JPS61145148A - フエニルセリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はフェニルセリン誘導体、またはその酸附加塩に
関する。更に詳しくは、一般式［Ｉ）表し、 Ｒは水素原子、０ｘ−０４アルキル、 Ｃｓ　−Ｃｍシクロアルキル、カルバモイル、Ｎ−（０
１−０４アルキルンカルバモイル、カルボ（Ｃ１−０４
アルコキシ）メチル、カルバモイルメチルまたはＮ、Ｎ
−ジ（Ｃ１−Ｃ４フルキル）カルバモイルメチル基を、 几５は水素原子、Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｓ−Ｃ６シク
ロアルキル、フェニル、置換フェニル、ピリジル、テト
ラゾリル、ヒドロキシ（Ｃ２−０４）アルキル、Ｃｌ−
Ｃ４アルコキシ（Ｃ２−Ｃ４）　アルキル、ジ（Ｃｔ−
０４アルキル）アミノ　＜　０２−０４）アルキル、ア
ミノ、アセチルアミノまたはイソプロピリデンアミノ基
を、 Ｒ６は水素原子、Ｃｘ−０＜アルキル基を意表わされる
環状アミノ基を表わし、Ａ及びＢは、無置換またはＣ１
−０４アルキル、カルボキシル、カルボ（Ｃｔ−０４）
アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃｔ−Ｃ４）アルキル、また
はフェニル基で置換されｊこ直鎖のＣｒ−Ｃ５アルキレ
ン基または単結合をＤはＣｔ　−Ｃ４アルキレン、１．
２−または、１．４−シクロヘキシリデン、１．２−ベ
ンゾ、オキサ、またはＣＩ　−０４アルキル、フェニル
基で置換されたイミノ基を意味する。

Ｘは酸素原子または互いｌこ結合されざる２つの水素原
子もしくは２つのＣｌ−０４アルキル基を意味するＯ Ｒ２は水素原子、Ｃ１−０４アルキルまたはフェニル基
を意味し、 Ｒ３は水素原子、Ｏｔ　−０４アルキル、０ｓ−０６シ
クロアルキル、フェニル、［換：フェニル、ナフチル、
ピリジル、チェニル、フリル、ピロリル、インドリルま
たはフェロセニル基を意味し、 Ｙは、単結合まｔコは無置換またはＯｔ　−０４アルキ
ルまたはフェニル基で置換されたＣ１−Ｃ４アルキレン
基を、 Ｚは単結合ま１こはオキサ、チア、Ｃ１−Ｃ４アルキル
イｚ）ＪたはＣ０ＮＨ基を意味するか、マｆコは、Ｚ−
Ｒで、ｌ、４−ベンゾジオキサニル基、ま１こは几　−
Ｃ［１−Ｙ−Ｚ−几　でＣ５−Ｃ＠シクロアルキル、ま
１こはテトラヒドロナフチル基を意味する。〕 で表わされる新規なツユニルセリン訊導体、ま１こはそ
の酸附加塩に関する。

本発明化合物［Ｉ］が有するフェニルセリン骨格ｉこは
２つの不斉中心が存在するため、その立体配置！　Ｉｎ
よりてＬ−スレオ、Ｄ−スレオ、Ｌ−エリスロ、Ｄ−エ
リ３０体の４つの立体並びに／もしくは光学異性体が存
在するが、本発明化合物ＣＩ）は特に表記しないかぎり
すべての異性体及びそれらの混合物、ＤＬ−スレオ並び
にＤＬ−エリ３０体を含む。

前記一般式［Ｉ）において　Ｒ５における置換フェニル
は、カルボキシルまたはカルボ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキ
シ基で置換されたフェニル基を表す。！だ　Ｒ３におけ
る置換フェニルは、Ｏｌ−Ｃａアルキル、水酸基、Ｏｆ
　−０４アルコキシ、ハロゲン原子、トリフルオロメチ
ル、スルファモイル、ニトロ、アミノ、ジ（Ｃｔ−０４
アルキル）アミノまたはメチレンジオキシ基で置換され
たフェニル基を表す。

Ｏｘ　−０４アルキル基としては、例えばメチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉｓｏ　−プロピル、
１５０−ブチル基等の直鎖または分岐状のアルキル基を
、 Ｃｓ　−０６シクロアルキル基としては、例えばシクロ
ペンチル、シクロヘキシル基を、Ｎ−（Ｃ１−Ｃ４アル
キル）カルバモイル基としては、例えばＮ−メチルアミ
ノカルボニル基等を、 カルボ（Ｃ１−Ｃ４アルコキシ）メチル基としては、例
えばエトキシカルボニルメチル基等を、 Ｎ、Ｎ−ジ（Ｏｌ−Ｃ４アルキル）カルバモイルメチル
基としては、例えばＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイルメチ
ル基、Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチル基等を、 カルボ（ＣＩ−Ｃ！４）アルコキシ基としては、例えば
カルボメトキシ、カルボエトキシ基等を、ヒドロキシ（
０２−０４）アルキル基としては、例えばヒドロキシエ
チル、ヒドロキシプロピル基等を、 ＣＩ　−Ｃ４アルコキシ（Ｃ２−０４）アルキル基とし
ては、例えばメトキシエチル、エトキシエチル、イソプ
ロポキシエチル、メトキシプロピル基等を、 ジ（Ｃｔ　−Ｃ４アルキル）アミノ（Ｃ２−Ｃａ）フル
キル基としては、例えばジメチルアミノエチル、ジエチ
ルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル基等を、 ヒドロキシ（Ｃ１−０４）アルキル基としては、例えば
ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロ
ピル基等を、 直鎮の０ｌ−Ｏｓアルキレン基としては、メチレン、エ
チレン、トリメチレン基を、 Ｃ１−Ｃ４アルキレン基としては、メチレン、工チレン
、トリメチレン、テトラメチレン基を、０１−Ｃ！４ア
ルコキシ基としては、例えばメトキシ、エトキシ、イソ
プロポキシ基等を、ジ（ＣＩ−０４アルキルフアミノ基
としては、例えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ
プロピルアミノ基等を、 Ｃ１−Ｃａアルキルイミノ基としては、例えばメチルイ
ミノ、エチルイミノ、ｎ−プロピルイミノ基等を、 ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、
臭素原子等を挙げることができる。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物のうち好ましいものと
しては、Ｘが酸素原子の時Ｒは前述のとおりであり、Ｒ
４は水素原子、Ｃ１−０４アルキル、０ｓ−Ｃｓジクロ
フルキル、カルボ（Ｃｔ−Ｃｚアルコキシ）メチル、カ
ルバモイルメチル、またはＮ、Ｎ−ジ（Ｃ１−０２アル
キルンカルバモイルメチル基　　Ｒ５は水素原子、ＣＩ
　−０４アルキル、０５−Ｃｍシクロアルキル、無置換
フェニルまｔこはカルボキシルまたはカルボ（Ｃｔ−０
２）アルコキシ基で置換されｔこフェニル、ピリジル、
テトラゾリル、とドロキシエチル、メトキシエチル、ジ
メチルアミノエチル、アミノ、アセチルアミノまたはイ
ソプロピリデンアミノ基、　　Ｒは水素原子またはＣ’
１−０２人及びＢは無置換またはメチル、カルボキシル
、カルボメトキシ、ヒドロキシメチルまたはフェニル基
で置換されたｉａのＣｔ−Ｃｓアルキレン基ま１こは単
結合を、ＤはＯｌ−０２アルキレン、１．２−ｔたは、
１．４−シクロヘキシリデン、１．２−ベンゾ、酸素原
子、またはメチルまたはフェニル基で置換されたイミノ
基を意味する化合物、Ｘが互いに結合されざる２つの水
素原子または２つのメチル基の時、凡は前述のとおりで
あり　Ｒ４は水素原子、カルバモイル、アミノまたはピ
ロリジノ基を表わし、凡　は水素原子、ａｔ−０２アル
キルまたはフェニル基をＲ３は水素原子、０ｌ−Ｃｓア
ルキル、シクロヘキシル、無置換またはＣｌ−０４アル
キル、ヒドロキシル、メトキシ、スルファモイル、ニト
ロ。

アミノ、ジメチルアミノ、トリフルオロメチル、メチレ
ンジオキシ基またはハロゲン原子で単−或いは複数に置
換されたフェニル基、ナブチル、ピリジル、フリル、チ
ェニル、ピロリル、インドリルまたはフェロセニル基を
、　Ｙは単結合または無置換！たはメチルまたはフェニ
ル基で置換された０ｘ−０４アルキレン基を、２は単結
合、酸素原子、エチルイミノまたは一〇〇ＮＥ［−基を
意味するか、またはＺ−１３で１，４−ペンツジオキサ
ニル基を、マタハ、Ｒ２−ＣＥＩ−Ｙ−Ｚ−Ｒ”でテト
ラヒドロナフチル基を意味する化合物が挙げられる。

より好ましいものとしては、一般式Ｄ）で表わされる化
合物のうちＸが酸素原子の時、Ｒ１は前述のとおりであ
り　Ｒ４はＣ１−０４アルキル又はカルボ（０１−０２
フルフキシ）メチル基を、８は水素原子、メチル、エチ
ルまたはアミノ基を、　　Ｒは水素原子、またはメチル
基表わされる環状アミノ基を意味し、ム及びＢは無置換
またはメチル、カルボメトキシ、ヒドロキシメチル、又
はフェニル基で置換された直鎖のＯｌ−０３アルキレン
基または単結合を、　Ｄはメチレン、エチレン、１．２
−または゛１．４−シクロヘキシリデンまたは１．２−
ベンゾ基を意味する化合物、Ｘが互いに結合されざる２
つの水素原子または２つのメチル基の時、−Ｋ　　は前
、述のとおりであり、凡　は水素原子、またはカルバモ
イル基を、ＮＲ’Ｒ＠はピロリジノ基を。

意味し　　Ｒ２は水素原子、メチルまたはフェニル基を
　　１３は０ｆ−Ｃｓアルキル、シクロヘキシル、無置
換またはＣ１−Ｃ４アルキル、ヒドロキシル、メトキシ
、スルファモイル、ニトロ、アミノ、ジメチルアミノ、
トリフルオロメチル、メチレンジオキシ基またはハロゲ
ン原子で単一或いは複数に置換されｔコフェニル基、ま
ｆこは、ナフチル、ピリジル、フリル、チェニル、ピロ
リルまたはインドリル基を意味し、Ｙは単結合または＠
鎖のＣ１−Ｃ＜アルキレン基を、　２は単結合、オキサ
、メチルイミノ基または−ＣＯＮＥＩ−Ｍ　ｅ、を味ｔ
ルカ、マｆ：　ハＲ２−ＣＥ［−Ｙ−Ｚ−Ｒ３でテトラ
ヒドロナフチル基を意味する化合物が挙げられる。

さらに好ましいものとしては、一般式ＣＩ）で表わされ
る化合物のうち、Ｘが酸素原子の時、Ｒ１は前述のとお
りであり、几　は０１−０４　アルキル ル基を、几　は水素、メチル、エチル又はアミノ基を、
凡　は水素原子ま１こはメチル基を意味で表わされる環
状アミノ基を意味し、人及びＢは無置換またはカルボメ
トキシ、ヒドロキシメチル又はフェニル基で置換された
直鎮のａｔ　−０３アルキレン基または単結合を　Ｄは
メチレン、エチレン、１．２−シクロへキシリデンまた
は１．２−ベンゾ基を意味する化合物、Ｘが互いに結合
されざる２つの水素原子または２つのメチル基のとき、
Ｒ１は一般式ＯＲ’を表わしＲ４は水素原子またはカル
バモイル基を意味し、Ｒ２は水素原子、メチルまたはフ
ェニル基をＲ３はＣｔ　−　０３アルキル、シクロヘキ
シル、無置換または０１　−　０４アルキル、ヒドロキ
シル、メトキシ、スルファそイル、ニトロ、アミン、置
換されたフェニル基、またはナフチル、ピリジル、フリ
ル、ピロリルまたはチェニル基を意味し、Ｙは単結合ま
たは直鎖のＣｌ−　Ｃ＜１ルキレン基を、２は単結合、
オキサ、メチルイミノ基または一〇〇ＮＥＩ−基を意味
するか、またはＲ２−（１１−Ｙ−Ｚ−Ｒ３テテ）うｔ
＝）’０す７チル基を意味する化合物が挙げられる。

最も好ましいものとしては、一般式ＣＩ）において又は
酸素原子を　Ｒ１はピロリジノ基を意味し、凡　は水素
原子、メチル基を、Ｙはエチレン基を、２は単結合を意
味し　Ｒ３がシクロヘキシル、無置換またはメチル、ヒ
ドロキシル、メトキシ、スルフ１モイル、７ミノ、ジメ
チルアミノ、メチレンジオキシ基またはハロゲン原子で
単−或いは複数に置換されたフェニル基、またはナフチ
ル、ピリジル、フリル、ピロリル基を意味する化合物が
挙げられる。

一般式ＣＩ）で表わされる本発明化合物と医薬品として
許容される酸付加塩を形成する酸としては塩酸、臭化水
素酸、硫酸、燐酸などの無機酸または酢酸、酪酸、プロ
ピオン酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酵、フマール酸
、メタンスルホン酸などの有機Ｖの中から適時選択する
ことができる。

近年生体内で７ラキドン酸から生合成される各種のロイ
コトリエンが各種平滑筋の収縮、あるいは末梢性血管の
透過性元進等をひき起すことが知られろ様＋ｅなり、内
でも　８Ｒ８−Ａ（　Ｓｌｏｗ　ｒｅａｃｔｉｎｇ　ｓ
ｕｂｓｃａｎｃｅ　ｏｆ　ａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ　）
は炎症性疾患における化学伝達物質（ケミカルメディエ
ータ−）の１つであることが明らかとなり、気管支喘息
、アレルギー性疾患、循環器系疾患等の原因となること
が知られる様Ｉζなって来た（現代医療１２，９０９．
１０２９．１０６５，１１０５（１９８０　ン　ン　。

本発明者らはこれらの知見に基づき、ロイコトリエンに
起因する疾患に対し有効な化合物の探索研究を行ない、
本発明化合物がロイコトリエンの生合成阻害作用、及び
／あるいは８１８−Ａに対する拮抗作用を有し、それ故
、種々のアレルギー症（例えば気管支喘息，アレルギー
性鼻炎、じん麻疹ン、虚血性心疾患、虚血性脳障害、炎
症等の治療、予防に有用であることを見出し、本発明を
完成した。

本発明化合物であるフェニルセリン誘導体及びその非毒
性塩は錠剤、カプセル剤、散剤、釉粒剤等の経口剤、静
脈注射、５肉注射等の注射剤、エアゾール剤あるいは点
鼻剤などの剤型で投与される。製剤化は各々の剤型にお
ける常法に従がって行なえば良い。投与員は投与方法１
こより異なるが、１回投与ゑとしで、０．１ｍＰ〜１０
００　ｍＷ、好ましくは１　ｍＷ　〜５００　ｍＷの範
囲である。

＋１′ｔＩ記一般式ＣＩ）で表わされる本発明化合物は
例えば以下の諸法（こまって製造されろ。

（１）　　一般式［１１） し式中、Ｘは酸素原子または、互いに結合されざる２つ
の水素原子または２つのＣｌ−０４アルキル基を意味す
る。

Ｒ１１はＸが酸素原子の時、一般式ＯＲ４またＣ１−　
Ｃ４アルキル、Ｃｓ−Ｃｓシクロアルキル、無置換まｆ
こはカルボキシル、またはカルボ（ＣＩ−０４）アルコ
キシ基で置換されｆこフェニル、ピリジル、テトラゾリ
ル、ヒドロキン（Ｃ２−Ｃ＜）　　アルキル、Ｃ＋　−
０４アルコキン（Ｃ２−０４）アルキル、ジ（Ｃ１−Ｃ
＜アルキル）アミノ（Ｃ２−０４）アルキル、アセチル
アミノ基を表わすか、環状アミノ基を表わす、又Ｘが互
い１こ結合されざる２つの水素原子ｉｆこは２つのＣｔ
−Ｃ４アルキル基の場合Ｒ１１は一般式ＯＲ’アルキル
、Ｃｓ−Ｃｓシクロアルキル、無置換またはカルボキシ
ルまたはカルボ（Ｃ１−０４）アルコキシ基で置換され
たフェニル、ピリジル、テトラゾリル、ヒドロキシ（０
２−０４）　アルキル、Ｃｔ　−０４アルコキシ（Ｃ２
−０４）アルキノペジ（Ｃｔ−０４アルキル）アミノ　
（０２−０４）アルキル、アセチルアミノ基を表わし、
Ｒ６１はＯｌ−・を表わす。Ｒ７は水酸基またはベンジ
ルオキシ基を表わし、Ｒ４、Ｒ６、Ａ、Ｂ、及びＤは先
と同じ意味を有する。〕 で表わされる化合物と一般式［１ｎ） Ｒ２−Ｃ−Ｙ−Ｚ−Ｒ”　　　　　［Ｉｎ　）〔式中、
１１Ｙ及び２は先と同じ意味を有する。Ｒは水素原子、
Ｃ１−Ｃ４アルキル、Ｃｓ−Ｃ１シクロアルキル、無ａ
ｍフェニルまたはＣ１−Ｃｒ４アルキル、水酸基、Ｃ１
−０４アルフキシ、ハロゲンｉ子、）！Ｊフルオロメチ
ル、スルファモイル、ジ（Ｃ１−０４アルキル）アミノ
、またはメチレンジオキシ基で単−或いは複数に置換さ
れたフェニル、ナフチル、ピリジル、チェニル、フリル
、ビロリン、インドリルまたはフェロセニル基を意味す
る。〕 で表わされろ化合物とを還元的条件下で反応させて一般
式ｒ７１ 〔式中、Ｒ２、Ｒ，Ｒ，Ｒ、Ｘ、Ｙ及 び２は先と同じ意味を有する。〕 で表わされる化合物とし、Ｒがベンジルオキシ基である
場合１こけ化合物５　ＩＴ　Ｅを脱ベンジル化反応に付
すことによって一般式〔１ａ〕〔式中、Ｒ、Ｒ３１、Ｒ
１１、Ｘ、　Ｙ及ヒｚは先と同じ意味を有する。〕 で示されるフェニルセリン誘導体を製造する・−とがで
きろ。

還元的条件下の反応としては、ナトリウムボロハイドラ
イド、ナトリウムンアノボロハイドライド等のボロン系
還元剤の存在下に行う反応、あるいはパラジウム−カー
ボン、酸化白金等の触媒の存在下での接触還元反応を行
うことができるつ これらの反応では一般式（ｍｌで示される化合物に対し
一般式ＣＩＩＩ）で示される化合物を１〜３倍モル使用
し、メタノール、エタノール、イソプロパツール等のア
ルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系溶媒
、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系ＩＨ
Ｉ［、ジメチルホルムアミド等の溶媒あるいはこれらの
混合溶媒中で反応を行うが、ボロン系還元剤を用いる場
合には一般式［■］で示される化合物に対し、１〜２倍
モルのボロン系還元剤を用い冷却下から加熱下において
還元反応を行うことができ、触媒の存在下に接触還元を
行う場合には一般式［ＩＤで示される化合物１こ対し、
０．０１〜０．５倍重員の触媒を用い室温から加熱下、
望ましくは室温基こおいて常圧にて接触還元を行うこと
により実施することができろ。

一般式［ＩＩ］で示される化合物のＲがペンシルオキシ
基である場合１こは、上述の還元的条件下の反応が触媒
を用いる接触還元条件下の反応で、たとえばパラジウム
系の触媒を用いｔこ時Ｎ−アルキル化と同時（こ脱ベン
ジル化も生じ一般式ＣＤ　〕で示される化合物を一挙に
得ることができるが、通常の白金系触媒を用いた接触還
元条件の反応或いはホロン系還元剤を用いる還元的条件
下の反応であると、Ｎ−アルキル化反応だけが進行する
為、続いて通ちの接触還元条件下、たとえば室温ないし
は加熱下足おいてパラジウム系の触媒を用いてベンジル
基を除去する。

上記還元的条件下Ｎ−アルキル化を行う反応に於て、あ
らかじめ一般式［Ｉ［）で示される化合物と、一般式［
１ｆｆ）で示される化合物とを反応させシッフ塩基を形
成せしめ、しかる後に上記反応条件下ボロン系還元剤に
よる還元反応を行うかあるいはパラジウムカーボン、酸
化白金等による接触還元を行うという方法にて実施して
もよい。

（２）一般式ｒｌＶ）で表わされる化合物中で、基Ｃ−
Ｒがカルボ（Ｃ１−Ｃｊ４）アルコキシ基である化合物
ＬＶＩと一般式［ＶＩ）〔式中、凡５及びＲ６は先と同
じ意味を有する。　〕 で表わされる化合物を縮合反応させて、一般式〔■〕 〔式中、Ｒ２、Ｒ３１、ｔ％　Ｒ６、Ｒ７、Ｙ及び２は
先と同じ意味を有する。〕 で表わされる化合物とし、Ｒがベンジルオキシ基である
場合には、さらに、化合物〔■〕を説ベンジル化反応に
付すことにより一般式［） 〔式中、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ及びｚは先と同
じ意味を有する。〕 で表わされるフェニルセリン誘導体を製造することがで
きる。

縮合反応は、化合物ＥＶ）に対して、　化合物（ＶＩ〕
を当量〜過剰量用いて、メタノール、イソプロパツール
等のアルコール系溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミドまたはジ
メチルスル示キンド等の溶媒中、冷却下〜加熱下打まし
くは加温下反応させることにより達成できろ。

更に脱りンジル化反応は製造法（１）で述べｔコ脱ベン
ジル化反応条件と同様の条件で達成できる。

（３）　　一般式〔■〕で表わされる化合物中で基と、
アセトンを縮合反応させて、一般式（ＩＫ）〔式中、Ｒ
２，１３１、Ｒ７、Ｙ及びｚは先と同じ意味を有する。

〕 で表わされる化合物とし、Ｒがベンジルオキシ基である
場合には、さらに、化合物［ＩＸ）を脱ベンジル化反応
に付すことにより、一般式〔■ｃ〕 〔式中、Ｒ２、Ｒ３１、ｙ、及びｚは、先ト同じ意味を
有する。〕 で表わされるフェニルセリン誘導体を製造することがで
きる、 本縮合反応は化合物〔■〕に対して、過食のアセトンを
用いて、例えばシリカゲル、ｐ−トルエンスルホン酸等
の酸触媒の存在下、あるいは非存在下で、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル系溶媒、酢酸エステル
等のエステル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン等
のハロゲン化アルキル系溶媒等の溶媒中で反応させるこ
とにより、室温において十分達成することができる。

脱ベンジル化反応は前記した条件で十分に進行する。

（４）一般式〔Ｘ〕 〔式中　１２、Ｒ３１、Ｒ７及びＹは先と同じ意味を有
する。２　は単結合またはオキサ、チア、Ｃｌ−０４フ
ルキルイミノ基を意味するかまたはＺ　−Ｒで１．４−
ベンゾジオキサニル基、マｆｉｌ！　Ｒ２−ＣＥｉ−Ｙ
−Ｚ’−Ｒ３テＣｓ　−Ｏｓシクロアルキル、またはテ
トラヒドロナフチル基を意味する。〕 で表わされる化合物を、金属ヒドリド化合物１こて還元
することにより一般式〔ｌ ｃ式中、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ’　、　Ｙ及ヒＺ’　ハ先と
同じ意味を有する。〕 で表わされる化合物とし、Ｒがベンジルオキシ基である
場合には更に化合物（Ｎ）を脱ベンジル化反応に付すこ
とにより、一般式〔式中、Ｒ２、Ｒ３１、Ｙ及ヒｚ′ハ
先ト同シ意味を有する。〕 で表わされるフェニルセリン誘導体を製造することがで
きろう本還元反応は過食の金属ヒドリド化合物、たとえ
ばアルミニウムヒドリド、リチウムアルミニウムヒドリ
ド、ナトリウムビス（２−メトキシエトキシ）アルミニ
ウムヒドリド等のアルミニウムヒドリド化合物及びジボ
ラン等のホウ素ヒドリド化合物を用いて、ジヱチルエー
テル、テトラしドロフラン等のエーテル系溶媒中通常の
条件にて反応させることにより達成できる。

脱ベンジル化反応は前記しｔコ条件で十分に進行する。

（５）一般式［ＸＩＩ　］ 訃 〔式中、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ７、Ｙ及びｚは先と同じ意味
を有する。Ｒ４１はＣＩ　−０４アルキル、０ｓ−Ｃｉ
シクロアルキル、カルボ（Ｏｓ　−０４フルコキシ）メ
チル、カルバモイルメチルまたはＮ、Ｎ−ジ（０１−０
４アルキル）カルバモイルメチル基を意味する。〕で表
わされる化合物を、通常の加水分解反応（例えば、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等を用いろ加水分解反応
〕に付すことにより、一般式［ＸＩ［ｌ） 〔式中、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ７、Ｙ及びｚは先と同じ意味
を有する。〕 で表わされる化合物とし、Ｒ７がベンジルオキシ基であ
る場合には、更に化合物（ｘｍ）を脱ベンジル化反応に
付すことにより、一般式〔式中、Ｒ２、Ｒ３１、Ｙ及び
ｚは先と同じ意味を有する。〕 で表わされるフェニルセリン誘導体を製造することがで
きる。

脱ベンジル化反応は前記した条件で十分に進行する。

（６）一般式（ｘｉ）で示される化合物を、８〜５倍モ
ルのカルシウムポロハイドライドあるいはりチウムボロ
ハイドライド等の還元剤を用い、エタノール、イソプロ
ピルアルコール等の低級アルコール溶媒中、−１０℃か
ら１０℃の温度において還元反応を行なうことにより、
一般式（ｘｒｖ） 〔式中、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ７、Ｙ及びｚは先と同じ意味
を有する。〕 で表わされる化合物とし、Ｒがベンジルオキシ基である
場合には、更に化合物（ｘｒｖ）を脱ベンジル化反応に
付すことにより一般銚（Ｉｆ　） 〔式中、Ｒ２、Ｒ３１、Ｙ及びｚは先と同じ意味を有す
るっ　〕 で表わされるフェニルセリン誘導体を製造することがで
きる。

脱ベンジル化反応は前記した条件で十分（こ進行する。

（７）一般式（ＸＩＹ）で表わされる化合物とイソシア
ン酸ナトリウムまたはイソシアン酸カリウム等のイソシ
アン酸塩、或いは一般式〔Ｗ〕１４２ＮＣＯ［ＸＶ　） 〔式中　Ｒ４２はｃ、−ｃ４アルキルを表わす。）〕で
表わされる化合物とを反応させて、一般式［） 〔式中、Ｒ２、］Ｌ３１　　Ｒ７、Ｙ及びＺは先と同じ
意味を有する。Ｒは水素原子またはＣｌ−Ｃ４アルキル
基を表わす。〕 で表わされる化合物とし、Ｒがヘンシルオキシ基である
場合には、更に化合物ＣＸＶＤを脱ベンジル化反応１こ
付すことにより、一般式［Ｉｇ） 〔式中、Ｂ−２、Ｒ３１、Ｒ′３、Ｙ及びｚは先と同じ
意味を有する。〕 で表わされるフェニルセリン誘導体を製造することがで
きろ。

本反応は化合物ｒｘ■〕に対して、１〜２当Ａのイソシ
アン醜塩まｔこは化合物〔ｘ■〕を用いて、トリフルオ
ロ酢酸過剰量の存在下、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン等のエーテル系溶媒、クロロホルム、ジクロロメタン
等の５Ｘｌ：′Ｉゲン化アルキル系溶媒、ジメチルホル
ムアミド、ベンセン、トルエン等の溶媒中で室温不反応
させることで達成できる。

脱ベンジル化反応は前記し１こ条件で十分に進行する。

（８）　　一般式［ＸＩＩ　）　ＢｆＥいは［ｘｉ］で
あられされろ化合物を、一般式〔Ｘ■〕 ＲＭＰＨａ／　　　　　ＥＸ■〕 〔式中、Ｒ４４はＣｔ　−０４アルキル基を、Ｈａｌ！
は塩素、臭素またはヨウ素原子をか味する。〕 で示される化合物と、一般的なグリニヤール（Ｇｒｉｇ
ｎａｒｄ都Ｖ佃ヒン、ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン等の溶媒中で反応させることにより、一般式〔Ｘ
■〕 Ｒ′ ［式中、Ｒ２、Ｒ３１、Ｒ’、Ｒ”　、Ｙ及ヒＺハ前記
と同じ意味を有する。〕 で示される化合物とし、凡　がヘンシルオキシ基である
場合には更に化合物〔Ｘ■〕を脱ベンジル化反応に付す
ことにより、一般式（ＩｈｌＨ 「 ）Ｌ２ 〔式中、几２、Ｒ３１Ｒ４４、Ｙ及ヒｚハ前記と同じ意
味を有する。〕 で表わされるフェニルセリン誘導体を製造することがで
きる。

脱ベンジル化反応は前記した条件で十分；こ進行する。

（９）　　一般式ＣＸＩＸ） 〔式中、Ｒは前記と同じ意味を有する。

凡　はＣ１−Ｃ４ｙルキル及びアリール（ａｒｙｌ）　
　（Ｃ１−０４）７／ｌ／キル基を意味する。〕 で表わされる化合物をアルミニウムヒドリド化合物にて
還元することにより一般式 〔式中、几　は先と同じ意味を有する。〕で表わされる
化合物とし、Ｋ　がベンジルオキシ基である場合には、
更ｔこ化合物シ買〕を脱ベンジル化反応に付すことにま
り、式〔■１〕イ牟 で表わされろフェニルセリン誘ｉ製造することができろ
。

本還元反応は、過員のアルミニウムヒドリド化合物たと
えばリチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムビス（
２−メトキシエトキシ）アルミニウムヒドリド等を用い
て、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテ
ル系溶媒中、一般的な条件下で反応を行うこと４ζよっ
て達成できる。

脱ベンジル化反応は前記した条件で十分に進行する。

ＱＱ　　一般式［ＩＤで表わされる化合物と一般式［Ｘ
Ｉ ＲＣ−Ｙ−Ｚ−Ａ３２［Ｘ）４　） 〔式中、Ｒ，Ｙ％　２は先と同じ意味を有する。几　は
ヒドロキシル基またはベンジルオキシ基で単−或いは複
数に置換されたフェニル基を表わす。〕 で表わされろ化合物とを還元的条件下で反応させて一般
式ｒ　ｘｘｎ　） ε式中、Ｒ２、Ｒ３２Ｒ７Ｒ１１、Ｘ、Ｙ及び２は先と
同じ意味を有する。〕 で表わされる化合物とし、凡　がベンジルオキシ基の場
合且つ／或いはＲ３２がベンジルオキシ基を置換基とし
て有するフェニル基の時には、化合物（ｘｘｎ　）を脱
ベンジル化反応に付すこと１こよって一般式〔工ｊ〕 〔式中、Ｒ２、Ｒ１１Ｘ　　ｙ　　及ｖ　Ｚ　ハ先ト同
じ意味を有する。Ｒ３３はヒドロキシル基で単−或いは
複数に置換されたフェニル基を表わす。〕 で表わされろフェニルセリン誘導体を製造することがで
きる。

還元的条件下の反応としては、ナトリウムボロハイドラ
イド、ナトリウムシアノボロハイドライド等のボロン系
還元剤の存在下に行う反応、あるいはパラジウム−カー
ボン、酸化白金等の触媒の存在下での接触還元反応を行
うことができる。

これらの反応′では一般式［１）で示される化合物に対
し一般式ＥＸ）’１）で示される化合物を１〜３倍モル
使用し、メタノール、エタノール、イソプロパツール等
のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族系
溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル系
溶媒、ジメチルホルムアミド等の溶媒あるいはこれらの
混合溶媒中で反応を行うが、ホロン系還元剤を用いる場
合には一般式〔藁〕で示される化合物に対し、１〜２倍
モルのボロン系還元剤を用い冷却下から加熱下において
還元反応を行うことができ、触媒の存在下に接触還元を
行う場合には一般式〔■〕で示される化合物に対し、０
．０１〜０．５倍重ゑの触媒を用い室温から加熱下、望
ましくは室温において、常圧にて接触還元を行うことに
より実施することができる。

一般式（Ｉｔ）で示されろ化合物のＲがベンジルオキシ
基である場合又は／及び一般式〔ハ〕で示される化合物
のＲがベンジルオキシ基を置換基として有するフェニル
基である場合には、上述の還元的条件下の反応がたとえ
ばパラジウム系の触媒を用いろ接触還元条件下の反応で
あれは、Ｎ−アルキル化と同時に脱ベンジル化も生じ、
一般式〔Ｉｊ　：］で示される化合物を一挙に得ること
ができるが、通常の白金系触媒を用いた接触還元条件下
の反応、或いはホロン系還元剤を用いる還元的条件下の
反応であると、Ｎ−アルキル化反応だけが進行するため
、続いて通常の接触還元条件、たとえば室温ないしは加
熱下においてパラジウム系の触媒を用いてベンジル基を
除去する。

上記還元的条件下Ｎ−アルキル化を行う反応１こ於て、
あらかじめ一般式〔■〕で示される化合物と、一般式Ｃ
Ｘ）３）で示される化合物とを反応させシッフ塩基を形
成せしめ、しかる後に上記反応条件下ボロン系還元剤に
よる還元反応を行うかあるいはパラジウムカーボン、酸
化白金等ｆこよる接触還元を行うという方法にて実施し
てもよい。

αη　一般式（ＩＤで表わされる化合物でＲが水酸基の
ものと一般式ＣＸＸＩｒ［） Ｒ２Ｏ−Ｙ−Ｚ−Ｒ”　　　　　（ＸＸ］Ｉ［）〔式中
、凡、Ｙ　及び２は先と同じ意味を有菜、Ｈ３４はニト
ロ基で単一ま１こは複数に置換されたフェニル基を表わ
す。〕 で表わされろ化合物とをボロン系還元剤を用いる条件下
で反応させて一般式（Ｉｋ）〔式中、几、Ｒ％凡　、Ｘ
、　Ｙ　　及び２は先と同じ意味を有する。〕 で表わされるフェニルセリン誘導体を製造することがで
きる。

これらの反応では一般式（Ｉｎで示されろ化合物（Ｒが
水酸基〕に対し一般式（ｘｘｍ）で示される化合物を１
〜３倍モル使用し、メタノール、エタノール、イソプロ
パツール等のアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン等
の一３香族系溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフラン等
のエーテル系溶媒、ジメチルホルムアミド等の溶媒ある
いはこれらの混合溶媒中で反応を行うが、ボロン系還元
剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ
素ナトリウム等を一般式［ＸＸＩ［Ｉ　）で示される化
合物に対し、１〜２倍モル用いることによって実施する
ことができる。

上記還元的条件下Ｎ−アルキル化を行う反応に於て、あ
らかじめ一般式［１１〕で示される化合物（Ｒは水酸基
）と、一般式［ＸＸｍ　）で示される化合物とを反応さ
せシッフ塩基を形成せしめ、しかる後にボロン系還元剤
による還元反応を行うこと１こより実施してもよい。

（２）一般式［Ｉｋ］で表わされる化合物を通常のパラ
ジウム−カーボン、酸化白金等の接触還元条件下に反応
を行って一般式〔１ｊ〕〔式中、Ｒ２、Ｒ１１、Ｘ、Ｙ
及びｚは先と同じ意味を有す。Ｒはアミノ基で単一また
は複数に置換されｔこフェニル基を表わす。〕で表わさ
れるフェニルセリン誘導体を製造することができる。

前記−般式Ｃｎ）で表わされる原料化合物は、以下の反
応式１．３及び反応式４の合成ルートｌζ従い、一般式
〔瓜〕で表わされろ原料化合物は反応式２の合成ル、−
トに従い、公知化合物（ＸＸ〕［Ｃｈｅｍ、Ｂｅｒ、、
、　５２　、１７２４（１９１９）　；　Ｊ、Ｃｈｅｍ
、８ｏｃ、、　６５８　（１９４７）　；　Ｃｈｅｍ−
Ｂｅｒ、、８７　　、　８９２　　（１９５４）　　ｉ
　　コ、λｍ、Ｃｈｅｍ。

８０Ｇ１．７６　、１１２２　　（１９５４）　；　Ｈ
ｅ１ｖ、Ｃｈｉｍ。

Ａｏｔａ、、　５８　、１５７　　（１９７５）　　ｉ
　　特開昭５０−４９２５２号公報〕より製造すること
ができる。

〔式中、ａ７　　Ｒ８Ｒ４１及びＲ４４は前記と同じ意
味を有する。Ｒはベンジル基、またはｔ−ブチル基を意
味する。Ｒは一般及びＲ５１は先と同じ意味を有する。

Ｒは０３−　Ｃ４アルケニル及びＯｓ　−０６シクロア
ルケニル基を意味し、凡　は０３−０４アルキル及びＣ
ｓ　−Ｃｓシクロアルキル基を意味する。〕 即ち、化合物〔葦〕をメタノール、エタノール等の低級
アルコール中で、−２０℃〜５０℃の範囲において２〜
４当量の塩化チオニルと反応させると化合物［１１ａ〕
を得る。同じく化合物し′ｘ）４〕をメタノール、エタ
ノール等の低級アルコール中で、室温から還流温度（こ
おいて、１〜２当員のＰ−）−ルエンスルホン酸クロリ
ドと反応させても化合物〔■轟〕が得られる。

化合物（ＩＩａ）を前述の目的物の製法（６）に従って
還元するか、または、化合物ＣＸ）０並びに化合物［１
１ａ　］を過星のアルミニウムヒドリド化合物、たとえ
ばリチウムアルミニウムヒドリド、ナトリウムビス（２
−メトキンエトキンクアルミニウムヒドリド等を用いて
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系
溶媒中一般的な条件下で反応を行うことによって化合物
［ｎｂ　］を得ることができる。

また化合物〔ハ〕並びに化合物（ＩＩａ：）を前述の目
的物の製法（８）に従ってグリニヤール反応に付すこと
によって化合物（ＩＩｃ）を得ることができる。

また化合物〔藁〕を、ジ−ｔ−ブチルジカーボネートや
２−（ｔ−ブトキシカルボニロキシイミノ）−２−フェ
ニルアセトニトリル等の試剤と反応させるか、一般式 ％式％［１ 〔式中、Ｒ８は先と同じ意味を有する。〕り で表わされるテロルギ酸エステルと一般的なシｊツテン
ーパウ７　：／　（５ｃｈｏｔｔａｎ　−Ｂａｕｍａｎ
ｎ）反応を行うこと（こよって化合物〔真〕を得ろこと
ができろ。

また、化合物〔真〕に含まねている化合物〔■■〕を、
一般式 ％式％［］ 〔式中、Ｒ４１及びＥＩａ／は前記と同じ意味を有する
。〕 で示される化合物と反応させるか、または化合物ＣＸＸ
ＩＩ　］を一般式 〔式中、Ｒ６、Ｒ５１は先と同じ意味を有する。〕 で示される化合物と反応させることにより、一般式（Ｘ
ｉ）で示される化合物を得ることができる。

また化合物ＣＸＸＶ　］を一般式 ％式％［） 〔式中、几　及びＥｔａ／は前記と同じ意味を有する。

〕 で示される化合物［ＸＸＸ　）と反応させて〔扉〕を得
、接触還元反応に付すことによって化合物［Ｉ［ｅ］を
製造することができる。

ここで、化合物〔■■〕と化合物（ＸＸｕｌ　’）との
反応、並びに、化合物（ＸＸＶ　）と化合物ＣＸＸＸ）
との反応は、シクロヘキシルアミン等の有機塩基或いは
重炭酸水素ナトリウム等の無機塩基とヨウ化ナトリウム
の存在下でジメチルホルムアミド等の有機溶媒中で実施
され、また化合物（ＸＸＩＬ　）と化合物Ｃｘ′Ａｘ）
との反応は、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、ア
セトニトリル等の溶媒中でジシクロへキシルカルボジイ
ミド等の縮合剤を用いる、通常のアミド化法、或いは、
塩化メチレンやクロロホルム等のハロゲン化アルキル系
溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、テトラヒド口フ
ラノ、またはンメチルホルムアミド等の溶媒中で、−５
℃〜−２０℃の範囲で、等モルのクロロギ酸イソプロピ
ル、クロロギ酸エチル等のクロロギ酸エチルと反応させ
て調整した混合波無水物を経るアミド化法等により縮合
させること１こより実施される。

次いで、化合物［ＸＸＩ　）において凡　で下される基
がｔ−ブチル基である場合には、この化合物を塩酸、ト
リフルオロ酢酸、トリフルオロメタンスルホン駿等の酸
と反応させて化合物［ＸＸＩＶ　：］とし、孔　がベン
ジルオキシ基である場合１こは、さらに化合物［ＸＸＩ
Ｖ　）を脱ベンジル化反応に付すことで化合物［ＩＩｄ
］を得ることができる。

化合物ｃ　ＸＸＩ［Ｉ　）において、Ｒで示される基が
ベンジル基である場合には、この化合物をパラジウム−
カーボン等を用いる接Ｍ還元反応に付することにより化
合物［ｎｄ］を得ることができる。

このようにして得られる一般式［ＩＩａ、ｌ、（ｕｂ　
：または、［Ｉｌｃ　］で示される化合物において、Ｒ
で示される基がベンジルオキシ基である場合には、さら
に接触還元による脱ベンジル化反応を行うことにより、
対応するヒドロキシ化合物を得ることができる。

以上のようにして前記一般式［ＩＤ及び〔蕨〕で示され
る原料化合物を製造することができる。

本発明化合物はアラキドン酸から各種ロイコトリエンが
生合成される一連の生体内反応において、第１段階に関
与する５−リポキシゲナーゼに対し、阻害作用をもち、
あるいは／及び生体内ロイコトリエンの１つである５Ｒ
８−Ａｌこ対し拮抗作用をもつものである。

これらの作用を試験例をあげて以下に説明する。

試験例１ 抗８ＲＩ９−八作用 モルモット（体重８００〜４００１、雄）の摘出回腸の
５Ｒ８−ムによる収縮反応に対する薬物（本発明化合物
）の抑制作用を調べた。

８１８−ム標品は、ハートレー系モルモットに５０ｍＦ
の卵白アルブミンを皮下および腹腔内に半諷宛フロイン
ト・コンプリート−７ジユバント（Ｆｒｅｕｎｄ　Ｃｏ
ｒｕｐｌｅｓｅａｄｊｕｖａｎｔ　）とともに１日おき
に８回投与して感作し、その４週間後にモルモットの肺
を摘出、細片としインドメタシンを含む（１１ｔ５ｆ／
ｌ）　Ｔｙｒｏｄｅ液中にて８７℃、１５分間インキュ
ベート（１ｎｃｕｂａｔｅ　）する。

更に卵白アルブミンを０．４岬／−となるように添加し
、８７℃、１５分間インキエベートし、遠心分離して得
られた上澄を用いたー抗８Ｒ８−Ａ作用は、江田らの方
法（日薬理誌、６６　、１９４−２１３（１９７０月に
準じてマグナス（Ｍｎｇｕｎｕｓ　）　法によりモルモ
ット回腸を用いてアッセイ　（ａｓｓａｙ）（、た。

すなわら、メビラミン０．４μ）／ｄおよびアトロビン
０．３５　μＶｄを含むＴｙｒｏｄｅ　液（８７℃、空
気通気）を満した。ｒｇａｎ　ｂａｔｈに摘出回腸を懸
垂し、Ｓ］１Ｌ８−Ａ標品を反復作用させ収縮高が一定
となった後、最終製置１０５’／盲氏いは１０　　Ｍと
なるように薬物（本発明化合物）の溶液を添加し、５分
後に再び８Ｒ８−Ａｌ品を添加して、その収縮高の変化
から下式により抗５Ｒ８−入作用（抑制率）を求め、表
１の結果を得た。　　゛ ａｌ：薬物添加前の収縮高 ａ２：薬物添加後の収縮高 表　１ 畳薬物濃度１０１Ｍでの抑制率、無印は１０−６麹での
抑制率 試験例２ ５−リポキシゲナーゼ阻害作用（５−ＨＥＴＥ生成抑制
〕Ｊ、Ｈａｒｖａｙらの方法（Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
。

Ｍｅｔｈｏｄｓ　、　９．１４７　（１９８Ｂ）　）に
従って、モルモット腹腔より採取した白血球をクレブス
・リンガ−（Ｋｒｅｂｓ几ｉｎｇｅｒ　）液（ＫＲＢ。

ＰＨ７，４）　ｊｃ　２．２　Ｘ　１０　　ｃｅｌｌｓ
／ｑ　となる様に懸濁し、白血球懸濁液９８５μｌを３
７’Ｃ１１０分間振とうしながらプレインキエヘー’、
ｔ　ｗ　ン（Ｐｒｅｉｎｃｕｂａｔｉｏｎ　）を行った
後、薬物（本発明化合物ンのジメチルスルホキシド（Ｄ
Ｍ８０）溶液１０４（化合物の最終濃度が１０ＰＭとな
る様にＦ！整したもの）を加え、１０分間インキュベー
ジ１ンを行った。０．１μＣｉの（０）アラキドン酸５
０μｌ！（５９ｂΣｔＯＨ／に凡Ｂ）と５μ？Ａ２ｇ　
１　ｇ　７　（Ｊ、ＰｈａｒｍａｃｏｌｏＭｅｔｈｏｄ
ｓ　、　９　。

１４７−１５５　（１９８Ｂ）　　）　（５ＩＬｅＤＭ
８０溶液）ヲ加え１０分間インキュベージコンを行った
。

氷冷した０、　２　Ｍ　＜えん酸１００μｌを加えて反
応を停止し、水４−を加え、酢酸エチル各２．５−で２
回抽出を行りた。有機層を窒素気流下で蒸発乾固した。

残渣を酢酸エチルに溶解しＴＬＣプレートに添着した。

トルエン−ジオキサン−酢酸（６５：８４：　１．５　
Ｖ／Ｖ）　テ展開シタ後、Ｔ　Ｌ　Ｏス＊　ｑナーで５
−リポキシゲナーゼにより生成する５−ＨＥＴＥ（５−
ヘキサハイドロバーオキシアイコサテトラエノイックア
シッドンを定量し、薬物を添加しない場合と比較して抑
制率を求めた。

ｂｌ：薬物を添加しないときの５−ＥＩＥＴＥ生成量ｂ
２：薬物を添加したときの５−ＥＬＥＴＥ生成魚結果は
表２のとおりであった。

表　　２ 以下に実施例を挙げて本発明化合物を具体的に説明する
が、本発明はもとよりこれらに限定されるものではない
。

実施例１ 水酸化カリウム（１０５’）の水−テトラヒドロフラン
溶液（水：１７２Ｐ％ＴＥＩＦ　：１５１Ｐ）に、温度
を７℃以下に保つてＤＬ−スレオ−８−（８，４−ジベ
ンジルオキシフェニル）セリン塩酸塩（８６Ｐ）を加え
た。

この溶液に、２２％水酸化カリウム溶液によつてｐＨを
８．５〜９．５に保持しながらカルボベンゾキシクロラ
イド（１５，８Ｐ）を８０分かけて滴下した。　１．５
時間後ｌＯ℃以下において１０％塩酸を加えｐｆｌを６
．４〜７とし、続いて溶液を常圧にて濃縮し体積をＶＳ
とした。４０℃にでＩＩ！塩酸を加え、ｐＨを０．５以
下としてから１時間その温度にて攪拌した。次に２２％
水酸化カリウム水溶液を加えｐＨを８としてから沈澱を
戸数した。水洗し、更にｎ−へブタンで洗浄して、表題
の化合物を得た。融点１８９〜１４０℃（化号物番号人
１）この方法に従って、化合物２〜４（表ａ）が得られ
た。

化合物５〜７（表８）は特開昭５１−８２５４０号明細
書記載の方法に従って得られた。

実施例２ −Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルセリン ＤＬ−スレオ−８−（８，４−ジベンジルオキシフェニ
ルノセリン塩！塩（８６０−Ｆ）、水（１（Ｉｓ／）及
びテトラヒドロフラン（８−）の混合物に、炭酸水素ナ
トリウム（８５８岬ンを加えて、室温にて２時間攪拌し
た。この混合物に、０℃にてジ−ｔ−ブチルジカーボネ
ート（４８０ｖ）のテトラヒドロフラン（２ｗｔ）溶液
を滴下し、０℃（こて１時間更に室温にて２時間攪拌し
た。クエン酸を加えてＰＲを８とした浸水及びヘキサン
を加えることで表題の化合物（９００ｓｖ、化合物番号
Ａ　８　）が白色固体として析出した。ｍ、ｐ、１０８
〜１１０℃。

実施例８ ジンアミド （１）Ｌ−スレオ−３−（８，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセリン（５４Ｆ）
とＮ−メチルモルホリン（１６１８Ｐ）の乾燥テトラヒ
ドロフラン溶液（６００ｗｌｔ）に、内温を−１０゜〜
−２０℃に保持しつつ、クロルギ酸イソブチル（２１，
８５５Ｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍ）を加え
た。滴下終了後内温−５°〜−１Ｏ℃で２０分攪拌し、
再び−２０℃に冷却した。ここへピロリジン（１６，８
２Ｐ）のテトラヒドロフラン溶液（１４０＜）を１５分
間で滴下した。

反応混合物はゆっくりとＯ’Ｃｉこ昇温した後、室温に
て一夜間攪拌した。溶媒を減圧留去した後、酢酸エチル
と２％炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。有機層は２
％炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、５％塩酸（２回
ン、食塩水と順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後濃縮した。

残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホ
ルム／メタノール／酊酸＝１　００／４／４　−　１０
　０／７１５　　）　　ｆこ　て精製　後　Ｄ−ヘキサ
ンから結晶化することで、Ｌ−スレオ−８−（８，４−
ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ルセリン　ビロリジンア疋ド（化合物番号＆　９　）〔
８８，８５Ｐ（５４％）〕を得た。ｍ、ｐ。

１１６〜１１８℃、〔α〕Ｈ５＝＋ａｔ、ａ。

（Ｍｅｇａ、　Ｃ＝　１．０５１ （２）上記化合物黒９（１２，０１５’）をメタノール
中（８５０＋ｄ）、酢酸（３，５ｍ）及び５％パラジウ
ム−炭素（５０％含水）（２，０１）の存在下、室温、
常圧において加水素分解した。反応終了後触媒を戸別し
、ｒ液を濃縮すると粗し−スレオ−８−（８，４−ジヒ
ドロキシフェニル）セリンビロリジンア２ドがアモルフ
ァスな固体として得られた。これを精製することなく次
の反応１こ用いた。

（３）　　上記粗し−スレオ−８−（８，４−ジヒドロ
キシフェニル）−１！リン　ピロリジンアミド全員を乾
燥メタノール（３５０ｄ）ｌこ溶解し、続いてモレキュ
ラーシーブ８人（１５５Ｌ）、酢酸（３，５，ｄ）及び
ベンジルアセトン（６，８ｄ）を加えて、氷冷した。

ここへ水素化シアノホウ素ナトリウム （８，９７））を加えて、水冷下１時間、更日 に室温にて２待間撹拌した。不溶物を戸別した後ρ液を
Ｉ＃縮し、この残分を酢酸エチルに溶解して、順次２％
炭酸水素ナトリウム水溶液（２回）、食塩水ｉこて洗浄
した。

減圧濃縮して得られた残分に５％塩酸を加え、水層を非
アミン成分を除くためにエーテルｌこて洗浄した。水層
を炭酸水素ナトリウムでアルカリ性にした後遊離した有
機物を酢酸エチルで抽出した。抽出層は食塩水にて２回
洗浄後無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮すると、表題
化合物（化合物番号溝１０〕がアモルファスな固体とし
て得られた。少量の塩化メチレンに溶解し、ニーチル−
塩酸にて処理することで塩酸塩 （１１，９６Ｐ＞を臼色固体として得た。

ｍ、Ｐ、１２９〜１８１℃、［α−’Ｄ＝＋２２．５゜
（ＭｅＯＥｔ　、　　Ｃ＝　１．０ン 実施例４ リジンアミド （１）　　化合物ム１（１０，５５１とＮ−メチルモル
ホリン（２，０５Ｆ）のテトラヒドロフラン溶液（８０
ｍ）を、実施例３−（２）に記載の条件で、クロルギ酸
イソブチル（２Ｊ１ｙ）と反応させた。生成した混合酸
無水物をピペリジン（８，８７１のテトラヒドロフラン
溶ａ　（２０ｍ１）　ｌこて処理した。溶媒は減圧溜去
し、その残分に、水とベンゼン−酢酸エチルを加え、有
機物を分液抽出した。有機層は無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後濃縮し、得られた残分はシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（クロロホルム／アセトン＝　１５／Ｉ　
Ｊにて精製し、ＤＬ−スレオ−８−（８，４−ジベンジ
ルオキシフェニル）　−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル
セリンピペリジンアミド （５．８５５’）　を得た。ｍ．ｐ．１２５　〜１２６
℃（２）　　上記化合物Ａｌ　ｌ　（４．１　７ｙ）を
ＴＥＩＦ（　６　０　ｙｄ）　−ＭｅＯＥｌ　（　６　
０　ｍ）　中、５％Ｐｄ１０（５０％含水）（０．７５
’）の存在下常圧加水素分解した。反応完了後触媒を戸
別し溶媒を減圧溜去すると粗ｆ３−（８．４’）　ヒｌ
’ロキンフェニル）セリン　ピペリジンアミドが得られ
た。この化合物は精製することなく次の反応に用いた。

（３）上記８−（８．４−ジヒドロキシフェニルラセリ
ン　ピペリジンアミドを全量、実施例ｆ３　−　（３；
に記載された方法に従ってベンジルアセトンによる還元
的Ｎ−アルキル化反応に付した。表題化合物は塩酸塩（
化合物番号瓜１２）　　（Ｌ．８８Ｆ）として得られｊ
こ　。　　ｍ．Ｐ．１２５　　〜　１　　２　　８　℃
実施例８及び４Ｉこ記載の方法で表４に示された化合物
を合成した。

実施例８及び４の方法で得られる中間体であるＮ−保護
フェニルセリン誘導体１こついてはそれぞれ表５及び表
６にまとめた。

実施例５ ＤＬ−スレオ−８−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
−Ｎ−（１−メチル−８−フェニルプロピル）セリン　
メチルエステル ■　スレオ−３−（８，４−ジベンジルオキシフェニル
）セリン・塩酸！　（２００Ｐｉをメタノール＜９８０
ｄ、）中に加え一１０℃〜０℃４こ冷却した。これにチ
オニルクロリド（９８ｍ）を０℃〜−１０℃にて滴下し
た。滴下終了後反応液を４０〜５０’ｔｌ、として４時
間攪拌した。その後反応液のメタノールを減圧下留去し
残渣にイソプロピルアルコールを加え減圧下再度留去し
た。この操作を８回繰り返した後残渣にイソプロピルア
ルコールを加え析出晶を戸数しＤＬ−スレオー８−（８
，４−ジベンジルオキシフェニルノーセリン　メチルエ
ステル塩酸塩（化合物番号ｌにｌｌｉ　　（１８５，８
Ｆ）を得た。ｍ、Ｐ、１５０〜１５１℃ ■　上記反応■で得た化合物Ａ１１６（６２，２Ｐ）、
ペンジルアヤトノ（２６，９Ｐ）　　をメタノール＜７
８０ｘｓｌ）中に加え、０〜５℃とした。これにシアノ
水素化ホウ素ナトリウム（２０，２５’）を０〜５℃で
加えた。その後室温にて一夜撹拌した後メタノールを緩
圧下留去した。残液に飽和重曹水を加えた後、酢酸エチ
ルにて抽出した。酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄、
硫酸マグネシウムにて乾燥後、酢酸エチルを留去した。

残渣を２％メタノール／クロロホルムにてシリカゲルカ
ラムクロマト精製後イソプロピルアルコール壷こで結晶
化することによって、反応生成物である２種のジアステ
レオマーを分離し、ＤＬ−スレオ−８−（８。

４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−
８−フェニルプロピル）−セリン０メチルエステル（ジ
アステレオマーＩおよび■）を得た。

ジアステレオマーエ　（化合物番号Ａ１１７）：　２９
．　’Ｉ　Ｐ　。

ｍｐｓｓ〜９０℃ ジアステレオマー■（化合物番号Ａ　１１８　）：２Ｂ
、２９”。

ＩＲν（ｆｉｌｍ）ｃ＊　　　：１７４０．１６００゜
１５０５．１４５０．１１３８０゜ １２６５．１１６０．１１３０゜ ■　上記反応ＯＩで得た化合物／Ｌｌ　１７　（８，７
８Ｆ）をメタノール（１５０ｍ）に溶かし、さらに５０
％含水５％Ｐｄ／Ｃ（０，７５Ｆ　）を加え、水素雰囲
気上接触還元した。水素の吸入の停止を確認した後Ｐｄ
／Ｃを沖去してメタノールを減圧下留去した。残渣１こ
イソプロピルアルコールを加え結晶化戸数、さらにイソ
プロピルアルコールにて再結晶して標題化合物のジアス
テレオマーＩ　Ｃ化合物番号Ａ１１９ン、（１，４４）
）　を得た。

（ｍｐ　　１２０．５〜１２１．５℃）■　上記反応１
ｊ＋で得た化合物Ａ　１１　Ｂ　ＣＢ、９７Ｐ）を上記
■と同様に処理して油状物として標題化合物のジアステ
レオマー■（化合物番号Ａ１２０（１，９９Ｆンを得た
。

ＩＲｖ　（ｆｉｌｍ）ｍ　　　：８６　００〜２２００
　　（ｂｒｏａｄ）　　。

１７４０．１６００．１４６０．１８８０．　　１８０
０．１２６０．１２００ ■　実施例５−■で合成した化合物轟１１６を上記■に
記載の方法と同様にして、４−ｐ−メトキシフェニル−
２−ブタノンと反応させた。反応粗生成物はシクロヘキ
サンで結晶化し、ジイソプロピルエーテル／シクロヘキ
サン（１／８）から再結晶することにより単一なジアス
テレオマーから成るＤＬ−スレオ−８−（ｆ３．４−ジ
ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−［１−メチル−８−＜
ｐ−メトキシフェニル）プロピル〕セリン　メチルエス
テル（化合物番号Ａ　Ｉ　２１　）を得た。ｍ、Ｐ、　
　８３〜８５℃ 続いて、上記化合物を■に記載の方法と同様に処理し、
ＤＬ−スレオ−ａ−＜Ｓ。

４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−８−
（Ｐ−メトキシフェニル）プロピル〕セリン　メチルエ
ステル（化合物番号Ａ１２２）　を得た。ｍ、Ｐ、　　
７６〜７８℃■　化合物＆１１６を上記■に記載の方法
と同様にしてアセトフェノンと反応させ、反応粗生成物
をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／
メタノール＝ １００／１）にて分１ｉＩｌ′ｆ′ｌｉ製し、ＤＬ−ス
レオ−３−Ｃ８，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ
−（１−フェネチルフセリン　メチルエステルの２つの
ジアステレオマーを得た。極性の低いジアステレオマー
を上記■に記載の方法と同様にして処理し、ＤＬ−スレ
オ−８−（８，４−ジヒドロキシフェニル＞−Ｎ−（１
−フエネチルンセリンメチルエステルの一方のジアステ
レオマー（化合物番号Ａ　Ｉ　２　Ｂ　）を得た。ｍ、
Ｐ、８４℃又積極性高いジアステレオマーを同様に処理
することで、ＤＬ−スレオ−８−（８゜４−ジヒドロキ
シフェニル）−Ｎ−（１−フェネチルノセリン　メチル
エステルのもウ一方のジアステレオマーを得た。（化合
物番号４１２４）　　ｍ、Ｐ、６５℃ ■　化合物罵１１６を上記■★こ記載の方法と同様にし
てフェノキシアセトンと反応させ、反応粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにて分離精製し、ＤＬ
−スレオ−！−＜８．４−ジベンジルオキシフェニルン
ーＮ−（１−メチル−２−フェノキシエチルンセリン　
メチルエステルの２つのジアステレオマーを得た。極性
の低いジアステレオマー（Ｒｆ　＝　０．８　、ベンゼ
ン／酢酸エチル＝１５／１）を■に記載の方法に従って
処理すると、ＤＬ−スレオ−８−（８，４−ジヒドロキ
シフェニル）−Ｎ−（１−メチル−２−フェノキシエチ
ル）セリン　メチルエステルの一方のジアステレオマー
（化合物番号４１２５）を得た。

ｍ、ｐ、　ｓ　９〜９８℃（酢酸塩） 又極性の高いジアステレオマー（Ｒｆ＝０．２）を同様
に処理することでＤＬ−スレオ−８−（８、４−ジヒド
ロキシフェニル）　−Ｎ−（１−メチル−２−フェノキ
シエチルクセリン　メチルエステルのもう一方のジアス
テレオマーを得た。（化合物番号／１１２６）ｍ、Ｐ、
’　　７０〜７８℃（酢酸塩）■　実施例５−■に記載
の方法に従って合成した、ＤＬ−エリスロー８−　（８
、４−ジベンジルオキシフェニルクセリン　メチルエス
テル塩酸塩（ｍ、ｐ、　　１４８〜１４５℃、化合物番
号４１２７）を、■に記載の方法に従ってベンジルアセ
トンと反応させた。

得られた粗結晶をイソプロピルアルコールカラ再結晶す
ると一つのジアステレオマーから成るＤＬ−エリスロー
３−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（１
−メチル−８−フェニルプロピル）セリンメチルエステ
ル（化合物番号４ａ１２Ｂ）を得　ｔこ　。　　ｍ、ｐ
、１２１　〜１２４　　℃続いて上記化合物を■に記載
の方法に従りて処理すると、ＤＬ−エリスロー８−（８
，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−８
−フェニルプロピル）セリンメチルエステル（化合物番
号Ａ　１２９　）が得られた。ｍ、ｐ−１２１〜１２８
℃ 実施例６ ルエステル） ＤＬ−スレオ−８−（８，４−ジベンジルオキシフェニ
ル）セリン　［酸！（４，３５３、ｐ−）ルエンスルホ
ニルクロリド（２，８８Ｆ）をエタノール＜ＢｏＴＲｌ
）に溶解し、４５℃で２時間、更に４時間穏和に還流し
た。濃縮後、５％炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機物
を酢酸エチルにて抽出した。有機層は５％炭酸ナトリウ
ム水溶液、続いて飽和食塩水にて洗−浄し、乾燥後戸別
し、沖液に、シュウ酸（０，６８５’）を酢酸エチル（
２０ｍ）に溶かした溶液を加えた。析出したＤＬ−スレ
オー８−（８，４−ジベンジルオキシフェニル）セリン
　エチルエステルシュウ酸塩（化合物番号轟１８Ｌ）（
８，ＩＰ）を戸別した。

ｍ、Ｐ、１２８．５〜１２９．５℃ 上記シェウ酸塩（８，０４Ｆ）にエタノール（５５ｍ）
を加え、次にベンジルアセトン（１，８６Ｐン、モレキ
ュラーシーブ　８ム（８，５Ｐ）を、モしてシアノ水素
化ホウ素ナトリウム（０，４５Ｐ）を加えて室温攪拌し
た。

２０時間後、セライト口過し、０液を濃縮後残分に６％
炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルを加えて、有機物を
分液抽出した。有機層を６％炭酸ナトリウム水溶液、飽
和食塩水にて洗浄し、乾燥後濃縮、残分をシリカゲルフ
ラッシェカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサ
ン／アセトン＝４／１）ｌこて精製し、シクロヘキサン
を加えると一方のジアステレオマーのみが選択的に結晶
化した。こうして０．４９Ｐの一方のジアステレオマー
のみから成るＤＬ−スレオ−８−（８，４−ジベンジル
オキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−８−フェニルプ
ロビルンセリン　エチルエステル（化合物番号Ａｌ　８
１）を得た。

ｍｐ、６８．５℃ 上記エチルエステル（０，４８ｉをメタノール（８０ｓ
ｊ）に溶解し、ｌＯ％Ｆｄ１０触媒（５７％含水Ｊ（０
，１１共存下１時間常圧加水素分解した。触媒口側後濃
縮し、塩化メチレンより結晶化すると表題化合物（化合
物番号Ａｌ　Ｂ　２）　　（０，２５Ｐ）を得た。

ｍ、Ｐ、４８℃ 実施例７ Ｎ−（１−メチル−２−（ｐ−メトキシフェニノリエチ
ル〕−セリン　メチルエステル 化合物Ａｌ　１６　（２，２２Ｐ）と１−（Ｐ−メトキ
シフェニル）−２−プロパノン（１，００Ｆ）をメタノ
ール（２５ｙｄ）に溶解し、この溶液にモレキュラーシ
ーブ３ム　（１，５１、続いてシアノ水素化ホウ素ナト
リウム０．８８？を加えて、室温にて一夜攪拌した。反
応混合物は、セライト口過した後減圧濃縮し、その残渣
に５％炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルとを加えて、
有機物を分液抽出した。抽出有機層は、飽和食塩水にて
゛洗浄後無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮し
て得られた反応粗生成物をシリカゲル上フラッシュカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒：ｎ−へキサン／アセ
トン＝８７５）ｌこて単離精製し、油状のＤＬ−スレオ
−８−（８、４−ジベンジルオキシ）−Ｎ−（１−メチ
ル−２−（ｐ−メトキシフェニル）エチル〕セリンメチ
ルエステルを得た。（Ｒｆ＝９．３、クロロホ、ルム／
メタノール：９７／８） 上記化合物全量を８０−のメタノールに溶解し、５％Ｆ
ｄ／Ｃ触媒（５８％含水）０．２？の存在下常圧加水素
分解を行ない、反応終了後（５時間）、触媒を０別し、
濃縮した。

Ｆ［Ｅをシリカゲル上フラッシェカラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：ｎ−ヘキサン／アセトン＝４／８）に
て単離精製し、塩化メチレンより結晶化することにより
、ジアステレオマー混合物である表題化合物（化合物番
号４１８　Ｂ）　　（１，１８Ｐ）　　を得た。

ｍ、ｐ、９８〜９５℃ 実施例７に記載の方法壷こ従りて、化合物Ａ１１６を覆
々のカルボニル化合物と反応させた。

生成物は表７にまとめた。

実施例８ チルエステル ■　化合物Ａ３（５１）を酢酸エチル（５０ｇＩｔ）に
溶解し、これ１ζニトロソメチルウレア（８Ｐ）と５０
％水酸化カリウム水溶液より調整したジアゾメタン命エ
ーテル溶液を加えた。反応液の黄色が消えなくなったら
溶媒を留去し残渣は酢酸エチル瘍ζ溶かし、ＩＮ−塩酸
、飽和重曹水、飽和食塩水と洗浄の浸硫、酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下酢酸エチルを留去するとＬ−スレ
オ−３−（８、４−ジベンジルオキシフェニルン−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルセリンメチルエステル（化合
物番号４１５２）（４，５ｉ　を得た。　ｍ、Ｐ、　９
８〜１０４℃■　上記反応■で得た化合物４１５２（４
，５Ｐ）をメタノール（１８０ｄ）に溶かし、これに濃
塩酸（０，９１および５０％含水５％Ｐｄ／Ｃ（０，８
Ｆ）　　を加え水素雰囲気上接触還元した。水素の吸入
の停止を確認した後Ｐｄ／Ｃを沖去し、母液を減圧上濃
縮、残渣にイソプロピルアルコールを加えろとＬ−スレ
オ−８−（８，４−ジヒドロキシフェニル）−七リン　
メチルエステル塩酸塩（化合物番号ＡＩ　５　ｇ）　　
（１，１８１を得た。ｍ、ｐ、　１５６℃、［ａｌｎ　
　　６．８゜（Ｃ冨１、メタノール） ■　上記反応■で得た化合物＆１５Ｂ（１，０ｉ）およ
びベンジルアセトン（０，７９Ｆ）をメタノール（１５
ｄ）中に加え、０〜５℃に冷却した。これにシアノ水素
化ホウ素ナトリウム（０，６４１を０〜５℃で加え、室
温にて一夜攪拌した。メタノールを減圧下留去し、残渣
に飽和Ｎ口承を加えた後、酢酸エチル１こて抽出した。

酢酸エチル層を飽和食塩水にて洗浄、硫酸マグネシウム
にて乾燥後酢酸エチルを留去した。残渣を２もメタノー
ル／クロロホルムにてシリカゲルクロマトｆＩ４！Ｊｉ
後イソプロピルエーテルにて結晶化してジアステレオマ
ーの混合物であるＬ−スレオ−８−＜８．４−ジヒドロ
キシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−８−フエニルブロ
ビル）セリン　メチルエステル（化合物番号馬１５４Ｊ
　　（０，５８５’）を得た。ｍ、ｐ、　７９〜８１℃
、〔０３名５−２．８゜（Ｃ＝１、メタノールン ■　実施例８−（１）に記載の方法に従って、化合物＆
２を化合物黒８にかわって反応させると、Ｄ−スレオ−
８−（８，４−ジベンジルオキシフェニル）　−Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルセリン　メチルエステル（化合
物番号ｉｒａ　１５５　）が得られた。

ｍ、Ｐ、１０２〜１０６℃ ■　上記化合物庖１５５を（２）及び（３）に記載の方
法に従って脱ベンジル化、続いてベンジルアセトンによ
る還元的Ｎ−アルキル化反応に付してジアステレオマー
の混合物であるＤ−スレオ−３−（８，４−ジヒドロキ
ンフェニル）−Ｎ−（１−メチル−８−）二ニルプロピ
ル）セリン　メチルエステル（化合物番号／Ｌ１５６ン
を得た。

１．１ ｍ、ｐ、７８−８８℃、ＣＣ１兄５＝　＋）（）’　　
（Ｃ＝１、メタノール） 実施例９ ＤＬ−スレオ−８−（８，４−ジヒドロキシフェニルシ
ン−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロピノリセリン
　イソプロピルエステル及びＤＬ−スレオ−８−（８，
４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−８−
フェニルプロピノリセリン　Ｎ、Ｎ　　−ジエチルカル
バモイルメチルエステル （１）化合物ム１（１０，５５Ｐ）をＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１００Ｍｔ）に溶解し、この溶液にイソ
プロピルプロミド（７，４Ｌ）、ヨウ化ナトリウム（９
，ＯＦ）そして炭酸水素ナトリウム　（５，０４５Ｍ　
　を加え、５０℃にて加熱攪拌、１５時間後、イソプロ
ピルプロミド（２，５５’）、ヨウ化ナトリウム（８，
０１、炭酸水素ナトリウム（１，８８Ｌ）を追加し６５
℃にて更に加熱攪拌を２４時間行なった。反応溶液に水
を加えて有機物を酢酸エチルにて抽出した。有機層は飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水にて洗浄し、
乾燥後減圧濃縮するとＤＬ−スレオ−８−（８，４−ジ
ベンジルオキシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルセリン　イソプロピルエステル（化合物番号４１５
７）　　（１０，８Ｆ）を得た。

ｍ、Ｐ、　９９〜１００℃ （２）上記化合物馬１５７（１０，４Ｆ）をイソプロピ
ルアルコール（２５（１／）　ト酢酸（２，１ｄ）に溶
解し、５％Ｐｄ１０触媒（５８％含水）＜２．０？）の
存在下常圧加水素分解した。反応終了後（７時間）触媒
を口割した。こうして得られた粗スレオ−３−（８，４
−ジヒドロキシフェニル）セリンイソプロピルエステル
のイソプロピルアルコール溶液は、直ちに次の反応に供
した。

（３）　　上記化合物のイソプロピルアルコール溶液に
、ベンジルアセトン（８，６８Ｆ）、モレキュラーシー
ブ　８人（５Ｆ）を加えて氷冷し、続いてシアノ水素化
ホウ素ナトリウム（２，４１Ｐ）を加えた。その後室温
にて２日間攪拌した。セライト口過後、減圧濃縮し、残
分に水を加えて有機物を酢酸エチルにて分液抽出した。

有機層を飽和食塩水にて洗浄後乾燥し、濃縮した。残分
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム
／イソプロピルアルコール：　１５／ｌ）にて分離し、
ジアステレオマーの混合物として油状の表題イソプロピ
ルエステル（化合物番号／１１５８）（４，７Ｐ）を得
た。

ＩＲｙ　（ｆｉｌｍ）ｃｍ　　：８６００　２４００　
（ｂｒｓ）　　。

２’９７０．１７２０．１６０５．１４４５゜１８６０
　、１１４０−１２９０　、１１００　。

１０４５．９６５，９４５，８６５．８１５（４）　　
（１１に記載の方法に従って、化合物ＡＩをＮ、Ｎ−ジ
エチルクロロアセトアミドと反応させることでＤＬ−ス
レオ−８−（８。

４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルセリン　Ｎ、Ｎ−ジエチルカルバモイルメチ
ルエステル（化合物番号４１５９）を得た。ｍ、Ｐ、　
１１１〜１１２℃ （５）上記化合物篤１５９を（２）に記載の方法に従っ
て加水素分解することで、粗ＤＬ−スレオ−８−（８，
４−ジヒドロキシフェニル）セリン　Ｎ’、Ｎ’−ジエ
チルカルバモイルメチルエステルを得、これを次の反応
にそのまま用いた。

（６）上記化合物を、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド−
イソプロピルアルコールを溶媒として用いる他、（３）
に記載の方法と同様にしてベンジルアセトンによる還元
的アルキル化を行った。反応粗生成物は、シリカゲル上
フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出ＲＩＪＫ　
　”−ヘキ”ｔ　ン／　７４ｔ　トン＝　５７４）にて
分離精製し、表題Ｎ’、Ｎ’−ジエチルカルバモイルメ
チル　エステル（化合物番号庖１６０）を得た。ｍ、ｐ
、１０８〜１０５℃（塩酸塩ン 実施例１０ ＤＬ−スレオ−８−（８，４−ジヒドロキシフェニル）
　−Ｎ−（１−メチル−８−フェニルプロピル）セリン
　カルボエトキシメチルエステル及びＤＬ−スレオ−８
−（８，４−ジヒドロキシフェニノリーＮ−（１−メチ
ル−８−フェニルプロピル）セリン　カルバモイルメチ
ル　エステル （１）　　化合物ＡＩ　（１０，５６Ｐ）、Ｅｆつ化ナ
トリウム（０，２Ｐ）、ジシクロへキシルアミ：ｚ（４
ｓ＋／）を乾燥ジメチルホルムアミド（４０ｍＪ中に仕
込みさらＣζクロル酢酸エチルエステル（２，４１Ｐ）
を加え室温にて一夜攪拌した。この反応液より析出した
結晶を沖去し、母液を減圧上濃縮した。残渣は酢酸エチ
ルに溶解後、ＩＮ−塩酸、飽和重曹水、水と洗浄の後硫
駿マグネシウムで乾燥した。酢酸エチルを減圧上留去す
ると残渣としてＤＬ−スレオ−８−（８，４−ジベンジ
ルオキシフェニル）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニルセ
リン・カルボエトキシメチルエステル（化合物番号４１
６１）（１１，４８？）を得た。

ｍ、ｐ、１１８〜１２１℃ （２）　　上記（１）で得た化合物、ｆｉ１６１（１１
，８１ｉ〕をイソプロピルアルコール（１００ｍ）（ζ
溶かし、さらに５０％含水　６％Ｐｄ７０１．１８Ｐ、
濃塩酸２−を加え水素雰囲気下接触還元した。水素の吸
入の停止を確認した後Ｐｄ１０を沖去してイソプロピル
アルコールを減圧上留去した。残渣にアセトニトリルを
加え析出晶を戸数してＤＬ−スレオ−８−（８，４−ジ
ヒドロキシフェニル）セリン　カルボエトキシメチルエ
ステル・塩酸塩（化合物番号７ｆＬ１６２）　　（５，
７１５’）を得た。

Ｍ８ ＮＭＲ，δａ−ＩＮ３ｏ（ＰＰ”）　　：　１−２　（
ｔ　、８Ｈ）　。

８．９５〜４．８　（ｍ、　８Ｈ）　。

４．７　（３、２Ｅ［）　、　４．９　（ｄ、１町。

６．５〜６．９　（ｍ　、　８　ＥＩ）（３）　　上記
（２）で得た化合物Ａｌ　６２　（８，０Ｐ）、１ベン
ジルアセトン（１，１２１をイソプロピルアルコール（
５０ｓＯ中に仕込み０〜５℃とした。これにシアノ水素
化ホウ素ナトリウム（０，８４Ｐ）を０〜６℃で加えた
。

その後室温で８日間攪拌した後、イソプロピルアルコー
ルを減圧留去した。残渣に飽和重曹水を加えた後酢酸エ
チルにて抽出した。酢酸エチル層は飽和食塩水にて洗浄
、硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸エチルを留去した。

残渣をシリカゲルクロマト＊＊して油状物のＤＬ−スレ
オ−８−（８，４−ジヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１
−メチル−８−フェニルブロビルンセリン　カルボエト
キシメチルエステル（化合物番号４１６　Ｂ）　　（２
，４Ｆ）　　を得た。

ＩＲｙ　（ｆｉｌｍ）　ａ−−１：　８６００〜８００
０　、１７４０　。

１６１０．１５１０．１４５０，１８８０．１２８０゜
１２４０〜１１５０．１１１０．１０６０（４）　　（
１）の方法１こ従って化合物７糸１をクロロアセトアミ
ドと反応させ、ＤＬ−スレオ−８−（３，４−ジベンジ
ルオキシフェニル）−Ｎ−ペンジルオキシカルボニルセ
リン力ルパモイルメチルエステル（化合物番号Ａ　］　
６４　）を得た。ｍ、Ｐ、１５１〜１５２℃（５）上記
化合物Ａ　Ｉ　Ｇ　４を（２）に記載の方法に従って加
水素分解し、ＤＬ−スレオ−８−（８，４−ジヒドロキ
シフェニルンセリンカルパモイルメチルエステル（化合
物番号Ａ１６５）　　を得た。ｍ、ｐ、６５〜６８℃（
６）上記化合物／Ｆｉ；　１６５を（３）　ｔコ記載の
方法に従ってベンジルアセトンによる還元的アルキル化
反応に付し、表題カルバモイルメチルエステル（化合物
番号ム１６６）を得た。

ｍ、ｐ、５８〜５５℃ 実施例１１ ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−８−フェニ
ル（１）実施例９−（１）に記載の方法に従って化合物
Ａｌ（１０，５５Ｆ）を、８−シクロヘキセニルブロマ
イドにてエステル化反応にふした。反応粗生成物はシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒、クロロホ
ルＡ／Ｉ］［エチル＝８／１）にて単離し、ジイソプロ
ピルエーテルで結晶化させることでＤＬ−スレオ−８−
（８，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−Ｎ−ベンジ
ルオキシカルボニルセリン　８−シクロへキセニルエス
テル（化合物番号Ａ　１６７）　（２，４４？ンを得た
。”、Ｐ−８４−３５℃ （２）　　上記化合物Ａｌ　６７　（２，２Ｌ　Ｐ）を
実施例９−　（２１に記載の方法に従って加水素分解と
２１結合の還元を行った。触媒を戸別して得られたＤＬ
−スレオ−８−（８，４−ジヒドロキシフェニル）セリ
ン　シクロヘキシルエステルのイソプロピルアルコール
溶液をそのまま次の反応に用いた。

上記イソプロピルアルコール溶！１こベンジルアセトン
、モレキュラーシーブズ８人更にシナノ水素化ホウ素ナ
トリウムを加えて反応させ、粗生成物をシリカゲルカラ
ムク　　：ロマトグラフィー（溶出溶媒、ｎ−ヘキサン
／アセトン＝７７８）で精製してジアステレオマー混合
物である表題シクロヘキシルエステル（化合物番号６１
６　Ｂ）　（０，７１？）を得た。ｍ、ｐ、　１０７〜
１０８℃（３）８−シクロヘキセニルブロマイドの替り
にβ−メタリルクロライドを用いて、上記（１）に記載
の方法に従って化合物Ａ１を反応させると、ＤＬ−スレ
オ−８−（８，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−
ベンジルオキシカルボニルセリン　メタリルエステル（
化合物番号４１６９）が得られた。

ｍ、Ｐ、８８〜９０℃ （４）上記化合初志１６９を実施例１Ｏ−（２１及び−
（３）に記載の方法に従って接触還元とそれＩこ続＜ベ
ンジルアセトンによる還元的ア°　ルキル化反応を行っ
て表題のイソブチルエステル（化合物番号Ａ　１７０　
）を得た。

ｍ、ｐ、　９０〜９２℃ 実施例１２ ２−（１−メチル−８−フェニルプロピルファミノ−８
−メチル−１，８−ブタンジオール及びＤＬ−スレオ−
１−（８，４−ジヒドロキシフェニルシン−２−イソプ
ロピルアミノ−８−メチル−１，８−ブタンジオール（
１）　　マグネシウム（１，８Ｆ）を乾燥エーテル（１
（Ｊｕ中に仕込み、これにヨウ化メチル（１１，８１の
乾燥エーテル（５０−ンの溶液を少し滴下し反応の開始
を確認する。

反応の開始を確認した後残りの溶液をエーテル還流下滴
下した。さらに滴下終了後１時還流させた後、実施例５
−■で得た化合物Ａｌ　ｌ　７　（４，０・Ｐ）を１０
℃以下で加えた。反応液を２時間還流した後塩化アンモ
ニウム水溶液に注入し分解した。そして酢酸エチルで抽
出、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後減
圧濃縮した。

反応粗生成物はシリカゲルカラムクロマトクラフィー（
溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００７５）に
て精製し、ＤＬ−スレオ−１−（３，４−ジベンジルオ
キシフェニル）−２−（１−メチル−３−７エニルブロ
ビル）７２ノー３−メチル−１゜８−ブタンジオール（
ジアステレオマーＩ）（化合物番号１ｆｘ　ｌ　７１　
）　　（１，１８？ンを得た。ｍ、Ｐ、　　７２〜７４
℃ （２）上記化合物篤１７１（１，０Ｐ）をメタノール（
１０ｄ）に溶解し、ここへ６０％含水５％Ｐｄ／Ｃ０，
１）を加え常圧加水素分解反応ζこ付す。水素吸収が終
了したのを確認後、触媒を派別し沖液を減圧濃縮すると
表題のＤＬ−スレオ−１−（８，４−ジヒドロキシフェ
ニル）−２−（１−メチル−８−フェニルプロピル）ア
ミノ−８−メチル−１，８−ブタンジオール（ジアステ
レオマーＩ）Ｉ化合物番ｑｆＱｌ　７２）　　（０，５
１Ｆ）を得た。ｍ、Ｐ、　６６〜６８℃ 上記化合物ノに１７２は、出発原料として化合物、に１
１７の替りに実施例１６−（１１で得られたフリーのカ
ルボン酸（化合物＆１８０）を用いて同様のグリニヤー
ル反応を行なうことによっても合成することができた。

（３）　　上記の（１）の方法によって、化合物＆１１
７の替りに化合物Ａ　１４８を用いるとＤＬ−スレオ−
１−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−イソ
プロピルアミノ−８−メチル−１，８−ブタンジオール
（化合物番号Ａ　１７８　）が得られた。

ｍ、Ｐ、　１０１〜１０８℃ （４）　　上記化合物Ａ１７８を上記（２）の方法に従
って脱ベンジル化反応に付すことによりてＤＬ−スレオ
−１−（８，４−ジヒドロキシフェニル）−２−イソプ
ロピルアミノ−８−メチル−１，３−ブタンジオール（
化合物番号Ａ　Ｉ　７４　）が得られた。

ｍ、ｐ、　１８８〜１９０℃（１／２７　？　／ｌ／酸
塩）実施例１３ ２−イソプロピルアミノ−８−メチル−１，８−ブタン
ジオール （１）ＤＬ−スレオ−８−（８，４−ジベンジルオキシ
フェニル）セリン（１，４Ｆ）をテトラヒドロフラン（
１０ｍ／）に溶解し、この溶液をマグネシウム＜０．７
８？）、ヨウ化メチル（４，７５’）、テトラヒドロフ
ラン（２７ＴＲｔ）より調製したグリニヤ試薬の中に滴
下し、実施例１２−（１）と同様に反応、後処理を行っ
て油状のＤＬ−スレオ−１−（８、４−ジベンジルオキ
シフェニル）−２−アミノ−８−メチル−１，８−ブタ
ンジオール（化合物番号Ａ１７５）を得、常法ｌこより
蓚酵塩化した。　（１，０５’）”、Ｐ、　１５０〜１
５７℃（１／　２７７　　Ｊｌ／酸塩） 化合物Ａ１７５は実施例５−（１）で得られた化合物Ａ
１１６を上記（１）と同様のグリニヤール反応にふすこ
とによっても得られる。

（２）　　上記（１）の方法で得られた油状の化合物ム
１７５（０，９０Ｆ）を実施例７に記載の方法に従って
アセトンによる還元的アルキル化反応にふし、化合物罵
１７Ｂ（０，７４Ｐ）が得られた。ｍ、ｐ、ｔｏｏ〜１
０８℃この化合物を脱ベンジル化することで化合物４１
７４が得られた。（１／２フマル酸塩−〇、２２　Ｆ、
ｍ、Ｐ、　１８６〜１９１℃）実施例１４ ヒドラジド （１）実施例５−（２３で得られた化合物Ａ１１７（７
，６８５’）にアンモニア飽和メタノール（８８献）を
加え、オートクレーブ中５０℃にて８０時間加熱攪拌し
た。Ｓ縮後シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム／アセトン＝−）にて精製しＤＬ−
スレオ−３−（８，４−ジベンジルオキシ−フェニル）
−Ｎ−（１−メチル−３−フェニルブロビルンセリン　
アミド（化合物番号ｊｆｉ１７６）（５，６Ｐ）　　を
得た。ｍ、Ｐ、１０４℃ （２）上記化合物全量をメタノール（２４０ｍ）に溶解
し５％Ｐｄ７Ｃ触媒（５８％含水）（０，８１存在下、
常圧加水素分解した。

４時間後、触媒口側し、濃縮後塩化メチレンにより結晶
化すると、１つのジアステレオマーから成る表題のアミ
ド（化合物番号／ｆａ１７７）（８，１８Ｐ）　を得た
。

ｍ、Ｐ、１１５〜１１７℃ （３）化合物庖１１７をメタノール中５０℃において抱
水ヒドラジンと反応させるとＤＬ−スレオ−８−（８，
４−ジベンジルオキシフェニルラーＮ−（１−メチル−
８−フェニルプロピルクセリン　ヒドラジドカヘースト
として得られた。この化合物を（２）の方法に従って脱
ベンジル化反応を行うと１つのジアステレオマーから成
る表題のヒドラジド（化合物番号７ｆｉ１１１７８　）
が得られた。

ｍ、ｐ、　１４０〜１４８℃ 実施例１５ Ｎ−（１−メチル−３−フェニルプロピル）セリン　イ
ソプロピリデンヒドラジド 化合物Ａｌ　ｌ　７　（１，６２１）から実施例１４−
　（３）に従って合成された、ＤＬ−スレオ−８−（８
，４−ジベンジルオキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル
−８−フェニルプロピル）セリン　ヒドラジドを全量、
シリカゲル共存下アセトン（５０ｓｄ）に溶解した。２
時間後口別濃縮し粗スレオ−８−（８，４−ジベンジル
オキシフェニル）−Ｎ−（１−メチル−８−フェニルプ
ロピルクセリン　イソプロピリデンヒドラジドを得た。

上記化合物を全量１００−のメタノールに溶解し５％Ｐ
ｄ７０触媒（５８％含水ン　（０，１７？）の存在下４
時間かけて常圧加水素分解した。触媒口側の後濃縮し、
残分を１５０ＰＩｔのベンゼンより再結晶することによ
り表題化合物（化合物番号應ＩＴ９）（０，８０１を得
た。ｍ、ｐ、　１１０〜１１２℃ 実施例１６ ＤＬ−スレオ−８−（８，４−ジヒドロキシフェニル］
−Ｎ−（１−メチル−８−７エニルブロピ）Ｌｔ）セリ
ン（１）実施例５−（２１で得られた化合物１ａ　１１
７（２，０５’）をメタノール（９ＴＩＬｔ）、水（１
−）中に仕込み０〜１０℃とした。これに水酸化ナトリ
ウム（０，４４Ｆ）を加え室温で７時間攪拌した。反応
液のＰＨを６に調節することにより析出した結晶を戸数
し、ジメチルスルホキシドで再結晶してＤＬ−スレオ−
８−（３、４−ジベンジルオキシフェニルシン−Ｎ−（
１−メチル−８−フェニルプロピル）−セリン　ジアス
テレオマー１１　（化合物番号Ａｌ　８０）　　（１，
０１Ｐ）を得た。ｍ、ｐ、　ｉ　ｓ　ｔ℃（分解）（２
）　　上記反応（１）で得た化合物４１８０（０，９Ｐ
）をメタノール（９ｄ）に仕込み、濃塩酸（１，ｒｗｔ
）を加え溶解させた。さら斎こ５０％含水５％Ｆｄ１０
　（０，Ｉ　Ｐ）を加え水素雰囲気下接触還元した。水
素の吸入の停止を確認した後Ｐｄ７Ｃを沖去して母液の
ｐＨを６に調整した。減圧下メタノールを留去し残渣に
エタノールを加え不溶部を沖去し、母液から再度減圧下
エタノールを留去することにより、１つのジアステレオ
マーから成る表題化合物（化合物番号７１１１８１）（
０，２７Ｐ）　を得た。”、Ｐ、１２５℃（分解）実施
例１７ （１）実施例５−　（２１で得られた化合物Ａ１１７（
５，Ｏ？　）を無水エタノール（５０／）ｌこ仕込み、
これにナトリウムボロハイドライド（１，４５’）を加
えた。これを−５℃以下とし、塩化カルシウム（２，０
５Ｐ）の無水エタノール（５（１ｗｔ）溶液を一５℃以
下で滴下した。滴下終了後θ〜５℃で２時間攪拌の後、
反応液を水１１に注入した。析出品を炉取し、得られた
結晶を酢酸エチルに溶かした後水洗浄、硫酸マグネシウ
ム乾燥して酢酸エチルを減圧下留去するとＤＬ−スレオ
−１−（８，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−（
１−メチル−８−フェニルプロピル）アミノ−１，８−
プロバンクオール（ジアステレオマーＩ）（化合物番号
Ａｔ　８２）　　（４，６２Ｆ）が得られた。

ｍ、ｐ、７６〜７８℃ （２）　　上記反応（１）で得られた化合物Ａ１８２（
１，０１をメタノール（１０ｓｄ）ｌζ溶かし、さらに
５０％含水　５９ｆｐ　Ｐｄ／Ｃ（０，２Ｆ）を加え、
水素雰囲気上接触還元した。

水素の吸入の停止を確認した後Ｐ　ｄ　／　Ｃを沖去し
てメタノールを減圧下留去した。残渣にアセトンとシュ
ウ酸（０，１９ＳＬ、ｌ　を加え、析出品を戸数してＤ
Ｌ−スレオ−１−（８，４−ジヒドロキンフェニル）−
２−（１−メチル−８−フェニルプロピルノアミノ−１
，８−プロパンジオール　１／２シエウ厳塩（化合物番
号ＡＩ　８　Ｂ）　　（０，２４？ンを得た。ｍ、Ｐ、
　１２０℃ （３）実施例７で得られた化合物４１４８を（１）の方
法（ζ従って水素化ホウ素カルシウムで還元すると、Ｄ
Ｌ−スレオ−１−（８，４−ジベンジルオキシフェニル
）−２−イソプロピルアミノ−１，８−プロパンジオー
ル（化合物番号４１８４Ｊが得られた。

ｍ、ｐ、８４〜８６℃ （４）上記化合物高１８４を（２）と同様ζこして加水
素分解反応にふすことによりＤＬ−スレオ−１−（８，
４−ジヒドロキシフェニル）−２−イソプロピノげｉノ
ー１．８−プロパンジオール（化合物番号ム１８５）カ
１ｌｔＪられた。ｍ、Ｐ、１５８〜１６８℃（塩酸塩）
実施例１８ ２−（１−メチル−８−フェニルプロピノリアミノ−１
゜８−プロパンジオール （１）　　化合物４１１６（８，６０Ｐ）を、実施例１
７−（１）に記載の方法に従って、水素化ホウ素ナトリ
ウム（１７８５’）と塩化カルシウム（５，６６１から
調整した水素化ホウ素カルシウムと反応させ、ＤＬ−ス
レオ−１−（８，４−ジベンジルオキシ−フェニル）−
２−アミノ−１，８−プロパンジオール（化合物番号ム
１８６）（塩酸塩、６．７？、ｍ、Ｐ、　１６５〜１６
７℃）　を得た。

（２）上記化合物Ａ　１８６の塩酸塩（４，１６Ｆ）を
、実施例１７−（２）の方法に従って加水素分解し、粗
ＤＬ−スレオ−１−（８，４−ジヒドロキシフェニル）
−２−アミノ−１，８−プロパンジオール塩酸塩とした
。これは、精製することなく次反応に用いた。

（３）　　上記化合物を実施例８−（３）の方法に従っ
てベンジルアセトン（，２，８ｍ）でＭ　元的フルキル
化反応を行ない、ジアステレオマーの混合物として表題
化合物（化合物番号轟１８７）（塩酸塩、０．８２　Ｐ
、ｒｆｌ、Ｐ、　９９〜１０１℃ンを１尋な。

実施例１９ （１）　　実施例１７−（１）で得られた化合物＆１８
２（５１２岬）のテトラヒドロフラン溶液（１０／）に
、室温にてメチルイソシアネート（７０１’Ｐ）及びト
リフルオロ酢酸（１７１ＭＰ）を加え、２日間撹拌した
。反応混合物に飽和重曹水を加えてから、塩化メチレン
にて抽出した。抽出有機層は水にて３回洗浄後硫酸ナト
リウム上乾燥して減圧上濃縮した。残分はシリカゲル薄
層クロマトグラフィーにて分１１１ｔ＃ｌしＤＬ−スレ
オ−１−（８，４−ジベンジルオキシフェニル）−２−
（１−メチル−８−フェニルプロピル）７ミノー８−（
Ｎ−メチルカルバモイル）オキシプロバールが得られた
。

（４９１岬） この化合物は実施例１７−（２１の方法に従って脱ベン
ジル化反応にかけるとＤＬ−スレオ−１−（８，４−ジ
ヒドロキシフェニルノー２−（１−メチル−８−フェニ
ルプロピルノアミノ−８−（Ｎ−メチルカルバモイル）
オキシプロパツール（化合物番号　轟１８８）が得られ
た。ｍ、ｐ、９５〜９９℃（２）　　上記（１）の方法
眉こ従って化合物Ａ１８２を、各 メチルイソシアネートの替りにイソシア酸ナトリウムと
反応させ、続いて脱ベンジル化反応ＥこかけるとＤＬ−
スレオ−１−（８，４−ジヒドロキシフェニル）−２−
（１−メチル−８−フェニルプロピル）アミノ−３−カ
ルバモイルオキシブロバノール（化合物番号黒１８９）
が得られた。

ｍ、ｐ、５８〜５５℃ 実施例２０ ２−メチルアミノ−１，８−プロパンジオール（１１化
合物＆４（，１，６５’）を無水テトラヒドロフラン（
１２ｄ）に溶解後、水冷却し、この溶液にリチウムアル
ミニウムハイドライド（０，８５１を加え室温でｌＦ！
！！間反応後、５０〜５５℃にて２時間反応した。反応
液を冷・却後、エーテル（１５０ｍ）　　とメタノール
（２ｍｌ）及び水（２，５＋ｄ）を加え、不溶物を戸数
後、有機層を乾燥し溶媒を留去することにより、油状物
であるＤＬ−エリスロー１−（８，４−ジベンジルオキ
シフェニルクー２−メチルアミノ−１，８−プロパンジ
オール（化合物番号４１９０）（１，４Ｐ）を得た。

ＪＲｙ（ｆｉｌｍ）ｃｍ　　　：８３００〜ｇ５００，
１６００゜１５１０．１４５０，１４８０，１８８０゜
１２７０．１２２０．１１８０．１１００（２）　　上
記反応で得た化合物＾１９０（０，７Ｆ）を常法により
接触還元を行って、酢酸エチルより結晶化し、表題化合
物（化合物番号ＡＩ　９１）　　（０，２６Ｐ）を得た
。ｍ、Ｐ、　７７〜８０　℃ 実施例２１ ２−（ｌ−メチル−３−フェニルプロピル）ア疋ノー８
−ア；ノブロバノール リチウムアルミニウムハイドライド（１，５８Ｆ）のテ
トラヒドロフラン溶［（５０ｄ）に化合物４１７６（８
，５３５’）のテトラヒドロフラン溶液（８０ｍ）を２
０分かけて滴下し、更に６時間還流させた。反応溶液は
水（１，５８ｍ）、１５％水酸化ナトリウム水溶液（１
，５８−）そして水（４，６ａｔ）と順次添加すること
にょう分解し、生じた沈澱を戸別、炉液を減圧濃縮した
。残分はシリカゲルカラムクロマト（溶出溶媒：０．５
％量濃アンモニア水を含むテトラヒドロフラン）にて分
離精製し、油状のＤＬ−スレオ−１−（８，４−ジベン
ジルオキシフェニル）−２−（１−メチル−８−フェニ
ル−プロピルアミノ−８−アミノプロパツール（２，２
８Ｐ）を得た。

この化合物は２当量の塩酸を含むメタノール（１００ｍ
）中、５０％含水５％Ｐｄ／Ｃ（０，４Ｐ）の存在下、
常温常圧にて加水素分解反応を行った。

水素の吸収が止まってから触媒を戸別し溶媒をに〜圧留
去した。

残分にエーテルを加え、沈澱を戸別すると、標題化合物
が塩酸塩として（化合物番号　人１９２）　（０，９１
ＰＪ　得られた。

ｍ、ｐ、１８０〜１５０℃ 実施例２２ ＤＬ−スレオ−８−（８，４−ジヒトロキシフェニルン
一Ｎ−（１−メチル−８−フェニルプロピル）セリン　
ピロリジンアミド （１）　　化合１ｅ２ｊ、ｉ８　（８５５−１ヲ実ｍ例
８−（１）１ｍ記載の方法に従って混合酸無水物を経由
してピロリジンと縮合させた。粗生成物はシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム／メ
タノール＝１００／８，１にて分離精製しアモルファス
な固体としてＤＬ−スレオ−３−＜８．４−ジベンジル
オキシフェニル）−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルセリン
　ピロリジンアミド（化合物番号Ａｌ９Ｂ）（６２０”
Ｐ）を得た。

１．４〜２．０　（ｍ　、　４Ｈ）　、　２．７〜８．
６　（ｍ　、　４ＥＩ）　。

４．２５　　（ｂｒ８．ＩＥｉ）　　　、４．４１　　
　（ｄｄ、ＬＨ）　　　。

４．５４（ｂｒａ、ｔａ）、５．０９＆５．１１　（８
゜２Ｅｌ＋２Ｈ）、５．５８　（ｄ、ＩＨ）　、６．８
８　＆７．０８　（Ｓ　、　２ＥＬ＋Ｉ　Ｈ）　、　７
．２〜？、５　（ｍ　。

１０ｆ（） （２）　　上記化合物洗１９８（５８０ｑ）をエタノー
ル（１０ｍ）に溶解し、ここへ１５％塩酸−イソプロピ
ルアルコール溶液を加えて室温攪拌した。

反応終了後、溶媒を減圧留去し残分をエーテルにて結晶
化してＤＬ−スレオ−８−（８，４−ジベンジルオキン
フェニル〕セリン　ピロリジンアミド塩酸塩（化合物番
号鳥１９４Ｊ　　（４４０ｖ）を得た。

ｍ、ｐ、１７８℃ （３）上記化合物／／ａ　１９４を実施例８−　（３）
　ｌこ記載の方法に従ってベンジルアセトンによる還元
的Ｎ−アルキル化反応ｆこ付しな。反応粗生成物はシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにてｙＩ製分離し、Ｄ
Ｌ−スレオ−８（−（８，４−ジベンジルオキシフェニ
ルノーＮ−（１−メチル−８−フェニルプロピル）セリ
ン　ピロリジンアミド（化合物番号４１９５　）が得ら
れた。この化合物は常法に従って加水素分解するこさで
化合物ＩＥ＝１９を与えた。

実施例２８ ピロリジップロバノール 化合物４１９の塩酸塩（４３５キノのテトラヒドロフラ
ン溶Ｈ（ｌｏｗｔ）に水冷下水素化ホウ素ナトリウム（
８８０ｗｑ）を加えた。

１０分後、三フッ化ホウ素エーテル錯体・　　（１，２
８ｍｔ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ノスｉ゛ −）を氷冷下３０トかけて滴下した。室温にて一夜間攬
、拌後、反応溶液に水を加え、更に１０％塩酸１９でｐ
ｌｉを０．５以下とした。５０分間還流の後冷却し固体
炭酸水素ナトリウムにてアルカリ性として酢酸エチルに
て抽出した。抽出有機層は食塩水にて洗浄後、無水硫酸
ナトリウム上乾燥してから溶媒を減圧留去した。

残分をシリカゲルカラムクロマトグラフィー゛　にて（
溶出溶媒ニアセトニトリル／酢酸／水＝　９／１／１　
）分離精製後標題化合物を塩酸塩として得た。（化合物
番号Ａ１９６）（８４−ｐ）　　　　ｍ、Ｐ、１２５℃
（分解）実施例２４ 実施例（３）の方法によって合成した化合物洗１９７の
塩酸塩（１，９５Ｐンをメタノール（８０ｍ＋／）に溶
解し、更に１規定塩酸−イソプロピルアルコール溶ＩＷ
（１０＋ｙ）及び５０％含水の５％Ｐｄ／Ｃｏ、　５　
Ｐを加え、室温下常圧水添した。

反応終了後（２時間）触媒を戸別、Ｐ液を濃縮した残分
を生魚のメタノールに溶かしたものＩこエーテルを加え
て標題化合物の２塩酸塩（化合物番号＆２０　Ｂ）　　
（２，１８５’）を得た。

ｍ、ｐ、２０１〜２０８℃　〔ａ〕ｏ＝＋１８．１°（
Δ１ｅＯＨ／Ｃ＝１．０１Ｊ 実施例２５ −Ｅｌ−メチル−３−（８，４−ジヒドロキシフ、ニル
）一実施例（３）−１によって合成された化合物馬９（
２，００Ｆ）を、実施例（３）−２の方法によって粗し
−スレオ−８−（８、４−ジヒドロキシフェニル）セリ
ン　ピロリジンアミドとした。この化合物を全量、メタ
ノール（６〇−）１こ溶解し、ここへモレキュラーシー
ブ８Ａ（８１，酢酸０．５８ｄ、　４−　（８、４−ジ
ベンジルオキシフェニル）−２−ブタノン（２，７１１
を加えた浸水水冷する。続いて水素化シアン、ホウ素ナ
トリウム（０，６６５４）を加えてθ℃１時間、更に室
温で２日間攪拌した。不溶物を戸別後溶媒を留去し、残
分に２％重曹水と酢酸エチルを加えて、有機物を抽出し
た。有機層は食塩水にて洗浄後無水硫酸ナトリウムにて
乾燥減圧濃縮した。

（残分をメタノール（１５０ｍ／）に溶解し、ここへ１
　ｆｉ定ｍ酸−イツブロバノール溶液（７−）と５０％
含水の５％Ｐｄ／Ｃ（０，４Ｐ）を加えて、常温常圧に
て加水素分解を行った。

反応終了後（４時間）触媒を炉別し、溶媒を減圧留去し
た。残分を水に溶かした後非アミン性有機物を酢酸エチ
ル１こて抽出した。水層は固体炭酸水素ナトリウムでア
ルカリ性とした後、遊離した有機物を酢酸エチルで抽出
した。抽出有機層は食塩水にて洗浄後無水流酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮した。常法により塩酸塩化して標
題化合物の塩酸塩（化合物番号屋２０４）　（１，９０
Ｐンを得た。

ｍ、Ｐ−１４６〜１４８℃　Ｃ（ｌ　冗５＝　＋　２５
．７°（ＭｅＯＥＩ１０＝１．０１） 特許田麩　住友製薬株式会社

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は一般式ＯＲ＾４または▲数式、化学式
   、表等があります▼を表し、 Ｒ＾４は水素原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿５−
   Ｃ＿６シクロアルキル、カルバモイル、Ｎ−（Ｃ＿１−
   Ｃ＿４アルキル）カルバモイル、カルボ（Ｃ＿１−Ｃ＿
   ４アルコキシ）メチル、カルバモイルメチルまたはＮ，
   Ｎ−ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）カルバモイルメチル
   基を、 Ｒ＾５は水素原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿５−
   Ｃ＿６シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ピリ
   ジル、テトラゾリル、ヒドロキシ（Ｃ＿２−Ｃ＿４）ア
   ルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシ（Ｃ＿２−Ｃ＿４）
   アルキル、ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル）アミノ（Ｃ＿
   ２−Ｃ＿４）アルキル、アミノ、アセチルアミノまたは
   イソプロピリデンアミノ基を、 Ｒ＾６は水素原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基を意味す
   るか、▲数式、化学式、表等があります▼で一般式▲数
   式、化学式、表等があります▼で表わされる環状アミノ
   基を表わし、Ａ及びＢは、無置換またはＣ＿１−Ｃ＿４
   アルキル、カルボキシル、カルボ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）ア
   ルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ＿１−Ｃ＿４）アルキル、ま
   たはフェニル基で置換された直鎖のＣ＿１−Ｃ＿３アル
   キレン基または単結合を、ＤはＣ＿１−Ｃ＿４アルキレ
   ン、１，２−または、１，４−シクロヘキシリデン、１
   ，２−ベンゾ、オキサ、またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
   、フェニル基で置換されたイミノ基を意味する。 Ｘは酸素原子または互いに結合されざる２つの水素原子
   もしくは２つのＣ＿１−Ｃ＿４アルキル基を意味する。 Ｒ＾２は水素原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキルまたはフェ
   ニル基を意味し、 Ｒ＾３は水素原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿５−
   Ｃ＿６シクロアルキル、フェニル、置換フェニル、ナフ
   チル、ピリジル、チェニル、フリル、ピロリル、インド
   リルまたはフェロセニル基を意味し、 Ｙは単結合または無置換またはＣ＿１−Ｃ＿４アルキル
   またはフェニル基で置換されたＣ＿１−Ｃ＿４アルキレ
   ン基を、 Ｚは単結合またはオキサ、チア、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキ
   ルイミノまたはＣＯＮＨ基を意味するか、または、Ｚ−
   Ｒ＾３で、１，４−ベンゾジオキサニル基、またはＲ＾
   ２−ＣＨ−Ｙ−Ｚ−Ｒ＾３でＣ＿５−Ｃ＿６シクロアル
   キル、またはテトラヒドロナフチル基を意味する。〕 で表わされる新規なフェニルセリン誘導体、またはその
   酸付加塩
2. （２）下記のいずれか一つの化合物またはその製薬上許
   容される塩である特許請求の範囲第１項記載の化合物 Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
   Ｎ−〔（１−メチル−３−フェニル）プロピル〕セリン
   ピロリジンアミド、 Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
   Ｎ−〔〔１−メチル−３−（２，３，６−トリメチル−
   ４−メトキシ）フェニル〕プロピル〕セリンピロリジン
   アミド、 Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
   Ｎ−〔１−メチル−３−（Ｐ−フルオロフェニル）プロ
   ピル〕セリンピロリジンアミド、 Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
   Ｎ−〔１−メチル−３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
   ル）プロピル〕セリンピロリジンアミド Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
   Ｎ−〔１−メチル−３−（Ｐ−スルファモイルフェニル
   ）プロピル〕セリンピロリジンアミド、 Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
   Ｎ−〔１−メチル−３−（α−ナフチル）プロピル〕セ
   リンピロリジンアミド、 Ｌ−スレオ−３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−
   Ｎ−〔１−メチル−３−（１−フリル）プロピル〕セリ
   ンピロリジンアミド