- 1986-03-22 KR KR1019860002142A patent/KR860007214A/ko not_active Withdrawn
- 1986-03-22 TR TR163/86A patent/TR22924A/xx unknown
- 1986-03-24 HU HU861216A patent/HU206679B/hu unknown
- 1986-03-24 JP JP61064292A patent/JPS61221172A/ja active Granted
- 1986-03-24 US US06/843,253 patent/US4785110A/en not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004069802A1 (ja) * | 2003-02-06 | 2004-08-19 | Shionogi & Co., Ltd. | ２－アミノ－３－置換ピリジンの製造方法 |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS61221172A (ja) | ２‐アミノ‐３‐ニトロ‐６‐（４‐フルオロ‐ベンジルアミノ）‐ピリジンの製造法 | |
| EP2470182B1 (en) | Synthesis of a neurostimulative piperazine | |
| EP2074095B1 (en) | Process for the preparation of imatinib and intermediates thereof | |
| US20040158070A1 (en) | Process for the preparation of 1-benzyl-4-(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl) methyl piperidine hydrochloride (Donepezil HCI) | |
| EP2079674B1 (en) | Process for the preparation of trifluoroethoxytoluenes | |
| US3891661A (en) | Process for preparation of benzoylpyridines and derivatives | |
| CS205050B2 (en) | Method of preparing 4-/7-brom-5-methoxy-2-benzofuranyl/-1-methylpiperidine | |
| US6958418B2 (en) | Process for preparing vanillylamine hydrochloride | |
| US2496957A (en) | 1-alkyl-(n-benzyl-n-alphapyridylamino)-piperidines and their production | |
| KR890000419B1 (ko) | 엔카이니드의 제조 방법 | |
| KR102292794B1 (ko) | 2-치환된 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린 화합물의 제조방법 | |
| EP2234975B1 (en) | Process for producing pipecolic-2-acid-2 ',6'-xylidide useful as an intermediate for the preparation of local anesthetics | |
| US20080300410A1 (en) | Organic Compounds | |
| JPS6152826B2 (ja) | ||
| CA2591894A1 (en) | Process for producing 1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon2-yl)methyl] piperidine or its salt thereof via novel intermediate | |
| JPH04368377A (ja) | ４−アミノ−３−ヒドロキシフタリドおよびその製造法 | |
| US2476914A (en) | 1-alkyl-4-(n-benzyl-n-beta-pyrrolidinoethylamino)-piperidines and their production | |
| DE2256755A1 (de) | Verfahren zur herstellung von amidinen und neue amidine | |
| US2476912A (en) | 1-alkyl-4-(n-benzyl-n-beta-dialkyl-aminoethylamino)-piperidines and their production | |
| JPH0372215B2 (ja) | ||
| JPS60158174A (ja) | アミノニトロピリジン類の製造方法 | |
| DE3608762A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-amino-3-nitro-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin sowie 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluor-benzylamino)-pyridin | |
| JPH06192225A (ja) | １−（４−ピリジル）ピペラジン類の製造法 | |
| JP2005194192A (ja) | （４−オキソピペリジン−１−イル）安息香酸誘導体およびこれを用いたインテグリンαｖβ３阻害剤の製造法 | |
| CZ290353B6 (cs) | Způsob výroby meziproduktu pro výrobu antidiabetika |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
| R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| EXPY | Cancellation because of completion of term |