JPS61183264A

JPS61183264A - ピロリドニルブチルベンゼン誘導体

Info

Publication number: JPS61183264A
Application number: JP2182785A
Authority: JP
Inventors: Toshio Tatsuoka; 立岡　敏雄; Kenji Suzuki; 賢治鈴木; Kayoko Imao; 今尾　佳代子; Kunihiro Sumoto; 須本　國弘
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1985-02-08
Filing date: 1985-02-08
Publication date: 1986-08-15

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は一般式〔式中、Ｒはフェニル基、チェニル基、フリル基、ピロ
リジニル基、基（ここでＹは炭素数１〜３のアルキル基を表わす）また
は基（ここでＹば」−に定義した通りであり、Ｚは水素原子
、炭素数１〜３のアルキル基又はアリルアルキル基を示
す）を表わす〕を有するピロリドニルブチルベンゼン誘
導体に関する。

本発明は、更に詳しくは、前記一般式（１）で表わされ
る、脳内における器質性障害および精神機能障害にもと
づく症状の改善・治療に有効なピロリドニルブチルベン
ゼン誘導体に関する。

ここで「脳内の器質性障害」とは脳梗塞後遺症、脳出血
後遺症、脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来す
る諸症状および老年痴呆、初老期痴呆、健忘症、頭部外
傷後遺症、脳手術後遺症などに由来する各種器質的障害
を意味する。また、「精神機能障害−１とは繰病、うつ
病、神経症、パーギンラン病、分裂病並びに分裂病様障
害、舞踏病および薬物やアルコールに由来する精神性機
能疾患を意味する。

〔従来技術〕

脳細胞は、その周囲の環境（細胞外液）と全くかけ離れ
た細胞内環境を保持し、その差を維持して生きている。

このため絶えずエネルギーを産律し供給し続ｔｊなけれ
ばならない。

これらのエネルギーの大部分は酸素とブｌＳつ１ｇで支
えられており、脳内にはほとんど貯蔵されておらず、常
時血液から供給されている。

ここで脳に障害が起こり、酸素とブドウ糖の供給が杜絶
したとすると、一般的にはエネルギー代謝障害は段階的
に進行し、時間の経過とともに細胞は機能を失い、やが
て器質的にも崩壊し、その機能を正常に営むことができ
なくなる。このため脳Ｓ、ｌ織のエネルギー源を安定供
給し、脳神経細胞の外部環境を一定に保つように、脳血
管自身の脳血流を調整する機構がよく発達している。

ところで、脳内の器質性障害および精神機能障害を内科
的に治療するために数多くの薬物が開発されている。例
えば、２−（４−メチルアミノブトキシ）ジフェニルメ
タン（特開昭５９−５５８２９す公報参照）やブチルア
ミン骨格を有する化合物（特開昭５（１−２４２７６号
公報および特開昭５２−１９６７２号公報参照）などが
知られており、これらの化合物は中枢神経用薬物として
提案されている。

しかしながら、近年、重大な社会問題となっている老年
痴呆については、その多様な精神機能症状のために、未
解決な問題が１１１積している。

〔発明が解決しようとする問題点〕

そこで本発明者らは、前ｉＡＳシた脳内の各種障害に起
因する症状の改善・治療に効果のある化合物を見い出す
ことか本発明の課題であり、本発明によればこの課題は
前記一般式（１）で表わされるピロリドニルブチルベン
ゼン誘導体が前記の各種障害に起因する症状の改善・治
療に対して密接に関与していると考えられている航過酸
化脂質作用および各種脳神経細胞の酸素欠乏状態（脳ア
ノキシア）に対し、きわめて有効であることを見出すこ
とにより達成することに成功した。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明に従ったピロリドニルブチルベンゼン誘導体は前
記一般式（１）で表され、このピロリドニルブチルベン
セン誘導体は低用量で各種脳アノキシアの実験モデル動
物に対し活性を有し、そのため脳神経細胞の酸素欠乏状
態Φに対し有用であり、又この化合物が航過酸化脂質作
用も併せもつ全く新しい化合物である。

前記−ｉ式（Ｉ）で表わされるピロリドニルブチルベン
ゼン誘導体は例えば以下の方法で合成することができる
。

即ち、既知化合物γ−フェニルーγ−ブチロラクトンを
酸の存在下にチオフェン、フラン又はヘンゼンと処理す
ることにより一般式（Ｈａ）（式中、Ｒ１はチェニル基
、フリル基又はフェニル基を表わす）で表わされる４−フェニル酪酸を得る。前記反応におり
る酸としては塩化アルミニウム、ポリリン酸、五酸化リ
ン、オキシ塩化リン又は硫酸を好適に使用することかで
きる。

別法としてγ−フェニルーγ−ブチＩ」ラクトンを塩基
の存在下に式％式％）（ここでＹは上に定義した通り）で表わされるフェノー
ル誘導体（Ｔｒｌ）と処理することにより一般式（ｎ　
ｂ）（Ｉｔ　ｂ）（式中、Ｙは」−に定義した通り）で表わされる４−フェニル酪酸誘導体を得る。

ここで用いられる塩基としては、例えばナトリウムアル
コキシド、カリウムアルコキシド、水酸化すトリウム、
水酸化カリウム、水素化すｌ・リウ１、又は金属ナトリ
ウムなどをあげることができる。

更に前記フェノール誘導体（ＩＩＩ）とγ−フェニルー
γ−ブチロラクトンを前記した酸の存在下に（式中、Ｙ
は上に定義した通り）で表わされるベンズオキセビンｍ
１ｌ一体が得られる。

前記化合物（ｎａ）、　　（Ｉｌｂ）及び（Ｈｃ）は還
元することにより各々（■ａ）及び（ＩＶｂ）（ＩＶａ
）　　　　　　　　　　（ｒＶｂ）（式中、Ｒ１および
Ｙは上に定義した通り）上記反応に使用される還元剤と
して（Ｊ一般的な水素化リチウムアルミニウム、水素化
ホウ素ナトリウムなどが好適である。

前記４−フェニルブタノール誘導体（ｌＶａ）及び（Ｉ
Ｖｂ）は常法通りメタンスルボニルクロリド又はｌ１ｌ
−）ルエンスルポニルクロリドで処理して、それぞれ、
メシレート又はトシレー１−とじたのち、水素化ナトリ
ウム、金属ナトリウム、ナトリウムアルコキシド又はカ
リウムアルコキシドなどの存在下にピロリドンと縮合せ
しめることにより本発明化合物である一般式（Ｉ　ａ）
および（Ｉｂ）（式中、Ｒ１は一トに定義した通り）（式中、ｙｔｉ上に定義した通り）を得ることができる。

この縮合反応は溶媒としてジメチルスルホキシド、ジオ
キサン、テトラビ１′ロフラン、ジメトキシメタン、ジ
メチルホルムアミドなどの存在下に実施するのが好まし
く、また反応は例えば室温〜１５０°Ｃに加熱して実施
するのが好ましい。

更に前述のγ−フェニルーγ−ブチロラクトン（ｌｃ）
を酸性条件下に先ず一般式］（式中Ｒ２ば低級アルキル基を表わす）で表わされるア
ルコールで処理して一般式（Ｖ）（式中、ＹおよびＲ２
は上に定義した通り）とする。このとき酸としては塩化
水素ガスを使用するのが好ましい。

次いで、式（Ｖ）の化合物のフェノール性水酸基を、例
えば塩基の存在下に−・般式（Ｒ３はアリルアルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子
を表わす）で表わされるハライドで処理して一般式（Ｖ
ｌ）（Ｖｌ）（式中Ｙ、Ｒ２およびＲ３は」−に定義した通り）とな
し、この化合物（Ｖｌ）を還元剤、例えば水素化リチウ
ムアルミニウムで還元して対応するアルコールとしたの
ち、前述した方法と同様にしてメシレート又はトシレー
トウム、金属すｌ・リウム、ナＩ・リウムアルコキシド又
はカリウムアルコキシドなどの存在下にピロリドンと縮
合することにより本発明化合物である一般式（Ｉｃ）（式中ＹおよびＲ３は」二に定義した通り）を得ること
ができる。

ごの縮合反応は溶媒としてジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、ジメトキシメタン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスル１くキジなどを使用するのが好ましく、また反
応は室温〜１５０℃に加熱して実施するのが好ましい。

前記式において、Ｒ３がベンジル基の場合には、次いで
パラジウム炭素、パラジウム黒、プラチナ等の触媒の存
在下に接触還元することにより本発明化合物の一つであ
る一般式（Ｉ　ｄ）（式中、Ｙは」二に定義した通り）で表わされるピロリ
ドニルブチルヘンゼン誘導体が得られる。この化合物（
Ｉ　ｄ）はアシル化剤、例えば無水酢酸、プロビオニル
クロリ１、アセチルクロリド、ブチルクロリド又は無水
プロピオン酸で処理することにより一般式（Ｉ　ｅ）（式中Ｙば」二に定義した通りであり、Ａは炭素数２〜
４のアシル基を表わす）で表わされる本発明化合物とす
ることができる。

更に、一般式（Ｉ　ｆ）で表わされる本発明化合物は例えば以下の方法で製造す
ることができる。

即ち、市販の４−クロルブチロフェノンを触媒量の酸（
例えば、ｐ−）ルエンスルポン酸、三フッ化ホウ素、硫
酸、カンファースルホζーン酸）存在下、ケトンをエチ
レングリコール等の保護基を用い保護したのちピロリド
ンの金属塩と縮合せしめ、次いで常法通り酸を用いて脱
保護し式（■）（■）で表わされる４−ピロリドニルブチロフェノンとする。

次にこの化合物（■）とピロリジンを還元的アミノ化反
応を行い本発明化合物（Ｉ　ｆ）とすることができる。

還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム又は水素化シア
ノポウ素す１−リウムなどを使用するのが好ましい。

〔実施例〕

以下、実施例に従って本発明を説明するが、本発明の技
術的範囲をこれらの実施例に限定するものでないごとは
いうまでもない。

８夾覇セ１− ４．４−ジフェニル−１−ピロリ１′ニルブタンの合成４．４−ジフェニルブタノールの塩化メチレンン容ン夜
に１．５当量のトリエチルアミンメタンスルボニルクロ
リドを加え室温で２時間攪拌した。反応液を水洗し、塩
化メチレン層を乾燥して？農縮した。

得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
で精製し、４，４−ジフェニルブタノールのメシレート
を収率９８％で得た。

一方ピロリドンをジオキサンに？容解し、１．１当量の
水素化すトリウＪ、を加え、１時間加熱還流したのち、
室温に冷却しピロリ）−ンのすトリウム塩を得た。

このピロリドンのり一トリウム塩溶液に−１−記の４、
４−ジフェニルブタノールのメシレートをジメチルスル
レボキシＦに？容解した溶ン夜を力■え１時間加熱還流
した。

不溶物を濾過したのら、濾液を濃縮し、残渣に水を加え
エーテルで抽出した。エーテル層を水洗後、濃縮しシリ
カゲルのカラムクロマトグー７フイーを用いて精製し、
標記化合物を収率７０％で得た。

得られた化合物の性状は以下の通りであった。

性状：無色油状物質ＩＲスペクトル（フィルム、　ｃｍ−’）　　：　］　
６’７　ＯＮＭＲスベク１ル（Ｃｌ］Ｃｆｆ　３．δＩ
，．，ｌｌｌ）：１、　３　８　−　１．　５　８　　
（ｍ，　２１１）。

１、８４〜２．　１　１　　（ｍ，　４　ＩＩＬ２、　
２　５　〜２．　４　５　　（ｔ，　２１１，Ｊ＝７．
　６１１ｚ）　。

３、　１　２〜３．４　０　　（ｍ，　４ｔｌ）。

３、　９　０　（ｔ，　ｌ　Ｉｔ，Ｊ＝　８．　Ｏ　ｆ
ｉｚ）　。

７、　０　６　〜１．　４　０　（ｍ，　１　０ｉｌ）
。

高分解能マススペクトル：Ｃ２０１１２３ＮＯとして計算値：２９３．１１８０実測値：　２　９　３．　１　７　８　５尖施炎（４−（、ｌ’−メトキシ）フェニルオキシ−４−フェニ
ル−　１−ピロリドニルブタンの合成４−＜４’−メト
キシ）フェニルオキシ−４−フェニル−１−ブタノール
を用い実施例１と同様にしてｉ（４’−メトキシ）フェ
ニルオキシ−４−フェニル−１−ブタノールのメシレー
ト体とした。

得られたメシレートを実施例１と同様にピしＩリドンの
す１−リウム塩と反応させ、標記化合物を収率９２％で
得た。

得られた化合物の性状！Ｊ以下の通りであった。

性状；無色消状物質ＩＲスペク１−ル（フィルム、　　ｃｍ−’）　　：Ｉ
６７５ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ　７！　、、δｐｐｍ
）’１、５５〜１．　８　７　（ｍ，　２１１）。

１、８７〜２．　０　５　（ｍ，　４　ＩＩ）。

２、２８〜２．　４　４　　（ｔ，　２　ｌＬ．Ｉ＝　
８．　４　１１２）　。

３、２０〜３．　４　３　（ｍ．　４　ＩＩ）、　　３
．　６　９　（ｓ，　３１１）。

５、　０　４　（ｃｌｄ，　１　１１，Ｊ・４．０．　
　８．Ｏｌｌｚ）。

６、６６〜６．　８　４　　（ｍ．　４　ＩＩ）。

７、１７〜７．　３　９　（ｍ．　５　Ｉｆ）高分解能
マススペクトル：Ｃ　２　１　ＩＩ□，Ｎ０３として計算値：　３　３　９．　Ｉ　８　３　４実泪ＩＩ（直
　：　　３　　３　　９．　　１　　８　　３　　４力
毎例］− ４−フェニル−４−チオフェン−２−イル−１−ピロリ
１ニルブタンの合成４−フェニル−４−チオフェン−２−イル−ブタノール
を用い、実施例１と同様にメシレー［体としたのら、ピ
ロリ［−ンのり゛トリウム塩と反応させて標記化合物を
収率８２％で得た。

得られた化合物の性状は以下の通りであった。

性状：無色油状物質 ■Ｒスペクトル（フィルム、　ｃｍ−’）　　：１６７
ＯＮＭＲスペク（／ｌ／（ＣＤＣｅ　３．　δｐｐｍ　
）　　：１、３５〜１．７０　（ｍ、　２１１）。

１、８５〜２．２０　（ｍ、　４１１）。

２．２８〜２．４６　（ｔ、、　２１ｆ、、Ｉ＝　８．
７１１ｚ）　。

３、１８−３．４０　（ｍ、　４１１）。

４、　＋　４　　（ｔ、　Ｉ　ＩＩ、Ｊ＝８．４１１ｚ
）。

６．７８〜７．００　（ｍ、　２１１）。

７．１０〜７．４０　（ｍ、　６　ＩＩ）。

マススペクトル（ｍ／ｚ）　’：　２９９（Ｍ’　）、
２１４尖旋−秒１（４−フェニル−１−ピ１７す１．ノー１−イル−４−ピ
ｌコリシン−１−イルブクンの合成４−クロルブチロフ
ェノンのヘンセ゛ン溶液に３当量のエチレングリコール
と触媒量のｐ−トルエンスルボン酸を加え、ディーン・
スタークトランプを付けた反応器中で共沸脱水士に３時
間加熱還流した。反応液を冷却後、水洗し、さらに炭酸
水素すトリウム水溶液および食塩水で洗浄し、無水硫酸
マグネシウムでＱ２燥した。−・ンゼン層を濾過後、濃
縮して化合物４−クロルブチロフェノン−エチレンアセ
クールを収率９７％で得た。

一方７００■のピロリドン（８，２ミリモル）のテトラ
ヒドロフラン？容ン夜に１．１当足（９，３ミリモル）
の水素化すトリウムを加え１時間還流した後室温に冷却
し、ピロリドンのすトリウム塩を得た。

このピロリドンのづ′トリウム？容？夜に１．２４ｇ（
５，５ミリモル）の４−クロルブチロフェノン・エチレ
ンアセクールのテトラヒドロフラン・ジメチルスルホキ
シｌ；’（１：ｌ）混合溶液を加え、３時間加熱還流し
た。反応液を氷水にあけ、エーテルで抽出し、ンＭ縮す
ることにより１．４３ｇ（収率９５％）の４−　（］−
ピピロリリドニルブチロフェノン・エチレンアセタール
を得た。

この４−（１−ピロリドニル）ブチロフェノン・エチレ
ンアセクール６．３８　ｇ　（２３，’２ミリモル）を
１００ｍ１ｌ！のテトラヒ「ロフランに溶解し、水冷下
に、あらかしめ冷却した５％塩酸］００ｍ７！を加え室
温で５時間攪拌した。反応液を水で希釈し、酢酸エチル
で抽出した。

抽出液を水洗し７、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、得
られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィーに
付し４−四−ピロリドニル）ブチロフェノン４．０３ｇ
（収率７５％）を得た。

次に、１．４ｇ（１９，７ミリモル）のピロリジンを］
Ｏｍｊ！のメタノールに？容解し、１６４ｍβの４Ｎ塩
化水素・メタノール溶液を加えた。この混合？容？夜に
７６０ｎｖ（３，３ミリモル）の４−ピロリド′ニルブ
チＩコフェノンを１０ｍ７！のメタノールに溶解したも
の、および１４６■（２，３２ミリモル）の水素化シア
ノホウ素ナトリウムを加えた。室温で２日間攪拌したの
ち、反応液をあらかしめ冷却した５％水酸化すトリウム
水溶液に注ぎエーテルで抽出した。

エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、
得られた残渣をシリカゲルのカラムクロマトグラフィー
で精製し、標記化合物５２０■（収率５５％）を得た。

得られた化合物の性状は以下の通りであった。

性状：無色油状物質ＪＲスペクトル（フィルム、　　ＣＩ−’）　　：１６
７ＯＮＭＲスペクｌ”　ル（ＣＩＩＩＣＡ　３．δｐ、
。）：１．１０〜１．４０　　（ｍ、　２　ＩＩ）’。

１．６０〜２．　］　Ｏ（ｍ、　６　ＩＩ）。

２、２０〜２．７０　　（ｍ、　６１１）。

３．０〜３．４０　　（ｍ、’５１１）。

７．１５〜７．５０　　（ｍ、　５　Ｉｔ）。

マススペクトル（ｍ／ｚ）　　：　２８６　　（Ｍ”　
）失刺田４−（２’−ベンジルオキシ−５′−メトキシ）フェニ
ル−４−フェニル−１−ピロリ１ニルブタンの合成】、５当ｍのピロリ］・ンをジオ；１−ザンに？容解し
、１．５当１１の水素化すトリウｌ、を加えたの１５．
１時間加熱ｊ■流した。この溶液に４−（２−ヘンシル
オキシ−５−メトキシ）フェニル−４−フェニル−１−
フ゛タノールのメタンスルレボ不−１のジメナルスルポ
キシ！溶液を加え、３時間加？Ａｒ　ｉＷ流した。

反応液を濃縮後、水を加えエーテルで抽出した。

このエーテル層を無水硫酸マグ不シウＪ、で乾燥後、濾
過し濃縮した。残渣をシリカゲルカラ１、クロマトグラ
フィーに付し、標記化合物を収率９７％で組人：。

得られた化合物の性状は以下の１Ｉ１１りであった。

性状：無色油状物質Ｎ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣβ３．δｐｐＩｌ）：１
．４０〜１．５７（川、２＋１）。

１．８３〜２．０６　（ｍ、　４　ＩＩ）。

２．２５〜２．４　：３　（ｍ、　２　Ｉｔ）。

３．１３〜３．３８　（ｍ、４１１）、　　３．７９　
（ｓ、３１１）。

４、３９　　（ｔ、　Ｉ　１１．Ｊ＝７．２１１ｚ）　
　。

４、９　４　　（ｑ、　２１ｆ、、Ｉ−］　　０．８１
１ｚ）　　。

６．６６（ｄｄ、　ＩＩＩ、Ｊ−ｊＯ，０，３，５１１
ｚ）　　。

６．７５〜６．８８　　（ｍ、　２１１Ｌ７、０７〜７
．４　８　　（ｍ、　１　０ｆｆ）ＩＲスペク１−ル（
フィルム、　　ｃｍ−１）　　：　３０　］　０゜２９
２０、　１６７５、１４９５．　１２８０゜１２０５、
　１０４０．　７３０．　　（ｉ９０−実施誰五４−（２’−ヒｌ＝’　＋コルシー５′−メ１；１−シ
）フェニル−４−フェニル−１−ピロリドニルブタンの
合成実施例５で得た４−（２−ヘンシルオキシ−５−メトキ
シ）フェニル−４−フェニル−１−ピロリ１−ニルブタ
ンと重量比で１／１０のパラジウム黒を触媒として用い
３時間水素気流下接触還元に付した。パラジウ１、黒を
７１ε別後、ン農縮し残渣をシリカケルのカラムクロマ
トグラフィーに付し標記化合物を収率９５％でｊ）↑だ
。

得られた化合物の性状は以下の通りであった。

性状：無色結晶融点＝１８９〜１９０℃（再結晶溶媒：エタノール）’
Ｎ　Ｍ　Ｒスヘクｌ−Ｊｌ／　（ＣｒｌＣｆｆ　３．δ
ｐｐｍ）’１、４０　＝　１．７　（１（ｍ、　２　Ｉ
ｆ）。

１．８２〜２．　］　５　　（ｍ、　４　Ｉｔ）。

２３０〜２．４５　　（ｍ、　２１１）。

３．０８＝３．５８　　（ｍ、　ｊｌｌ）、　　３．６
９　（ｓ、　３１１）。

４、４２　（ｔ、　］　Ｉ＋、、１・９．０１１ｚ）。

６．４８　　（ｂｒ、ｓ、　　１ｔｌ）。

６、５９　　（ｄｄ、　　］　］ＩＩ、、Ｉ−１０．８
　、　３１１ｚ）。

６、６６　　（ｄ、　Ｉ　Ｉｆ、、ｂ　３　ｆｉｚ）。

６、７５　　（ｄ、　］　ＩＬＪ＝　Ｉ　０．８　ｌｌ
ｚ、）。

７、０９〜７．４２　（ｍ、　５１１）。

ＩＲスペク１−ル（ＫＢｒ、Ｃｍ−’）　　：　３１８
０゜２９３０．１６６０．１５９５．１５００゜１４５
０、］４３０．１２６０，１２１５゜１１９０．１０４
０，８６５，８３５゜８００．７００参−号桝上４．４−ジフェニルブチルメシレ−１−実施例１の中間
体化合物である４、４−ジフェニルブタノールのメシレ
ートの物性は以下のｊｍりであった。

性状：油状物質Ｉ　Ｒスペクトル（フィルＪ、−，ｃｍ−’）　　：　
＋３５０，１１７ＯＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＩＩ　３
．δｐｐ□）：１、６４〜１．８０　（ｍ、　２１１）
。

２．１（１−２，２３（ｍ、２１１）、　　２．９５　
（ｓ、３１１）３、９１　　（ｃ、　１１Ｌ、Ｉ＝　７
．５１ｌｚ）　。

４、２　］　　（ｔ、　２１１．、ｌ＝　６．４１１ｚ
）　。

７．１３〜７．９７　（ｍ、　］　（ｌ　ＩＩ）。

マススペクトル（ｍ／ｚ）　：　３０４　　（Ｍ”　）
。

２０　Ｂ　（Ｍ　”　　Ｃｌｌ３ＳＯ３＋１）繋り１股４−（４’−−メトキシ）フェニル−４−フェニル−１
−ブタノールの合成４−（４’−メトキシ）フェニル−４−フェニル酪酸を
テ１−ラヒ１川コフランに溶解し、過剰の水素化リチウ
ムアルミニウムを加え、室温で２時間攪拌した。得られ
た反応液を２Ｎ水酸化すｉ　ｌつム水溶液で分解し、−
１二澄液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、
得られた残渣をシリカゲルのカラ１、りｌコマＩ・グラ
フィーに付し標記化合物を収率６９％で得た。

得られた化合物の１２目Ｊ目、１以下のｊ！ηりであっ
た。

性状：無色油状物質ＩＲスペクトル（フィルｌ１．　ｃｍ−’）　　：３３
５ＯＮｌｖ４Ｒスペクトル（ＣＤＣｆｆ　３．δｐｐｍ
）’１．５４〜２．　］　０　（ｍ、　４　ＩＩ）。

３、６２　（ｔ、　２１１．、Ｉ−６，２１１ｚ）、　
３．６６　（ｓ、　３ｔｌ）。

５、００　（ｄｒ］、　］　ＩＩ、、Ｉ＝８．０　、　
５．３１１ｚ）。

６．６４〜６．８０　（ｍ、　４　ＩＩＬ７．１５〜７
．３８　（ｍ、　５　Ｉｔ）マススペクトル（ｍ／ｚ）
　：　２０７　（Ｍ’　）参考−ｉン１：Ｌ４−（４’−メトキシ）フェニル−４−フェニルブチル
メシレーＩ・の合成実施例１と同様にして４−（４’　　−メ１−キシ）フ
ェニル−４−フェニル−１−ブタノールとメタンスルボ
ニルクロリドから標記化合物を合成した。

得られた化合物の性状しＪ以下の通りであった。

性状：無色油状物質ＩＲスペクトル（フィルム、　（：ｍ　”　’　）　：
　１５２０．１２２ＯＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＮ　、
、δｐｐｍ　）　：１．８３−２．１２　（ｍ、４１１
）、　　２．９７　　（ｓ、３ｔｌ）。

３．７０　（ｓ、３１１）、　　４．１８−４．４０　
（ｍ、２１１）。

５、０４　（ｄｄ、　１１１．、Ｉ−７，５，３，５１
１ｚ）。

６．６６〜６．８４　　（ｍ、　４１１Ｌ７．２１〜７
．４１　　（ｍ、　５１１）マススペクトル（ｍ／ｚ）
　：　３５０　　（Ｍ”　）２５４　　（Ｍ’　−ＣＩ
ｈＳＯ，１１）製置」［１４−フェニル−４−（２−チェニル）−ブタノールの合
成４−フェニル−４−チェニル醋酸を参考例２と同様に還
元して標記化合物を収率６３％で得た。

得られた化合物の性状は以下の通りであった。

性状：無色油状物質ＩＲスペクトル（フィルム、　　ｃｍ−’）　　：　３
３５ＯＮＭＲスペクトル（ＣＩＩＣ１３，δ１１４．。

）：１．４０〜１．６　４　　（ｍ、　２　ＩＩ）。

１．９６〜２．２４　　（ｍ、　２１１）。

３、５７〜３．７０　　（ｍ、　２１１）。

４、１　４　　（ｔ、　］　Ｉｔ、Ｊ＝　７．７１１ｚ
Ｌ６．８　０−１．３　６　　（ｍ、８１１）。

マススペクＩ・ル（ｍ／ｚ）　：　２３２　（Ｍ’　）
２１４（Ｍ＋　−○Ｈ）。

童Ｉ鱈−例−飄４−フェニル−４−（２−チェニル）−ブチルメシレ−
１・の合成実施例１と同様に４−フェニル−４−（２−チェニル）
ブタノールとメタンスルポニルクロリ１−′より標記化
合標記化合物を収率９３％で合成した。

得られた化合物の性状は以下の通りであった。

性状：油状物質ＩＲスペクトル（フィルム、　　ｃｍ−’）　：１３６
０．１１８ＯＮ　Ｍ　Ｒスペクトル（ＣＤＣｆｆ　３．
δｐｐｍ　）　：１、６２〜１．８５　（ｍ、　２１１
）。

２．０１〜２．３０　（ｍ、　２１１）、　　２．９６
　（ｓ、　３１１Ｌ４、　］　４　　（ｔ、　１１１．
、ｒ−７，７１１ｚＬ６、８０〜７．４２　　（ｍ、　
８１１Ｌマススベク１−ル（ｍ／ｚ）　：　３　］　０
　　（Ｍ”　）２　　］　　４　　（Ｍ”　　−Ｃ１ｈ
ＳＯ，１１）ｌす１［４−クロルブチルフェノン・エチレンアセタール標記化合物は実施例４において中間体として得られた化
合物でその物性は以下の通りであった。

性状：油状物質ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ７！ｓ、６１１１１１１１１
　）　：１、８５〜１．９５　（ｍ、　２１１）。

１．９５〜２．１５　（ｍ、　２１１）。

３．４５〜３．６５　（ｍ、　２１１）。

３．６５〜３．９０　（ｍ、　２１１）。

３、９５〜４．１０　（ｍ、　２１１）。

７．２５〜７．６５　（ｍ、　５　ＩＩ）参λ炎↑ ４−（１−ピロリドニル）ブチロフェノン・エチレンア
セクール標記化合物は実施例４において中間体として得られた化
合物でその物性は以下の１ｆｆｌりであった。

性状二油状物質ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣ＃　、、δｐｐｍ　）　：１
、４５〜１．７５　（ｍ、　２１１）。

１．８〜２．１　　（ｍ、４１１）、　　２．２−２．
５　（ｍ、２１１）。

３．２〜３．４　　（ｍ、４１１）、　　３．６〜３．
９　（ｍ、２１１）。

３．９〜４．２　（ｍ、２１１）、　７．２〜７．６　
（ｍ、５１１）ｌ□ｔ？リ−ｆｉ− ４−（１−ピｌ、１リドニル）ブチロフェノン標記化合
物は実施例４において収率７５％で得た中間体化合物で
、その物性は以ＦのＪのであった。

性状二油状物質ＩＲスペクトル（フィルム、　ｃｍ−’）　　：　１６
８１ＮＭＲスペク１−ル（ＣＤＣ７！３．δｐｐｍ）：
１、９０〜２．１５　　（ｍ、　４１１）。

２．３６（ｉ、２＋１．、夏−７，４ｔｌｚ）。

３、０１　　（ｔ、　２１１．Ｊ＝６．９１１ｚ）。

３．３０〜３．５０　　（ｍ、　４　Ｉｆ）。

７．４０〜７．６５　　（ｍ、　３１１Ｌ７、９０〜８
．　ｌ　　Ｏ（ｍ、　２１１）道１（倒立７−メドキシー５−フェニル−２−オキソ−２，３，４
，５−−テトラヒドロ−１−ヘンズオキ美ビンの合成４−（４’−メ１−キシ）フェニルオキシ−４−フェニ
ル酪酸０．１モルを７５％ポリリン酸３５０ｇに加え、
室温で５時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、エーテル
で抽出した後、エーテル層を２Ｎ水酸化ナトリウム水溶
液、次いで水で洗浄した。

エーテル層を乾燥後、濃縮したとごろ、標記化合物が収
率３０％で得られた。

得られた結晶はエタノールより再結晶することにより精
製することができた。得られた化合物の性状は以下の通
りであった。

融点：６５．０〜６７．０°ＣＩＲスペクトル（Ｋｌｌｒ、ｃｍ−’）　　：　１７６
０高分解能マススペクトル：計算イ直　：２６Ｂ、１０９６実損ＩＩ（直　：２６８．］０９０彦１１例上Ｑ− ４−（２’−−ヒドロキシ−５′−メトキシ）フェニル
−４−フェニル−酪酸メチルエステルの合成参考例って得た７−メドキシー５−フェニル−２−オキ
ソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１−ベンズオキセ
ピン２．６８ｇ（１０ミリモル）を１００ｍ１のメタノ
ールに熔解し、塩化水素ガスを吹き込めながら室温で２
時間攪拌した。残渣をエタノールより再結晶することに
より、標記化合物２．９４ｇ（収率９８％）を得た。

得られた化合物の性状は以下の通りであった。

融点＝１１０〜１１３°ＣＮＭＲスペクトル（ＣｒｌＣ７！、、δｐ□）：２．２
１〜２．４５　（ｍ、４１１）、　　３．６７　（ｓ、
３１１Ｌ３．７０　　（ｓ、３１１）、　　４．２９　
（ｍ、ＩＩＩ）。

５、８２　（ｈｒ、ｓ、　１１１Ｌ　　６．５７〜６．
７９　（ｍ、３１１）。

７．１４〜７．４５　　（ｍ、　５　ＩＩ）１１Ｌロー、１−（２’−ヘンシルオキシ−５′−メトキシ）フェ
ニル−４−フェニル醋酸メチルエステルの合成４−（２’−ヒ）Ｓロキシ−５′−メ１ヘキシ）フェニ
ル−４−フェニル醋酸メチルエステルをアセトンに溶解
し、１．５当量のヘンジルブロミＦと２当量の炭酸カリ
ウムを加え一昼夜加熱攪拌した。

反応液を濾過後、濃縮し、残渣をシリカゲルのカラムク
ロマＩ・グラフィーで精製することにより標　　　　　
“記化合物を収率９０％で得た。

得られた化合物の性状は以下の１ｆｆｌりであった。

性状：無色油状物質ＩＲスペクトル（フィルム、ｃ＋＋＋−’）：３０２０
゜２９４０．１７３０，１５９０．１５８０゜１４９０
．１４４５．１２１０，１０４０゜７２５．６９ＯＮＭＲスペクトル（ＣＩＩＣ１２３，６ｐ□）；２．２
０〜２．４５　　（ｍ、　４　Ｉｔ）。

３、５９　　（ｓ、　３１１Ｌ　　３．７４　　（ｓ、
　３１１）。

４、４０　（ｔ、　ＩＩＩ、Ｊ＝７．０１ｌｚ）　。

４、９３　（ｑ、　２１ＬＪ＝　１１．７１１ｚ）　。

６．６６　（ｄｄ、　ＩＩＬＪ＝］　　０．６．　３．
０１１ｚ）　　。

６．８０　　（ｄ、　］　ＩＩ、Ｊ＝　１　０．６１１
ｚ）　　。

６、８　４　　（ｄ、　ｌ　ＩＩ、Ｊ＝３．０１１１）
　　。

７、１　０〜７．４　６　　（ｍ、　］　　０１１）。

會−引例−」−え１（２’−ヘンシルオキシ−５′−メトキシ）フェニル
−４−フェニル−１−ブタノールの合成４−（２’−ベ
ンジルオキシ−５′−メトキシ）フェニル−４−フェニ
ル酪酸メチルエステルをエーテルに溶解し過剰の水素化
リチウムアルミニウムを加え室温で４時間攪拌した。反
応液を３Ｎ苛性ソーダ水溶液で分解した。エーテル層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、濃縮し、残渣を
シリカゲルのカラムクＩ＝」マドグラフィーで精製する
ことにより標記化合物を収率９５％で得た。

得られた化合物の性状は以下のｊｍりであった。

性状：無色油状物質ＩＲスペクトル（フィルム、Ｃｍ−’）：　３３５０゜
３０２０．２９４０．１５９２，１４９５゜１４５０．
１０４０，７２５．６９０ＮＭＲスペクＩ・ル（ＣＤＣ７！、、δｐ、、）：１、
４　７〜］、　６　５　　（ｍ、　２１１）。

１、９９〜２．　］、　　８　　（ｍ、　２　ＩＩ）。

３．５６〜３．７０　　（ｍ、　２１１）。

４、４　３　　（ｔ、　Ｉ　Ｉｔ、Ｊ＝　７．　Ｏｌ１
ｚ）　　。

４、９６　　（ｑ、　２１１　　、Ｊ＝　　］　　２１
１ｚ）。

６．６７（ｄｄ、　］１ＬＪ＝Ｉ　Ｏ，２，３，５１１
ｚ）。

６、８２　　（ｄ、　］　ＩＩ、、Ｉ＝　Ｉ　Ｏ，２ｆ
ｉｚ）。

６、８４　　（ｄ、　Ｉｌｌ、Ｊ＝３．５１１ｚ）。

７．１０〜７．５０（加、１０１１）膨λ例上主４−Ｃ２’−ヘンシルオキシ−５′−メトキシ）フェニ
ル−４−フェニル−１−ブタノール・メタンスルホネ−
１・の合成４−（２’−−ヘンシルオキシ−５′−メトキシ）フェ
ニル−４−フェニル−１−ブタノールヲ塩化メチレンに
？容解し、２当量のトリエチルアミンおよび１．２当量
のメタンスルボニルクロリド室温で２時間攪拌した。濾
過後、・濃縮することにより標記化合物を収率８５％で
得た。

得られた化合物の性状は以下の通りであった。

性状；無色油状物質Ｔ　Ｒスペクトル（フィルム、Ｃｍ−’）　　＝３０４
０。

２９５０、１５９０，１５００，１３６０。

１２１５、１１Ｂ０，１０５０．９８０。

９４’０．７５０，７３５，７０ＯＮＭＲスペクトル（ＣＩＩＣ　Ｒ　ａ．δｐ−）：１、
６３〜］、７　７　　（ｍ，　２ｔｌ）。

２、　０　３　〜２．　１　９　　（ｍ，　２１１）。

２、　９　０　　（ｓ．　３１１）、　　３。７　５　
　（ｓ，　３１１）。

４、　１　８　　（ｔ．　２＋１，、Ｉ＝６．０１１２
）。

４、４　２　　（ｔ，　ＩＩＩ　、Ｊ＝　７．２１１ｚ
）。

４、　９　６　　（ｑ，　２１１　、Ｊ＝　　１　０．
　８１１ｚＬ６、　６　７　（ｄｄ，　］　ＩＩＩ、Ｊ
＝　９．　０、３．５）１ｚ）。

６、７９〜６．　８　８　　（ｍ，　２　Ｉｆ）。

７、１０〜７．　４　３　　（ｍ，　１　０ｉｌ）４１
６ン則り」性茗碧本発明化合物の毒性（５０％致死量、ＬＤＳＯ）はｄｄ
Ｙ系−ＳＴＦマウスを対象としｕｐ　ａｎｄ　ｄｏｉｉ
ｎ法により決定した。

結果は、腹腔的投与で１１０〜５（ｌｏｍｇ以」−のＬ
　Ｄ　ｓ。値を示した。

？−坑損ｍ　Ｉｆｌｌ　（乍版１頭虚血６ζ対ｔ’ａ　
Ｈ’ｒ　４”ｐ準用りＷし体重２２〜３０ｇのｄｄＹ系
雄性マウスを１群６匹とした。被験薬を腹腔内に投与し
、投与３０分後に回頭した。曲頭後、出現するあえぎ呼
吸が停止するまでの時間（Ｇａｓｐｉｎｇ　Ｔｉｍｅ）
を測定し、液体媒質のみを与えた対照群と比較した。

被験化合物中、実施例１の化合物が５０ｍｇ／ｋｇで有
意に短縮効果を示した。

３、抗ハ（共±２１−作」ＬＮ波，祠他囮索下に対Ｊヌ
１図保護作川Ｑ一体重２２〜３０ｇのｄｄＹ系ｘｉｉ性マウスを１群７〜
１０匹使用した。マウスをデシケータ（容積：約１β）
内に入れ、真空ポンプにて吸引し、デシケータ内を１　
８　０ｍｍ　ｌ１ｇに調節した。被験薬は腹腔内に投与
し、投与３０分後に減圧した。減圧開始より呼吸停止に
までの時間を生存時間とし、ノ＼イボキシア負荷１５分
後経過しても生存していた場合は、１５分として計算し
溶媒投与群と比較した。

被験化合物中、実施例１および６の化合物が５０ｍｇ／
ｋｇで延命傾向を示した。

４−１−坑ｊ４填ｐイＢ！ｌ＋、７−’１−１ｙ１１１
体重２４〜２７ｇのｄｄＹ系ｊ＃性マウスを１群５〜９
匹使用した。マウスを１６〜１７時間絶食後、８５ｍｇ
／ｋｇのアロキザンを尾静脈内に急速投すした。アロキ
サン投与後は、マウスに自由に摂食川水さ−１その２４
時間後に、被験薬を脂腔内に投与した。

さらにその２４時間後にマウスをエーテル麻酔し、腹部
大動脈および大静脈より血液を採取した。

血清中の過酸化脂質量を八木らの方法（ＫＪａｇｉ。

Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｍｅｄ、＋　　１５巻２１２頁１９７
６年）に従い定置し、溶媒投与群と比較した。

被験化合物中、実施例１の化合物が５０ｍｇ／ｋｇで、
また実施例２および６の化合物がＩ　Ｏｍｆ！／ｋｇで
脂質の過酸化を抑制した。

Claims

【特許請求の範囲】１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒはフェニル基、チエニル基、フリル基、ピロ
リジニル基、基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＹは炭素数１〜３のアルキル基を表わす）また
は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＹは上に定義した通りであり、Ｚは水素原子、
炭素数１〜３のアルキル基もしくはアリルアルキル基を
示す）を表わす〕を有するピロリドニルブチルベンゼン
誘導体。