KR100545329B1 - 인돌 및 2,3-디히드로인돌 유도체, 그들의 제조방법 및 사용 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 Ⅰ을 가지는 인돌 및 2,3-디히드로인돌 유도체, 모든 이들의 거울상이성질체 또는 모든 그것의 혼합물 또는 그것의 산 부가염에 관련된 것이다. 여기서 A, R, R, R, W, X, Y 및 Z는 상세한 설명에 기술된 바와 같다. 화합물은 잠재성 세로토닌 재흡수 저해제이고, 5-HT1A 수용기 갈항활성을 가지고 있다.
인돌, 2,3-디히드로인돌 유도체, 세로토닌, 5-HT, 길항활성
Description
본 발명은 잠재성 세로토닌 재흡수 저해제인 새로운 인돌 및 2,3-디히드로인돌 유도체, 이들 화합물을 포함하는 약학적 조성물 및 세로토닌 재흡수 저해에 잘 반응하는 질환 또는 질병의 치료에 대한 그것의 사용에 관련된 것이다. 본 발명의 화합물은 5-HT 수용기에 대한 길항활성이 있고 우울증 치료에 특히 유용한 것으로 생각된다.
일세대 항우울제 (삼환계 및 비선택적 MAO 저해제)에 비해서 적고 덜심한 부작용을 나타냈기 때문에 플루옥세틴, 파록세틴, 설트라라인, 플루복사민 및 시탈로프램과 같은 선택적 세로토닌 (또는 5-HT) 재흡수 저해제 (SSRI's)는 우울증 치료에서 중요한 진보를 보여주었다. 일세대 항우울제와 연관된 부작용은 일부 환자로 하여금 치료를 중단하게 하는 것이다.
현재로서 사용가능한 SSRI's 및 모든 다른 항우울제는 약효를 얻기 위해 수주의 치료를 필요로 하는 점에서 심각한 결점을 갖는다. 약효의 늦은 개시는, 특히 심각한 우울증과 자살 잠재성을 지닌 환자의 치료에 있어서는 심각한 문제이다. 더 나아가, 셋중의 한 환자는 SSRI's에 잘 반응하지 않는다.
쥐에 대한 전기생리학적 실험은 SSRI의 급성 투여는 쥐뇌에 등측 봉선 핵의 5-HT 뉴런의 발포를 감소시키는 반면, SSRI의 지속적 치료는 5-HT 뉴런의 발포 활성을 정상화 하였다는 것을 보였다 (Arborelius, L. et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1995, 352, 157; Gartside, S.E. et al, Br. J. Pharmacol. 1995, 115, 1064; Chaput, Y. et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1986, 33, 342).
더 나아가, 5-HT 뉴런의 발포 활성의 회복은 체성수상돌기 5-HT1A 자가수용기의 탈감작과 연결되었음을 보였다 (Le Poul, E. et al, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 1995, 352, 141; Invernizzi, R. et al, Eur. J. Pharmacol. 1994, 260, 243).
SSRI 및 급격한 탁감작 또는 5-HT1A 수용기 매개 피드백 메커니즘의 저해를 유발하는 시약의 동시 투여는 항우울제 효능의 빠른 개시를 이끄는 것으로 추정되었다 (Artigas, F. et al. Trends Neurosci. 1996, 19, 378; De Vry, J., et al, Drug News Perspec. 1996, 9, 270).
세로토닌 재흡수 및 5-HT1A 수용기 길항제를 저해하는 화합물의 조합된 투여의 효과는 여러 연구에서 평가 되었다 (Innis, R.B. et al., Eur. J. Pharmacol., 1987, 143,p 195-204 및 Gartside, S.E., Br. J. Pharmacol. 1995, 115,p 1064-1070, Blier, P. et al, Trends Pharmacol. Sci. 1994, 15, 220). 이 연구에서 5-HT1A 수용기 길항제는 세로토닌 재흡수 저해제의 급성 투여에 의해서 유발되는 발포 의 감소를 저해한다는 것이 밝혀졌다.
더 나아가, 핀돌롤 (잘 알려진 5-HT1A 수용기 및 β-아드레노셉터 길항제)및 SSRI's의 조합에 의한 치료는 임상적 시험에서 평가되었다. 환자의 기분이 놀랄만큼 좋아진 것이 일주일 이내에 보고되었다. 이에 덧붙여, 핀돌롤 및 SSRI의 조합된 투여는 현재 가용한 항우울제의 처방에 대해 반응을 나타내지 않았던 환자에게 좋은 효과를 나타냈다 (Artigas F. et al., Arch. Gen. Psychiatry, 1994, 51,p 248-251 및 Blier, P. et al., J. Clin. Psychopharmacol. 1995, 15,p 217-222).
우울증의 치료를 위한 5-HT1A 길항제 및 세로토닌 재흡수 저해제의 조합의 사용을 포함하는 여러 특허 출원서가 출원되었다 (EP-A2-687 472 및 EP-A2-714 663 참조).
EP-A1-529 462에서 다음 일반식을 갖는 어떤 1,4-벤조디옥산 유도체가 개시되었다.
여기서 B는 인돌-3-일 기로 선택적으로 치환되고 Q는 CnH2n 이며 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 이다. 이들 화합물은 세로토닌 길항 및 세로토닌 길항활성 뿐만 아니라 세로토닌 재흡수 저해활성을 가지고 있고 불안제거제, 항우울제, 항정신병약, 항고혈압제 및 뇌보호제에 유용하다.
미국 특허번호 5,002,948, Perregaard et al.에서 다음과 같은 화학식을 갖는 관련된 인돌, 인다졸, 2-인돌론 및 그것의 2,3-디히드로 유도체가 개시되었다.
여기서 X는 -CH-, -CH2-, -NH- 또는 -CO-이고; Ar은
이고 여기서 Y는 O 또는 S, Z는 O, S 또는 -CH2- 이고, n은 1, 2 또는 3 이다.
삭제
이들 화합물은 가치있는 5-HT1A 수용기 리간드이다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 세로토닌 재흡수 저해활성의 잠재성 뿐만 아니라 5-HT1A 수용기에 대한 길항 특성을 지닌 화합물을 제공하는 것이다. 그러한 화합물은 우울증과 같은 정서적 질환에 대한 치료제의 빠른 약효 개시에 유용하다.
본 발명의 더 나아간 목적은 활성 성분으로서 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
그 중에서도 특히, 본 발명은 다음의 것을 단독으로 또는 조합으로 포함한다.
다음과 같은 화학식 Ⅰ을 갖는 인돌 또는 2,3-디히드로-인돌 유도체 모든 그것의 거울상 이성질체 또는 모든 그것의 혼합물, 또는 그것의 산 부가염
여기서
X는 -O-, -S- 또는 -CR4R5-이고; 및
Y는 -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- 또는 -CR
6=CR7-이며; 또는
X 및 Y가 함께 -CR4=CR5- 또는 -CR4=CR5-CR6R7- 기를 형성하고;
Z는 -O-, 또는 -S-이며;
W는 N, C 또는 CH이고;
A는 화학식 Ⅱ, Ⅲ 및 Ⅳ의 기로부터 선택되며
(여기서 점선은 선택적인 결합을 의미한다.)
R1, R2, R3, R12, R13, R14, R15, R16 및 R17은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 알콕시, 히드록시, 포르밀, 아실, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아실아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, 알킬아미노카르보닐아미노, 디알킬아미노카르보닐아미노, 니트로, 시아노 및 아릴 또는 아릴알킬에서 선택되고 (여기서 아릴은 할로겐, 트리플루오로메틸, 알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 니트로 및 시아노로 치환될 수 있다.);
R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 수소 및 알킬로부터 선택되며; 그리고
R11은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 아실 및 포르밀로부터 선택된다.
본 발명의 한 구체예에서는 Z는 -O-이고, 다른 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 두번째 구체예에서는 Z는 -S-이고, 다른 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 세번째 구체예에서는 A는 화학식 Ⅱ의 기이고, 다른 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 네번째 구체예에서는 A는 화학식 Ⅲ의 기이고, 다른 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 다섯번째 구체예에서는 A는 화학식 Ⅳ의 기이고, 다른 치환기는 상기에서 정의된 바와 같다.
따라서, 본 발명의 특별한 구체예에서는 A는 화학식 Ⅱ의 기이고 Z는 -O-, A는 화학식 Ⅲ의 기이고 Z는 -O-, A는 화학식 Ⅳ의 기이고 Z는 -O-, A는 화학식 Ⅱ의 기이고 Z는 -S-, A는 화학식 Ⅲ의 기이고 Z는 -S- 또는 A는 화학식 Ⅳ의 기이고 Z는 -S-이다.
본 발명의 더 나아간 구체예는 R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소 또는 메틸로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화합물의 예들은
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3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌,
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2-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-6-클로로-1H-인돌,
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3-[2-[4-(벤조-1-티아-4-옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-5-플루오로-1H-인돌,
또는 그것의 산 부가염이다.
본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 염 및 적어도 하나의 약학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물에 관련된 것이다.
더 나아간 구체예에서는, 본 발명은 세로토닌 재흡수의 저해 및 5-HT1A 수용 기의 길항작용에 의한 질환 또는 질병의 치료제의 제조를 위한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 산 부가염의 사용에 관련된 것이다.
특히, 본 발명은 우울증, 정신병, 일반 불안증세를 포함하는 불안증세, 공황 질환 및 강박 강제 질환과 같은 정서적 질환의 치료제의 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 산 부가염의 사용에 관련된 것이다.
또 다른 구체예에서는, 본 발명은 치료적으로 효과있는 양의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 사람을 포함한 살아있는 동물 몸체에 투여하는 것을 포함하는 세로토닌 재흡수 저해 및 5-HT1A 수용기의 길항작용에 반응을 잘 일으키는, 사람을 포함한 살아있는 동물 몸체의 질환 또는 질병을 치료하기 위한 방법에 관련된 것이다.
특히, 본 발명은 치료에 효과있는 양의 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 사람을 포함한 살아있는 동물 몸체에 그들에게 필요한 만큼 투여하는 것을 포함하는 우울증, 정신병, 일반 불안증세를 포함하는 불안증세, 공황 질환 및 강박 강제 질환과 같은 정서적 질환의 치료를 위한 방법에 관련된 것이다.
5-HT1A 수용기의 길항작용 및 세로토닌 재흡수 저해효과의 조합 때문에, 본 발명의 화합물은 우울증의 치료에 대한 약효의 빠른 개시에 특히 유용한 것으로 생각된다. 또한 본 화합물은 현재 유용한 항우울제의 치료로는 듣지않는 우울증 환자의 치료에 대해서 매우 유용하다.
여기에 청구된 화합물은 항우울성 효능의 빠른 개시를 필요로 하는 우울증 또는 다른 항우울제에 듣지않는 우울증의 치료에 대해 특별히 효과적이다.
할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
알킬은 하나 내지 넷의 탄소 원자로된 곧은 또는 분지된 사슬을 의미하며, 예를들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 및 부틸을 포함한다.
알케닐은 하나의 이중결합을 가지는 둘 내지 넷의 탄소 원자의 사슬을 의미하며, 예를들면 에테닐, 1-,2-프로페닐, 2-,3-프로페닐 등을 포함한다.
알키닐은 하나의 삼중결합을 가지는 둘 내지 넷의 탄소 원자의 사슬을 의미하며, 예를들면 에티닐, 1-,2-프로피닐, 2-,3-프로피닐 등을 포함한다.
시클로알킬은 셋 내지 일곱의 탄소 원자의 고리 알킬을 의미하며, 시클로프로필, 시클로부틸 등을 포함한다.
알콕시는 -O-알킬이다. 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
아실은 -CO-알킬을 의미한다. 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
알킬아미노는 -NH-알킬을, 디알킬아미노는 -N-(알킬)2을 의미한다. 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
아실아미노는 -NH-아실을 의미한다. 여기서 아실은 상기에서 정의된 바와 같다.
알콕시카르보닐아미노는 알킬-O-CO-NH-를 의미한다. 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
알킬아미노카르보닐아미노는 알킬-NH-CO-NH-를 의미한다. 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
디알킬아미노카르보닐아미노는 (알킬)2-NH-CO-NH-를 의미한다. 여기서 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
아릴은 페닐 또는 나프틸과 같은 방향족환을 의미한다.
아릴알킬은 아릴-알킬을 의미한다. 여기서 아릴 및 알킬은 상기에서 정의된 바와 같다.
본 발명에 따른 유기산 부가염의 예는 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스-메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄디술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산 및 테오필린 아세트산 뿐만 아니라 예를들면 8-브로모테오필린과 같은 8-할로테오필린과의 염들이다. 본 발명에 따른 무기산 부가염의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과의 염들이다. 본 발명의 산 부가염은 바람직하게는 무독성 산과 형성된 약학적으로 허용되는 염이다.
더 나아가, 본 발명의 화합물은 물, 에탄올 및 기타 그와같은 약학적으로 허용되는 용매와의 용해화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로도 존재한다. 통상, 용매화 형태는 본 발명의 목적을 위한 비용매화 형태와 동등한 것으로 간주된다.
일부 본 발명의 화합물은 키랄 중심을 가지고 있고 그러한 화합물은 이성질체의 형태 (즉, 거울상 이성질체)로 존재한다. 본 발명은 모든 그러한 이성질체 및 라세미 혼합물을 포함하는 그것의 모든 혼합물을 포함한다.
라세미 형태는 알려진 방법, 예를들면 광학 활성 산으로 그것의 부분입체이성질체 염을 분리하고, 염기로 처리하여 광학 활성 아민 화합물을 유리시켜 광학 대장체로 분해될 수 있다. 광학 대장체로 라세미체를 분해하는 또다른 방법은 광학 활성 매트릭스상의 크로마토그래피를 기초로 한다. 본 발명의 라세미 화합물은 예를들면 d- 또는 l- (탈트레이트, 만델레이트 또는 캄포술포네이트) 염의 분별 결정화에 의해서 그것의 광학 대장체로 분해된다. 본 발명의 화합물은 또한 부분입체이성질체 유도체의 형성에 의해서도 분해된다.
광학 이성질체의 또다른 분해방법은, 본 분야에서 숙련된자들에게 알려진 방법이 사용된다. 그러한 방법은 J. Jaques, A. Collet, 및 S. Wilen의 "Enatiomers, Recemates, and Resolutions", John Wiley and Sons, New York (1981)에서 논의된 것들을 포함한다.
광학 활성 화합물은 또한 광학 활성 출발물질로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물은 하기의 것을 포함하는 다음의 방법들중 하나에 의해 제조될 수 있다.
a) 화학식 Ⅴ의 화합물의 카르보닐기를 환원하는 방법
(여기서 R1-R3, R12, R14-R17, X, Y, Z, W 및 점선은 상기에서 정의된 바와 같다);
b) 화학식 Ⅵ
(여기서 R1-R3, X, Y, Z, W 및 점선은 상기에서 정의된 바와 같다)의 아민을 화학식 G-CH2CH2-A의 시약, (여기서 A는 상기에서 정의된 바와 같고 G는 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 적절한 이탈기이다)으로 알킬화 하는 방법;
c) 화학식 Ⅵ의 아민의 환원적 알킬화
(화학식 VI)
(여기서 R1-R3, X, Y, Z, W 및 점선은 상기에서 정의된 바와 같다)의 아민을 화학식 B-CH2-A의 시약, (여기서 A는 상기에서 정의된 바와 같고 B는 알데히드기 또는 카르복시산기 이다)으로 환원적 알킬화하는 방법;
d) 화학식 Ⅶ
(여기서 R1-R3, X, Y, Z, W 및 점선은 상기에서 정의된 바와 같고 A'는 점선이 결합을 나타내는 화학식 Ⅱ, Ⅲ 또는 Ⅳ의 기이다)의 인돌의 이중 결합을 환원하여, 대응하는 2,3-디히드로인돌 유도체를 얻는방법;
e) 화학식 Ⅷ
(여기서 R1-R3, A, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같다)의 테트라히드로피리딘의 이중결합을 환원하여, 대응하는 피페리딘 유도체를 얻는방법;
f) 화학식 Ⅰ, (여기서 Y는 -CR6=CR7-이고, 또는 여기서 X 및 Y가 함께 - CR4=CR5- 또는 -CR4=CR5-CR6R7-기를 형성한다)의 화합물을 환원제로 처리하여, 대응하는 환원된 고리계를 얻는방법;
g) 하나 또는 그 이상의 이들 치환체가 클로로, 브로모 또는 요오도로부터 선택되는 화학식 Ⅰ의 화합물에서 치환기 R1-R3 또는 R12-R17의 하나 또는 그 이상의 환원적 제거;
h) 화학식 Ⅸ
(여기서 R1-R3, X, Y 및 Z는 상기에서 정의된 바와 같다.)의 아민을 화학식 Ⅹ
(여기서 A는 상기에서 정의된 바와 같고 G는 할로겐, 메실레티트 또는 토실레이트와 같은 적절한 이탈기이다)의 시약으로 디알킬화하는 방법;
i) 화학식 ⅩⅠ
(여기서 A는 화학식의 시약을 가진 상기에서 정의된 바와 같다.)의 아민을 화학식 ⅩⅡ
(여기서 R1-R3, X, Y ,Z 및 W는 상기에서 정의된 바와 같고 G는 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같은 적절한 이탈기이다)의 시약으로 디알킬화하는 단계; 또는
j) 화학식 ⅩⅢ
(여기서 R1-R3, X, Y ,Z, W 및 점선은 상기에서 정의된 바와 같고, A"는 R11 이 수소인 상기와 같은 화학식 Ⅲ 또는 Ⅳ의 기로부터 선택된 기이다.)의 화합물의 인돌 질소 원자를 식 R11-G (여기서 G는 할로겐, 메실레이트 또는 토실레이트와 같 은 적절한 이탈기이고 R11은 상기에서 정의된 바와 같으나 수소는 아니다.)의 알킬화제 또는 아실화제로 알킬화 또는 아실화하는 방법.
이때 화학식 Ⅰ의 화합물은 유리 염기 또는 그것의 산 부가염의 형태로 분리된다.
방법 a)에 따른 환원은 바람직하게는 환류 온도에서 리튬 알루미늄 히드라이드의 존재하에 디에틸 에테르 또는 테트라히드로퓨란과 같은 불활성 유기 용매에서 수행된다. 화학식 Ⅴ의 출발 화합물은 일반적으로 하기한 실시예에서 기술한 것처럼 화학식 Ⅵ의 시약, 1,3-비치환된 인돌 및 염화 옥살릴로부터 제조된다.
방법 b)에 따른 알킬화는 환류 온도에서 적절하게 끓는 알콜 또는 케톤과 같은 불활성 유기 용매에서, 바람직하게는 염기 (탄산 칼륨 또는 트리에틸아민)의 존재하에서 편리하게 수행된다.
화학식 Ⅵ의 아릴피페라진 유도체는 Martin et al, J. Med. Chem., 1989, 32. 1052에 기술된 방법, 또는 Kruse et al, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas, 1988, 107, 303에 기술된 방법에 따라서 대응하는 아릴아민으로부터 편리하게 제조된다. 출발 아릴아민은 시중 구입되거나 또는 문헌에 잘 기술되어 있다.
화학식 Ⅵ의 아릴테트라히드로피리딘 유도체는 참고문헌에 잘알려져 있다, 미국 특허번호 2,891,066; McElvain et al, J. Amer. Chem. Soc. 1959, 72, 3134 참조. 편리하게도, 대응하는 아릴브로마이드는 BuLi로 리튬화된 후 1-벤질-4-피페리돈을 첨가한다. 후속적 산처리는 N-벤질-아릴테트라히드로피리딘을 생성한다. 벤 질기는 촉매적 수소화 또는 예를들면 에틸 클로로포르메이트로 처리하여 대응하는 에틸 카르바메이트를 얻은 후 산성 또는 알칼리성 가수분해에 의해 제거될 수 있다. 출발 아릴브로마이드는 시중 구입 되거나 또는 문헌에 잘 기술되어 있다.
화학식 G-CH2CH2-A의 시약은 시중 구입되거나 또는 문헌 방법, 예를들면 대응하는 아세트산 유도체로부터 2-히드록시에틸 유도체로의 환원과, 통상적 방법에 의해 히드록기를 G기로 전환에 의해 제조될 수 있다.
방법 c)에 따른 환원성 알킬화는 표준 문헌 방법에 의해 수행된다. 반응은 두 단계로 수행될 수 있다. 즉, 카르복시산 염화물을 통한 표준 방법에 의해 화합물 Ⅵ과 식 B-CH2-A의 시약의 커플리에 의해 또는 예를들면 디시클로헥실카르보디이미드와 같은 커플링제의 사용과 이어서 결과된 아미드를 리튬 알루미늄 히드라이드로 환원에 의해 수행될 수 있다. 반응은 표준 원-팟 (one-pot) 과정으로도 또한 수행될 수 있다. 화학식 B-CH2-A의 카르복시산 또는 알데히드는 시중 구입하거나 또는 문헌에 기술되어 있다.
방법 d)에 따른 인돌 이중결합의 환원은 0℃ 내지 환류온도에서 예를들면 테트라히드로퓨란 또는 디옥세인과 같은 불활성 용매에서 디보란 또는 트리메틸아민또는 디메틸설파이드 복합체와 같은 디보란 전구체로 처리 후 보란 유도체 중간생성물의 산 촉매 가수분해에 의해 편리하게 수행된다. 환원은 대안으로서 트리플루오로아세트산에서 나트륨 시아노보로히드라이드로의 처리에 의해 수행될 수 있다.
방법 e) 및 f)에 따른 이중결합의 환원은, 예를들면 백금 또는 팔라듐과 같 은 귀금속 촉매의 존재하에 알콜에서 수소첨가에 의해 가장 편리하게 수행된다.
방법 g)에 따른 할로겐 치환체의 제거는 팔라듐 촉매하에서 알콜에서 촉매적 수소첨가 또는 팔라듐 촉매하에서 상승된 온도에서 알콜에서 암모늄 포르메이트로의 처리에 의해서 편리하게 수행된다.
방법 h) 및 i)에 따른 아민의 디알킬화는 상승된 온도에서 예를들면 클로로벤젠, 톨루엔, N-메틸피롤리돈, 디메틸포름아미드 또는 아세톤니트릴과 같은 불활성 용매내에서 가장 편리하게 수행된다. 반응은 예를들면 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에서 수행된다. 과정 h) 및 i)를 위한 출발물질은 시중 구입되거나 시중 구입되는 물질로부터 통상의 방법을 사용해 제조될 수 있다.
방법 j)에 따른 N-알킬화는 상승된 온도에서, 예를들면 탄산 칼륨 또는 트리에틸아민 같은 염기의 존재하에서 예를들면 알콜 또는 케톤과 같은 불활성 용매에서 수행된다. 대안으로, 상-전이 시약이 사용될 수 있다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 상술한다. 그러나, 이들은 제한으로서 해석되지는 않는다.
실시예 1에서 기술된 대로 사용된 할로겐-, 메틸- 또는 메톡시가 치환된 인돌은 시중 구입된다.
실시예 3에 기술된 대로 사용된 치환된 2-(1-인돌릴)아세트산은 통상의 방법에 의해 대응하는 치환된 인돌 및 에틸 브로모아세테이트로부터 제조된다.
실시예 2에 기술된 대로 사용된 치환된 3-(2-브로모에틸)인돌은 2-(1-인돌 릴)아세트산 에스테르를 리튬 알루미늄 히드라이드에 의한 알콜로의 환원 후 표준 문헌 방법에 따른 테트라브로모메탄/트리페닐포스핀으로의 처리로 제조된다.
실시예 1, 2 및 3에 기술된 대로 사용된 아릴피페라진은 Martin et al, J. Med. Chem. 32 (1989) 1052에 기술된 방법 또는 Kruse et al, Rec. Trav. Chim. Pays-Bas 107 (1988) 303에 기술된 방법에 따라 대응하는 아릴아민으로부터 제조된다.
출발 아릴아민은 시중 구입되거나 또는 하기의 문헌에 기술되어 있다.
5-아미노-1,4-벤조디옥산의 합성은 Dauksas et al, Zh. Org. Khim. 3 (1967) 1121에 기술되어 있다. 대응하는 염화된 유도체는 유사한 방법으로 만든다.
7-아미노-2,3-디히드로벤조퓨란의 합성은 미국 특허 출원번호 4302592 에 기술되어 있다.
7-아미노-벤조퓨란의 합성은 Van Wijngaarden et al, J. Med. Chem. 31 (1988) 1934에 기술되어 있다.
7-아미노-벤조[b]티오펜의 합성은 Boswell et al, J. Heterocycl. Chem. 5(1968) 69에 기술되어 있다.
7-아미노-2,3-디메틸벤조퓨란과 대응하는 5-클로로 및 5-메틸 유도체는 Ger. Offen. DE 3526510에 따라 제조된다.
4-아미노-벤조티오피란은 유럽 특허 출원번호 EP 79683에 따라서 제조되었다.
8-아미노-6-클로로-2,2-디메틸벤조피란은 6-클로로-2,2-디메틸벤조피란 (Bolzoni et al, Angew. Chem. 90 (1978) 727- 에 따라 제조됨)의 통상적 니트로화 후에 획득된 8-니트로 유도체의 환원에 의해서 제조되었다. 이와 유사한 방식으로 7-아미노-5-클로로-3,3-디메틸벤조퓨란을 5-클로로-3,3-디메틸벤조퓨란 (유럽 특허 출원번호 EP 7719 800206에 따라 제조됨)으로부터 얻었다. 대응하는 디클로로 유도체는 표준 과정에 따라 귀금속 촉매의 존재하에서 수소 기체로의 처리에 의해 얻었다.
아릴 테트라히드로피리딘 유도체는 문헌 (미국 특허번호 2,891,066 또는 McElvain et al, J. Amer. Chem. Soc. 72 (1959) 3134 참조)에 공지되어 있다. 가장 편리하게는, 대응하는 아릴 브로마이드는 BuLi로 리튬화된 후 1-벤질-4-피페리돈을 첨가한다. 광산 또는 트리플루오로아세트산의 후속적 처리는 N-벤질-아릴테트라히드로피리딘을 생성한다. 벤질기는 촉매 수소첨가에 의해 또는 예를들면 에틸 클로로포르메이트를 처리하여 대응하는 에틸 카르바메이트로 하고 이어서 산 가수분해 또는 알칼리 가수분해에 의해 제조될 수 있다. 대응하는 피페리딘 유도체는 테트라히드로피리딘환의 이중결합의 환원적 제거에 의해서 얻어질 수 있다. 이들 모든 과정은 본 분야에 숙련된자에게는 잘 알려져 있다. 출발 아릴 브로마이드는 문헌에 잘 기술되어 있다. 이러한 방식으로 4-(1,4-벤조디옥산-5-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 4-(2,3-디히드로-2,2-디메틸벤조퓨란-7-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 4-(2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 4-(벤조퓨란-7-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘 및 대응하는 피페리딘을 얻었다.
융점은 Buchi SMP-20 장치에서 결정되었고 교정하지 않았다. 질량 스펙트럼 은 VG Biotech, Fisons instruments사의 Quattro MS-MS 시스템에서 얻었다. MS-MS 시스템은 HP 1050 modular HPLC 시스템과 연결되었다. 20-50 ㎕ 부피의 샘플 (10 ㎍/mL)을 아세토니트릴/물 1:1중의 1% 아세트산의 혼합물에 용해된 것을 30 ㎕/분의 유속으로 오토샘플러를 통하여 전기분무 소스에 도입됐다. 스펙트럼을 두 표준 세트의 작동조건에서 얻었다. 한 세트는 분자량 정보 (MH+)(21 eV)를 얻기 위한 것이고 다른 한 세트는 단편화 패턴 (70 eV)을 유도하기 위한 것이다. 바탕값을 감하였다. 이온의 상대 강도는 단편 패턴으로부터 얻었다. 분자 이온 (MH+)에 대한 강도가 안 나타날 때 이 이온은 첫번째 세트의 작동 조건하에서만 단지 나타났다. Bruker AC 250상의 250 MHz 또는 Bruker DRX 500상의 500MHz에서 모든 새로운 화합물의 1H NMR 스펙트럼이 기록되었다. 중수소화된 클로로포름 (99.8% D) 또는 디메틸술폭사이드 (99.9% D)를 용매로 사용하였다. TMS는 내부 참고 표준으로 사용하였다. 화학적 이동은 ppm 값으로 표현하였다. 다양한 NMR 신호의 다중도에 대해 다음의 약어를 사용하였다. s=일중항, d=이중항, t=삼중항, q=사중항, qui=오중항, h=칠중항, dd=이중 이중항, dt=이중 삼중항, dq=이중 사중항, tt=삼중 삼중항, m=다중항. 산성 양성자에 대응하는 NMR 신호는 통상 생략했다. 결정 화합물에서 물의 함량은 Karl Fischer 적정에 의해서 결정했다. 표준 작업 과정은 적절한 수용액으로부터 지시된 유기 용매로 추출, 합한 유기 추출물의 건조 (무수 MgSO4 또는 NaSO4), 여과 및 진공에서 용매의 증발을 말한 것이다. 컬럼 크로마토그래피에는 Kieselgel 60, 230-400 메쉬 ASTM형의 실리카 겔이 사용되었다.
실시예 1
3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-5-클로로-1H-인돌 옥살레이트, 1a.
디에틸 에테르(130 mL)중 5-클로로인돌 (5.0 g)의 용액은 질소 분위기중에서 0℃로 냉각한 후 디에틸 에테르 (20 mL)중 염화 옥살릴 (4.6 g)의 용액을 적가하였다. 16시간동안 교반한 후, 2-(5-클로로-1H-인돌-3-일)-2-옥소아세틸 클로라이드의 결정질 생성물은 여과 (7.2 g)에 의해 수집하였다.
건조 테트라히드로퓨란 (25 mL)중 이 생성물 (2.0 g)의 용액은 실온에서 테트라히드로퓨란 (75 mL)중 1-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진 (1.2 g) 및 트리에틸아민 (7.5 mL)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물은 16시간 동안 교반한 후 진공에서 여과 및 용매를 제거를 하여 고체인 미정제 3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]-1,2-디옥소에틸]-5-클로로-1H-인돌을 생성했다. 이 생성물을 테트라히드로퓨란 (25 mL)중에 용해시키고 실온으로 질소 분위기하에서 테트라히드로퓨란중 리튬 알루미늄 히드라이드 (2.1 g)의 현탁액에 적가하였다. 3.5 시간동안 환류한 후, 반응은 수성 수산화 나트륨으로 퀀칭한 후 에틸 아세테이트로 표준 작업을 했다. 결과된 오일은 플래쉬 크로마토그래피 (용리제 : 헵탄/에탄올/에틸 아세테이트/트리에틸아민 15:2:2:1)로 정제하였다. 옥살레이트 염은 옥살산을 첨가하여 아세톤 용액으로부터 얻었고 메탄올/테트라히드로퓨란 (1:5)에서 재결정화하여 0.8 g 의 1a를 얻었다. 융점: 224-28 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 3.05 (t, 2H); 3.10-3.50 (m, 10H); 4.15-4.30 (m, 4H); 6.50 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.65 (s, 1H); 11.15 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 9%), 233 (100%), 221 (29%), 218 (19%), 178 (59%).
다음의 화합물이 유사하게 제조되었다.
3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5일)피페라진-1-일]에틸]-5-브로모-1H-인돌 옥살레이트, 1b, 융점 236-40 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 3.10 (t, 2H); 3.15-3.45 (m, 10H); 4.15-4.30 (m, 4H); 6.50 (d, 1H); 6.60 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 11.20 (s, 1H). MS m/z (%): 444 (MH+, 5%), 442 (5%), 233 (80%), 224 (21%), 222 (22%), 221 (25%), 218 (23%), 190 (19%), 70 (100%).
3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5일)피페라진-1-일]에틸]-2-메틸-1H-인돌 옥살레이트, 1c, 융점 205-8 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.35 (s, 3H); 2.95-3.15 (m, 4H); 3.15-3.45 (m, 8H); 4.15-4.30 (m, 4H); 6.50 (d, 1H); 6.60 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 6.95 (t, 1H); 7.00 (t, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 10.85 (s, 1H). MS m/z (%): 378 (MH+, 5%), 233 (9%), 221 (7%), 218 (5%), 158 (100%).
6-클로로-3-[2-[4-(2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피페리딘-1-일]에틸]-1H-인돌 푸마레이트, 1d, 융점 232-37 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 1.40 (s, 6H); 1.65-1.85 (m, 4H); 2.20 (s, 3H); 2.30 (t, 2H); 2.60 (t, 2H); 2.70-2.85 (m, 3H); 2.90 (s, 3H); 3.10-3.30 (m, 2H); 6.60 (s, 2H); 6.70 (s, 1H); 6.80 (s, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 10.95 (s, 1H). MS m/z (%): 423 (MH+, 11%), 258 (100%), 178 (14%), 70 (41%).
3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5일)피페라진-1-일]에틸]-4-클로로-1H-인돌 옥살레이트, 1e, 융점 210-18 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 3.10-3.50 (m, 12H); 4.10-4.30 (m, 4H); 6.50 (d, 1H); 6.60 (t, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.30-7.40 (m, 2H); 11.40 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 10%), 233 (100%), 221 (47%), 218 (18%), 180 (25%), 178 (84%).
6-클로로-3-[2-[4-(2,2,-디메틸-2,3,-디히드로벤조퓨란-7-일)피페리딘-1-일]에틸]-1H-인돌 옥살레이트, 1f, 융점 190-93 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 1.40 (s, 6H); 1.75-1.95 (m, 4H); 2.50-2.70 (m, 2H); 2.70-2.80 (m, 1H); 2.85-3.05 (m, 6H); 3.25-3.40 (m, 2H); 6.75 (t, 1H); 6.95 (d, 1H); 6.95-7.10 (m, 2H); 7.25 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 11.00 (s, 1H). MS m/z (%): 409 (MH+, 6%), 244 (100%), 232 (9%), 178 (16%).
6-클로로-3-[2-[4-(2,2,-디메틸-2,3,-디히드로벤조퓨란-7-일)-1,2,3,6-테트라히드로-1-피리딜]에틸]-1H-인돌 옥살레이트, 1g, 융점 200-4 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 1.40 (s, 6H); 2.70-2.80 (m, 2H); 3.00 (s, 2H); 3.15 (t, 2H); 3.30 (t, 2H); 3.35-3.50 (m, 2H); 3.85-4.00 (m, 2H); 6.35 (s, 1H); 6.85 (t, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.05-7.15 (m, 2H); 7.30 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.60 (d, 1H); 11.15 (s, 1H). MS m/z (%): 407 (MH+, 2%), 207 (8%), 180 (33%), 178 (100%).
3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-5-플루오로-1H-인돌 옥살레이트, 1h, 융점 224-26 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 3.10 (t, 2H); 3.10-3.50 (m, 10H); 4.15-4.35 (m, 4H); 6.50 (d, 1H); 6.60 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 6.95 (t, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.30-7.50 (m, 2H); 11.10 (s, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+, 9%), 233 (78%), 221 (30%), 218 (22%), 190 (20%), 162 (97%), 70 (100%).
3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-5-메톡시-1H-인돌 헤미옥살레이트, 1i, 융점 189-96 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 3.00 (t, 2H); 3.05-3.30 (m, 10H); 3.80 (s, 3H); 4.15-4.35 (m, 4H); 6.50 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.70-6.80 (m, 2H); 7.10 (s, 1H); 7.15 (s, 1H); 7.25 (d, 1H); 10.70 (s, 1H). MS m/z (%): 394 (MH+, 7%), 233 (79%), 218 (21%), 190 (21%), 174 (61%), 70 (100%).
3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-5-메틸-1H-인돌 헤미푸마레이트, 1j, 융점 147-54 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.40 (s, 3H); 2.60-2.80 (m, 6H); 2.85 (t, 2H); 2.95-3.15 (m, 4H); 4.15-4.30 (m, 4H); 6.45 (d, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.60 (s, 1H); 6.70 (t, 1H); 6.90 (d, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.30 (s, 1H); 10.65 (s, 1H).
3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-6-메틸-1H-인돌 헤미푸 마레이트, 1k, 융점 204-7 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.35 (s, 3H); 2.60-2.80 (m, 6H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.15 (m, 4H); 4.10-4.30 (m, 4H); 6.45 (d, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.60 (s, 1H); 6.70 (t, 1H); 6.80 (d, 1H); 7.05 (s, 1H); 7.10 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 10.60 (s, 1H).
6-클로로-3-[2-[4-(7-클로로-1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌 옥살레이트, 1l, 융점 237-38 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 3.00-3.15 (m, 2H); 3.15-3.40 (m, 10H); 4.20 (s, 4H); 6.50 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 7.00 (dd, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.60 (d, 1H); 10.95 (s, 1H). MS m/z (%): 432 (MH+, 3%), 267 (42%), 252 (12%), 224 (10%), 178 (27%), 70 (100%).
6-클로로-3-[2-[4-(6-클로로-1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌 옥살레이트, 1m, 융점 216-17 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.60 (t, ?H); 2.85 (t, 2H); 3.10 (b, 4H); 3.30 (s, 4H); 4.15-4.30 (m, 4H); 6.15 (d, 1H); 6.35 (d, 1H); 7.00 (dd, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 10.95 (s, 1H). MS m/z (%): 432 (MH+, 2%), 267 (47%), 252 (16%), 224 (16%), 178 (30%), 70 (100%).
5-클로로-3-[2-[4-(2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌 옥살레이트, 1n, 융점 148-38 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.65-2.80 (m, 6H); 2.90 (t, 2H); 3.00-3.25 (m, 6H); 4.50 (t, 2H); 6.60 (s, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 6.85 (d, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.60 (s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+), 217 (39%), 205 (17%), 178 (38%), 143 (11%), 70 (100%).
6-클로로-3-[2-[4-(2,3-디히드벤조퓨란-7-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌 옥살레이트, 1o, 융점 205-7 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.60-2.75 (m, 6H); 2.90 (t, 2H); 3.00-3.20 (m, 6H); 4.50 (t, 2H); 6.60 (s, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.95 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 10.95 (s, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+), 217 (33%), 202 (18%), 70 (100%).
3-[2-[4-(2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피페라진-1-일]에틸]-5-플루오로-1H-인돌 옥살레이트, 1p, 융점 145-49 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.65-2.85 (m, 6H); 2.90 (t, 2H); 3.00-3.20 (m, 6H); 4.50 (t, 2H); 6.60 (s, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 6.85 (d, 1H); 6.90 (t, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.25-7.35 (m, 2H); 10.95 (s, 1H). MS m/z (%): 366 (MH+, 4%), 217 (31%), 205 (18%), 174 (16%), 162 (81%), 70 (100%).
3-[2-[4-(벤조티오펜-7-일)피페라진-1-일]에틸]-5-클로로-1H-인돌, 옥살레이트, 1q, 융점 175.2-176.6 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 3.10 (m, 2H); 3.26 (m, 2H); 3.38-3.36 (m, 6H); 7.05 (d, 1H); 7.09 (d, 1H); 7.33 (s, 1H); 7.40-7.37 (m, 3H); 7.47 (d, 1H); 7.62 (d, 1H); 7.69 (s, 1H); 7.76 (d, 1H). MS m/z 398.1 (MH+, 1.1%(37Cl)), 396.1 (MH+, 2.8%(35Cl)), 230.9 (100%), 177.8 (58%), 69.8 (50.8%).
3-[2-[4-(벤조티오피란-8-일)피페라진-1-일]에틸]-5-클로로-1H-인돌, 1r, 융점 152-153 ℃. 1H NMR (CDCl3): 2.08 (m, 2H), 2.75 (m, 6H), 2.83 (m, 2H), 2.98 (m, 4H), 3.05 (m, 2H), 6.80 (d, 1H), 6.99-6.94 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.14 (d, 2H), 7.26 (d, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.00 (s, 1H). MS m/z 412.3 (MH+, 100%(35Cl)), 414.5 (MH+, 63%(37Cl)), 247.1 (23.7%).
3-[2-[4-(벤조티오피란-8-일)피페라진-1-일]에틸]-5-브로모-1H-인돌, 1s, 융점 166-167 ℃. 1H NMR (CDCl3): 2.04 (m, 2H), 2.75 (m, 6H), 2.82 (m, 2H), 2.98 (m, 4H), 3.05 (m, 4H), 6.81 (d, 1H), 6.98-6.93 (m, 2H); 7.05 (s, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.26 (d, 1H), 7.76 (s, 1H), 8.02 (s, 1H). MS m/z 458.4 (MH+, 21.7%(81Br), 456.3 (MH+, 23.9%(79Br), 232.0 (58.7%), 143.1 (100%).
3-[2-[4-(벤조티오피란-8-일)피페라진-1-일]에틸]-6-클로로-1H-인돌, 1t, 융점 178-179 ℃. 1H NMR (CDCl3): 2.07 (m, 2H), 2.75 (m, 6H), 2.83 (m, 2H), 2.98 (m, 4H), 3.04 (m, 4H), 6.80 (d, 1H), 6.98-6.92 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.95 (s, 1H). MS m/z 412.3 (MH+, 31.8%(35Cl)), 247.3 (81.8%), 232.0 (63.9%), 178.1 (63.6%), 143.1 (100%).
3-[2-[4-(벤조퓨란-7-일)피페라진-1-일]에틸]-6-클로로-1H-인돌, 1u, 융점 202-4 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.65-2.85 (m, 6H); 2.90 (t, 2H); 3.20-3.40 (m, 4H); 6.60 (s, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.90 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.05-7.30 (m, 3H); 7.40 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.95 (d, 1H); 11.00 (s, 1H). MS m/z (%): 380 (MH+, 4%), 215 (100%), 200 (12%), 178 (36%), 172 (20%).
3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]에틸]-6-클로로-1H-인돌 옥살레이트, 1v, 융점 240-47 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.70 (s, 2H); 3.10 (t, 2H); 3.20-3.70 (m, 4H); 3.80 (s, 2H); 4.25 (s, 4H); 5.85 (s, 1H); 6.75 (t, 1H); 6.80 (d, 2H); 7.05 (d, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.60 (d, 1H); 11.10 (s, 1H). MS m/z (%): 395 (MH+, 1%), 178 (100%).
6-클로로-3-[2-[4-(2,3-디히드벤조퓨란-7-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]에틸]-1H-인돌 옥살레이트, 1x, 융점 211-14 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.75 (s, 2H); 3.05-3.15 (m, 2H); 3.20 (t, 2H); 3.25-3.50 (m, 4H); 3.85 (s, 2H); 4.55 (t, 2H); 6.30 (s, 1H); 6.85 (t, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.60 (d, 1H); 11.10 (s, 1H). MS m/z (%): 379 (MH+, 3%), 178 (100%).
3-[2-[4-(벤조퓨란-7-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]에틸]-6-클로로-1H-인돌 헤미푸마레이트, 1y, 융점 214-20 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.65 (s, 2H); 2.75-2.85 (m, 4H); 2.90-3.00 (m, 2H); 3.10-3.50 (m, 3H); 6.55 (s, 2H); 6.90-7.00 (m, 2H); 7.15-7.30 (m, 3H); 7.35 (s, 1H); 7.50-7.60 (m, 2H); 8.00 (s, 1H); 10.90 (s, 1H). MS m/z (%): 377 (MH+, 25%), 178 (73%), 143 (22%).
3-[2-[4-(벤조퓨란-7-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]에틸]-5-브로모-1H-인돌 옥살레이트, 1z, 융점 185-94 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.90 (s, 2H); 3.10-3.20 (m, 2H); 3.25-3.55 (m, 4H); 3.95 (s, 2H); 6.60 (s, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.20-7.45 (m, 4H); 7.60 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.05 (s, 1H), 11.20 (s, 1H). MS m/z (%): 423 (MH+ (81Br), 22%), 421 (MH+ (79Br), 20%), 224 (70%), 222 (72%), 143 (33%).
3-[2-[4-(벤조퓨란-7-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]에틸]-5-플루오로-1H-인돌 헤미옥살레이트, 1aa, 융점 176-79 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.75 (s, 2H); 2.90-3.25 (m, 6H); 3.65 (s, 2H); 6.60 (s, 1H); 6.85-6.95 (m, 1H); 7.00 (s, 1H); 7.20-7.40 (m, 5H); 7.60 (d, 1H); 8.00 (s, 1H); 11.00 (s, 1H). MS m/z (%): 361 (MH+, 12%), 162 (100%), 115 (13%).
3-[2-[4-(벤조퓨란-7-일)피페리딘-1-일]에틸]-6-클로로-1H-인돌 헤미푸마레 이트, 1bb, 융점 245-50 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 1.85-2.00 (m, 4H); 2.75 (t, 2H); 2.90 (t, 2H); 3.05 (tt, 1H); 3.25 (d, 2H); 6.55 (s, 2H); 6.95 (s, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.40 (s, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 8.00 (s, 1H); 10.95 (s, 1H). MS m/z (%): 379 (MH+, 5%), 214 (10%), 178 (20%), 143 (100%).
3-[2-[4-(벤조퓨란-7-일)피페리딘-1-일]에틸]-5-플루오로-1H-인돌 옥살레이트, 1cc, 융점 191-94 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.05-2.25 (m, 4H); 3.05-3.20 (m, 4H); 3.20-4.40 (m, 3H); 3.60-3.70 (m, 2H); 6.90-7.00 (m, 2H); 7.15-7.25 (m, 2H); 7.35-7.45 (m, 3H); 7.55 (d, 1H); 8.00 (s, 1H); 11.05 (s, 1H). MS m/z (%): 363 (MH+, 5%), 214 (9%), 161 (10%), 143 (24%).
3-[2-[4-(벤조퓨란-7-일)피페리딘-1-일]에틸]-5-브로모-1H-인돌 옥살레이트, 1dd, 융점 153-57 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.05-2.20 (m, 4H); 3.05-3.20 (m, 4H); 3.20-3.40 (m, 3H); 3.70 (d, 2H); 6.95 (s, 1H); 7.15-7.25 (m, 3H); 7.30-7.40 (m, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.00 (s, 1H); 11.20 (s, 1H). MS m/z (%): 423 (MH+, 36%), 224 (27%), 202 (45%), 143 (27%), 117 (18%).
실시예 2
3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌 헤미푸마레이트, 2a.
메틸이소부틸 케톤 (100 mL)중 3-(2-브로모에틸)-1H-인돌 (1.5 g), 1-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진 (1.2 g), 탄산 칼륨 (1.9 g) 및 요오드화 칼륨 (0.1 g)의 혼합물을 16시간동안 환류시켰다. 에틸 아세테이트를 사용한 표준 작업은 오일을 생성했고, 이 오일은 플래쉬 크로마토그래피 (용리제 : 헵탄/에탄올/에틸 아세테이트/트리에틸아민 15:2:2:1)로 정제하였다. 푸마레이트 염은 푸마르산을 첨가하여 에탄올 용액으로부터 얻었다. 에탄올의 재결정화로 헤미푸마레이트 2a, (0.9 g)를 생성했다. 융점 204-7 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.60-2.80 (m, 6H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.10 (m, 4H); 4.15-4.30 (m, 4H); 6.50 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.60 (s, 1H); 6.75 (t, 1H), 7.00 (t, 1H); 7.10 (t, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 10.75 (s, 1H). MS m/z (%): 364 (MH+, 5%), 233 (57%), 218 (21%), 190 (19%), 144 (54%), 70 (100%).
1-아세틸-3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-4-일)피페라진-1-일]에틸]-2,3-디히드로-1H-인돌 2b, 융점 119-20 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 1.90 (d, 1H); 2.20 (s, 4H); 2.95-3.30 (m, 11H); 3.40-3.50 (m, 1H); 3.75-3.85 (m, 1H); 4.20-4.30 (m, 4H); 6.45 (dd, 1H); 6.55 (dd, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.00 (t, 1H); 7.20 (t, 1H); 7.30 (d, 1H); 8.05 (d, 1H). MS m/z (%): 408 (MH+, 54%), 233 (17%), 178 (100%), 119 (20%).
실시예 3
3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-6-클로로-1H-인돌 헤미푸마레이트, 3a.
건조 테트라히드로퓨란 (100 mL)중 2-(6-클로로-1H-인돌-3-일)아세트산 (2.0 g), 1-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진 (3.6 g), N,N-디시클로헥실카르보디이미드 (2.4 g) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.2 g)의 혼합물을 실온에서 질소 분위기에서 16시간동안 교반했다. 여과 및 염화 메틸렌에 의한 표준 작업은 오일을 생성했고 이 오일은 플래쉬 크로마토그래피 (용리제 : 에틸 아세테이트/헵탄/메탄올 16:3:1)로 정제하여 오일 (0.2 g)로서 3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]-2-옥소에틸]-6-클로로-1H-인돌을 생성했다.
오일은 테트라히드로퓨란 중에 용해되었고 실온에서 건조 테트라히드로퓨란 중 리튬 알루미늄 히드라이드 (0.9 g)의 현탁액에 적가한 후 3시간동안 환류시켰다. 2M 수성 수산화 나트륨으로 퀀칭 및 표준 작업은 오일 (1.9 g)로서 3a의 유리염기를 생성했다. 헤미푸마레이트 염, 3a (1.0 g),을 푸마르산의 첨가에 의해 에탄올 용액으로부터 얻었다. 융점 215-16 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.60-2.85 (m, 6H); 2.85-2.95 (m, 2H); 2.95-3.10 (m, 4H); 4.10-4.30 (m, 4H); 6.45 (d, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.60 (s, 1H); 6.70 (t, 1H); 7.0 (dd, 1H); 7.25 (d, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 10.95 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 10%), 234 (13%), 233 (100%), 178 (12%).
다음의 화합물을 유사하게 제조했다.
3-[2-[4-(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌 헤미푸마레이트, 3b, 융점 210-12 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 1.40 (s, 6H); 2.55-2.75 (m, 6H); 2.80-3.00 (m, 4H); 3.05-3.20 (m, 4H); 6.60 (s, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.95 (t, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.15 (d, 1H); 7.35 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 10.70 (s, 1H). MS m/z (%): 410 (MH+, 18%), 281 (32%), 279 (100%), 144 (39%).
6-클로로-3-[2-[4-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌 헤미푸마레이트, 3c, 융점 130-32 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 1.25 (s, 6H); 2.55-2.70 (m, 6H); 2.85 (t, 2H); 3.00-3.20 (m, 4H); 4.25 (s, 2H); 6.60 (s, 1H); 6.65 (s, 1H); 6.85 (s, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 10.90 (s, 1H). MS m/z (%): 446 (8%), 444 (MH+, 11%), 281 (34%), 280 (16%), 279 (100%), 178 (15%).
6-클로로-3-[2-[4-(6-클로로-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-8-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌 푸마레이트, 3d, 융점 224-25 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 1.30 (s, 6H); 1.70 (t, 2H); 2.60-2.75 (m, 8H); 2.90 (t, 2H); 2.95-3.10 (m, 4H); 6.60 (s, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 7.00 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.55 (d, 1H); 10.95 (s, 1H). MS m/z (%): 458 (MH+, 11%), 295 (32%), 293 (100%), 259 (11%), 178 (14%).
6-클로로-3-[2-[4-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌 푸마레이트, 3e, 융점 165-67 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 1.40 (s, 6H); 2.65-2.80 (m, 6H); 2.90 (t, 2H); 2.95 (s, 2H); 3.00-3.20 (m, 4H); 6.60 (s, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.70 (t, 1H); 6.75 (d, 1H), 7.00 (d, 1H); 7.20 (s, 1H); 7.35 (s, 1H); 7.55 (d, 1H). MS m/z (%): 410 (MH+, 6%), 245 (67%), 209 (39%), 178 (8%), 127 (51%), 45 (100%).
1-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-6-클로로-1H-인돌 옥살레이트, 3f, 융점 234-35 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.85 (s, 4H); 2.95-3.15 (m, 6H); 4.15-4.30 (m, 4H); 4.40 (t, 2H); 6.45-6.55 (m, 3H); 6.70 (t, 1H); 7.05 (d, 1H), 7.45 (d, 1H); 7.55 (d, 1H); 7.70 (s, 1H). MS m/z (%): 398 (MH+, 45%), 218 (100%), 178 (50%).
1-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-5-클로로-1H-인돌 옥살레이트, 3g, 융점 234-35 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.85 (s, 4H); 2.95-3.15 (m, 6H); 4.15-4.30 (m, 4H); 4.45 (t, 2H); 6.40-6.50 (m, 2H); 6.55 (d, 1H); 6.70 (t, 1H), 7.15 (d, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.55-7.65 (m, 2H). MS m/z (%): 398 (MH+, 44%), 218 (100%), 178 (62%).
1-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-5-플루오로-1H-인돌 옥 살레이트, 3h, 융점 230-31 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.90 (s, 4H); 2.95-3.20 (m, 6H); 4.15-4.30 (m, 4H); 4.45 (t, 2H); 6.40-6.50 (m, 2H); 6.55 (d, 1H); 6.75 (t, 1H), 7.00 (t, 2H); 7.30 (d, 1H); 7.50 (s, 1H); 7.50-7.55 (m, 1H). MS m/z (%): 382 (MH+, ?), 218 (63%), 162 (100%).
1-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌 옥살레이트, 3i, 융점 225-29 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.95 (s, 4H); 3.05-3.20 (m, 6H); 4.10-4.30 (m, 4H); 4.45 (t, 2H); 6.40-6.50 (m, 2H); 6.55 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.40 (s, 1H); 7.55 (t, 2H). MS m/z (%): 364 (MH+, 100%), 218 (85%), 146 (80%).
1-[2-[4-(2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌 옥살레이트, 3j, 융점 223-26 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.85 (s, 4H); 3.00 (t, 2H); 3.05-3.20 (m, 6H); 4.40 (t, 2H); 4.50 (t, 2H); 6.45 (d, 1H); 6.65 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 6.85 (d, 1H); 7.00 (t, 1H); 7.15 (t, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.55 (dd, 2H). MS m/z (%): 348 (MH+, 38%), 231 (50%), 201 (100%), 174 (25%), 162 (41%), 146 (98%).
실시예 4:
3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-2,3-디히드로-1H-인돌 세스퀴옥살레이트, 4a.
트리플루오로아세트산 (200 mL)중 2a(16 g)의 용액을 실온에서 나트륨 보로히드라이드 (2×2.9 g, 1.5 시간 간격)로 부분적으로 처리한 후 실온에서 2.5 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 수성 수산화 나트륨을 이용해 알칼리성으로 만든 후 표준 작업을 했다. 결과된 오일은 노란 오일 (13.8 g)로서 표제 염기를 생성하는 플래쉬 크로마토그래피 (용리제 : 헵탄/에틸 아세테이트/에탄올/트리에틸아민 15:2:2:1)로 정제했다. 표제 옥살레이트는 옥살산 (0.9 g)을 첨가하여 에탄올로부터 결정 물질로서의 유리 염기 (1.4 g)를 얻었다. 융점 145-50 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 1.75-1.85 (m, 1H); 2.05-2.15 (m, 1H); 2.95-3.30 (m, 12H); 3.60 (t, 1H); 4.20 (d, 4H); 6.50 (d, 2H); 6.60 (d, 2H); 6.75 (t, 1H); 6.95 (t, 1H); 7.10 (d, 1H). MS m/z (%): 366 (MH+, 10%), 221 (10%), 178 (14%), 150 (20%), 118 (100%).
다음의 화합물이 유사하게 제조되었다.
3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-2,3-디히드로-5-플루오로-1H-인돌 헤미옥살레이트, 4b, 융점 201-5 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 1.60-1.80 (m, 1H); 1.95-2.10 (m, 1H); 2.60-3.30 (m, 12H); 3.35 (t, 1H); 4.20 (d, 4H); 6.35-6.55 (m, 3H); 6.15-6.25 (m, 2H); 6.90 (d, 1H). MS m/z (%): 384 (MH+, 32%), 178 (28%), 150 (12%), 136 (100%).
3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-5-클로로-2,3-디히드로- 1H-인돌 옥살레이트, 4c, 융점 153-57 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 1.70-1.85 (m, 1H); 2.05-2.20 (m, 1H); 2.85-3.05 (m, 2H); 3.05-3.35 (m, 10H); 3.60 (t, 2H); 4.15-4.30 (m, 4H); 6.45-6.60 (m, 3H); 6.75 (t, 1H), 6.95 (dd, 1H); 7.10 (d, 1H). MS m/z (%): 400 (MH+, 39%), 178 (39%), 152 (100%).
3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-6-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌 옥살레이트, 4d, 융점 185-88 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 1.75-1.85 (m, 1H); 2.00-2.10 (m, 1H); 2.90-3.30 (m, 12H); 3.60 (t, 1H); 4.15-4.30 (m, 4H); 6.45 (s, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.55 (t, 2H); 6.75 (t, 1H); 7.05 (d, 1H). MS m/z (%): 400 (MH+, 14%), 221 (52%), 180 (22%), 152 (100%).
실시예 5:
3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)-피페라진-1-일]에틸]-1-부틸-1H-인돌 옥살레이트, 5a.
건조 테트라히드로퓨란 (50 mL)중 2a (1.0 g)의 용액을 실온에서 테트라히드로퓨란 (25 mL)중 수소화 나트륨 (미네랄 오일중 60%, 0.14 g)의 현탁액에 적가했다. 30분간 교반한 후 건조 테트라히드로퓨란 (10 mL)중 1-브로모부탄 (0.85 g)의 용액을 적가하였다. 1시간동안 교반한 후 에틸 아세테이트에 의한 표준 작업으로 오일을 생성하고 이 오일은 플래쉬 크로마토그래피 (용리제 : 헵탄/에틸 아세테이트/트리에틸아민 15:3:2)에 의해 정제했다. 결과된 오일은 옥살산의 첨가에 의해 아세톤으로부터 표제 옥살레이트 염 (0.7 g)으로 전환했다. 융점 168-74 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 0.90 (t, 3H); 1.25 (qv, 2H); 1.70 (qv, 2H); 3.05 (t, 2H); 3.15-3.40 (m, 8H); 4.10 (t, 2H); 4.15-4.30 (m, 4H); 6.55 (d, 1H); 6.60 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.15 (t, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.45 (d, 1H); 7.60 (d, 1H). MS m/z (%): 420 (MH+, 33%), 233 (39%), 200 (100%), 158 (36%).
다음의 화합물이 유사하게 제조되었다.
1-알릴-3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌 옥살레이트, 5b. 융점 187-90 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 3.05 (t, 2H); 3.10-3.40 (m, 10H); 4.20 (d, 4H); 4.75 (d, 2H); 5.05 (d, 1H); 5.15 (d, 1H); 5.90-6.05 (m, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.15 (t, 1H); 7.25 (s, 1H); 7.40 (d, 1H); 7.60 (d, 1H). MS m/z (%): 404 (MH+, 38%), 233 (38%), 184 (43%), 120 (29%).
3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-1-프로팔길-1H-인돌 옥살레이트, 5c. 융점 168-72 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 3.00-3.30 (m, 12H); 3.40 (t, 1H); 4.25 (d, 4H); 5.05 (d, 2H); 6.50 (d, 2H); 6.55 (d, 1H); 7.10 (t, 1H); 7.20 (t, 1H); 7.30 (s, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.65 (d, 1H). MS m/z (%): 402 (MH+, 52%), 233 (50%), 182 (57%), 167 (100%).
실시예 6:
3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-2,3-디히드로-1-메틸-1H-인돌 옥살레이트, 6a.
건조 테트라히드로퓨란 (50 mL)중 4a (1.5 g)의 용액을 실온에서 테트라히드로퓨란 (25 mL)중 수소화 나트륨 (미네랄 오일중 60%, 0.21 g)의 현탁액에 적가했다. 30분간 교반한 후 건조 테트라히드로퓨란 (25 mL)중 요오도메탄 (0.75 g)의 용액을 적가하였다. 1시간동안 교반한 후 에틸 아세테이트에 의한 표준 작업으로 오일을 생성하고 이 오일은 플래쉬 크로마토그래피 (용리제 : 헵탄/에틸 아세테이트/트리에틸아민 15:3:2)에 의해 정제하였다. 결과된 오일은 옥살산의 첨가에 의해 아세톤으로부터 표제 옥살레이트 염 (0.3 g)으로 전환하였다. 융점 155-65 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 1.75-1.85 (m, 1H); 2.05-2.15 (m, 1H); 2.70 (s, 3H); 2.90-3.25 (m, 12H); 3.40 (t, 1H); 4.15-4.30 (m, 4H); 6.45-6.55 (m, 3H); 6.65 (t, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.05 (t, 1H); 7.10 (d, 1H). MS m/z (%): 380 (MH+, 4%), 178 (4%), 132 (53%).
다음의 화합물이 유사하게 제조되었다.
3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-1-벤질-2,3-디히드로-1H-인돌 옥살레이트, 6b, 융점 158-65 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 1.75-1.85 (m, 1H); 2.10-2.20 (m, 1H); 2.90-3.30 (m, 12H); 3.45 (t, 1H); 4.15-4.25 (m, 5H); 4.35 (d, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.65-6.70 (m, 2H); 6.75 (t, 1H); 7.00 (t, 1H); 7.10 (d, 1H); 7.30 (t, 1H); 7.35 (s, 4H). MS m/z (%): 456 (MH+, 19%), 236 (25%), 178 (100%), 130 (11%).
1-알릴-3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-2,3-디히드로-1H-인돌 옥살레이트, 6c, 융점 133-36 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 1.75-1.85 (m, 1H); 2.10-2.20 (m, 1H); 2.95-3.35 (m, 12H); 3.50 (t, 1H); 3.65 (dd, 1H); 3.75 (dd, 1H); 4.25 (d, 4H); 5.15 (d, 1H); 5.30 (d, 1H); 5.85-5.95 (m, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.55 (d, 2H); 6.65 (t, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.00 (t, 1H); 7.10 (d, 1H). MS m/z (%): 406 (MH+, 15%), 178 (178%), 158 (24%), 130 (31%), 117 (20%).
실시예 7:
1-아세틸-3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌 옥살레이트, 7a.
2a (2.0 g), 황산수소 테트라부틸암모늄 (0.2 g), 수산화 나트륨 (1.0 g) 및 염화 메틸렌 (40 mL)의 혼합물을 10분간 교반한 후 실온에서 염화 메틸렌중 염화 아세틸 (0.97 g)의 용액을 적가하였다. 1시간동안 교반한 후 물을 첨가하고 표준 작업을 했다. 결과된 오일은 노란 오일을 생성하는 플래쉬 크로마토그래피 (용리제 : 헵탄/에틸 아세테이트/에탄올/트리에틸아민 17:1:1)에 의해 정제하고, 그 오일은 옥살산의 첨가에 의해 아세톤으로부터 표제 옥살레이트 염 (0.75 g)으로 전환했다. 융점 199-202 ℃. 1H NMR (DMSO-d6): 2.65 (s, 3H); 3.05 (t, 2H); 3.15 (s, 10H); 4.20 (d, 2H); 4.25 (d, 2H); 6.50 (d, 1H); 6.55 (d, 1H); 6.75 (t, 1H); 7.30-7.40 (m, 2H); 7.70 (d, 1H); 7.80 (s, 1H); 8.35 (d, 1H). MS m/z (%): 406 (MH+, 28%), 233 (44%), 218 (39%), 144 (100%).
약리학적 시험
5-HT1A 수용기에 대한 본 발명의 화합물의 친화성은 하기의 시험에서 기술된 바와 같이 5-HT1A 수용기에 대한 방사성 리간드의 결합의 저해를 측정하여 결정하였다.
인간 5-HT
1A
수용기에 결합하는
3
H-5-CT의 저해
이 방법에 의해서 트랜스펙션된 HeLa 세포 (Fargin, A. et al, J. Biol. Chem., 1989, 264, 14848)에서 안정하게 발현되는 클론된 인간 5-HT1A 수용기에 대한 5-HT1A 작용물질 3H-5-카르복사미도 트립타민 (3H-5-CT)의 결합의 약품에 의한 저해를 시험관 내에서 결정했다. Harrington, M.A. et al, J. Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1098에 의해서 기술된 방법의 변형으로서 분석을 수행했다. 인간 5-HT1A 수용기 (40 ㎛의 세포 균질물)를 37℃에서 3H-5-CT가 있는 pH 7.7의 50mM Tris 버퍼중에 15분간 배양했다. 비특이 결합은 10 uM 메터골린을 포함하는 것에 의해 결정했다. 반응은 Tomtec Cell Harvester에 Unifilter GF/B 필터를 통한 빠른 여과에 의해 종결했다. 필터는 Packard Top Counter에 의해서 계수했다. 획득된 결 과는 표 1에 나타냈다.
다음과 같은 테스트를 통해 본 발명의 화합물은 세로토닌의 재흡수에 대한 효능을 시험하였다.
쥐 뇌 시냅토솜으로
3
H-5-HT 재흡수의 저해
이 방법을 사용하여 전체 쥐 뇌 시냅토솜으로의 3H-5-HT의 축적을 저해하는 약의 성능을 시험관 내에서 결정했다. Hyttel, J., Psychopharmacology 1978, 60, 13에 의하여 기술된대로 분석을 수행했다. 획득된 결과를 표 2에 나타냈다.
일부 본 발명의 화합물의 5-HT1A 길항작용은 트랜스펙션된 HeLa 세포 (HA7)에서 안정하게 발현된 클론된 5-HT1A 수용기에서 시험관 내에서 평가했다. 이 시험에 서 5-HT1A 길항작용 활성은 폴스콜린으로 유도된 cAMP 축적에 대한 5-HT 유도 저해작용의 길항작용을 하는 화합물의 능력을 측정하여 평가하였다. Pauwels, P.J. et al, Biochem. Pharmacol. 1993, 45, 375에 의하여 기술된 방법의 변형으로 분석을 수행했다. 획득된 결과는 표 3에 나타냈다.
본 발명의 화합물 중 일부는 Sanchez. C. Et al., Eur. J. Pharmacol., 1996, 315, pp 245에 의해 기술된 분석으로 5-HT1A 수용기의 생체내 효능을 시험했다. 이 시험에서 시험 화합물의 길항 효능은 5-MeO-DMT에 의해 유도된 5-HT 증후군을 저해하는 시험 화합물의 능력을 측정하여 결정했다.
본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 저해제로서 가치있는 활성을 가지고 있으며 5-HT1A 수용기에 대한 길항효능을 가지고 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 세로토닌 재흡수 저해 및 5-HT1A 수용기에 대한 길항활성에 반응하는 질병 및 질환의 치료에 매우 유용하다. 세로토닌 재흡수의 저해에 반응하는 질병은 본 분야에서 잘 알려져 있으며 우울증, 정신병, 일반 불안 질환을 포함하는 불안 질환, 공황 질환, 강박 강제 질환 등과 같은 정서적 질환을 포함한다.
상기에서 설명된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 5-HT1A 수용기에 대한 길항활성은 세로토닌 재흡수의 저해로 인해 유도되는 음성피드백 메커니즘을 방해하며, 이로써 본 발명의 화합물의 세로토닌 재흡수 저해 활성의 효능을 증진시킬 것으로 기대된다.
따라서 여기서 청구된 화합물은 우울증 치료에 대한 약효의 빠른 개시에 특히 유용하다. 또한 본 화합물은 현재 유용한 SSRI's에 잘 반응하지 않는 우울증의 치료에 대해서도 매우 유용하다.
약리적 제조
본 발명의 약리적 제조물은 본 분야의 통상적 방법에 의해서 제조된다. 예를들면, 정제는 보통의 보조제 및/또는 희석제와 활성 성분의 혼합 후 통상의 정제기로 혼합물을 압착하여 제조된다. 보조제 또는 희석제의 예는 옥수수 전분, 감자 전분, 탤쿰, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검 등과 같은 것을 포함한다. 착색표, 풍미표, 보존표 등과 같은 이러한 목적에 통상 사용되는 어떤 다른 보 조제 또는 첨가제는 그들이 활성성분과 배합될 수 있다면 사용된다.
주사용 용액은 활성성분 및 가능한 첨가제를 주사용 용매, 바람직하게는 멸균수에 용해하고, 용액을 원하는 부피로 조절하고, 용액의 멸균 및 적절한 앰플 또는 바이알에 채움으로서 제조된다. 강장제, 보존제, 항산화제 등과 같은, 본 분야에서 통상적으로 사용되는 모든 적절한 첨가제를 첨가할 수 있다.
본 발명의 약리적 조성물 또는 본 발명에 따라 제조된 것들은 모든 적절한 경로 예를들면 정제, 캡슐, 분말, 시럽 등의 형태로 경구로 또는 주사용 용액의 형태로 비경구적으로 투여된다. 그러한 조성물의 제조를 위해, 본 분야에 잘 알려진 방법이 사용되며, 본 분야에서 보통 사용되는 모든 약리적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 다른 첨가제가 사용된다.
편리하게도, 본 발명의 화합물은 상기 화합물을 약 0.01 내지 1000 mg의 양으로 포함하는 단위 복용 형태로 투여된다. 총 하루 복용량은 보통 약 0.05 - 500 mg 범위이며, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 50 mg의 본 발명의 활성성분이다.
Claims (19)
- 다음과 같은 화학식 Ⅰ을 갖는 인돌 또는 2,3-디히드로-인돌 유도체.(화학식 I)
상기식에서,X는 -O-, -S- 또는 -CR4R5-이고; 및Y는 -CR6R7-, -CR6R7-CR8R9- 또는 -CR6=CR7-이며; 또는X 및 Y가 함께 -CR4=CR5- 또는 -CR4=CR5-CR6R7- 기를 형성하고;Z는 -O-, 또는 -S-이며;W는 N, C 또는 CH이고;R1, R2 및 R3 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, C1-4-알킬, C2-4-알케닐, C2-4-알키닐, C3-7-시클로알킬, C1-4-알콕시, 히드록시, 포르밀, CO-C1-4-알킬, 아미노, C1-4-알킬아미노, 디C1-4-알킬아미노, CO-C1-4-알킬아미노, C1-4-알콕시카르보닐아미노, 아미노카르보닐아미노, C1-4-알킬아미노카르보닐아미노, 디C1-4-알킬아미노카르보닐아미노, 니트로 및 시아노에서 선택되고;R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소 및 C1-4-알킬로부터 선택되며; 그리고A는 화학식 Ⅱ 및 Ⅳ의 기로부터 선택되며;(화학식 II)
(화학식 IV)
(여기서 점선은 선택적인 결합을 의미한다.)화학식 (II)에서 R15 및 R16은 각각 독립적으로 수소 및 할로겐으로부터 선택되고; 화학식 (IV)에서 R11 및 R12 는 각각 독립적으로 수소, C1-4-알킬, C2-4-알키닐, 및 벤질로부터 선택되고;R14, R15, 및 R16 은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-4-알킬 및 C1-4-알콕시로부터 선택된다. - 제 1 항에 있어서, Z는 -O-인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, Z는 -S-인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, A는 화학식 Ⅱ의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서, A는 화학식 Ⅳ의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, A는 화학식 Ⅱ의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 2 항에 있어서, A는 화학식 Ⅳ의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 3 항에 있어서, A는 화학식 Ⅱ의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 3 항에 있어서, A는 화학식 IV의 기인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6, R7, R8 및 R9는 수소 또는 메틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항에 있어서,3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-5-클로로-1H-인돌,3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-5-브로모-1H-인돌,3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-2-메틸-1H-인돌,6-클로로-3-[2-[4-(2,2,5-트리메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피페리딘-1-일]에틸]-1H-인돌,3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-4-클로로-1H-인돌,6-클로로-3-[2-[4-(2,2,-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피페리딘-1-일]에틸]-1H-인돌,6-클로로-3-[2-[4-(2,2,-디메틸-2,3,-디히드로벤조퓨란-7-일)-1,2,3,6-테트라히드로-1-피리딜]에틸]-1H-인돌,3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-5-플루오로-1H-인돌,3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-5-메톡시-1H-인돌,3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌,3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-6-클로로-1H-인돌,3-[2-[4-(5-클로로-2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌,6-클로로-3-[2-[4-(5-클로로-3,3-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌,6-클로로-3-[2-[4-(6-클로로-2,2-디메틸-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-8-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌,6-클로로-3-[2-[4-(2,2-디메틸-2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌,3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-5-메틸-1H-인돌,3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-6-메틸-1H-인돌,6-클로로-3-[2-[4-(6-클로로-1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌,5-클로로-3-[2-[4-(2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌,3-[2-[4-(2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피페라진-1-일]에틸]-5-플루오로-1H-인돌,3-[2-[4-(벤조티오펜-7-일)피페라진-1-일]에틸]-5-클로로-1H-인돌,3-[2-[4-(벤조티오피란-8-일)피페라진-1-일]에틸]-5-클로로-1H-인돌,3-[2-[4-(벤조티오피란-8-일)피페라진-1-일]에틸]-5-브로모-1H-인돌,3-{2-[4-(벤조티오피란-8-일)피페라진-1-일]에틸}-6-클로로-1H-인돌,3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페리딘-1-일]에틸]-6-클로로-1H-인돌,6-클로로-3-[2-[4-(2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]에틸]-1H-인돌,3-[2-[4-(벤조퓨란-7-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]에틸]-6-클로로-1H-인돌,3-[2-[4-(벤조퓨란-7-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]에틸]-5-브로모-1H-인돌,3-[2-[4-(벤조퓨란-7-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-1-일]에틸]-5-플루오로-1H-인돌,3-[2-[4-(벤조퓨란-7-일)피페리딘-1-일]에틸]-6-클로로-1H-인돌,3-[2-[4-(벤조퓨란-7-일)피페리딘-1-일]에틸]-5-플루오로-1H-인돌,3-[2-[4-(벤조퓨란-7-일)피페리딘-1-일]에틸]-5-브로모-1H-인돌,1-아세틸-3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-4-일)피페라진-1-일]에틸]-2,3-디히드로-1H-인돌,1-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-5-플루오로-1H-인돌,1-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-6-클로로-1H-인돌,1-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌,1-[2-[4-(2,3-디히드로벤조퓨란-7-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌,3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-2,3-디히드로-1H-인돌,3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-2,3-디히드로-5-플루오로-1H-인돌,3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌,3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-1-부틸-1H-인돌,1-알릴-3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피러라진-1-일]에틸-1H-인돌,3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-1-프로팔길-1H-인돌,3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-2,3-디히드로-1-메틸-1H-인돌,3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-1-벤질-2,3-디히드로-1H-인돌,1-알릴-3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-2,3-디히드로-1H-인돌, 및1-아세틸-3-[2-[4-(1,4-벤조디옥산-5-일)피페라진-1-일]에틸]-1H-인돌또는 그것의 산 부가염인 것을 특징으로 하는 화합물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산 부가염, 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 것을 특징으로 하는 우울증, 정신병, 일반 불안증세를 포함하는 불안증세, 공황 질환 및 강박 강제 질환을 포함하는 정서적 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물.
- 제 1 항 내지 제 9 항 및 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 사용하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 우울증, 정신병, 일반 불안증세를 포함하는 불안증세, 공황 질환 및 강박 강제 질환을 포함하는 정서적 질환을 치료하기 위한 약학적 조성물의 제조방법.
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