JPS6112667A - 置換イミダゾール - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は葵・ ｐ。

〔式中、Ｑは水素またはヒドロキン、Ｒ４およびＲ３は
独立して弗素または塩素を表す〕で示されるイミダゾー
ル誘導体およびその塩を提供するものである。

上記の式で示される化合物群は、酵素）′ロマターゼ阻
害活性を存するので、エストロゲン依存性疾患、特に哺
乳動物の乳がんの治療および予防に（ｆ用である。

（蕉１年杉（れ ニストロケン類はアンドロゲン系ステロイド類から合成
されろ。エストロゲンの生合成過程においては、芳香族
化が必須の工程である。一般に、このアロフタ・−セ（
芳香族化）酵素を効果的に阻害１−得たならば、エスト
ロゲン依存性疾壱の治療に有用であろうと考えられてい
る（カンサー・リザーチ（Ｃａｎｃｅｒ　　Ｒｅｓ（！
ａｒｃｌ＋）　４２巻、増刊、８：３２６１３（＋９８
２）参照）。

アロマターゼ阻害剤で治療し得るエストロゲン依存性疾
患には幾つかのしのがある。その様な疾患には、乳がん
、子宮内膜症、多嚢胞性卵巣疾患、良性乳房症、および
子宮内膜かん等が含まれる。

抗エストロゲン剤の乳がん治療における有用性は既に立
証されている（ブリティッシュ・ジャーナル・オプ・カ
ンザー（Ｂｒ、　、１　、　Ｃａｎｃｅｒ）２５　２７
０（＋９７１）参照）。２つの既知のアロマターゼ阻害
剤、テストラクトンおよびア、ミノグルテチミドは、乳
がんの治療に有効であることがイつかつている（カンザ
ー・リザーチ（同ヨ）参照）。

子宮内膜症は、子宮内膜の異常な増殖を特徴とする。子
宮内膜の増殖はエストラジオール依存性であり、従って
、エストロゲン生成阻害剤によってこの疾患の進行を停
止させることができるはずである。

良性乳房症は、しばしば線維嚢胞性乳房症とも呼ばれる
疾患であり、卵巣ステロイドホルモ７ン依存性と思われ
る（カンザー（Ｃａｎｃｅｒ）４９　２５３４（＋９８
２）参照）。この疾患に対してアロマターゼ阻害剤の使
用を試みた例はないが、抗エストロゲン類は有効である
と思われる（オブステトリクス・ギネコロノイ（Ｏｂｓ
ｔｅｔ、、　Ｇ　ｙｎｅｃｏｌ　、）　５４８０（＋９
７９）参照）。

多嚢胞性卵巣疾患ぼ、女性にお（づる不妊症の最も一般
的な原因の１つである。この疾患の病因は、ステロイド
の代謝異常にあるらしく、該疾患の主要な治療剤は抗エ
ストロゲン剤、クロミツこンである（クリニカル・エン
ドクリノロシイ（ＣＩｉｎ。

Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ　、　）±２’　　＋７７（＋９
８０）参照）。゛堕ノＵ例購−戚＋よび目咋 本発明はまた、」二記の式で示されるｊまたはそれ以−
にの化合物を、それに適した医薬用担体、希釈剤または
容器を用いて製剤化した医薬製剤を提供−４′ろちので
ある。本発明に係るこれらの製剤は、乳がんのＡ」きエ
ストロゲン依存性疾患にかかっている哺乳動物の治療に
特に有用である。

当業占には理解されることだが、本発明化合物の多くが
不整炭素を有している。本発明は特定の異性体に限定さ
れるものではなく、本発明に係る化合物の、個々のエナ
ンチオマー並びにラセミ体を包含するものである。

さらに、Ｌ記の式で示される、４−置換イミダゾールと
して描を、＼−れでいる化合物は、相当する５置換イミ
タゾ一ル互変異性体との平衡関係で存在しており、本発
明化合物について言及する場合、・これらの互変異性体
の両者を含んでいることは理解さＡ１よう。従って、本
発明の化合物は４（５）−置換イミダゾール類と呼ばれ
る。

本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩には、塩酸、硝酸
、リン酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸および亜リン
酸等の無機酸から誘導される塩類、並びに脂肪族モノ−
カルボン酸およびジ−カルボン酸、フェニル置換アルカ
ン酸、ヒドロキシ−アルカン酸、ヒ１ドロキンーアルカ
ンニ酸、芳香族酸、脂肪族スルホン酸および芳香族スル
ポン酸等の有機酸から誘導される塩類が含まれる。

従って、このような薬学的に許容し得る塩類には、例え
ば硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸
塩、硝酸塩、りん酸塩、−水素りん酸塩、二水素りん酸
塩、メタりん酸塩、ピロりん酸塩、塩化物、臭化物、沃
化物、弗化物、酢酸塩、プロピオン酸塩、カプリン酸塩
、カプリル酸塩、アクリル酸塩、ぎ酸塩、イソ酪酸塩、
カブロン酸塩、ヘプタン酸塩、プロピオール酸塩、しゅ
う酸塩、マロン酸塩、こはく酸塩、スペリン酸塩、セバ
シン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸、マンデル酸塩、ブ
チン−１，４−ジオエート、ヘキシン用、６−ジオエー
ト（二酸塩）、安息香酸塩、り四日安息香酸塩、メチル
安息香酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸
塩、メトキシ安息香酸塩、フタル酸塩、テレフタル酸塩
、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、クロ
ロベンゼンスルホン酸塩、キルンスルホン酸塩、フェニ
ル酢酸塩、フェニルプロピオン酸塩、フェニル酪酸塩、
くえん酸塩、乳酸塩、β−ヒドロキン酪酸塩、グリコノ
ール酸塩、りんご酸塩、酒石酸塩、メタンスルポン酸塩
、プロパンスルホン酸塩、ナフタレハ１−スルホン酸塩
およびナフタレン−２−スルホン酸塩な七が含よれる。

本発明の好ましい塩は、無機酸、特に塩酸から導かれる
塩てあろ１、 本発明に係る化合物は、当技術分野に於いて公表されて
いる方法で製造することができる。本発明に於いて用い
らイする化合物は、英国特許（ＣＢ）２、ｌｏ＋、１１
４号に一般的に教示されてはいるが、本発明の特許請求
の範囲の化合物は、具体的に開示されていない。本発明
の特許請求の範囲の化合物は、この英国特許出願に記載
された方法によって製造することができる。更に、米国
特許第４．１５２．、ｚ１号に教示されている２−置換
イミダゾール類の一般的製造方法に従い、以下に、Ｑが
水素またはヒドロキシである式（１）の化合物の一般的
な製造方法のチャートを示す 〔式中、Ｘは塩素または臭素である〕。

上のチャートに示した様に、イミダゾール（ＩＩ）を、
ツメデルホルムアミド、テトラヒドロフランの様な非反
応性溶媒中、水素化ナトリウム、ｎ−ブチルリヂウムな
どの強アルカリ金属塩基で処理する。この反応によって
イミダゾールの１−１２−および４−アルカリ金属誘導
体の混合物が得られるので、これを相当するメチルハラ
イドまたはケトン誘導体と反応させる。反応を約０〜１
００℃の温度で行った場合、通常２〜２４時間以内に反
応（Ｊ終了する。この反応によって、希望しない■−お
よび２−置換イミダゾールと共に、Ｑが水素またはヒド
ロキノである式（１）の相当する誘導体か得られる。異
性体は既知の方法、例えばクロマトクラフィーまたは結
晶化により分離することができろ。

式（１）で示されるカルビノール誘導体の別途合成法を
、以下のヂャートで示す 〔式中、Ｚは、例えばＣ，−Ｃ，アルキルであり、Ｘは
塩素または臭素である〕。

この方法では、４−イミダゾールカルボン酸の」”−ス
テルを、標亭的な方法に従って、適切なグリニヤー試薬
で処理する。この反応は、互いに適合し得る溶媒、例え
ばエーテル中、約−２０〜６゜℃の温度で行うのが一般
的である。この方法は、ツアウグ（’Ｚ　ａｕｇｇ）ら
により記載されている（ジャ。

−ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ。

Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、　）２３．８４７（１９５８））
。

このカルビノール誘導体（Ｑはヒドロキシ）は、水素化
合物の塩基性溶液を空気または酸素で処理することによ
り製造することもできる。逆に、カルビノール誘導体を
、米国特許第２，７２７，８９５号の方法に従って、水
素化合物に転換することもできる。

従って、本発明は、式： 〔式中、Ｑは水素またはヒドロキン、Ｒ１およびＲ２は
独立してＦまたはＣｅを表す〕で示される化合物または
その塩の製造方法であって、 （ａ）式： て示される化合物をまず式・ て示されるグリニヤー試薬と反応させ、次いて式で示さ
れるクリニヤー試薬と反応させてＱがヒドロキンである
式（１）の化合物を得るか〔式中、ＺはＣ，−Ｃ，アル
キルてあり、Ｒｍお、）；ひＲ，ｎの一方はＲ２てあっ
て他方はＲ７であり、Ｘは塩素または臭素である〕、ま
たは （ｂ）イミダゾールを順次、強アルカリ金属塩基および
式 で示される化合物と反応させ、得られた異性体を分離し
てＱがヒドロキシである式（’ｌ）の化合物を得るか、
または （Ｃ）イミダゾールを順次、岬アル、カリ金属塩基およ
び式・ 〔式中、Ｘは塩素または臭素を表す〕 で示される化合物と反応させ、得られた異性体を分離し
てＱか水素である式（１）の化合物を得、（ｄ）所望に
より、式（１）の生成物を塩化することを特徴とする式
（１）の化合物の製造方法を提供するものである。

以下に実施例を挙げて、本発明に係る化合物の製造法を
より詳細に説明する。

実施例１　４（５）［ビス（４−フルオロフェニル）メ
ヂル）　−ｊ　＋−１−イミダゾールメタルポル１、ア
ミド２００ｍ１！にイミダゾール２２ｇを入れた溶液に
、水素化ナトリウム９２ｇ（曲中５７％）を攪拌下に加
える。泡の発生がやんで、反応か終了したら、４，４“
−ノフルオロジフアシルメチルク【Ｊリド２２９を攪拌
しながら添加する。

この混合物を室温で２時間攪拌し、水蒸気浴」二、１５
時間加温ずろ。この混合物を氷水に注ぎ込み、」、−チ
ルを加え、層を分離ずろ。水層をエーテルて洗７’ｉｌ
　Ｌ、エーテル抽出物を合わせて水洗し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発させろ。

残留物をノリ力ゲルクロマトグラフィーにかけ、１−ル
エン中の１０％酢酸エチル、ｌ・ルエン中の２Ｇ％酢酸
」−チル、酢酸エチル／トルエン（＋／１．）（各混合
物２σつつ）で順次溶出し、２−〔ビス（４−フルオ（
７］Ｊニル）メヂル〕イミダゾール１．２ｇ（Ｒｆ−７
０６イ４、ンリカケルＴＬＣ板、酢酸エチル／トルエン
（＋／Ｉ）で溶出）、１−〔ビス（４−フルオ「Ｊフェ
ニル）メヂル〕イミダゾール１４．５ｙ（Ｒ，ｆ−０，
３０）、および所望の４（５）−（ビス（４−フルオロ
フグニル）メチルコイミダゾール１．９９ｙ（Ｒｆ＝０
．＋５）を得る。構造はＮＭＲおよび赤外吸収スペクト
ルにより確認。

χ夜敗圀　４（５）−〔（４−クロロフェニル）（４−
フルオロフェニル）メチルコイミダゾール実施例１に記
載の−・般的な製法に従い、イミダゾールおよび４−ク
ロロフェニル−４−フルオロフェニルメヂルクロリドか
ら、３１％の収率で標記化合物を得る。

実施例３　α、α−ヒス（４−クロロフェニル）−４（
５）−イミダゾールメタノール マグネシウム削り屑４．７９、ジエチルエーテル２ｒｎ
（ｌ中の触媒量（４滴）の１．２−ジブロモエタン、テ
トラヒドロフラン１００ｘ＆中の４−ブロモクロロベン
ゼン２５．０ｇからグリニヤー試薬をつくる。

約２時間攪拌した後、４〜イミダゾールカルボン酸メヂ
ル５．０ｇをテトラヒドロフラン５０Ｊｉに入れた溶液
を添加する。この混合物を１時間還流温度で加熱する。

テトラヒドロフランを留去し、残留物を水冷した塩化ア
ンモニウム溶液に注ぎ、酢酸ユ、チルて抽出ずろ。抽出
物を蒸発さＵると黄色ＡＩＪか得らイ１ろのて、これを
ンリカゲルクロマトグラフィーにか（Ｊ、酢酸エチル／
酢酸エチル中の１５％メタノールの夕゛ラノエントで溶
出ずろ。所望の両分を集めて蒸発させ、酢酸エチル／ヘ
ギザンから結晶化して標記化香物６４７ｇを得る。この
化合物１９をベンゼンから再結晶すると融点１１０１１
３℃の生成物５４．　Ｏｙｔｒｇが得られろ。

元素分析（Ｃｔ。＋、＋、、ｃｃ、Ｎ、Ｏとし−ζ）Ｃ
Ｉ−Ｔ　　　Ｎ　　　Ｃ（！ 理論値（％）：　６０−．４１　３．７９　８．７８　
２２．２１実測値（％）：　５９．９９　４．０３．８
．５４．　２２．２９本発明化合物１ｒｌは、ア［ノマ
ターゼ酵素阻害活性をイアして■Ｓす、従って、咄乳類
動物にお（′３ろ乳がん等の上ストロゲン依存性疾患に
対する予防的な、よ〕こは治療を１］的とした処置に使
用できる。本発明化合物のアロマターゼ阻害活性を、Ｂ
ｒｏｄｉｅらの、単離したラットの卵巣ミクロゾームを
用いろｈ法（ツヤ−ナル・オブ・ステロイド・バイオケ
ミス）・リイ（Ｊ、　　５ｔｅｒｏｉｄ　　■３ｉｏｃ
ｈｅｍ、　）７　７８７（＋９７６））の改良法により
証明した。この実験システムにおいては、妊馬の血清ゴ
ナドトロピンで処理したラットから卵巣ミクロゾームを
単離した。０．１μＭの４−アンドロステン−３，１７
−ジオン、ｌ　００．０００ｄｐｍの１，２４３Ｉ−（
］−アンドロステンジオン、上記のミクロゾームおよび
ＮＡＤ’ＰＩ（生成系を含有する反応容器（バイアル）
に被検化合物を加えた。試験したこの阻害剤の濃度範囲
は０．００５〜ＩＯμＭである。この測定法によれば、
アンドロステンジオンの芳香族化によって［’Ｈ］−Ｈ
２０が生成するので、これを、試料をクロロポルムで抽
出することによって分離し、得られた水層を活性炭処理
して遊離のステロイドを除く。試料を液体ンンヂレーン
ヨン分光器に入れて計数し、その結果を、阻害剤を加え
ずにインキュベートして得た対照試料における結果と比
較することにより、阻害率（％）を求める。効力は、基
質（アンドロステンジオン）の濃度が０．ＩμＭの場合
において、酵素活性を５０％阻害するのに必要な阻害剤
の濃度（μＭ）に基づいて表わす（Ｅ　Ｃ５゜）。

ｖ１ｊ記の式で示されろいくつかの化合物のＥＣ５，値
を表１に示４゛。

表　１　ラット卵巣ミクロゾームアッセイにお（Ｊろア
〔ノマターゼ阻害作用 ※ 仲〔（ヤウ１．−化０吻ｔ））’ｇ□ｂ（本イ列香二ｙ
」　　　　　　差身２．９１　　　　　　　　　＜０．
０５ ２　　　　　　　　　＜０．０．５ ３　　　　　　　　　　＜０．０５ ※　基質濃度ＯＩμＭの場合にアロマターゼ活性を５０
％阻害オろのに必要な被検化合物の濃度（単位μＭ）。

本発明の化合物群は、そのアロマターセ酵素阻害活性に
より、哺乳動物でのエストロゲン生成を阻害し得るので
、乳がんの如きエストロゲン依存性疾患の治療に有用で
ある。この様な活性作用を以下のインビボでの実験系に
より証明しノこ。

ｂ」・−←−Ａとす壜）−不−し胛−ケ匹４にυ閃月１
３丁口用未成熟な哩ウィスター・ラット（４５−５５ｙ
）を４〜５匹づ一ノの対照群と試験群とに分けた。被検
化合物をコーン７１１１に入れてガバーシュにより７日
間ｍｒＩ与えた。対照動物には被検化合物を含まないコ
ーン浦を与えた。試験開始後４白目になってはしめて、
被検化合物を投与している全動物と対照動物の半数に、
コーン浦に入れたテストステ【１ンプロピオネーｔ−１
，ｏｍｙを皮下庄射した。残りの対照動物には等量のコ
ーン油のみを与えた。

試験開始後７日日に、テストステロンプロピオネートで
処理したラットｉ引３１（］−テスＩ・ステロン１００
μＣ１を食塩水−エタノール（３：　Ｉ　（ｖ／ｖ））
溶液５０μρに入れたしのを皮乍注射した。

２時間後、動物を断頭して殺した。子宮を単離し、余分
の結合組織を除去して秤量した。表２に示した様に、コ
ーン浦で処理した動物の子宮は低重量てあり、これは、
非刺激対照または負対照を表わしている。テストステロ
ンプロピオネート処理した対照動物では、芳香族化によ
って生成したエストロゲンが子宮を刺激し、その結果重
量の増加が認められろ。芳香族化阻害作用を有する化合
物によって、子宮重量の増加は、テストステロン処理対
照群のそれに比べて有意に低くなっていることがわかる
。

（”　Ｈ］−−テスＩ・ステロン処理ラットの卵巣を摘
出し、余分な組織を掃除して除き、それを３．０ｍＭＭ
ｇＣＱ、・６Ｈ，０，３２０ｍＭシ、クロースおよび０
２５％トリトン グリコールｐーイソオタチルフェニルエーテル、ローム
およびハース（Ｒｏｈｍ　　ａｎｄ　　Ｂａａｓ））を
含有４゛る１．ＯｍＭりん酸カリウム緩衝液（ｐ！−１
６．５）２。

５ｎσ中てホモジナイズした。卵巣性ステロイドを、予
め２５〜１０（１ｍＣｇづつの標識していないエストラ
ノオール、エストリオールおよび」、ストロン、ＩＩＣ
らひに約１　０　（ｌ　Ｏｄｐｍのｌ”’Ｃ］エストラ
ジオールを添加したトルエン／エタノール９　：　ｌ　
（ｖ／ｖ）混液１　５岬−ζ抽出した。試１（１を渦巻
状に混合し、５００Ｘ９で１０分間遠心し、６機層をコ
ニカルフラスコに移した。残留物を更に２回、同様に抽
出した。後の薄層クロマトり゛ラフイーに備えて得機層
から溶媒を蒸発させた。

他方、水層にエタノール５　、　Ｏ　ｍＱを加えると、
卵巣のタンパク質が吐出した。４℃で一夜インギコベー
トした後、試ネ４を１　５　０　０　×ｇて１０分間遠
心した。上澄液を捨て、ペレットを０．３Ｎ水酸化カリ
ウムに溶かした。１３ｒａｄｆｏｒｄの方法（アナリヂ
イカル・バイオケミストリイ（Ａ　ｎａｌｙｔｉｃａｌ
Ｂｉｏｃｌｏ；ｍｉｓｔｒｙ）７２　　２４８（１．９
７６））によってタンパク質を測定した。

」−記の各抽ゴ」４液から得た何機性残留物をジクロロ
メタノ／メタノール（９　：　Ｉ　（ｖ／ｖ））混液に
溶かした。６試Ｉ＋から調製した溶液を、蛍光指示薬を
含んだ別々のノリカゲル薄層りロマトグラフィー用プレ
ーｉ・にスポットした。このプレートを、ジクＵ　Ｕメ
タン／酢酸エチル／メタノール／酢酸の１６０：３８：
１．５：Ｇ．５（ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）ｉｌｌ夜を用いて、
該プレートの−に端から３ｃｍ下方までの範囲で−・次
元的に展開した。風乾後、このプレートをノクロロメタ
ン／メタノール／水酸化アンモニウム１ｓ　Ｏ：１　９
：Ｉ（ｖ／ｖ／ｖ）混液で二次元的に展開した。プレー
１〜を風乾し、２　５　４　ｎｍのＵＶ光の下で観察し
た。

ｗｒｉｇｈｔの方法（ジャーナル・オブ・クロマ）・グ
ラフイー（、＋、ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ）、５
９　２２０（＋≦＋７１））に従い、観察されたスポッ
トにしるしをイ」（」、プレーＩ・にプリムリン（アセ
トン／水／（４１（ｖ／ｖ））中に０．００１％含有）
を噴霧することにより、３６５ｎｍのｔＪＶ光の下で、
更に他のステロイドを同定できるようにした。バギュー
ムラインに接続した、グラスウール栓を備えたパスツー
ル・ピペットを用いて、これらのスポットをプレー１・
から削り取った。ジクロロメタン０　、２　ｗＱを＋Ｉ
Ｂえ、次いてメタノール２　、　ＯｔｐＱづつで２回洗
浄４゛るこ七により、ステロイドを直接ンンチレーノミ
ン用容器に溶出させた。有機溶媒を蒸発させ、この容器
にンンヂレーンヨン液（Ｂｅｃｋｍａｎ　ＲｅａｄｙＳ
ｏｌｖ−Ｎ　Ａ）　Ｉ　Ｏ、ＯＲＱを加えた。試料を液
体シンチｌ／−ンジン分先器で分針した。［口Ｃ］〜ス
テロイドの回収量に堰づいて補正を行った。ステロイＩ
Ｓノ濃度はタンパク質１ｍｇ中の濃度（）工ムトモル、
１Ｏ−１５モル）て示されている。

本発明化合物は、経口、皮下、筋肉内、静脈内、杆皮お
よび経直腸を含む種々の経路て投与することがてきる。

本発明化合物は、一般に医薬組成物の形で用いられる。

それらの組成物は製薬業者周知の方法で製造され、少な
くとも１個の前記の式（１）で示される活性化合物を含
有している。

その様な医薬組成物は、活性成分である前記式の化合物
と、薬学的に許容し得る坦体上を含有している。この組
成物を調製するには、通常、活性成分を坦体と混合する
か坦体で希釈するか、または、カプセル、ザノエ、紙等
の容器の形状を打ずろ保持体内に封入する。

坦体が希釈剤である場合、それは活性物質に対オる賦形
薬、補形薬または媒質として作用する固型物質、半固型
物質または液体物質である。例えば、本発明の組成物は
、錠剤、火剤、粉剤、ロゼンジ、ザンエ剤、カンエ剤、
エリキンル剤、乳剤、液剤、シロップ剤、懸濁剤、噴霧
剤（固体として、または液体媒質に入れて）、軟膏（例
えば活性化合物を最高１０重量％含有するもの）、ゼラ
チン軟カプセルおよびゼラチン硬カプセル、生薬、滅菌
注射用液並びに滅菌包装粉剤等の網形をとり得る。

適当な坦体、補形薬または希釈剤には、例えば、乳糖、
デキストロース、シュクロース、ソルビトール、マンニ
トール、デンプン、アカシアゴム、リン酸力ルンウム、
アルギネート類、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース
、ポリビニルピロリドンこセルロース、トラガカント、
ゼラチン、ンロツプ、メチルセルロース、オキシ安息香
酸メチル、オキシ安息香酸プロピル、タルク、ステ・ア
リン酸マグネシウム、水および銖油が含まれる。また、
本発明の医薬製剤には滑沢剤、湿潤剤、乳化剤および懸
濁剤、防腐剤、甘味料またはフレーバー等を添加しても
よい。本発明の組成物は、当業者周知の方法を用いて、
患者に投与した後に活性成分を迅速に、持続的にまたは
遅ピして放出する様に製剤化することができる。

経口投与の目的には、本発明化合物を坦体および希釈剤
と混合して錠剤に打錠したり、ゼラチンカプセルに充填
することができる。あるいはまた、この混合物を１０％
ブドウ糖水溶液、等張性食塩水および滅菌水等の液体に
溶解し、静脈内投与、または注射してもよい。この様な
溶液を、所望により凍結乾燥して滅菌アンプルに保存し
ておき、用時滅菌水を加えて筋肉内注射のための注射液
に［１を調製し得るようにしてムよい。

これらの組成物は、投与剤形中に活性成分が約１〜約５
０　’Ｏｍｙ、より一般的には約５〜約３００ｎ９含打
される様に、投Ｊｊη１位網形に製剤化することか好ま
しい。“投す単位剤ＩＩ；　’“という語句は、ヒト対
象または他の呻乳動物に対して適切な単一のＩＩ量を含
む、物理的に独ｑした一つの投与単位であ−−ζ、所望
の治療効果を現わすことが予測されろに１算量の活性成
分ど、所望の製薬用坦体とを含イ゛」づ′るものを指す
。

活性化合物は広範な用量域で有効である。例えば１Ｆ１
当たりの投！−Ｊ量は通常的００５〜３００’ｘ９／ｋ
ｆの範囲内となろう。ヒト成人に対する治療時には、約
０１〜約５０ｔｐｇ／ｋｉを１回でまた（Ｊ分割投Ｌ５
渠るとよい。しかしながら、実際の投与量は、治療条件
、選ばれた投与化合物、個々の患者の年令、体重および
応答性、症状の重篤度、並びに選択さイまた投与経路等
を含む関連事項に照らして医師か決定するので、−ヒ記
の用量域が決して本発明の範囲を限定するものでないと
いうことは理解されろであろう。

以下に製剤に関する実施例を挙げ、本発明の実施態様を
更に詳しく説明する。これらの製剤例は単なる例示にす
ぎず、いかなる意味においても本発明の範囲を制限する
ものではない。これらの製剤中には、面記の式で示され
る本発明の医薬化合物が、活性成分として含有されてい
る。

実施例４　以下の成分でセラチン硬カプセルを調製する
。

収□外　　　　　　　　　里勺呪２カプセル）４（５：
）−〔（４−フルオロ フェニル）（４−クロロフェ ニル）メヂル〕イミダゾール　　　２５０乾燥デンプン
　　　　　　　　　　２００ステアリン酸マグネシウム
　　　　−１０計　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　４６０七記成分を混合し、ゼラチン硬カプセルに内
容Ｌ〒目６０ｕとして充填ずろ。

実施−（４１−Ｆｉ　　薬物２０ｘｇを含有するカプセ
ル剤を以ト−の如くにして調製する。

吹−グー　　　　　　　　１（１）／丸肴νす４（５）
−Ｃ（４−フルオロ フ」−ニル）（４−クロロフェ ニル）メチルコイミダゾール　　　　２０デンプン　　
　　　　　　　　　　　　８９微結晶セルロース　　　
　　　　　　８９ステアリン酸マグネノウム　　　　−
２計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　２００
活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
クイ、ンウムを混合し、Ｎｏ、４５メソシコのふるい（
Ｕ、　Ｓ、　５ｉｅｖｅ）にかけ、容！２００ｘｙてセ
ラチン硬カプセルに充填する。

実−施ｆＭＩ　Ｇ−活性成分１００　ｍｇを含（１−す
るカプセル剤を以ドの如く調製する。

ｊ戊　分　　　　　　　　　量／カプセルα、α−ヒス
（４−クロロフェ ニル）−，４（５）−イミグゾール メタノール　　　　　　　　　　　１００１ｇポリオキ
ンエチレンソル ビタン・モノオレエート５０ｍｃｇ デンプン末　　　　　　　　　　２５０ｚｇ」二記成分
を良く混合し、空のゼラチンカプセルに充填する。

実施例７　活性成分１０ｘｙを含有する錠剤を以下の方
法で調製する。

成−分　　　　　　　　　　　　量（１１ｙ／錠）４（
５）−（１，１−−ビス （４−フルオロフェニル） メチル〕イミタゾール　　　　　　　１０デンプン　　
　　　　　　　　　　　　４５微結晶セルロース　　　
　　　　　　３５ポリビニルピロリドン （１０％水溶液として）　　　　　　　　４カルボキシ
メチル・デンプン ・ナトリウム　　　　　　　　　　　　４．５ステアリ
ン酸マグネノウム　　　　　Ｏ０５タルク　　　　　　
　　　　　　　　−−−−Ｖ−旧　　　　　　　　　　
　　　　　　１００話性成分、デンプンおよびセルロー
スをＮｏ、４５メソノ：＋、ＱＪ、　Ｓ、　５ｉｅｖｅ
、アメリカ標準ふるい）のふるいにか（ＪてＪ、く混合
しておく。得られた粉末をポリビニルピロリドン溶液と
混合した後、Ｎ。

Ｉ４メツノコ（Ｕ、　Ｓ、　５ｉｅｖｅ）のふるいにか
ける。

この様にして得られた顆粒を５０〜６０℃て乾燥り、ｌ
ｌｏ、　Ｉ　８メソｉ／、ｂ、（Ｕ、　ｓ、　５ｉｅｖ
ｅ）のふるいにか（ｊろ。次いて、予めＮｏ、６０メソ
シユ（Ｕ、５ｓｉｅｖｅ）のふるいに通しておいたカル
ボキンメチルデンプン・す）・リウム、ステアリン酸マ
グネンウノ、わｊ−びタルクをこの顆粒に加え、混合し
た後、打錠機に入れた７１錠し、各１００巧の錠剤を得
る。

実−輝−例且　以Ｆの成分て錠剤を調製４−る。

成−１分　　　　　　　　　　　　　　　量（１１ｇ／
錠）４　（５）−〔（４−−フルオロフェ ニル）（４−り〔１０フエニル）メ チルコイミダゾール　　　　　　　２５０微結晶セルロ
ース　　　　　　　　４００溶融二酸化ケイ素　　　　
　　　　　１０ステアリン酸　　　　　　　　　　□−
髪計　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　６６５
上記成分を混合し、各６６５Ｈの錠剤に打錠する。

害員ｍ１９　　活性成分２５ｍｇを含有する生薬を以下
の如くに調製する。

量（ｍｇ／坐薬生 薬−（４−フルオロフェニル）− α−（４−クロロフェニル）−４ （５）−イミダゾールメタノール　　　２５飽和脂肪酸
グリセリドを加えて計２０００ｏとずろ。

活性成分をＮｏ、６０メツツユ（Ｕ、　Ｓ、　５ｉｅｖ
ｅ）のふるいにかけ、最小限度の加熱によって予め融か
しておい、た飽和脂肪酸グリセリド中に懸副する。

次いでこの混合物を公称容ｉ２ｇの生薬型に注入して放
冷する。

実施例（準　用量５ｍ（ｌ中に薬物５ｍｇを含有する懸
濁液を以下のなＩ＋＜に調製する。

１席−一部−ｍ（懸濁液５靜１４す ４（５）、−（ビス（４−フルオ ロフＪニル）メチル〕イミダ ゾール　　　　　　　　　　　　　　５屑９カルポキノ
メヂルセルロース・ す）・リウム　　　　　　　　　　　　５０Ｉ９ノしノ
ツプ　　　　　　　　　　　　　］、２５１１ｇ安息香
酸溶液　　　　　　　　　０．１０順フレーバー　　　
　　　　　　　　　適量着色料　　　　　　　　　　　
　　　適量精製水を加えて計！５Ｒ（ｌとする。

薬物をＮｏ、ｄ５メツノー＋、　（Ｕ　、　Ｓ　、　５
ｉｅｖｅ）のふるいにかＣＪ、カルボキノメチルセルロ
ース・すトリウムわ、ｊユびン［ｌツブと混合して滑ら
かなペースト状に４−ろ。安い、香酸溶液、フレーバー
および着色寧゛１を少量の水で薄め、攪拌しながら加え
る。次いて所望の容ＮＺこなるまで水を加える。

未−１１１ｉ−ｐｊ、　、１、−１　　以下の成分を含
有している噴霧剤溶液を調製４−る。

ｆＬ−ラと　　　　　　　　　　　量（重量％）α−（
４−フルオロフェニル）− α−（４−クロロフェニル）−４ （５）−イミダゾールメタノール　０．２５エタノール
　　　　　　　　　　２９．７５プロペラント２２　　
　　　　　７０．σＯ（クロロノフルオロメタン） 活性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペ
ラント２２の一部に加え、−３０℃に冷却して充填装置
に移す。所望量をステンレス銅製の容器に入れ、残りの
プロペラントで希釈する。

次いでバルブ一式を容器に取り付ける。

特許出願人　イーライ・リリー・アンド・カンパニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｑは水素またはヒドロキシ、Ｒ＿１およびＲ＿
   ２は独立してＦまたはＣｌを表す〕 で示される化合物またはその塩。 ２、α，α−ビス（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミ
   ダゾール−４（５）−メタノールまたはその塩。 ３．４−〔（４−クロロフェニル）（４−フルオロフェ
   ニル）メチル〕−１Ｈ−イミダゾールまたはその塩。 ４．４−ビス（４−フルオロフェニル）メチル〕−１Ｈ
   −イミダゾールまたはその塩。 ５、第１項〜第４項のいずれかに記載の化合物を薬学的
   に許容し得る賦形剤または担体と共に含有する医薬組成
   物。 ６、式： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｑは水素またはヒドロキシ、Ｒ＿１およびＲ＿
   ２は独立してＦまたはＣｌを表す〕 で示される化合物またはその塩の製造方法であって、 （ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で示される化合物をまず式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるグリニヤー試薬と反応させ、次いで式▲数式
   、化学式、表等があります▼ で示されるグリニヤー試薬と反応させてＱがヒドロキシ
   である式（ I ）の化合物を得るか 〔式中、ＺはＣ＿１−Ｃ＿４アルキルであり、Ｒｍおよ
   びＲｎの一方はＲ＿１であって他方はＲ＿２であり、Ｘ
   は塩素または臭素である〕、または （ｂ）イミダゾールを順次、強アルカリ金属塩基および
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と反応させ、得られた異性体を分離し
   てＱがヒドロキシである式（ I ）の化合物を得るか、
   または （ｃ）イミダゾールを順次、強アルカリ金属塩基および
   式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは塩素または臭素を表す〕 で示される化合物と反応させ、得られた異性体を分離し
   てＱが水素である式（ I ）の化合物を得、（ｄ）所望
   により、式（ I ）で示される生成物を塩化することを
   特徴とする方法。