JPS61138601A - 架橋ヒアルロン酸ゲル組成物 - Google Patents
架橋ヒアルロン酸ゲル組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（イ）産業上の利用分野
この発明はヒアルロン酸のゲル及びヒアルロン酸含有の
混合ゲル、またそれらを含む配合物及びその製造法に関
する。
混合ゲル、またそれらを含む配合物及びその製造法に関
する。
（ロ）従来の技術
ヒアルロン酸（ＨＡ）はＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミ
ンと単糖類のＤ−グルクロン酸が交互にβ−１，４結合
し、形成された三糖類単位がざらにβ−１，３グリコシ
ド結合した多糖類として天然に存在しよく知られている
。ＨＡは通常はそのナトリウム塩の形で存在する。一般
にＨＡの分子口は５０、０００から８Ｘ １０’もしく
はさらに高い範囲にある。
ンと単糖類のＤ−グルクロン酸が交互にβ−１，４結合
し、形成された三糖類単位がざらにβ−１，３グリコシ
ド結合した多糖類として天然に存在しよく知られている
。ＨＡは通常はそのナトリウム塩の形で存在する。一般
にＨＡの分子口は５０、０００から８Ｘ １０’もしく
はさらに高い範囲にある。
従来ＨＡの架橋は、１，２，３．４−ジェポキシブタン
のアルカリ溶液で５０℃で処理することにより行なわれ
ていた（Ｔ、Ｃ，ローランド、Ｋ、ヘルジング及びＢ、
グロツテ、アクタ ケミ力 スカンディナビ力（Ａｃｔ
ａ Ｃｈｅｍ 、 ５ｃａｎｄ、 ） １８［１９
８４］ 、 Ｎｏ、１ 、 ２７ａ−５）。この方法に
より得られる製品は水で大きく膨潤するゲルである。ま
たジごニルスルホン（以下ＤＶＳとする）も多糖類とり
わけセルロースの架橋剤としてよく知られている。（米
国特許第３，３５７，７８４号）。
のアルカリ溶液で５０℃で処理することにより行なわれ
ていた（Ｔ、Ｃ，ローランド、Ｋ、ヘルジング及びＢ、
グロツテ、アクタ ケミ力 スカンディナビ力（Ａｃｔ
ａ Ｃｈｅｍ 、 ５ｃａｎｄ、 ） １８［１９
８４］ 、 Ｎｏ、１ 、 ２７ａ−５）。この方法に
より得られる製品は水で大きく膨潤するゲルである。ま
たジごニルスルホン（以下ＤＶＳとする）も多糖類とり
わけセルロースの架橋剤としてよく知られている。（米
国特許第３，３５７，７８４号）。
（ハ）発明の構成
この発明は高膨潤性架橋ヒアルロン酸ゲルを提供するも
のである。
のである。
また、この発明はヒアルロン酸と他の親水性ポリマーと
の混合架橋ゲルを提供するものである。
の混合架橋ゲルを提供するものである。
また他に、この発明は他のいろいろな物質を充填した、
ヒアルロン酸と他のポリマーとの架橋ゲルを提供するも
のである。
ヒアルロン酸と他のポリマーとの架橋ゲルを提供するも
のである。
ざらに他に、この発明はゲルの巨大分子構造に共有結合
する低分子量物質を含む架橋ヒアルロン酸ゲルを提供す
るものである。
する低分子量物質を含む架橋ヒアルロン酸ゲルを提供す
るものである。
またざらに他に、この発明は架橋ヒアルロン酸ゲルを含
むいろいろな配合物（組成物）を提供するものである。
むいろいろな配合物（組成物）を提供するものである。
最侵に、この発明は、この発明の組成物の製造法を提供
するものである。
するものである。
この発明は、ジビニルスルホン（ＤＶＳ）が室温すなわ
ち約２０℃の温度下でアルカリ水溶液中においてＨＡと
容易に反応してＨＡの架橋ゲルを与えるという事実に基
づいている。ここで使われている）−ＩＡという語は、
ヒアルロン酸及びそれのナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウムなどの塩を表わしている。これらの
ゲルは水または水含有媒体中で膨潤する。膨潤率（ｓｗ
ｅｌｌｉｎｇｒａｔｉＯ）はゲルの架橋度に依存する。
ち約２０℃の温度下でアルカリ水溶液中においてＨＡと
容易に反応してＨＡの架橋ゲルを与えるという事実に基
づいている。ここで使われている）−ＩＡという語は、
ヒアルロン酸及びそれのナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウムなどの塩を表わしている。これらの
ゲルは水または水含有媒体中で膨潤する。膨潤率（ｓｗ
ｅｌｌｉｎｇｒａｔｉＯ）はゲルの架橋度に依存する。
発明者等はＨＡの分子量、その反応混合液中での濃度、
アルカリａｍさらにポリマー／ＤＶＳの比などを含むい
ろいろの要因によって架橋度を制御できる事実を見い出
した。反応は非常に速く、たいていの場合開始数分後に
は強固なゲルが得られる。これらのゲルの膨潤率はその
反応条件によるが２０〜ａ、０００もしくはこれ以上の
ものである。
アルカリａｍさらにポリマー／ＤＶＳの比などを含むい
ろいろの要因によって架橋度を制御できる事実を見い出
した。反応は非常に速く、たいていの場合開始数分後に
は強固なゲルが得られる。これらのゲルの膨潤率はその
反応条件によるが２０〜ａ、０００もしくはこれ以上の
ものである。
ＨＡ架橋ゲルの膨潤率は同じ反応条件下で得られる他の
多糖類の架橋ゲルの膨潤率よりは十分に大きいことも見
い出された。このことは（他の多糖類と比較したときの
））−ＩＡそれ自身の特性並びにその水溶液特性とによ
って説明されよう。発明者らは、水中で、大きいＨＡ分
子が、その溶液中で著しく大容積になり、非常に可撓性
のある長いランダムコイルを形成することを発見した。
多糖類の架橋ゲルの膨潤率よりは十分に大きいことも見
い出された。このことは（他の多糖類と比較したときの
））−ＩＡそれ自身の特性並びにその水溶液特性とによ
って説明されよう。発明者らは、水中で、大きいＨＡ分
子が、その溶液中で著しく大容積になり、非常に可撓性
のある長いランダムコイルを形成することを発見した。
例えば、生理食塩水中における水和したＨＡの比体積は
約２〜６ｘｌＯ３ｉｆ／ＣＩである。このことは、ＨＡ
の非常に低濃度の水溶液中では、溶液の物理化学特性ば
かりでなく、ざらにＨＡと他の低分子量物質との反応に
も十分に影響を与える排除体積効果が生じることを意味
している。換言すれば、ＨＡ浴溶液性質は他の多糖類で
観察されるものとは異なって、架橋度や架橋ゲルの挙動
に影響を与えるのである。
約２〜６ｘｌＯ３ｉｆ／ＣＩである。このことは、ＨＡ
の非常に低濃度の水溶液中では、溶液の物理化学特性ば
かりでなく、ざらにＨＡと他の低分子量物質との反応に
も十分に影響を与える排除体積効果が生じることを意味
している。換言すれば、ＨＡ浴溶液性質は他の多糖類で
観察されるものとは異なって、架橋度や架橋ゲルの挙動
に影響を与えるのである。
発明者らはまた次のことも発見した。すなわち高膨潤率
のゲルを与えるＨＡのこの独特の性質は、１−ＩＡと他
の親水性ポリマーとの混合物とで製造される架橋ゲルの
性質を改質するのに使用することができるということで
ある。上記親水性ポリマーとは、ヒドロキシセルロース
、カルボキシメチルセルロース、キサンテンゴム、コン
ドロイチン硫酸塩、ヘパリンのような人工または合成の
多糖類、コラーゲン、エラスチン、フルアミノ、グロブ
リンなどのようないろんな各種の蛋白質、硫酸ケラチン
、硫酸アミノグリコサミノグリカンのような硫酸蛋白質
、ポリビニルアルコールやその共重合体、ポリヒドロキ
シエチルメタクリレートの共重体などのような合成の水
溶性ポリマー等である。
のゲルを与えるＨＡのこの独特の性質は、１−ＩＡと他
の親水性ポリマーとの混合物とで製造される架橋ゲルの
性質を改質するのに使用することができるということで
ある。上記親水性ポリマーとは、ヒドロキシセルロース
、カルボキシメチルセルロース、キサンテンゴム、コン
ドロイチン硫酸塩、ヘパリンのような人工または合成の
多糖類、コラーゲン、エラスチン、フルアミノ、グロブ
リンなどのようないろんな各種の蛋白質、硫酸ケラチン
、硫酸アミノグリコサミノグリカンのような硫酸蛋白質
、ポリビニルアルコールやその共重合体、ポリヒドロキ
シエチルメタクリレートの共重体などのような合成の水
溶性ポリマー等である。
換言すれば、水またはアルカリ水溶液に可溶性であり、
かつＤｖＳと反応可能な基、すなわち、水酸基、アミン
基、スルプヒドリル基をもつポリマーはＨＡの高膨潤性
混合架橋ゲルを得るのに使用できる。
かつＤｖＳと反応可能な基、すなわち、水酸基、アミン
基、スルプヒドリル基をもつポリマーはＨＡの高膨潤性
混合架橋ゲルを得るのに使用できる。
発明者らはまたさらにＨＡを上記の反応性の基をもつ低
分子量物質の存在下で架橋反応を行なわせることによっ
て有用な生成物がたやすく得られることを見い出した。
分子量物質の存在下で架橋反応を行なわせることによっ
て有用な生成物がたやすく得られることを見い出した。
この発明によるもうひとつのタイプの物質はワセリンの
ような炭化水素；みつろう、ココナツオイル、ラノリン
のような油または脂肪；カオリン、酸化第二鉄のような
顔料、不溶性染料：ポリエチレン、ポリテトラフルオロ
エチレン等のようなポリ７−などいろいろな水に不溶性
物質で満たされた架橋親水性ゲルである。この型の製品
中には、微粒子の充填材がゲル網目構造または発明者ら
が１′ポリ？−１！ （ｐｏｌｙｍｅｒ ｃａｇｅ
） ”と呼んでいるものの中に固定されている。この優
者の製品はいくつかの目的に対して非常に有用なもので
、以下に詳述する。
ような炭化水素；みつろう、ココナツオイル、ラノリン
のような油または脂肪；カオリン、酸化第二鉄のような
顔料、不溶性染料：ポリエチレン、ポリテトラフルオロ
エチレン等のようなポリ７−などいろいろな水に不溶性
物質で満たされた架橋親水性ゲルである。この型の製品
中には、微粒子の充填材がゲル網目構造または発明者ら
が１′ポリ？−１！ （ｐｏｌｙｍｅｒ ｃａｇｅ
） ”と呼んでいるものの中に固定されている。この優
者の製品はいくつかの目的に対して非常に有用なもので
、以下に詳述する。
架橋ヒアルロン酸ゲルを得るには、何れかの原料からの
ヒアルロン酸またはその塩を希アルカリ水溶液に溶解す
る。ＨＡの分子量は５０、０００〜８Ｘ １０６もしく
はそれ以上であってもよい。分子量は反応に影響する。
ヒアルロン酸またはその塩を希アルカリ水溶液に溶解す
る。ＨＡの分子量は５０、０００〜８Ｘ １０６もしく
はそれ以上であってもよい。分子量は反応に影響する。
すなわち分子量が高くなればなる程、架橋ゲルは生成し
やすい。
やすい。
反応混合物におけるアルカリ濃度は０．００５Ｍ〜０．
５Ｍもしくはそれ以上である。この下限は、媒体の−が
９より低くならないことが必要であることから規制され
、上限はアルカリ溶液中のＨＡが加水分解されないよう
に規制される。通常アルカリ濃度が小さくなると膨潤率
の大きなゲルが生成するが、これはおそら＜ＯＶＳの少
量が架橋反応に使われるからであろう。
５Ｍもしくはそれ以上である。この下限は、媒体の−が
９より低くならないことが必要であることから規制され
、上限はアルカリ溶液中のＨＡが加水分解されないよう
に規制される。通常アルカリ濃度が小さくなると膨潤率
の大きなゲルが生成するが、これはおそら＜ＯＶＳの少
量が架橋反応に使われるからであろう。
出発溶液中のＨＡの濃度は１〜８重最％またはそれ以上
にいろいろ変えることができる。濃度が１重量％以下で
あればいくら１−ＩＡ／ＤＶＳ比が小さくても架橋ゲル
は得られない。またこの濃度が高すぎると溶液の粘度が
高くなりすぎ扱いにくくなる。ＨＡ１１度はゲルの膨潤
挙動に大きく影響を与える（第１図）。膨潤率−ＨＡＷ
ｉ度依存性曲線の形は種々のＨＡ／ＤＶＳ比に対して本
質的に同一であるが、このＨＡ／ＤＶＳ比が小さくなれ
ばなる程、すなわち反応混合物にＤＶＳがより多量ある
とき、出発混合物中の）−ＩＡの濃度が同じ溶液であっ
ても架橋ゲルのｆｌ潤率は低くなることが見い出された
。
にいろいろ変えることができる。濃度が１重量％以下で
あればいくら１−ＩＡ／ＤＶＳ比が小さくても架橋ゲル
は得られない。またこの濃度が高すぎると溶液の粘度が
高くなりすぎ扱いにくくなる。ＨＡ１１度はゲルの膨潤
挙動に大きく影響を与える（第１図）。膨潤率−ＨＡＷ
ｉ度依存性曲線の形は種々のＨＡ／ＤＶＳ比に対して本
質的に同一であるが、このＨＡ／ＤＶＳ比が小さくなれ
ばなる程、すなわち反応混合物にＤＶＳがより多量ある
とき、出発混合物中の）−ＩＡの濃度が同じ溶液であっ
ても架橋ゲルのｆｌ潤率は低くなることが見い出された
。
本発明者らは反応混合物中のＨＡ／ＤＶＳ比がまた別の
パラメータであることを見い出した。っまりＨＡ／ＤＶ
Ｓ比は、ＨＡの架橋ゲルの膨潤率を制御するのに簡便に
使うことができるということである。この比率が増加す
れば高度に８潤したやわらかなゲルが生成しく膨潤率は
約４，０００またはそれ以上）、一方この比率が減少す
れば膨潤率の小さいかたいゲルが得られる。一般にＨＡ
／Ｄ■Ｓの重量比は１５：１〜１：５またはそれ以下が
好ましい。
パラメータであることを見い出した。っまりＨＡ／ＤＶ
Ｓ比は、ＨＡの架橋ゲルの膨潤率を制御するのに簡便に
使うことができるということである。この比率が増加す
れば高度に８潤したやわらかなゲルが生成しく膨潤率は
約４，０００またはそれ以上）、一方この比率が減少す
れば膨潤率の小さいかたいゲルが得られる。一般にＨＡ
／Ｄ■Ｓの重量比は１５：１〜１：５またはそれ以下が
好ましい。
架橋反応は通常苗温すなわち約２０℃で行なわれる。し
かし所望によりこの温度以下でも以上でも実施できる。
かし所望によりこの温度以下でも以上でも実施できる。
しかし次のことに留意すべきである。
すなわちＨＡはアルカリ水溶液において、高温では比較
的急速に分解することがあり、かような分解が起こると
、分子量が低下して得られるゲルの特性に影響を与える
ときがある。
的急速に分解することがあり、かような分解が起こると
、分子量が低下して得られるゲルの特性に影響を与える
ときがある。
この架橋反応は比較的高速であり、したがってＨＡｉ１
！度が十分に大きく、ＨＡ／ＤＶＳ比が小さいとき通常
数分後には強固なゲルが形成される。
！度が十分に大きく、ＨＡ／ＤＶＳ比が小さいとき通常
数分後には強固なゲルが形成される。
しかし反応混合物におけるＨＡＩＲ度が低くてもゲル形
成はＤＶＳ添加後通常５〜１０分で開始される。
成はＤＶＳ添加後通常５〜１０分で開始される。
本発明者らはたいていの場合架橋反応が完了するには一
時間あれば十分であることを見い出した。
時間あれば十分であることを見い出した。
ＨＡの架橋ゲルの膨潤率を制御するもう１つの方法とし
て、反応混合物に中性塩を加えることが挙げられる。本
発明者らは、アルカリ金属の塩化物、ｔｉ酸塩、リン酸
塩、酢酸塩のような水に可溶性の中性塩の存在下で得ら
れるゲルの膨潤率はその塩の濃度が増加するにつれて減
少することを発見した。塩は、その性質や反応混合物中
のＨＡ溶解度に及ぼす効果に依存するが、２０重量％濃
度までの、またはそれ以上の濃度で用いることができる
。
て、反応混合物に中性塩を加えることが挙げられる。本
発明者らは、アルカリ金属の塩化物、ｔｉ酸塩、リン酸
塩、酢酸塩のような水に可溶性の中性塩の存在下で得ら
れるゲルの膨潤率はその塩の濃度が増加するにつれて減
少することを発見した。塩は、その性質や反応混合物中
のＨＡ溶解度に及ぼす効果に依存するが、２０重量％濃
度までの、またはそれ以上の濃度で用いることができる
。
他の親水性ポリマー類の架橋ゲルを得るのに、ＨＡに対
するのと同じ反応条件を用いることができる。これらの
ゲルの膨潤率は、そのゲル構造中にＨＡを結合させるこ
とにより′簡便に制御できる。
するのと同じ反応条件を用いることができる。これらの
ゲルの膨潤率は、そのゲル構造中にＨＡを結合させるこ
とにより′簡便に制御できる。
この混合ゲルを製造する場合、そのポリマー温合物の組
成は所望の架橋ゲルの膨潤率によって広範囲に変化させ
ることができる。反応混合物のＩ−Ｉ Ａの好ましい含
有率は５〜９５重量％である。
成は所望の架橋ゲルの膨潤率によって広範囲に変化させ
ることができる。反応混合物のＩ−Ｉ Ａの好ましい含
有率は５〜９５重量％である。
不活性物質を充填したＨＡ、もしくは他のポリマーの架
橋ゲル、または混合架橋ゲルは、ＤＶＳを添加する前に
反応混合物に中に不活性物質を混合させることにより得
られる。これらの不活性物質は水に不溶性の液体または
固体が好ましい。これらの物質の例としてはワセリンや
カオリンがある。この充填された架橋ゲルを得るために
は、選択された不活性物質（ゲルの所望の特性を考慮し
て選択されるのであるが）を、Ｉ−ＩＡもしくは他ポリ
マー、またはＨＡと他のひとつもしくは複数のポリマー
との混合物をアルカリ溶液に乳化または懸濁させ、次い
でＤｖＳがその混合物に加えられる。ＤＶＳの量と反応
の他のパラメータは、ゲルの要求される特性に応じて選
択される。ゲル中の充填材の比率は広範囲にわたって変
えることができ、ポリマーと充填材との合計重量から計
算して１〜９５重（６）％であり、５〜９０重量％が好
ましい。
橋ゲル、または混合架橋ゲルは、ＤＶＳを添加する前に
反応混合物に中に不活性物質を混合させることにより得
られる。これらの不活性物質は水に不溶性の液体または
固体が好ましい。これらの物質の例としてはワセリンや
カオリンがある。この充填された架橋ゲルを得るために
は、選択された不活性物質（ゲルの所望の特性を考慮し
て選択されるのであるが）を、Ｉ−ＩＡもしくは他ポリ
マー、またはＨＡと他のひとつもしくは複数のポリマー
との混合物をアルカリ溶液に乳化または懸濁させ、次い
でＤｖＳがその混合物に加えられる。ＤＶＳの量と反応
の他のパラメータは、ゲルの要求される特性に応じて選
択される。ゲル中の充填材の比率は広範囲にわたって変
えることができ、ポリマーと充填材との合計重量から計
算して１〜９５重（６）％であり、５〜９０重量％が好
ましい。
医薬、染料、および巨大分子網目構造に共有結合できる
他の物質のごとき低分子量物質を含む架橋ゲルは好まし
くはＤｖＳを添加する前にＨＡ溶液または１−ＩＡと他
のポリマーとの混合溶液に上記物質を加えることによっ
て得られる。上記物質の１つの例としては食品や医薬製
剤の用途用にＦＤＡが認可した物質のカルミン酸があげ
られる。
他の物質のごとき低分子量物質を含む架橋ゲルは好まし
くはＤｖＳを添加する前にＨＡ溶液または１−ＩＡと他
のポリマーとの混合溶液に上記物質を加えることによっ
て得られる。上記物質の１つの例としては食品や医薬製
剤の用途用にＦＤＡが認可した物質のカルミン酸があげ
られる。
ＤｖＳとの架橋反応に関与するのはおそらく、カルミン
酸分子のグルコシド成分であろう。この型の改質架橋ゲ
ルを得るために非常にたくさんの物質が適用できること
を理解すべきである。これらの物質のひとつの特徴は、
ＤＶＳに対し反応性の活性水素原子をもつ化学基を有し
ていることである。反応に使用されるこれら低分子量物
質の層は、ゲル中でのその物質の所望レベルに左右され
る。この量は、ゲル中に含まれるポリマー含量に基づい
て、その１〜９９重最％の範囲であってもよく、好まし
くは５〜９０重量％である。
酸分子のグルコシド成分であろう。この型の改質架橋ゲ
ルを得るために非常にたくさんの物質が適用できること
を理解すべきである。これらの物質のひとつの特徴は、
ＤＶＳに対し反応性の活性水素原子をもつ化学基を有し
ていることである。反応に使用されるこれら低分子量物
質の層は、ゲル中でのその物質の所望レベルに左右され
る。この量は、ゲル中に含まれるポリマー含量に基づい
て、その１〜９９重最％の範囲であってもよく、好まし
くは５〜９０重量％である。
本発明により得られる架！）−ＩＡゲル及び混合架橋ゲ
ルには多くの用途がある。本発明者らはこれらの高度に
！ｉＢ潤したゲルが化粧用製剤に非常に有用であり、こ
れらの製剤における水分保持成分、または水分分配成分
として考えられることを見い出した。
ルには多くの用途がある。本発明者らはこれらの高度に
！ｉＢ潤したゲルが化粧用製剤に非常に有用であり、こ
れらの製剤における水分保持成分、または水分分配成分
として考えられることを見い出した。
ＨＡは、人体に導入されたとき免疫や他の反応を起こさ
ない意味で生理学的に認容しうるポリマーとして知られ
ているので、架橋ＨＡゲルはいろいろな医薬用途に使用
できる。他のポリマーまたは低分子量物質によって改質
された架橋ＨＡゲルは医薬分配物質として使用できうる
。たとえば発見者らは架橋ＨＡ中に導入されたヘパリン
はその抗プロトロンビン活性を維持していることを見い
出した。本発明者らは、ＨＡの架橋ゲルは、その中に分
散させた低分子量物質の放出を遅らせるが、そのゲルの
巨大分子マトリックスとは共有結合しないことを見い出
した。
ない意味で生理学的に認容しうるポリマーとして知られ
ているので、架橋ＨＡゲルはいろいろな医薬用途に使用
できる。他のポリマーまたは低分子量物質によって改質
された架橋ＨＡゲルは医薬分配物質として使用できうる
。たとえば発見者らは架橋ＨＡ中に導入されたヘパリン
はその抗プロトロンビン活性を維持していることを見い
出した。本発明者らは、ＨＡの架橋ゲルは、その中に分
散させた低分子量物質の放出を遅らせるが、そのゲルの
巨大分子マトリックスとは共有結合しないことを見い出
した。
架橋ヒアルロン酸（１−ＩＡ単独ポリマー又は他のポリ
陰イオン系もしくは中性のポリマーとの共重合体）の構
造は、分子ｉｌｌ （ｍｏｌｅｃｕｌｏｒ ｃａｇｅ）
を形成する。この筒内にはいろいろな薬学的又は生理学
的に活性な親水性又は疎水性の分子を分散させることが
できる。かくのごとくこの籠は、いろいろな大きさのこ
れらの物質の貯蔵庫を構成する。
陰イオン系もしくは中性のポリマーとの共重合体）の構
造は、分子ｉｌｌ （ｍｏｌｅｃｕｌｏｒ ｃａｇｅ）
を形成する。この筒内にはいろいろな薬学的又は生理学
的に活性な親水性又は疎水性の分子を分散させることが
できる。かくのごとくこの籠は、いろいろな大きさのこ
れらの物質の貯蔵庫を構成する。
この分子筒内に保持された物質は拡散により部外へ放出
される。この放出過程は、排除体積効果や分子間の細孔
の大きさなどの要因及びポリマーの網目構造とそこに保
持された物質との分子間相互作用により制御される。か
くのごとくこの分子間は、医薬や他の物質を皮膚や他の
組成へ制御して分配するための貯蔵庫を形成する。
される。この放出過程は、排除体積効果や分子間の細孔
の大きさなどの要因及びポリマーの網目構造とそこに保
持された物質との分子間相互作用により制御される。か
くのごとくこの分子間は、医薬や他の物質を皮膚や他の
組成へ制御して分配するための貯蔵庫を形成する。
また架橋ＨＡゲルにはもうひとつの特性があり、これに
よってこのゲルは医薬分配機構として極めて有用になる
と考えられる。これらのゲルの水中での膨潤率は溶媒中
の塩濃度に大きく依存し、塩濃度が増加するに伴い、数
倍減少する。このことは水中で膨潤するゲルは体内に導
入されれば大きく縮み（体液や組織には正塩が含有され
ているため）、その結果、そのゲル内保持物、たとえば
混入された医薬が体内組織へ分配されることを意味する
。
よってこのゲルは医薬分配機構として極めて有用になる
と考えられる。これらのゲルの水中での膨潤率は溶媒中
の塩濃度に大きく依存し、塩濃度が増加するに伴い、数
倍減少する。このことは水中で膨潤するゲルは体内に導
入されれば大きく縮み（体液や組織には正塩が含有され
ているため）、その結果、そのゲル内保持物、たとえば
混入された医薬が体内組織へ分配されることを意味する
。
種々の物質を充填した架橋ゲルは化粧製剤にも使用でき
る。たとえばワセリンを入れたゲルを化粧製剤に使用す
ると、ワセリン含有製剤に通常見うけられる不快なべと
ついた感触がないという利点がある。
る。たとえばワセリンを入れたゲルを化粧製剤に使用す
ると、ワセリン含有製剤に通常見うけられる不快なべと
ついた感触がないという利点がある。
（ニ）実施例
本発明を以下の実施例によってさらに詳しく説明する。
ここで、特別に断わらないかぎり、与えられる量は重量
単位である。なおこの発明の特許請求の範囲は以下の実
施例により限定されるものではない。
単位である。なおこの発明の特許請求の範囲は以下の実
施例により限定されるものではない。
ＬＬＬ
この実施例では）−ＩＡの分子層をいろいろ変化させた
ときの架橋反応に及ぼす影響について示しである。
ときの架橋反応に及ぼす影響について示しである。
雄鶏のとさかから得られたヒアルロン酸ナトリウム（０
，１５Ｍの食塩溶液の固有粘度［η］ ３８５０、分子
量約２．５ｘ１０” ） ０．３４１０ｇを０．２Ｍ
の水酸化ナトリウム水溶液８．１８４００と混合し、３
０分間攪拌して４重量％濃度の溶液とした。その後その
溶液に攪拌しながらＤＶＳ ０．０７２１０加えた。Ｈ
Ａ／ＤＶＳの重量比は約４．１であった。約１５分後に
は強固なゲルが形成された。このゲルは１時間放置した
侵蒸留水１Ｑ中にうつされ、−晩中放置して膨潤させた
。その後水中ではげしく攪拌してゲルを小さくくだき、
それを口過し次いで数回水洗し、無色透明の粒子が得ら
れた。このゲルの膨潤率を測定するために、約１ｇの試
料にグラスフィルターを用いて約２時間３，０００ｒｕ
の速さで遠心分離機にかけた。次いでフィルター上に残
った粒子を、１Ｎの硫酸２ｘｌで３時間、９５〜９８℃
で加水分解した。
，１５Ｍの食塩溶液の固有粘度［η］ ３８５０、分子
量約２．５ｘ１０” ） ０．３４１０ｇを０．２Ｍ
の水酸化ナトリウム水溶液８．１８４００と混合し、３
０分間攪拌して４重量％濃度の溶液とした。その後その
溶液に攪拌しながらＤＶＳ ０．０７２１０加えた。Ｈ
Ａ／ＤＶＳの重量比は約４．１であった。約１５分後に
は強固なゲルが形成された。このゲルは１時間放置した
侵蒸留水１Ｑ中にうつされ、−晩中放置して膨潤させた
。その後水中ではげしく攪拌してゲルを小さくくだき、
それを口過し次いで数回水洗し、無色透明の粒子が得ら
れた。このゲルの膨潤率を測定するために、約１ｇの試
料にグラスフィルターを用いて約２時間３，０００ｒｕ
の速さで遠心分離機にかけた。次いでフィルター上に残
った粒子を、１Ｎの硫酸２ｘｌで３時間、９５〜９８℃
で加水分解した。
得られた透明の溶液を冷却し、１Ｎの水酸化ナトリウム
水溶液で中和した後、グルクロン酸含有量がカルバゾー
ル法〔ヘクスロン酸類の自動定量法、アナリティカル・
バイオケミストリイ（Ａｎａ−Ｉｙｔｉｃａｌ Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ）、２５１７−５５８［１９
６５］ ）で測定された。思初に生成した前記ゲルのＨ
Ａ含有量を計算した。その膨潤率を１００／［ＨＡ］％
として表わした。ここで［ＨＡ］％とは膨潤ゲル中のＨ
Ａの重量％である。得られたゲルの水中での膨潤率は８
２０であった。
水溶液で中和した後、グルクロン酸含有量がカルバゾー
ル法〔ヘクスロン酸類の自動定量法、アナリティカル・
バイオケミストリイ（Ａｎａ−Ｉｙｔｉｃａｌ Ｂ
ｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ）、２５１７−５５８［１９
６５］ ）で測定された。思初に生成した前記ゲルのＨ
Ａ含有量を計算した。その膨潤率を１００／［ＨＡ］％
として表わした。ここで［ＨＡ］％とは膨潤ゲル中のＨ
Ａの重量％である。得られたゲルの水中での膨潤率は８
２０であった。
次に、ＨＡのアルカリ溶液を２４時間至温に保持する点
を除いては上記と同様の試験を繰返した。
を除いては上記と同様の試験を繰返した。
この結果ＨＡの加水分解が生じた。このポリマーの固有
粘度［η］は１０６４で約０．５Ｘ１０８の分子量に相
当する。上記で用いたＨＡ／ＤＶＳ比では、このポリマ
ーから架橋ゲルは得られなかった。
粘度［η］は１０６４で約０．５Ｘ１０８の分子量に相
当する。上記で用いたＨＡ／ＤＶＳ比では、このポリマ
ーから架橋ゲルは得られなかった。
上記の分解したＨＡを用い、ＨＡ／ＤＶＳ比を約２にし
て試験を繰返した。この結果水中での膨潤率が２９１０
の架橋ゲルが得られた。
て試験を繰返した。この結果水中での膨潤率が２９１０
の架橋ゲルが得られた。
ｉｌＬ
この実施例はアルカリ濃度のＨＡの架橋反応に及ぼす影
響について示しである。
響について示しである。
分子量約３Ｘ １０”のＨＡの試料を０．２Ｍ水酸化ナ
トリウム水溶液の計算量に溶解し、４重量％濃度の粘性
溶液を得、これにＨＡ／ＤＶＳ比が約５＝１になる口の
ＤＶＳを加えた。その後実施例１と同様にして架橋と処
理を行なった。水中における膨潤率が９９０である架橋
ゲルが得られた。
トリウム水溶液の計算量に溶解し、４重量％濃度の粘性
溶液を得、これにＨＡ／ＤＶＳ比が約５＝１になる口の
ＤＶＳを加えた。その後実施例１と同様にして架橋と処
理を行なった。水中における膨潤率が９９０である架橋
ゲルが得られた。
次にアルカリ濃度を０．０１ Ｍとして試験を繰返した
。水中での膨潤率が３６４０のゲルが得られた。
。水中での膨潤率が３６４０のゲルが得られた。
このように反応混合物中のアルカリ濃度が減少すれば、
水中における膨潤率が著しく大きいゲルが生成する。
水中における膨潤率が著しく大きいゲルが生成する。
実施例３
この実施例は、出発混合物中におけるＨＡ濃度の変化が
、得られるゲルの膨潤挙動に及ぼす影響について示しで
ある。
、得られるゲルの膨潤挙動に及ぼす影響について示しで
ある。
０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中のＨＡナトリウム濃
度がそれぞれ２．０． ２，５． ３，０． ３．５゜
４．０． ５．５． ８．０及び１０．０重量％である
ヒアルロン酸ナトリウム溶液を８種類［４した。それぞ
れの溶液に計算量のＤＶＳをＨＡ／ＤＶＳ重量比が約１
（モル比で約０．３３ ）になるように加えた。
度がそれぞれ２．０． ２，５． ３，０． ３．５゜
４．０． ５．５． ８．０及び１０．０重量％である
ヒアルロン酸ナトリウム溶液を８種類［４した。それぞ
れの溶液に計算量のＤＶＳをＨＡ／ＤＶＳ重量比が約１
（モル比で約０．３３ ）になるように加えた。
架橋ゲルが上記実施例と同様に得られ、次いで処理した
。膨潤率がそれぞれの試料について測定され、出発の）
−ＩＡ１１度に対してプロットした。結果を第１図に示
す。
。膨潤率がそれぞれの試料について測定され、出発の）
−ＩＡ１１度に対してプロットした。結果を第１図に示
す。
実施例４
この実施例は、いろいろなＨＡ／ＤＶＳ比が、得られる
ゲルの膨潤率に及ぼす影響について示しである。
ゲルの膨潤率に及ぼす影響について示しである。
０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液を用いて４．０重ｍ％
濃度のヒアルロン酸ナトリウム溶液を６つ調製し、それ
ぞれの溶液にＨＡ／ＤＶＳ比が０．２゜０．３． ０，
５． １．０． １．５及び２．０ ｍｏｌ／ｍｏｌに
なるように計算聞のＤＶＳ量を加えた。架橋ゲルが得ら
れ、（ｑられたゲルは先の実施例で述べたのと同様の方
法で処理された。それぞれの試料について膨潤率を測定
し、混合物中のＨＡ／ＤＶＳ比に対してプロットした。
濃度のヒアルロン酸ナトリウム溶液を６つ調製し、それ
ぞれの溶液にＨＡ／ＤＶＳ比が０．２゜０．３． ０，
５． １．０． １．５及び２．０ ｍｏｌ／ｍｏｌに
なるように計算聞のＤＶＳ量を加えた。架橋ゲルが得ら
れ、（ｑられたゲルは先の実施例で述べたのと同様の方
法で処理された。それぞれの試料について膨潤率を測定
し、混合物中のＨＡ／ＤＶＳ比に対してプロットした。
その結果を第２図に示す。
実施例５
この実施例は反応混合物に添加した塩化ナトリウムが、
架橋ゲルのｆｉ温潤率及ぼす影響について示しである。
架橋ゲルのｆｉ温潤率及ぼす影響について示しである。
上記方法に従って２つのＨＡ架橋ゲル試料を調製した。
０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中のヒアルロン酸ナト
リウムの濃度は、４重量％であった。
リウムの濃度は、４重量％であった。
ＨＡ／ＤＶＳ比は約５：１、反応時間は１時間であった
。２番目の反応混合物に、塩濃度が１．０モル濃度にな
る量で塩化ナトリウムを加えた。一番５目のゲルの膨潤
率は２３８０であり、一方無機塩を添加して得られたゲ
ルの水中での膨潤率は６５０であった。
。２番目の反応混合物に、塩濃度が１．０モル濃度にな
る量で塩化ナトリウムを加えた。一番５目のゲルの膨潤
率は２３８０であり、一方無機塩を添加して得られたゲ
ルの水中での膨潤率は６５０であった。
実施例に
の実施例は、ヒドロキシエチルセルロースのＤＶＳを使
用した場合の架橋反応について示しである。
用した場合の架橋反応について示しである。
風乾したヒドロキシエチルセルロース〔セロサイズ（Ｃ
ｅｌ Ｉｏｓｉｚｅ） Ｑ Ｐ −１０００００（登録
商標）。
ｅｌ Ｉｏｓｉｚｅ） Ｑ Ｐ −１０００００（登録
商標）。
ニュオンカーバイド（Ｕｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄｅ）
社製〕０．４３１２１Ｊを０．２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液１０．３（Ｊに攪拌しながら溶解し、４重量％濃度
の溶液とした。コ（７）ｌＷ液１．：ＤＶＳ ０００８
５５１Ｊ（ポリ？−／ＤＶＳの重量比的５：１）を攪拌
しながら加え、混合物を１時間室温で放置した。その後
実施例１と同様の処理をして架橋ゲルを得た。このゲル
の中のポリマー濃度と膨潤率とを測定するため、このゲ
ルから試料弁を秤取し、アセトン中に入れ、１夜放置し
、その後アセトンで数回洗浄した後一定重量になるまで
５０℃で減圧乾燥した。この得られたゲルの膨潤率は４
３であり、同じ条件下で得られるＨＡの架橋ゲルのそれ
よりもはるかに小さい値である。
社製〕０．４３１２１Ｊを０．２Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液１０．３（Ｊに攪拌しながら溶解し、４重量％濃度
の溶液とした。コ（７）ｌＷ液１．：ＤＶＳ ０００８
５５１Ｊ（ポリ？−／ＤＶＳの重量比的５：１）を攪拌
しながら加え、混合物を１時間室温で放置した。その後
実施例１と同様の処理をして架橋ゲルを得た。このゲル
の中のポリマー濃度と膨潤率とを測定するため、このゲ
ルから試料弁を秤取し、アセトン中に入れ、１夜放置し
、その後アセトンで数回洗浄した後一定重量になるまで
５０℃で減圧乾燥した。この得られたゲルの膨潤率は４
３であり、同じ条件下で得られるＨＡの架橋ゲルのそれ
よりもはるかに小さい値である。
実施例７
この実施例はＤＶＳを使用したキサンテンゴムの架橋反
応について示しである。
応について示しである。
風乾したキサンテンゴム（ケルザン（Ｋｅｌｚａｎ。
登録商標）、ケル：］ （Ｋｅｌｃｏ）社製） ０．
４９３５（Ｊを０．２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液１１
．３０に溶解し、４重量％溌度の溶液を得た。この溶液
に０．０７１８（］のＤＶＳ （ポリマー／ＤＶＳ重量
比が約７：１）を加えた。反応混合物を空温で１時間放
置した。
４９３５（Ｊを０．２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液１１
．３０に溶解し、４重量％溌度の溶液を得た。この溶液
に０．０７１８（］のＤＶＳ （ポリマー／ＤＶＳ重量
比が約７：１）を加えた。反応混合物を空温で１時間放
置した。
最終的に得られた架橋ゲルを大量の水の中にうつし、−
夜装置して膨潤させた。その後細かくくだき、丹念に水
洗した。上記実施例に記載した、重量法によりゲルの膨
潤率を測定したところ５２６であった。これは同じ条件
下で得られたＨＡＱ架橋ゲルのそれよりはるかに小さい
＋ａである。
夜装置して膨潤させた。その後細かくくだき、丹念に水
洗した。上記実施例に記載した、重量法によりゲルの膨
潤率を測定したところ５２６であった。これは同じ条件
下で得られたＨＡＱ架橋ゲルのそれよりはるかに小さい
＋ａである。
実施例８
この実施例は陽イオン性の水溶性セルロースポリマーに
ＤＶＳを使用した架橋反応について示しである。
ＤＶＳを使用した架橋反応について示しである。
ビトロキシエチルセルロースを化学的処理して得られる
陽イオン性セルロースポリマー〔ボリマーユーケアジエ
イアール（ｐｏｌｙｍｅｒ Ｕ ｃａｒｅＪ Ｒ。
陽イオン性セルロースポリマー〔ボリマーユーケアジエ
イアール（ｐｏｌｙｍｅｒ Ｕ ｃａｒｅＪ Ｒ。
登録商標）、ユニオンカーバイド社製） ０．５４８
３０を０．２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液１３．７１０
中に溶解して４重量％濃度の溶液とし、これにＤｖＳＯ
１０８４９（１（ポリマー／ＤＶＳ比が約６．５：１）
を加えた。反応混合物を室温で１時間放置した後、得ら
れたゲルを前述のように処理して分析した結果、水中で
のゲル膨潤率が３８６であった。これは同じ条件下で得
られるＨＡの架橋ゲルのそれより著しく小さい値である
。
３０を０．２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液１３．７１０
中に溶解して４重量％濃度の溶液とし、これにＤｖＳＯ
１０８４９（１（ポリマー／ＤＶＳ比が約６．５：１）
を加えた。反応混合物を室温で１時間放置した後、得ら
れたゲルを前述のように処理して分析した結果、水中で
のゲル膨潤率が３８６であった。これは同じ条件下で得
られるＨＡの架橋ゲルのそれより著しく小さい値である
。
ｆｉ
この実施例は、ＤＶＳを使用したカルボキシメチルセル
ロースの架橋反応について示しである。
ロースの架橋反応について示しである。
カルボキシメチルセルロ−ス
（ ９８ ４Ｆ，ハーキュルス（ Ｈ ｅｒｃｕｌｅｓ
）社製）０、４７０３ ！Ｊを０．２Ｍの水酸化ナト
リウム水溶液１ １ 、７６ｇ中に溶解させ、４重量％
の溶液とし、これニＤ Ｖ Ｓ ０．０６５１（１ （
ポ’）マー／ＤＶＳＬｋが約７：１）を加えた。反応混
合物を室温で１時間放置し、得られたゲルを上記実施例
と同様に処理し分析した。このゲルの水中での膨潤率は
８９３であった。
）社製）０、４７０３ ！Ｊを０．２Ｍの水酸化ナト
リウム水溶液１ １ 、７６ｇ中に溶解させ、４重量％
の溶液とし、これニＤ Ｖ Ｓ ０．０６５１（１ （
ポ’）マー／ＤＶＳＬｋが約７：１）を加えた。反応混
合物を室温で１時間放置し、得られたゲルを上記実施例
と同様に処理し分析した。このゲルの水中での膨潤率は
８９３であった。
これは他のセルロース系ポリマーより得られたものと比
べて大きい値であるがしかし、ＨＡの架橋ゲルに比べる
と小さい値である。
べて大きい値であるがしかし、ＨＡの架橋ゲルに比べる
と小さい値である。
施例１０〜１３
これらの実施例は、ＨＡとカルボキシメチルセルロース
とで作った混合架橋ゲルとその中のＨＡの濃度がゲル全
体の膨潤率に及ぼす影響について示す。
とで作った混合架橋ゲルとその中のＨＡの濃度がゲル全
体の膨潤率に及ぼす影響について示す。
各実施例において、ヒアルロン酸ナトリウムとカルボキ
シメチルセルロース９１−１４Ｆとを両者を特定の比で
秤取し、０６２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に溶解した
。いずれの場合も合計ポリマー濃度が４重量％であり、
ポリマー／ＤＶＳ比が約５＝１であった。上記実施例と
同様の方法でゲルを作製して処理した。ゲル中のポリマ
ー含りは、加水分解物中のへキソサミンの濃度を（グル
クロン酸のかわりに）公知の方法〔微量分析におけるア
ミノ糖類の迅速定ω法、アナリティカール・バイオケミ
ストリイ（ＡｎａｌｙｔｉＣａｌ Ｂ ｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ） １５゜１６７−１７１ ［１９６６］
）で測定されたこと以外実施例１と同様にしてゲル中
のポリマーの濃度が測定された。ポリマー含量はＨＡの
濃度と２つのポリマーの比率とから計算された。
シメチルセルロース９１−１４Ｆとを両者を特定の比で
秤取し、０６２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液に溶解した
。いずれの場合も合計ポリマー濃度が４重量％であり、
ポリマー／ＤＶＳ比が約５＝１であった。上記実施例と
同様の方法でゲルを作製して処理した。ゲル中のポリマ
ー含りは、加水分解物中のへキソサミンの濃度を（グル
クロン酸のかわりに）公知の方法〔微量分析におけるア
ミノ糖類の迅速定ω法、アナリティカール・バイオケミ
ストリイ（ＡｎａｌｙｔｉＣａｌ Ｂ ｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ ） １５゜１６７−１７１ ［１９６６］
）で測定されたこと以外実施例１と同様にしてゲル中
のポリマーの濃度が測定された。ポリマー含量はＨＡの
濃度と２つのポリマーの比率とから計算された。
実 施 例 出発混合物のＨＡ含含量水中での番 号
（単位二重凹％） 膨潤率１０ ７０
ｇ７９６上記データから明らかなよう
に出発混合物中のＨＡ含量が増加すると生成したゲルの
膨潤率が増加する。
（単位二重凹％） 膨潤率１０ ７０
ｇ７９６上記データから明らかなよう
に出発混合物中のＨＡ含量が増加すると生成したゲルの
膨潤率が増加する。
ＬｕＬ二り
この実施例はＨＡとコラーゲンとから得られた混合架橋
ゲルについて示しである。
ゲルについて示しである。
乾燥したヒアルロン酸ナトリウム０．２５３１ ｇを０
．１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液２．５ ｘｉ中に溶解
させた。一方、ヒトのへその緒から得られたコラーゲン
０，０６３Ｑを０．ＩＭ酢ＩＩ溶液２．３が中に溶解さ
せ、両溶液を混合した。合計ポリマー濃度は６重口％濃
度であり、ＨＡ／コラーゲンの重量比は約４：１であっ
た。この混合溶液中に乾燥したＫＣｌ ０．０５ｇを溶
解させ、ＤＶＳを、ポリマー／Ｄ■Ｓの重量比が約５：
１の割合になる量で反応混合物に加え撹拌した。反応混
合物を空温で１時間放置し、得られたゲルは上記実施例
と同様の方法で処理された。膨潤ゲル中のポリマー含量
はグルクロン酸分析法によって測定されるＨＡ含量から
計算された。強固な、弾力性のあるゲルが得られ、その
水中での膨潤率は３２１であった。
．１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液２．５ ｘｉ中に溶解
させた。一方、ヒトのへその緒から得られたコラーゲン
０，０６３Ｑを０．ＩＭ酢ＩＩ溶液２．３が中に溶解さ
せ、両溶液を混合した。合計ポリマー濃度は６重口％濃
度であり、ＨＡ／コラーゲンの重量比は約４：１であっ
た。この混合溶液中に乾燥したＫＣｌ ０．０５ｇを溶
解させ、ＤＶＳを、ポリマー／Ｄ■Ｓの重量比が約５：
１の割合になる量で反応混合物に加え撹拌した。反応混
合物を空温で１時間放置し、得られたゲルは上記実施例
と同様の方法で処理された。膨潤ゲル中のポリマー含量
はグルクロン酸分析法によって測定されるＨＡ含量から
計算された。強固な、弾力性のあるゲルが得られ、その
水中での膨潤率は３２１であった。
釆ｊ」１ユｊ−
この実施例は、実施例１４に記載のゲルよりもコラーゲ
ン含量が多くかつ膨潤率の低いＨＡ−コラーゲンの混合
架橋ゲルについて示しである。
ン含量が多くかつ膨潤率の低いＨＡ−コラーゲンの混合
架橋ゲルについて示しである。
ヒアルロン酸ナトリウム０．２５４４（Ｊを０．２Ｍ水
酸化ナトリウム水溶液３．５τ中に溶解させた。一方ヒ
トのへその緒から得られたコラーゲン０．１１９２（１
を０．２Ｍ酢酸溶液１ 、５１１中に溶解させ、両溶液
を混合した。全ポリマー濃度は７．５重量％であり、Ｈ
Ａ／コラーゲンの重量比は約２＝１であった。
酸化ナトリウム水溶液３．５τ中に溶解させた。一方ヒ
トのへその緒から得られたコラーゲン０．１１９２（１
を０．２Ｍ酢酸溶液１ 、５１１中に溶解させ、両溶液
を混合した。全ポリマー濃度は７．５重量％であり、Ｈ
Ａ／コラーゲンの重量比は約２＝１であった。
この混合溶液に塩化ナトリウムｏ、ｏｓｇを溶かし、ざ
らにＤＶＳ Ｏ，１１８９（Ｊを加えた。このときポリ
マー／ＤＶＳ比は重量比で約３：１であった。ゲルが生
成し上述の実施例と同様の処理をした結果、ＷＢＴｊＪ
率３５の強固なゲルが得られた。
らにＤＶＳ Ｏ，１１８９（Ｊを加えた。このときポリ
マー／ＤＶＳ比は重量比で約３：１であった。ゲルが生
成し上述の実施例と同様の処理をした結果、ＷＢＴｊＪ
率３５の強固なゲルが得られた。
実施例１に
の実施例は、ＨＡとヘパリンとの混合架橋ゲルについて
示しである。
示しである。
乾燥したヒアルロン酸ナトリウム０．２９６８ｇを０．
２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液６．９２（ｌ中に溶解さ
せ、４重量％濃度の溶液とし、これにヘパリン０．０５
０３１Ｊを加えた。このとき全ポリマー債に基づいて計
算されたヘパリン含量は、１４．５重口％であった。こ
の反応混合物にＤＶＳ Ｏ，０５９０（ｌを混合物に撹
拌しながら加えた。この反応は室温で１時間行なわれた
。得られたゲルは上記実施例と同様に処理され、そのゲ
ルの膨潤率は６２５であった。
２Ｍの水酸化ナトリウム水溶液６．９２（ｌ中に溶解さ
せ、４重量％濃度の溶液とし、これにヘパリン０．０５
０３１Ｊを加えた。このとき全ポリマー債に基づいて計
算されたヘパリン含量は、１４．５重口％であった。こ
の反応混合物にＤＶＳ Ｏ，０５９０（ｌを混合物に撹
拌しながら加えた。この反応は室温で１時間行なわれた
。得られたゲルは上記実施例と同様に処理され、そのゲ
ルの膨潤率は６２５であった。
ＬＵＬ二二
この実施例はワセリンを充填したヒドロキシエチルセル
ロースの架橋ゲルについて示しである。
ロースの架橋ゲルについて示しである。
乾燥したヒドロキシエチルセルロース０．５２９２ｇを
１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液１０．５８（ｌに溶解さ
せ、その溶液に白色のワセリン１．０５８＋７を撹拌し
ながら加えた。ワセリン／ポリマーの重量比は約２であ
った。ＤＶＳの０，１７７１（ｌを１Ｍの水酸化ナトリ
ウム水溶液１．０１Ｊに加えた溶液を激しく撹拌しなが
ら上記乳濁液に加えた。反応混合物を空温で１時間放置
した後、得られたゲルは上記実施例と同様に処理された
。ゲル中のワセリン含量を調べるためにゲル試料を１Ｎ
＠ｆＪ２ｘｌ中に３時間９５℃で浸漬した。その後この
反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２１！を加え
た後、キシレン４１！でワセリンを抽出した。抽出液を
減圧蒸発し、残留物の重量を測定した。ゲル中の計算ワ
セリン含量は６重世％であった。
１Ｍの水酸化ナトリウム水溶液１０．５８（ｌに溶解さ
せ、その溶液に白色のワセリン１．０５８＋７を撹拌し
ながら加えた。ワセリン／ポリマーの重量比は約２であ
った。ＤＶＳの０，１７７１（ｌを１Ｍの水酸化ナトリ
ウム水溶液１．０１Ｊに加えた溶液を激しく撹拌しなが
ら上記乳濁液に加えた。反応混合物を空温で１時間放置
した後、得られたゲルは上記実施例と同様に処理された
。ゲル中のワセリン含量を調べるためにゲル試料を１Ｎ
＠ｆＪ２ｘｌ中に３時間９５℃で浸漬した。その後この
反応混合物に１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液２１！を加え
た後、キシレン４１！でワセリンを抽出した。抽出液を
減圧蒸発し、残留物の重量を測定した。ゲル中の計算ワ
セリン含量は６重世％であった。
実施例１８
この実施例はワセリンを充填したＨＡ−カルボキシメチ
ルセルロースの混合架橋ゲルについて示しである。
ルセルロースの混合架橋ゲルについて示しである。
乾燥したヒアルロン酸ナトリウム０．１８３０（ｌと、
同量のカルボキシメチルセルロースとを０．２Ｎの水酸
化ナトリウム水溶液９．１ｇ中に溶解し、４重量％のポ
リマー溶液とした。この溶液にワセリン０．３６６０１
；ｌを撹拌しながら加え得られた乳濁液にＤＶ Ｓ ０
．０７３０！７をはげしく撹拌しながら加えた。ポリマ
ー／ＤＶＳ比は約５＝１であった。反応混合物を１時間
室温で放置した後、得られたゲルは前述の実施例と同様
の処理をした。ヘキソサミン含量より測定されたゲルの
膨潤率は１３８であり、前記実施例と同様にして定量さ
れたワセリン含量は０．１重量％であった。
同量のカルボキシメチルセルロースとを０．２Ｎの水酸
化ナトリウム水溶液９．１ｇ中に溶解し、４重量％のポ
リマー溶液とした。この溶液にワセリン０．３６６０１
；ｌを撹拌しながら加え得られた乳濁液にＤＶ Ｓ ０
．０７３０！７をはげしく撹拌しながら加えた。ポリマ
ー／ＤＶＳ比は約５＝１であった。反応混合物を１時間
室温で放置した後、得られたゲルは前述の実施例と同様
の処理をした。ヘキソサミン含量より測定されたゲルの
膨潤率は１３８であり、前記実施例と同様にして定量さ
れたワセリン含量は０．１重量％であった。
実施例１９
この実施例は、カオリンを充填したＨＡの架橋ゲルにつ
いて示しである。
いて示しである。
乾燥したヒアルロン酸ナトリウム０．２７００（Ｊを０
．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解して４重量％のポ
リマー溶液とした。その溶液にカ第１ノン０．５４００
Ｑをｍ拌しながら加えた。得られた懸濁液にＤＶＳ Ｏ
，５４００！Ｊを加え、反応混合物を空温で１時間放置
した。生成したゲルを多量の水にうつし、膨潤させた。
．２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液に溶解して４重量％のポ
リマー溶液とした。その溶液にカ第１ノン０．５４００
Ｑをｍ拌しながら加えた。得られた懸濁液にＤＶＳ Ｏ
，５４００！Ｊを加え、反応混合物を空温で１時間放置
した。生成したゲルを多量の水にうつし、膨潤させた。
その高膨潤ゲルを針つきの注射器力＼ら押し出して小さ
な粒状にくだｌ／）だ。粒状物＆よ丹念に水で洗われた
。乳白色の高ＷＢｉｌｌｌ１度の粒状物が得られた。ゲ
ル中の固体成分の含１よ０．０６４１１１１％であった
。
な粒状にくだｌ／）だ。粒状物＆よ丹念に水で洗われた
。乳白色の高ＷＢｉｌｌｌ１度の粒状物が得られた。ゲ
ル中の固体成分の含１よ０．０６４１１１１％であった
。
１厘ｌ四口と
この実施例は巨大分子網目構造に共有結合したカルミン
酸を含むＨＡの架橋ゲルにつｌ／）で示しである。
酸を含むＨＡの架橋ゲルにつｌ／）で示しである。
乾燥したヒアルロン酸ナトリウム０．２０（ｌと、カル
ミン酸０．０４ｇを０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５
、Ｏｘｉ中に溶解し、約４重量％のポリマー溶液とし
た。次にこの溶液にＤ Ｖ Ｓ ０．４０ｇ （ポ１ツ
マーＺＤＶＳ比が１：２）を加えた後反応混合物を空温
で１時間放置した。得られたゲル番ま上記例と同様で１
時間放置した。得られたゲルは上記例と同様の処理をし
た。
ミン酸０．０４ｇを０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液５
、Ｏｘｉ中に溶解し、約４重量％のポリマー溶液とし
た。次にこの溶液にＤ Ｖ Ｓ ０．４０ｇ （ポ１ツ
マーＺＤＶＳ比が１：２）を加えた後反応混合物を空温
で１時間放置した。得られたゲル番ま上記例と同様で１
時間放置した。得られたゲルは上記例と同様の処理をし
た。
赤色透明なゲル粒状物が得られ、丹念に水洗しても色は
消えなかった。重量分析法により測定された水中での膨
潤率は１１５であった。
消えなかった。重量分析法により測定された水中での膨
潤率は１１５であった。
１１１Ｌ二
この実施例はＨＡ架橋ゲルの膨潤挙動に及ぼす水中の塩
濃度の影響について示しである。
濃度の影響について示しである。
０．２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液中のＨＡ濃度が４重量
％、ＨＡ／ＤＶＳ比が５：１で１時間室温で放置して前
記実施例と同様にしてひとつの架橋ＨＡゲルを得た。ゲ
ル粒状物を水と、異なった塩化ナトリウム濃度の水溶液
中に入れて膨潤率を測定し、以下に示す結果を得た。
％、ＨＡ／ＤＶＳ比が５：１で１時間室温で放置して前
記実施例と同様にしてひとつの架橋ＨＡゲルを得た。ゲ
ル粒状物を水と、異なった塩化ナトリウム濃度の水溶液
中に入れて膨潤率を測定し、以下に示す結果を得た。
Ｎａ ＣＩ １度、Ｍ 膨潤率
水 ９９０
０．０５ ４１３
０、１５ ３８４
０．５０ ２１９
１．００１７６
実施例２２
この実施例はＨＡ−ヘパリン混合架橋ゲルの生物活性を
示す。
示す。
実施例１６に従って調製されたＨＡ−ヘパリン混合架橋
ゲルの微粒子を架橋ＨＡの濃度が０．０１．０．０２及
び０．０４重量％になる量で、正常なヒトの血漿に混合
したところ、これらの試料の凝固時間はそれぞれ１．４
． ２，８．及び５．０倍に増加した。
ゲルの微粒子を架橋ＨＡの濃度が０．０１．０．０２及
び０．０４重量％になる量で、正常なヒトの血漿に混合
したところ、これらの試料の凝固時間はそれぞれ１．４
． ２，８．及び５．０倍に増加した。
ヘパリンを含まない架橋ゲル粒状物の同じ濃度のものは
凝固時間に影響を与えなかった。
凝固時間に影響を与えなかった。
これらのデータは、ヘパリンが架橋ゲル構造中に混入さ
れてもトロンビンで触媒されるフィブリン形成を阻害す
る能力を失わないことを示している。
れてもトロンビンで触媒されるフィブリン形成を阻害す
る能力を失わないことを示している。
実施例２３
この実施例は１−ＩＡ架橋ゲル粒状物を含んだ製品が、
化粧品製剤として有用であることを示す。
化粧品製剤として有用であることを示す。
次に示す反応条件下で実施例１と同様の方法によりＨＡ
の架橋ゲルを調製した。すなわち、０．２Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液中のＨＡＩ１１度が３．０重量％、Ｈ’Ａ
／ＤＶＳ比が約３＝１及び空温で１時間である。ゲルは
多量の水中に一夜放置され膨潤させられた。その１１１
８−１／ ２ゲージの釘付注射器より押しだして小さな
粒状にくだき、ざらに２５−１／２ゲージの釘付注射器
より押し出してくだいた。粒状物は徹底的に水洗された
。無色透明の粒状物が得られた。そのゲルの膨潤率は１
９８０であった。口過されたゲル粒状物中のＨＡＭ度は
０．０２５重泊％であった。これらの粒状物は、高分子
量のポリエチレンオキサイドＣボリオックス（ｐｏｌｙ
ｏｘ 、登録商標）、コーギュラント（ＣｏａＱｔｌｌ
ａｊｌｔ） 、ユニオンカーバイド社製〕と水溶性ヒア
ルロン酸ナトリウム〔ヒラダーム（Ｈｙ＋ａｃｔｅｒｍ
。
の架橋ゲルを調製した。すなわち、０．２Ｍ水酸化ナト
リウム水溶液中のＨＡＩ１１度が３．０重量％、Ｈ’Ａ
／ＤＶＳ比が約３＝１及び空温で１時間である。ゲルは
多量の水中に一夜放置され膨潤させられた。その１１１
８−１／ ２ゲージの釘付注射器より押しだして小さな
粒状にくだき、ざらに２５−１／２ゲージの釘付注射器
より押し出してくだいた。粒状物は徹底的に水洗された
。無色透明の粒状物が得られた。そのゲルの膨潤率は１
９８０であった。口過されたゲル粒状物中のＨＡＭ度は
０．０２５重泊％であった。これらの粒状物は、高分子
量のポリエチレンオキサイドＣボリオックス（ｐｏｌｙ
ｏｘ 、登録商標）、コーギュラント（ＣｏａＱｔｌｌ
ａｊｌｔ） 、ユニオンカーバイド社製〕と水溶性ヒア
ルロン酸ナトリウム〔ヒラダーム（Ｈｙ＋ａｃｔｅｒｍ
。
登録商標）、バイオマトリックス インコーポレーショ
ン（Ｂ ｉｏａ＋ａｔｒｉｘ、 Ｉ ｎｃ、）製）と
の下記組成の混合物に用いられた。
ン（Ｂ ｉｏａ＋ａｔｒｉｘ、 Ｉ ｎｃ、）製）と
の下記組成の混合物に用いられた。
Ｕ 混合物１ 混合物２ 混合物３架 橋
ゲ ル ９０ ８０ ７５ヒラ
ダーム（登録 ５ ２ １４商標）（ヒアル ロン酸ナトリウ ムの１％水溶液） ポリオツクス（登 ５ ４ １１録商標） １
％水 溶液 水 １４
−これらすべての配合物は成分の性質が異なっている
にもかかわらず外観は均一な粘性液体であった。皮膚に
塗布すると、それらは非常にしっとりとしたすべすべし
た感触を与える。
ゲ ル ９０ ８０ ７５ヒラ
ダーム（登録 ５ ２ １４商標）（ヒアル ロン酸ナトリウ ムの１％水溶液） ポリオツクス（登 ５ ４ １１録商標） １
％水 溶液 水 １４
−これらすべての配合物は成分の性質が異なっている
にもかかわらず外観は均一な粘性液体であった。皮膚に
塗布すると、それらは非常にしっとりとしたすべすべし
た感触を与える。
実施例２４
この実施例は本発明によるＨＡの架橋ゲルを含んだモイ
スチャライジング・アイクリーム（ａ＋ｏｉｓｔｕｒｉ
ｚｉｎｇ ｅｙｅ ｃｒｅａｍ）を示す。
スチャライジング・アイクリーム（ａ＋ｏｉｓｔｕｒｉ
ｚｉｎｇ ｅｙｅ ｃｒｅａｍ）を示す。
重量％
Ａ、カーボボール（Ｇ ａｒｂｏｐｏｌ 、
０．４登録商標） ９４Ｇ （Ｂ、 Ｆ。
０．４登録商標） ９４Ｇ （Ｂ、 Ｆ。
グツドリッチ （Ｇｏｏｄ ｒｉｃｈ）社製〕
混合物＃３（実施例２３） １０．０水
８３．３Ｂ、ボルル（Ｖ ｏｌｐｏ、登録商標）−３ｉ
、。
８３．３Ｂ、ボルル（Ｖ ｏｌｐｏ、登録商標）−３ｉ
、。
（クログインコーボレション製）
ボルル（Ｖ ｏｌｐｏ、登録商標）−５０，５（クロダ
インコーポレション製） ツルラン（Ｓ ｏｌｕｌａｎ、登録商標）１．８Ｃ−２
４（アマコールシーオー （Ａ ｍｅｒｃｈｏｌ ＣＯ，）製） ローパン（Ｒｏｂａｎ、登録商標）１．０クロダモール
（Ｃｒｏｄａｍｏｌ 、 １１録 ０．５商標）ＰＭ
Ｐ （クロゲインコーポ レーション製） グルカム（Ｇ ｌｕｃａｍ 、登録商標）０．７Ｅ −
１０（アマコールシーオー製） 防 腐 剤
０．３Ｃ，トリエタノールアミン
０．４香 料
０．１この配合物は次に示すように段階的に調
製される。パートＡの混合物は、水にカーボポールを分
散ざぜて調製され、次いで他の成分に加えて攪拌される
。パートＢの成分はすべて一緒に混合し１０℃に加熱し
た。パートＡＩ製物とバートＢ調製物とを和し、次いで
トリエタノールアミンと香料を加えた。出き上がったク
リームは安定であり、なめらかであった。そして良好な
湿分付与性能を有し、皮層にすぐれた感触を与えた。
インコーポレション製） ツルラン（Ｓ ｏｌｕｌａｎ、登録商標）１．８Ｃ−２
４（アマコールシーオー （Ａ ｍｅｒｃｈｏｌ ＣＯ，）製） ローパン（Ｒｏｂａｎ、登録商標）１．０クロダモール
（Ｃｒｏｄａｍｏｌ 、 １１録 ０．５商標）ＰＭ
Ｐ （クロゲインコーポ レーション製） グルカム（Ｇ ｌｕｃａｍ 、登録商標）０．７Ｅ −
１０（アマコールシーオー製） 防 腐 剤
０．３Ｃ，トリエタノールアミン
０．４香 料
０．１この配合物は次に示すように段階的に調
製される。パートＡの混合物は、水にカーボポールを分
散ざぜて調製され、次いで他の成分に加えて攪拌される
。パートＢの成分はすべて一緒に混合し１０℃に加熱し
た。パートＡＩ製物とバートＢ調製物とを和し、次いで
トリエタノールアミンと香料を加えた。出き上がったク
リームは安定であり、なめらかであった。そして良好な
湿分付与性能を有し、皮層にすぐれた感触を与えた。
実施例２５
この実施例は、架橋ゲルにワセリンを充填したものをハ
ンドローションに用いた実施例を示す。
ンドローションに用いた実施例を示す。
重量％
Ａ、カーボボール（登録商標） ０．２５カ
ルボキシメチルセルロース ２．００９Ｈ４Ｆ、の１
％水溶液 実施例１８の製品 ６０．００水
３６．
７０Ｂ、ｏバーン（Ｒｏｂａｎｅ 、登録商標）
０．２０コツキン（Ｃｏｃｈｉｎ 、登録商標）
０．１０防 腐 剤
０．３０Ｃ，トリエタノールアミン
０．２５香 料
０．２０この配合物は上記実施例に記
載した同、様の方法で調製された。出き上がったローシ
ョンはきわめて湿潤性に富んでおり肌につけた際べとつ
きが感じられなかった。
ルボキシメチルセルロース ２．００９Ｈ４Ｆ、の１
％水溶液 実施例１８の製品 ６０．００水
３６．
７０Ｂ、ｏバーン（Ｒｏｂａｎｅ 、登録商標）
０．２０コツキン（Ｃｏｃｈｉｎ 、登録商標）
０．１０防 腐 剤
０．３０Ｃ，トリエタノールアミン
０．２５香 料
０．２０この配合物は上記実施例に記
載した同、様の方法で調製された。出き上がったローシ
ョンはきわめて湿潤性に富んでおり肌につけた際べとつ
きが感じられなかった。
実施例２４と２５に登録商標で示された成分は下記のと
おりである。
おりである。
ボルボ（登録商標）−５オレスー５（Ｑｌｅｔｈ−５、
オレイルアルコ− ルのポリエチレングリ コールエーテル） ボルボ（登録商標）−３オレスー３（Ｑｌｅｔｈ−３、
オレイルアルコ− ルのポリエチレングリ コールエーテル） ツル５ン（ｕ縁高ｍ） ：］］Ｌ／スー２４Ｃｈｏ
ｌｅｔｈＣ−２４−２４、コレステロール のポリエチレングリコ ールエーテル） クロダモール（登録 （プロポキシ化したミ商標）
ＰＭＰ 、 リスチルプロピオネート）Ｐ
ＰＧ−３ミリス チルエーテルプロピオ ネート グルカム（登録商標） メチルグルセス−１０Ｅ −
１０（Ｍｅｔｈｙｌ ｇｌｕｃｅｔｈ−１０、メチル
グルコースのポ リエチレングリコール エーテル） 亙１１じし凱 この実施例は架橋ヒアルロン酸のマトリックス中に分散
された低分子量物質の、緩徐な離散現象について示しで
ある。
オレイルアルコ− ルのポリエチレングリ コールエーテル） ボルボ（登録商標）−３オレスー３（Ｑｌｅｔｈ−３、
オレイルアルコ− ルのポリエチレングリ コールエーテル） ツル５ン（ｕ縁高ｍ） ：］］Ｌ／スー２４Ｃｈｏ
ｌｅｔｈＣ−２４−２４、コレステロール のポリエチレングリコ ールエーテル） クロダモール（登録 （プロポキシ化したミ商標）
ＰＭＰ 、 リスチルプロピオネート）Ｐ
ＰＧ−３ミリス チルエーテルプロピオ ネート グルカム（登録商標） メチルグルセス−１０Ｅ −
１０（Ｍｅｔｈｙｌ ｇｌｕｃｅｔｈ−１０、メチル
グルコースのポ リエチレングリコール エーテル） 亙１１じし凱 この実施例は架橋ヒアルロン酸のマトリックス中に分散
された低分子量物質の、緩徐な離散現象について示しで
ある。
この実験では、放射性同位元素でラベルされた物質（以
下ラベル物質と略す）、すなわちヒドロキシトリプタミ
ンピノキソレート、５− （１，２−３Ｈ（Ｎ＞）−１
が使用された。この物質の４０μＭの２つの５麟溶液に
、ＨＡの架橋ゲル粒状物（ゲル中の１−ＩＡ濃度が０．
１３１％） ５ｄ及び水５Ａとをそれぞれ混合した。
下ラベル物質と略す）、すなわちヒドロキシトリプタミ
ンピノキソレート、５− （１，２−３Ｈ（Ｎ＞）−１
が使用された。この物質の４０μＭの２つの５麟溶液に
、ＨＡの架橋ゲル粒状物（ゲル中の１−ＩＡ濃度が０．
１３１％） ５ｄ及び水５Ａとをそれぞれ混合した。
この両温合物を別々の透析管にうつし０．１５ Ｍ塩化
ナトリウム水溶液中で２４時間透析した。架橋ゲルとラ
ベル物質との混合物の方には、ラベル物質の出発ｍのう
ちの５４％が透析管内に残っていた。しかし−力水にラ
ベル物質を混ぜた方ではわずか１０％しか残っていなか
つた。このことはＨＡの架橋ゲルは低分子量、物質の離
散速度を５倍以上も遅延させることを如実にあられして
いる。
ナトリウム水溶液中で２４時間透析した。架橋ゲルとラ
ベル物質との混合物の方には、ラベル物質の出発ｍのう
ちの５４％が透析管内に残っていた。しかし−力水にラ
ベル物質を混ぜた方ではわずか１０％しか残っていなか
つた。このことはＨＡの架橋ゲルは低分子量、物質の離
散速度を５倍以上も遅延させることを如実にあられして
いる。
もちろんこの発明は、この発明の思想及び範囲からはず
れることなしに変化させることができる。
れることなしに変化させることができる。
【図面の簡単な説明】
第１図は実施例３で述べた、出発溶液中におけるＨＡの
いろいろな濃度に対して、ＨＡ／ＤＶＳの重量比が約１
で室温下１時間反応させて得られるゲルの膨潤率を示す
グラフ、第２図は実施例４で述べた、ＨＡ／ＤＶＳのい
ろいろなモル比に対して出発溶液中のＨＡ濃度が４重量
パーセントで室温下１時間反応させて得られるゲルの膨
潤率を示すグラフである。 第 １ 図
いろいろな濃度に対して、ＨＡ／ＤＶＳの重量比が約１
で室温下１時間反応させて得られるゲルの膨潤率を示す
グラフ、第２図は実施例４で述べた、ＨＡ／ＤＶＳのい
ろいろなモル比に対して出発溶液中のＨＡ濃度が４重量
パーセントで室温下１時間反応させて得られるゲルの膨
潤率を示すグラフである。 第 １ 図
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、ｐＨが約９以上の希アルカリ水溶液中約２０℃でヒ
アルロン酸またはその塩をジビニルスルホンとの架橋反
応に付すことを特徴とする架橋ヒアルロン酸ゲルの製造
法。 ２、ヒアルロン酸またはその塩が分子量約５０，０００
〜８×１０＾６である特許請求の範囲第１項に記載の方
法。 ３、反応混合物中のヒアルロン酸またはその塩の濃度が
１〜８重量％である特許請求の範囲第１項に記載の方法
。 ４、ヒアルロン酸またはその塩とジビニルスルホンとの
重量比が１５：１〜１：５である特許請求の範囲第１項
に記載の方法。 ５、反応混合物にさらに塩酸、硫酸、リン酸または酢酸
のそれぞれのアルカリ金属塩を、約２０重量％になるま
で十分に添加することからなる特許請求の範囲第１項に
記載の方法。 ６、ヒアルロン酸またはその塩と、ジビニルスルホンと
反応しうる官能基を有する他の親水性ポリマーの少なく
とも１とつの混合物を、ｐＨ約９以上の希アルカリ水溶
液中、約２０℃でジビニルスルホンを架橋反応に付し、
ヒアルロン酸と他の親水性ポリマーの混合架橋ゲルを得
ることを特徴とする混合架橋ヒアルロン酸ゲルの製造法
。 ７、他の親水性ポリマーがヒドロキシエチルセルロース
、カルボキシメチルセルロース、キサンテンゴム、コン
ドロイチン硫酸塩、ヘパリンからなる群から選ばれた天
然または合成の多糖類、またはコラーゲン、エラスチン
、アルブミン、グロブリン、ケラチン硫酸塩、硫酸アミ
ノグリコサミノグリカンからなる群から選択される蛋白
質、または合成の水溶性ポリマーである特許請求の範囲
第６項に記載の方法。 ８、ヒアルロン酸またはその塩が、分子量約５０，００
０〜８×１０＾６である特許請求の範囲第６項に記載の
方法。 ９、反応混合物におけるヒアルロン酸またはその塩と前
記他の親水性ポリマーとの合計濃度が１〜８重量％で、
ヒアルロン酸またはその塩が、ヒアルロン酸またはその
塩と前記他の親水性ポリマーとの合計量の５〜９５重量
％である特許請求の範囲第６項に記載の方法。 １０、ヒアルロン酸またはその塩とジビニルスルホンと
の重量比が１５：１〜１：５である特許請求の範囲第６
項に記載の方法。 １１、反応混合物にさらに塩酸、硫酸、リン酸また酢酸
のそれぞれのアルカリ金属塩を、約２０重量％になるま
で十分に添加することからなる特許請求の範囲第６項に
記載の方法。 １２、ヒアルロン酸もしくはその塩または、ヒアルロン
酸もしくはその塩とジビニルスルホンと反応しうる官能
基を有する他の親水性ポリマーの少なくとも１つとの混
合物のｐＨ約９以上の希アルカリ水溶液中に、不活性の
、水に不溶性の物質を添加し、常温でジビニルスルホン
との架橋反応に付すことを特徴とする、不活性の、水に
不溶性の物質を含む架橋ヒアルロン酸ゲル、またはヒア
ルロン酸もしくはその塩とジビニルスルホンと反応しう
る官能基を有する他の親水性ポリマーの少なくとも１つ
との混合物の混合架橋ゲルの製造法。 １３、不活性の、水に不溶性の物質が炭化水素、油また
は脂肪、顔料、ポリエチレンまたはポリテトラフルオロ
エチレンである特許請求の範囲第１２項に記載の方法。 １４、炭化水素がワセリン、油または脂肪がみつろう、
やし油またはラノリン、顔料がカオリン、酸化第二鉄ま
たは不溶性染料である特許請求の範囲の第１３項に記載
の方法。 １５、ヒアルロン酸またはその塩が分子量約５０，００
０〜８×１０＾６である特許請求の範囲第１２項に記載
の方法。 １６、ヒアルロン酸もしくはその塩またはヒアルロン酸
もしくはその塩と他の親水性ポリマーとの混合物の濃度
が１〜８重量％であり、不活性の、水に不溶性の物質が
、ヒアルロン酸もしくはその塩またはヒアルロン酸もし
くはその塩とポリマーとに不活性の、水に不溶性の物質
を合計した重量の１〜９５重量％含まれてなる特許請求
の範囲第１２項に記載の方法。 １７、ヒアルロン酸またはその塩とジビニルスルホンと
の重量比が１５：１〜１：５である特許請求の範囲第１
２項に記載の方法。 １８、反応混合物にさらに塩酸、硫酸、リン酸または酢
酸のそれぞれのアルカリ金属塩を、約２０重量％になる
まで十分に添加することからなる特許請求の範囲第１２
項に記載の方法。 １９、ヒアルロン酸もしくはその塩またはヒアルロン酸
もしくはその塩とジビニルスルホンと反応しうる官能基
を有する他の親水性ポリマーの少なくとも１つとの混合
物のｐＨ約９以上の希アルカリ水溶液中に、ジビニルス
ルホンに対して反応性の活性水素原子を有する官能基を
もつ低分子量物質を加え、約２０℃でジビニルスルホン
との架橋反応に付すことを特徴とする、上記ゲルの巨大
分子網目構造に共有結合した低分子量物質を含有する、
架橋ヒアルロン酸ゲルまたはヒアルロン酸もしくはその
塩と上記他の親水性ポリマーの少なくとも１つとの混合
物の混合架橋ゲルの製造法。 ２０、低分子量物質が医薬である特許請求の範囲第１９
項に記載の方法。 ２１、低分子量物質がカルミン酸である特許請求の範囲
第１９項に記載の方法。 ２２、ヒアルロン酸またはその塩が分子量約５０，００
０〜８×１０＾６である特許請求の範囲第１９項に記載
の方法。 ２３、ヒアルロン酸もしくはその塩またはヒアルロン酸
もしくはその塩と他の親水性ポリマーとの混合物の濃度
が１〜８重量％であり、低分子量物質が、ヒアルロン酸
もしくはその塩またはヒアルロン酸もしくはその塩とポ
リマーとに低分子量物質を合計した重量の１〜９５重量
％含まれてなる特許請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２４、ヒアルロン酸またはその塩とジビニルスルホンと
の重量比が１５：１〜１：５である特許請求の範囲第１
９項に記載の方法。 ２５、反応混合物にさらに塩酸、硫酸、リン酸または酢
酸のそれぞれのアルカリ金属塩を、約２０重量％になる
まで十分に添加することからなる特許請求の範囲第１９
項に記載の方法。 ２６、ｐＨが約９以上の希アルカリ水溶液中約２０℃下
、ヒアルロン酸またはその塩とジビニルスルホンとの架
橋反応で得られた架橋ヒアルロン酸ゲル。 ２７、ヒアルロン酸またはその塩と、ジビニルスルホン
と反応しうる官能基を有する他の親水性ポリマーの少な
くとも１つとの合計濃度が１〜８重量％で、ヒアルロン
酸またはその塩が、ヒアルロン酸またはその塩と上記他
の親水性ポリマーとの合計重量に対し５〜９５重量％で
あるヒアルロン酸と上記親水性ポリマーとの混合架橋ゲ
ル。 ２８、他の親水性ポリマーがヒドロキシエチルセルロー
ス、カルボキシメチルセルロース、キサンテンゴム、コ
ンドロイチン硫酸塩、ヘパリンからなる群から選ばれた
天然または合成の多糖類、またはコラーゲン、エラスチ
ン、アルブミン、グロブリン、ケラチン硫酸塩、硫酸ア
ミノグリコサミノグリカンからなる群から選択される蛋
白質、または合成の水溶性ポリマーである特許請求の範
囲第２７項に記載のゲル。 ２９、ヒアルロン酸もしくはその塩またはヒアルロン酸
もしくはその塩とジビニルスルホンと反応しうる官能基
を有する他の親水性ポリマーの少なくとも１つとの混合
物の濃度が１〜８重量％であり、不活性の、水に不溶性
の物質が、ヒアルロン酸もしくはその塩またはヒアルロ
ン酸もしくはその塩とポリマーとに不活性の、水に不溶
性の物質を合計した重量の１〜９５重量％含まれてなる
架橋ヒアルロン酸ゲルまたはヒアルロン酸と上記他の親
水性ポリマーとの混合架橋ゲル。 ３０、不活性の、水に不溶性の物質が炭化水素、油また
は脂肪、顔料、ポリエチレンまたはポリテトラフルオロ
エチレンである特許請求の範囲第２９項に記載のゲル。 ３１、炭化水素がワセリン、油または脂肪がみつろう、
やし油またはラノリン、顔料がカオリン、酸化第二鉄、
または不溶性染料である特許請求の範囲第３０項に記載
のゲル。 ３２、ヒアルロン酸もしくはその塩、またはヒアルロン
酸もしくはその塩とジビニルスルホンと反応しうる官能
基を有する他の親水性ポリマーの少なくとも１つとの混
合物にさらに巨大網目分子構造に共有結合しうる低分子
量物質を含有し、ヒアルロン酸もしくはその塩またはヒ
アルロン酸もしくはその塩と上記親水性ポリマーとの混
合物の濃度が１〜８重量％であり該低分子量物質を全高
分子物質の１〜９５重量％含有する架橋ヒアルロン酸ゲ
ルまたはヒアルロン酸と上記親水性ポリマーとからなる
混合架橋ゲル。 ３３、低分子量物質が医薬である特許請求の範囲第３２
項に記載のゲル。 ３４、低分子量物質がカルミン酸である特許請求の範囲
第３２項に記載のゲル。 ３５、生物学的もしくは薬学的活性を有する物質を分散
しかつ制御された仕方で拡散しうる、架橋ヒアルロン酸
ゲルまたはヒアルロン酸またはその塩と共重合しうる他
の親水性ポリマーのうち少なくとも１つとの混合架橋ゲ
ルで形成された分子籠に生物学的もしくは薬学的活性を
有する物質の放出用組成物。
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