JPS61212596A - 新規なゴナトリエン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、下垂体性ゴナドトロピン（Ｆ１３Ｈ１ＩＪＨ
）の産生と放出を抑制し、子宮内膜症の治療薬として有
用な新規ゴナトリエン誘導体およびその製造法に関する
。

〔従来の技術〕

従来、下垂体性ゴナドトロピンの産生と放出を抑制する
薬剤としてはダナゾール（Ｄａｎａｚｏｉ）が挙げられ
、子宮内膜症の治療薬として極めて有効であることが示
されているが、更に活性の高い子宮内膜症治療薬につい
て鋭意研究した結果、ダナゾールよ９吏に強力にゴナド
トロピンの産生と放出を抑制し、従ってよ勺少用量で子
宮内膜症を治療することのできる化合物を見す到 出し本発明に濾速した。

〔発明の要旨〕

本発明の賛旨は、下記一般式（１） 〔式中、ＲはＯ１〜Ｃ８のアルキル基、Ｘはハロゲン原
子またはシアノ基を表わす。〕で示されるゴナトリエン
誘導体およびその製造法に存する。

〔発明の構成〕

上記一般式（■）において、Ｒは、メチル、エチル、グ
ロビルおよびイングロビル基の炭素数／〜３のアルキル
基を示すが、メチル基およびエチル基が好ましい。Ｘは
、弗素、塩素、Ａ索、沃素のハロゲン原子またけシアノ
基を示すが、塩素原子およびシアノ基が好ましい。

本発明化合物の具体例としては、例えは、次のものが挙
げられる。

／２α−シアノメチルー／２Ｉ−ヒドロキシ−／３β−
メチルーゴナーダ、？、／／−トリエン−３−オン、 ／７α−シアノメチルー／７β−ヒドロキシ−／３β−
二チルーゴナー４ｔ、り、／／−トリエン−３−オン、 ／２α−シアノメチルー／７β−ヒドロキシ−／３β−
プロピルーゴナー粘り、／／−）！Ｊエンー３−オン ／７α−クロロメチルー／７β−ヒドロキシ−／３β−
メテルーゴナーグ、？、ｉｉ−トリエン−３−オン、 ／７α−クロロメチルー１２β−ヒドロキシ−／３β−
エチルーゴナー４１．９．　／／　−トリエン−３−オ
ン、 ／７α−クロロメチルー／７β−ヒドロキシ−／３β−
プロピルーゴナー凱デ、／／−トリエン−３−オン、 ／２α−フルオロメチルー／２β−ヒドロキシ−／３β
−エチルーゴナーダ、ワ、／／−トリエン−３−オン、 ／２α−ブロモメチルー／２β−ヒドロキシ−／３β−
エチルーゴナーグ、り、／／−トリエン−３−オン。

次に、本発明化合物の製造法について説明する。

本発明の一般式（Ｉ）で示されるゴナトリエン誘導体は
下記一般式（［）で示されるそれ自体公知（フランス４
Ｉ’許ｇ／ｊλｄター２号（／りｊ／年）およびフラン
ス特許第１！＝≦９ｄ１号（／ハ５ｒ−）＞のジケトン
類から次のルートに従って製造される。

（Ｉ） 〔式中、ＲおよびＸは一般式（１）で定義したとお）で
あり、Ｙはエチレン基、トリメチレン基または−２−−
ジメチルトリメチレン基を表わｔ〕一般式（１）のジケ
トンは３位カルボニル基が選択的に保睦される。通常、
一般式（Ｉ）のジケトンにエチレングリー−ル、トリメ
チレングリコール、−１−−ジメチルトリメチレングリ
コールを酸性条件下に作用させて一般式（ｍ）のアセタ
ールを得る。この際、脱水剤としてオルトギ酸メチル、
オルトギ酸エチルなどのオルトエステル類を共存させる
と曳い。又、オルトエステル類を使用しない場合には、
ベンゼン、トルエンなどの水と共沸する溶媒を使用して
生成する水を共沸脱水しながら行うこともできる。

一般式（ＩＩ［）のアセタールは、沃化トリメチルスル
ホニウム、沃化トリメチルスルホキソニウム、塩化トリ
メチルスルホキンニウムなどのトリメチルスルホニウム
、トリメチルスルホキソニウム類にカリウムｔ−ブトキ
シド、水素化ナトリウムなどの塩基性物質を作用させて
発生さセタジメチルスルホニウムメチリドあるいはジメ
チルオキソスルホニウムメチリドを反応させて一般式ｒ
ｌＶ）のエポキシトリエンにすることができる。この場
合、トリメチルスルホニウム、トリメチルスルホキソニ
ウム類はアセタール（１）の等モル以上、好ましく　＃
ｉ／、Ｊ〜！倍モル、カリウムｔ−ブトキシド、水素化
ナトリウムはトリメチルスルホニウムあるいはトリメチ
ルスルホキソニウム類の等モル以上、好ましくはへ／〜
へ！倍モル使用される。＃媒はジメチルスルホキシド、
ジメチルホルムアルデヒド、ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチルピロリドンなどの極性の高騒非プロトン性溶媒
が好適に使用される。反応温度は一り０℃〜！θ℃、好
ましくはθ℃〜３０℃である。

一般式（ＩＶ）のエポキシトリエンはこれＫｆＥＩＩカ
リウム、ｆｔ１にナトリウムなどのＯＮ−を放出させる
青酸化合物か、塩化リチウム、臭化リチウム、弗化リチ
ウム、沃化リチウム、沃化カリウムなどのハロゲンイオ
ンを放出させるハロゲン化物を反応させて一般式（Ｖ）
のシアンメチルトリエンあるいはハロゲン化メチルトリ
エンを得る。この場合、青酸化合物あるいはハロゲン化
合物はエポキシ）　ＩＪエン（ＩＶ）の等モル以上、好
ましくは３〜１０倍モル便用される。溶媒はメタノール
、エタノール、プロパツールなどの低級アルコール類が
好ましい。反応温度は０℃以上、通常１０−１０℃が好
ましい。

一般式（Ｖ）のシアノメチルトリエンあるいはハロゲン
化メチルトリエンは、酸性条件下でアセタール基を分解
して、３位カルボニル基を外生させると所望の一般式（
１）のゴナトリエンを得ることができる。この工程は公
知のアセタール脱保繰法ならどの様な方法も採用できる
が、アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類を溶
媒とし、触媒量のｐ−）シアンスルホン酸、硫酸、硝酸
などの酸性化合物を添加して行うのが好ましい。

また、一般式（ＩＶ）のエポキシトリエンに１を酸、あ
るいは塩酸、臭化水素酸、弗化水Ｘ酸などのハロゲン化
水素酸を作用させて、直接一般式（１）のゴナトリエン
を得ることもできる。この場合、各種の溶媒が使用でき
るが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドジ
メチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、テトラヒ
ドロフランジオキサンなどが好適に使用できる。

本発明の一般式（１）のゴナトリエンｖｊ導体は、次の
ルートに従って一般式（Ｖｌ）のゴナジエン類からも製
造できる。

（［）　　　　　　　　（１） 〔式中、ＲおよびＸは一般式（１）で定義したとおシで
あｆｉ、Ｒ１およびへは０１〜０４のアルキル基を示し
、Ｒ１とＲ１が−１１になッテ−（”＊）ｎ−（ｎは一
〜ダの整数）を表わしてもよい。〕一般式（Ｖｌ）のゴ
ナジエン類の製造法はＡｒｚｎ−ｅｉｍｉｔｔｅｌｆｏ
ｒａｃｈｕｎｇ／Ｄｒｕｇ　Ｒ＠ｇ、２４ｔ　　（／タ
ッグ）／９４−２００頁に記述された方法で製造できる
。

一般式（ＶＩ）のゴナジエンはジメチルアミン、ジエチ
ルアミン、ピロリジンなどのアミン類（２）を反応させ
一般式（■）のエナミンを製造する。

一般式（■）中、Ｒ１およびＲ，は炭素数／〜グのアル
キル基であ夛、Ｒ１とＲ１が一緒になって−−（ＯＩｉ
りｎ−（ｎはλ〜弘の整数）を形成して込ても良い。通
常、ピロリジンが好適に使用できる。

アミン類（罹）の使用量はゴナジエン（ＶＩ）の等モル
以上、通常へ１〜３倍モルが使用される。溶媒はメタノ
ール、エタノール、プロパツールなどの低級アルコール
類が使用される。反応温度は一１０〜２０℃、通常１０
＃４ｔ００こで実施される。

一般式（■）のエナミンは酢酸、プロピオン酸、酪酸な
どの低級脂肪酸と処理すると一般式（Ｗ）のジエンな与
える。この際、低級脂肪酸類は溶媒量使用してよく、ま
た水が共存してもよい。

低級脂肪酸に対する水の量はθ、ｔ　−０，１倍容量が
好適である。反応温度は一１００〜１０℃、好ましくけ
一一〜１０℃である。

一般式（仄）のジエンをＤＤＱ（ジシアノジクロロベン
ゾキノン）で脱水素すると所望のゴナトリエン（１）が
得られる。ＤＤＱの使用量はジエン（仄）の等モル以上
、好ましくは／、１〜３倍モル使用される。溶媒は非プ
ロトン性溶媒が好ましく、通常ジオキサン、ナト２ヒト
は７ランなど環状エーテル類が使用される。反応温度は
１Ｏ−ｊＯ℃、通常室温である。

〔発明の効果〕

本発明化合物（１）は、後記試験例で示されるように１
強い抗ゴナドトロピン作用を有し、子宮内膜症の治療薬
として有用である。

〔実施例〕

以下、実施例によ）、本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はその要旨を超えなり限シ、以下の実施例に限定
されなり。

実施例／：　／２α−クロｐメチルー／７β−ヒドロキ
シ−／Ｊβ−メチルーゴナーグ、？。

／／−トリエン−３−オン 工１ｔＡ：　　Ｊ−エチレンジオキシ−／３β−メチル
ーゴナー４ｔ、り、／／−）リエンー／７−オン ？、♂ｊ　ｆ　（ｊ　２．？θｍｍｏｌ）の７３／−メ
チルーゴナータ、り、／／−トリエン−３，７フージオ
ンを４ｔλＱ−のテトラヒドロフランに浴解し、２コｄ
のエチレングリコール、次いで触媒量（ｒｏｏｗｇ）の
１）−）ルエンスルホン酸ヲ加え、全体を水浴中で０℃
に冷却する。４１　Ｊ、？−のオルトギ酸エチルを加え
、窒素気流下、０℃にて３時間撹拌した後忙！ｄのトリ
エチルアミンを加え反応を中止する。反応液を３θ０ｄ
の酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶化
メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥し減圧下忙蒸留乾固した後／４ｔ、３７？の粗生成物
を黄色の油状物として得た。得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで処現し、ｎ−ヘキサン
−酢酸エチルの混合溶媒にて溶出し、７．０９ｆ（収率
６２．０％）の３−エチレンジオキシ−／３β−メチル
ーゴナーダ、？、／／−）リエンー７２−オンを黄白色
の結晶として得た。

工程Ｂ：　　Ｊ−エチレンジオキシ−／３β−メチルー
ゴナー４ｔ、り、／／−）リエンー／７β−スビ京−ｉ
ｚ　２／−オキシ２ン 上記工程ムで得られた７、θりｆ　（，２２，４りｍｍ
ｏｌ）の３−エチレンジオキシ−／Ｊβ−メチルーゴナ
ー４ｔｌ？、／／−）リエンー／２−オンを２０−のジ
メチルホルムアミドに溶解し、？、λ≦ｔの沃化トリメ
チルスルホニウムを加え、窒素気流下、室１１ｊＣて１
分間撹拌する。次いで４．３７９のカリウムｔ−ブトキ
シドを加え、窒素気流下、室温にてさらに４ｔ！分間撹
拌する。

反応液をｒｏｏ７の酢酸エチルで希釈し、塩化アンモニ
ウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄する。洗浄した水層
な３θθｄの酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し減圧下に蒸留乾固した後、り、／６
ｆの粗生成物を褐色の油状物として得た。得られた粗生
成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで処理し、
ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒如て溶出し、６．
０４ｔｔ（収率／　／、／　％　）の３−エチレンジオ
キシ−／３β−メチルーゴナー４ｔ＃り。

／／−トリエン−／７β−スピローｉｆ、　２１−オキ
シランをアモルファス状の固形物として得た。

Ｔ２Ｃ二　／７α−クロロメチルー１７β−ヒドロキシ
−／３β−メチルーゴナーク、９゜／／−トリエン−３
−オン 上記工程Ｂで得られた３、０　／　ｆ　（？、！、２ｍ
ｍｏｌ）の３−エチレンジオキシ−／３β−メチルーゴ
ナーグ、り、／／−）リエンー／２゛β−スピロ−／′
。

コＩ−オキシ２ンを／２０＠ｌのジメチル、ホルムアミ
ドに溶解し、３．０−の濃塩酸と２！ｄのジメチルホル
ムアミドからなる混合溶媒を、！分間かけて室温にて滴
下する。窒素気流下、室温にて４ｔ！分間撹拌した後、
水浴中で冷却し４ｔＯ−の炭酸水軍ナトリウム飽和水溶
液を加え、反応を中止する。反応液を１００ｄの酢酸エ
チルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄する。洗浄した水
層を４ｔ００−の酢酸エチルで抽出し、有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸留乾固した後、７
，７７　ｔの粗生成物を黄色の油状物として得た。得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで
処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて溶出
し、ベンゼン−シクロヘキサン■／：／の混合溶媒より
再結晶し、／、り／ｆ（収率６ｊ、０％）の／７α−ク
ロロメチルー／２β−ヒドロキシ−／３β−メチルーゴ
ナーダ、り、／／−）ジエン−３−オンを黄白色の結晶
として得た。

融点：　／７３．／−／７３．ダ℃ ＮＭＲ（ＯＤＯＩ、、り０Ｍ進） δ　：　　７．０３　（ｊＨ，８） ３、ｕｔ　（ｊＨ，（１，：Ｊ−／λＨｚ）３．７０　
（ｊＨ，ｄ、、Ｔ−／２Ｈｚ）！、りＪ　　（ｊＨ，ｂ
ｒ−ｓｉ） ≦、２６　（ｊＨ，ｄ、：Ｊ謡りＨｚ）、＜、＆ｊ　（
ｊＨ，（Ｌ、　　Ｊ−９１（ｚ）工Ｒ（ＫＢｒ）３４ｔ
１θ、　／≦４ｔ　ｏ　ｃＷｌ−’実施例２：　／７α
−シアノメチルー／２β−ヒドロキシ−／３β−メチル
ーゴナータ、り。

／ｌ−トリエン−３−オン 工程Ａ：　　／７α−シアノメチルー／２β−ヒドロキ
シ−／３β−メチルー３−（Ｎ−ピロリジニル）−ゴナ
−、ｉ、ｒ　（１０）、　５）　（／／）−　ト　リ　
エ　ン タ、４ｔｊ　ｆ　（ｊ　ＯｏＪ　ｕ　ｍｍｏｌ　）の／
７Ｃ１−シアノメチル−／７β−ヒドロキシー／３β−
メチル−ゴナ−４ｔｌタージエン−３−オンヲー！θゴ
のメタノールに溶解し、３．０−のピロリジンを加え、
窒素気流下、室温にて３時間３０分間撹拌する不溶物が
析出した反応液を、減圧下において、湯浴な４ｔｏ℃以
下に保ちながら蒸発乾固し、／　Ｊ、Ｊ’　ｊ　ｆの粗
生成物を黄褐色の固形物として得、このものを楕製する
ことなくただち忙次の１鵬で使用した。

工程Ｂ：　　／７α−シアノメチルー／７β−ヒドロキ
シ−／３β−メチルーゴナー！　（１０）。

り（／／）−ジエン−３−オン 上記工程ムで得られた／　２．Ｊ　ｊ　ｆの１２α−シ
アノメチル−／りβ−ヒドロキシ−７３β−メチル−３
−（Ｎ−ピロリジル）−ゴナ−３，り加える。窒素気流
下、０℃において７５分間撹拌した後、／！Ｏ−の水を
加え、０℃におりて３θ分間放置し、さらＫ　／　ｊ　
Ｏｄの水を加え、０℃において３０分関数置する。反応
液をりσ０−の酢酸エチルで抽出し、有機層を／規定水
酸化ナトリウム水溶液、ｏ、ｒ規定塩酸、炭酸水素ナト
リウム飽和水溶液、飽和食塩水の順序で洗浄し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に蒸発乾固した後に、
？、／−２の粗生成物を褐色の油状物として得、このも
のを精製することなく次の工程に使用した。

工＠Ｏ；　／７α−シアノメチルー／２β−ヒドロキシ
−／３β−メチルーゴナーダ、り。

／／−トリエン−３−オン 上記工程Ｂで得られた？、ｒコｆの／７α−シアノメチ
ルー／２β−ヒドロキシ−／Ｊβ−メチルーゴナ７−Ｊ
−（／の、り（／／）−ジエン−３−オンの粗生成物を
＝ｊＯｄのジオキサンに溶解し、λ／、ｊ　ｊ　ｆの２
，３−ジクロロ−！、ぶ−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノン
を１００ｄのジオキサンに溶解させた溶液を、室温にお
いて、３Ｑ分間かけて徐々に滴下する。滴下終了後、窒
素気流下、室温において７１時間撹拌する。反応液を７
１０２の活性アルξすの力２ムによｊｊ）／ｊ００−の
酢酸エチルと共に濾過し、λ、３−ジクロロー！、≦−
ジシアノ−ｐ−ハイドロキノン、過剰の−１３−ジクロ
ａ−ｔ、ａ−ジシアノ−ｐ−ベンゾキノンを除く。Ｐ液
を減圧下に蒸発乾固した後にコ、／！ｔの粗生成物を褐
色の固形物として得た。

得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマドグ２フイ
ーで処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて
溶出し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−／：λの混合溶媒
よシ再結晶し、０．４７Ｆ（工程Ａからの収率６．９　
％　）の／２α−シアノメチルー／７β−ヒドロキシ−
／３β−メチルーゴナーダ、り、／／−）ジエン−３−
オンを黄白色のＭｌＪ＆として得た。

融点　／！３．ター／！ダ、Ｚ℃ ＮＭＲ（ＯＤＯＩ、、りＯＭＨｚ　） δ：　　／、ＯＪ　（ＪＫ、　８） ｊ、７／　（／Ｈ，ｂｒ−８） ６、コｒ　（／Ｈ，ｄ、Ｊ■り、４Ｈｚ）ぶ、！２　（
／１１．　　ｄ、　　Ｊ冨り、４Ｍｇ）工Ｒ（ＫＢｒ）
　３４ｔ１０．２λ３０．　／１４ｔＯｃｒｔｔ−’実
施例３二　／７α−シアノメチルー／３β−エチル−／
２β−ヒドロキシーゴナーダ、り。

／ｌ−トリエン−３−オン 工程ム：　／３β−エチルーＪ−エチレンジオキシーゴ
ナーダ、？、ｉｉ−トリエンー／７−オン ６．００２（２八λｚ　ｍｍｏｌ　）の／３β−エチル
ーゴナー弘、り、／／−）リエンー３，１７−ジオンを
３／ｊ′−のテトラヒドロフランに溶解し、／　４ｔ、
２−〇エチレングリコール、次いで触媒量（！θθＭｇ
）のｐ−１ルエンスルホン酸ヲ加え、全体を水浴中で０
℃に冷却する。、２　ｒ、Ｊ−のオルトギ酸エチルを加
え、窒素気流下、０℃にて３時間撹拌した後、ｊｄのト
リエチルアミンを加え反応を中止する。反応液をｓｏｏ
ｗｉの酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水
溶液、飽和食塩水で洗浄する。洗浄した水層をａｏｏｔ
ｉの塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し減圧下に蒸発乾固した後、？、！Ｉｔの粗
生成物を黄色の油状物として得た。得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで処理し、ｎ−ヘ
キサン−酢酸エチルの混合溶媒にて溶出し、４．．２り
Ｖ（ｉ［ＩＥり０．６％）の／３β−エチルー３−二チ
レンジオキシ−ゴナ−４ｔ、？、　／／　−）リエンー
／７−オンを黄白色の結晶として得た。

工程Ｂ：　／３β−エチルー３−エチレンジオキシ−ゴ
ナ−４ｔ、り、／／−）リエンー／７β−スピロ−／１
．２Ｉ−オキシラン 上記工程Ａで得られた６、−タｆ（／り、−７ｍｍｏｂ
　）の／３β−エチルー３−エチレンジオキシ−ゴナ−
４ｔ、？、／／−）リエンー／７−オンを≦Ｏ−のジメ
チルホルムアミドに溶解し、７．？≦２の沃化トリメチ
ルスルホニウムを加え、ｉ！１素気流下、室温にて１分
間撹拌する。次いでｊ、４ｔ／２のカリウムｔ−ブトキ
シドを加え、窒素気流下、室温にてさらにダ！分間撹拌
する。反応液を２００−の酢酸エチルで希釈し、塩化ア
ンモニウム飽和水溶液、飽和食塩水で洗浄する。洗浄し
た水層な３００−のｌ！ｒｌ：酸エチルで抽出し、有機
層を無水（ｌｉ１ｃｍマグネシウムで乾燥し減圧下に蒸
発乾固した後、？、／　７　Ｆの粗生成物を褐色の油状
物として得た。得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
の混合溶媒にて溶出し、ｊ、４７　ｆ　（／　！、Ｉチ
）の／３β−エチルー３−エチレンジオキシーゴナーグ
、り、／／−）リエンー／７β−スピロ−ｉ１．．２／
−オキシ２ンをアモルファス状の固形物として得た。

Ｔ２Ｏ：　　／７α−シアノメチルー／３β−エチル−
３−エチレンジオキシ−／２β−ヒドロキシーゴナーグ
、り、／／−）リエン上記工程Ｂで得られたｊ、４　ｊ
　ｆ　（／　４．ｊ　４ｔｍｍｏｂ　）の／３β−エチ
ルー３−エチレンジオキシーゴナーダ、？、／／−）リ
エンー／７β−スピロ−／１．２Ｉ−オ中シランを７３
０−のエタノールに溶解する。次いで４１．Ｏｊ　Ｆの
ナトリウムシアニドを加え、反応系内に密閉し、室温に
て！日間撹拌する。反応液を４ｔＯＯ−の塩化メチレン
で希釈し、水、飽和食塩水で洗浄する。洗浄した水層を
４ｔＯ０Ｍの塩化メチレンで抽出し、有機層を無水硫酸
マグネシウムで乾燥し減圧下に蒸留乾固した後、ａ、４
ｔＪ　ｆの粗生成物を黄色の固形物として得た。得られ
た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで処
理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒にて溶出し
、３．７りｆ（イコ、ｊ　％　＞の／２α−シアノメチ
ルー／３β−エチル−３−エチレンジオキシ−／７β−
ヒドロキシーゴナーダ、？、／／−）ＩＪ二ンを黄白色
の結晶として得た。

工１１Ｄ：　　／７α−シアノメチルー１３β−エチル
−／７β−ヒドロキシーゴナーグ、り。

／／−トリエン−３−オン 上記工程０で得られた、！、００　ｆ　（ｒ、／　ｔ　
ｍｍｏｂ　）の／７α−シアノメチルー／３β−エチル
−３−エチレンジオキシ−／７β−ヒドロキシーゴナー
ダ、り、／／−）リエンを７！０−のアセトンにＩ！！
！解し、３０ＩＩｔの水を加え、次いで触ｆｊＡ量ｃ１
００Ｍ？＞のｐ−）ルエンスルホン酸ヲ加える。室温に
てｉｏ分間撹拌した後、２０ｙｄの炭酸水素ナトリウム
水溶液を加え、反応を中止する。反応液を弘００−の酢
酸エチルで希釈し、水、飽和食塩水で洗浄する。洗浄し
た水層な４ｔ００ｄの塩化メチレンで抽出し、有機層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下忙蒸発乾固した後
、コ、♂ダ２の粗生成物の黄色の油状物として得た。得
られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
で処理し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチルの混合溶媒で解出
し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル−７＝−の混合ＭＷ４よ
プ再結晶し、７．６デタ２（収率４４ｔ、Ｊ％）の／７
α−シアノメチルー／３β−エチル−７７β−ヒドロキ
シ−ゴナ−４ｔ、り、／／−）ジエン−３−オンを黄白
色の結晶として得た。

融点　／９２−／り！℃ ＮＭＲ（ＯＤＯＩ、、　　タＯＭＨｚ　）ａ　　：　　
／、Ｏｒ　（ｊＨ，ｔ、　Ｊ−７，ｊＨＭ）！、♂／　
（／Ｈ，ｂｒ−１３） ４．３ｊ（／Ｈ，ｄ、　：Ｊ＝／１１７．ｊ　Ｈ２）４
ｊ＋＜　（／Ｈ，ｄ、　：Ｉ＝１０．よＨｚ）工Ｒ（Ｋ
Ｂｒ）　３４１！θ、　２２６０．　／ｌ−４ｔＯｃｍ
−”実施例４ｔ：　　／７α−クロロメチルー／３β−
エチル−／７β−ヒドロキシーゴナーダ、り。

／／−トリエン−３−オン 実施例３の工程ム、Ｂと同様の操作で得られた４ｔ？／
ｑ（／譲／　ｍｍｏｌ）の／３β−エチルー３−エチレ
ンジオキシーゴナーク、り、／／−）リエンー／２β−
ヌピロー／′、２′−オキシランを／ｒｄのジメチルホ
ルムアきドに溶解し、０、ｊ−の濃塩酸と３．／ｄのジ
メチルホルムアミドからなる混合溶媒を、！分間かけて
室温にて滴下する。輩素気流下、室温にて、２０分間撹
拌し丸後、水浴中で冷却し、１０ｄの炭酸水素ナトリウ
ム飽和水溶液を加え、反応を中止する。

反応液４′／θＯ―の酢酸エチルで希釈し、水、飽和食
塩水で洗浄する。洗浄した水層をｊｏｌｌｄの酢酸エチ
ルで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
減圧下に蒸発転向した後、４２！岬の粗生成物を黄褐色
の固形物として得た。得られた粗生成物をシリカゲルク
ロマドグ２フイーで処理し、ダコｓｑｃ収率り０．０　
％　）の／りα−クロロメチル−／３β−エチルー／２
β−ヒドロキシーゴナーダ、り、／／−）ＩＪエン−３
−オンを黄白色のアモルファス状の固体として得た。

ＮＭＲ（ＯＤＯＩ、、　４０ＭＩＩｇ）δ：　　／、０
２　（３１１，ｔ、　Ｊ−７Ｈｔｘ）３．４ｔり（／　
Ｈｓ　６　＃　Ｉ　ｗｍ／　／　Ｈｚ　）３．２♂（／
Ｈ，ｄ、　Ｊ−／／Ｈｚ）！、？！　（／Ｌ　ｂｒ−ａ
） ｔ、３０　（／Ｊ　ｄ、　Ｊ、１０Ｈｒｒ）≦、ｊ７　
（／Ｈ，ｄ、　Ｊ虐／θＨｚ）工Ｒ（ＫＢｒ）　３４ｔ
１０．　／６４ｉ０　ｃＩｎ−”試験例 実施例にて得られた結晶θ、／、／、１０岬／幻を７０
％エタノール含有綿実油Ｋａｌ濁溶解し、雌ラットに／
弘日関経口投与し、卵巣重量を測定し綿実油のみを与え
たコントロール群と比軟することによ）抗ゴナドトロピ
ン作用の有無のｍ；効果なし ＋：効果あ） ←二着効 出　願　人　　三菱化成工業株式会社 代　理　人　　弁理士　長谷用　　− ＃１か／名

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基、Ｘはハロゲ
   ン原子またはシアノ基を表わす。〕で示されるゴナトリ
   エン誘導体。
2. （２）下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基、Ｘはハロゲ
   ン原子又はシアノ基を表わす。〕で示されるゴナトリエ
   ン誘導体を製造する方法において、下記一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基を表わす。〕
   の化合物にエチレングリコール、トリメチレングリコー
   ルまたは２，２−ジメチルトリメチレングリコールを酸
   性条件下に反応させて下記一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒは一般式（ I ）で走義したとおりであり、
   Ｙはエチレン基、トリメチレン基、２，２−ジメチルト
   リメチレン基を表わす。〕 の中間生成物を生成させ、次いで生成した一般式（III
   ）の化合物にジメチルスルホニウムメチリドまたはジメ
   チルオキソスルホニウムメチリドを反応させて下記一般
   式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中、ＲおよびＹは一般式（ I ）および（III）で定
   義したとおりである。〕 の中間生成物を生成させ、この一般式（IV）の化合物に
   ＣＮ＾−またはハロゲンイオンを放出する青酸化合物ま
   たはハロゲン化合物を反応させて下記一般式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） 〔式中、Ｒ、ＸおよびＹは一般式（ I ）および（III）
   で定義したとおりである。〕 の中間生成物を生成させ、さらに酸で処理して３−アセ
   タール保護基を脱離することにより一般式（ I ）のゴ
   ナトリエン誘導体を製造するか、あるいは、中間生成物
   （IV）に青酸またはハロゲン化水素酸を作用させて直接
   一般式（ I ）のゴナトリエン誘導体を製造することを
   特徴とする一般式（ I ）のゴナトリエン誘導体の製造
   法。
3. （３）下記一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＲはＣ＿１〜Ｃ＿３のアルキル基、Ｘはハロゲ
   ン原子またはシアノ基を表わす。〕で示されるゴナトリ
   エン誘導体を製造する方法において、下記一般式（VI）
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） 〔式中、Ｒ＿およびＸは一般式（ I ）で定義したとお
   りである。〕 に下記一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキ
   ル基を表わし、Ｒ＿１とＲ＿２が一緒になつて−（ＣＨ
   ＿２）＿ｎ−（ｎは２〜４の整数）を表わしてもよい。 〕で示されるアミン類を反応させ、下記一般式（VIII）
   ： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） 〔式中、Ｒ＿およびＸは一般式（ I ）で定義したとお
   りであり、Ｒ＿１およびＲ＿２は一般式（VII）で定義
   したとおりである。〕 の中間生成物を生成させ、次いで酸で処理して下記一般
   式（IX）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） 〔式中、ＲおよびＸは一般式（ I ）で定義したとおり
   である。〕 の中間生成物を生成させ、これにジクロロジシアノベン
   ゾキノン（ＤＤＱ）を反応させて一般式（ I ）のゴナ
   トリエンを製造することを特徴とするゴナトリエン誘導
   体の製造法。