JPS61118391A - セフアリン誘導体及びその製造方法並びにそれを含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の概要〕 本発明は式（１） （式中、Ｒ及びＲはそれぞれ他と無関係に水素原子又は
低級アルキル基であ）、Ｒは水素原子、低級アルコキシ
カルゲニル基、カルボキシル基又は遊離のもしくは保護
されたカルボキシル基であシ、Ｒ４は水素原子、脂肪族
基、芳香族基、芳香族−脂肪族基又は脂環式基であシ、
Ｗは水素原子であ夛、そして２は１．２−ジヒドロキシ
エチル基、２−ヒドロキシエチル基又はヒドロキシメチ
ル基であってその少なくとも１個のヒドロキシル基は脂
肪族０６〜．。カルボン酸によってエステル化されてい
るか又は脂肪族Ｃ６〜６゜アルコールによりてエーテル
化されておシ、またその他のヒドロキシル基は、存在す
るならは、遊離基であるか、脂肪族０２〜．。カルがン
酸によってエステル化されているか、又は脂肪族Ｃ４〜
３゜アルコールでエーテル化されているものであシ、あ
るいはＷはヒドロキシメチル基又は脂肪族Ｃ６〜５ｏカ
ルＩン酸によりてエステル化されているか又は脂肪族０
６〜．。アルコールによりてエーテル化されているヒド
ロキシメチル基であシ、セして２は脂肪族０６〜．。カ
ルメン酸によってエステル化されているか又は脂肪族０
６〜．。アルコールによってエーテル化されているヒド
ロキシメチル基である） で表わされるセファリン誘導体、及びこれらの化合物の
塩を、ヒトを含めた温血動物におけるウィルス感染の予
防及び治療のために、並びにヒトを含めた温血動物にお
ける９イルス感染の予防及び治療に用いるための医薬製
剤の製造のために、又はウィルス感染の予防及び治療に
適した前記式（Ｉ）の化合物の製造のための中間体とし
て使用することに関する。

本発明はまた、抗りイルス的に活性な量の前記式（１）
の化合物又はその薬学的に許容される塩を投与すること
を特徴とする、ヒトを含めた温血動物におけるウィルス
感染の予防及び治療法に関する。

本発明は更に、活性成分として、特に唯一の活性成分と
して、前記のような式（１）の薬学的に許容される化合
物又はそのような化合物の薬学的に許容される塩を医薬
担体と一緒に含有する新規な医薬製剤に関する。

本発明はまた、ヒト又は動物の治療法に用いるための、
ヒト又は動物の治療法としての用途が従来技術の一部と
はなっていない前記の群からの前記式（１）の化合物、
及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩に関し、又
これらの化合物を含有する医薬製剤、及びすれらの製法
に関する。

本発明は更に、前記式（１）の新規な化合物及びこれら
の化合物の塩、そのような化合物又はそのような塩を活
性成分として含有する医薬製剤、医薬としてのそれらの
使用、及びこれらの化合物及びその塩の製法に関する。

本明細書において、低級アルキル基Ｒ及びＲ２は特にメ
チル基又はエチル基である。

低級アル；キシカルボニル基Ｒ３は特にメトキシカルが
ニル基又はエトキシカル−ニル基である。

保護されたカルメΦシル基Ｒ５はカルはキシル保護性基
にようて保護されたカルぎキシル基である。

保護性基及びそれらの導入、除去法は、例えば、１９７
３年に英国及び米国のプレナム・ブレス（Ｐｌ＊ｎｕｍ
　Ｐｒｅｓｓ　）社から発行されたＰｒｏｔｅｃｔｉｖ
ｅＧｒｏｕｐａ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓ
ｔｒｙ　’、１９７４年に西独のｒオルグーデイエムー
ペルラーグ（Ｇｅｏｒｇ−Ｔｈｉｅｍｅ−Ｖｅｒｌｍｇ
　）社から発行されたＨｏ　ｕｂ　ｅ　ｎ−Ｗａｒ　ｙ
１著″Ｍ＠ｔｈｏｄｅｎ　ｄｅｒ　ｏｒｇａｎｉｓｃｈ
ｅｎＣｈ＊ｍｉｅ”、第４版、ｖｏｌ、１ｓ／１．及び
１９８１年に米国のジ曹ン・ウィリー・アンド・サンズ
（Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　５ｏｎｓ　）社から発行
されたＴｈ＠ｏｄｏｒａ　Ｗ、　Ｇｒｔ＠ｎｅ　ＩＩ″
Ｐｒｏｔｓｃｔｌｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　５ｙｎｔｈ＊ａｉｍ”に記載されている。

保護性基の特徴はそれらが容易に除去できること、即ち
、例えば加溶媒分解、還元、光分解によりて、又はその
他の生理学的条件下で望ましくない二次反応が起ること
なしで除去できることである。

カルゲキシル基は普通にはエステに化形態で保護され、
そのようなエステル基は温和な条件下で容易に裂開でき
る。この方法で保護されたカルゼキシル基はエステル化
基として特に、１位置で枝分れしているか又は１又は２
位置で適当に置換されている低級アルキル基を含む。エ
ステル化形態の好ましいカルゲキシル基は、とシわけ、
第三低級アルコキシカルボニル基、例えば第三ブトキシ
カル−ニル基；１個又は２個のアリール基をもつアリー
ルメトキシカルがニル基であってそのアリール基が場合
によって、例えば、低級アルキル基（例えば第三低級ア
ルキル基、例えば第三ブチル基）、低級アルコキシ基（
例えばメトキシ基）、ヒドロキシル基、ハロダン原子（
例えば塩素原子）及び（又は）ニトロ基によってモノ置
換又はＩり置換されていてもよいフェニル基であるもの
、例えば、場合によって例えば上記のように置換されて
いてもよいペンジルオキシカルゲニル基（例えば４−メ
トヤシペンジルオキシカルゲニル基又は４−ニトロベン
ジルオキシカルゲエル基）、又は場合によって例えば上
記のように置換されていてもよいジフェニルメトキシカ
ル？ニル基（例えばジフェニルメトキシカルがニル基又
はジー（４−メトキシフェニル）メトキシカルゲニル基
；１−低級アルコキシ低級アルコキシカルボニル基、例
えばメトキシメトキシカルゲニル基、１−メトキシエト
キシカルブニル基又は１−エトキシメトキシカル？ニル
基；１−低級アルキルチオ低級アルコキシカルＩニル基
、例えば１−メチルチオメトキシカルブニル基又は１−
エチルチオエトキシカルボニル基；アロイルメトキシカ
ルゲニル基であってそのアロイル基が場合によって例え
ばノーロダンぶ子（例えば臭素原子）によって置換され
ていてもよいベンゾイル基であるもの、例えば７エナシ
ルオキシカルボニル基；２−へロ低級アルコキシカルゴ
ニル基、例えば２，２．２４リクロロエトキシカルゴニ
ル基、２−ブロモエトキシカルビニル基又は２−ヨード
エトギシカル♂ニル基；２−（トリ置換シリル）エトキ
シカルブニル基であって各々の置換基は他とは無関係に
、場合によって例えば低級アルキル基、低級アルコキシ
基、アリール基、ハロゲン原子及び（又は）ニトロ基に
よって置換されていてもよい脂肪族炭化水素基、芳香族
−脂肪族炭化水素基、脂環式炭化水素基又は芳香族炭化
水素基、例えば対応する。場合によって置換されていて
もよい低級アルキル基、７工二ルー低級アルキル基、シ
クロアルキル基又はフェニル基であるもの、例えば２−
トリ低級アルキルシリルエトキシカルぎニル基（例えば
２−トリメチルシリルエトキシカルブニル基又は２−（
ジ−ｎ−ブチルメチルシリル）エトキシカルぎニル基）
、又は２−トリアリールシリルエトキシカルボニル基（
側光ば２−トリフェニルシリルエトキシカルボニル基）
である。

前記及び後記の有機シリル基は好ましくは、珪素原子の
置換基として低級アルキル基、特にメチル基を含有する
。相幽するシリル基は特にトリ低級アルキルシリル基、
特にトリメチルシリル基、及びジメチル第三ブチルシリ
ル基である。

好ましい保護されたカルぎキシル基は第三低級アルコキ
シカル−ニル基（例えば第三ブトキシカル−ニル基）、
及び特に、場合によって例えば上記のように置換されて
いてもよいベンジルオキシカルぎニル基又はジフェニル
メトキシカルボニル基（例Ｌｔｄ　４−二トロペンジル
オキシカルビニル基）、及び一層特定的に２−（）リメ
チルシリル）エトキシカルぎニル基である。

脂肪族基、芳香族基、芳香族−脂肪族基又は脂環式基Ｒ
４は特にリン酸保護性基であシ、例えば低級アルキル基
（例えに、特にメチル基）、場合によって置換されてい
てもよいフェニル基（例えば２−クロロフェニル基）、
又は場合によってはフェニル部位で置換されていてもよ
いフェニル−低級アルキル基（例えば、特にペンシル基
又は４−二トロペンゾル基）テアル。

脂環式基Ｒ４は特に、５又は６個の炭素原子をもつシク
ロアルキル基であシ、置換されていないか又は例えば低
級アルキル基、ヒドロキシル基又は低級アルカノイルオ
キシ基（例えばアセトキシ基）によって置換されておシ
、例えば２．３，４．５．６−ペンタヒドロキシシクロ
ヘキシル基（例エバ１−デオキシーミオーイノシデル基
）又は２．３，４．５．６−インタアセトキシシクロヘ
キシル基である。

脂肪族Ｃ６〜、。力／Ｉ／？ン酸は好ましくは偶数個の
炭素原子、特に１２〜２４個、一層特定的には１６〜２
４個、そして非常に特定的には１６〜２４個の炭素原子
をもち、枝分れ鎖又は好ましくは直鎖であシ、そして特
に、置換された又は好ましくは置換されていないアルカ
ン酸又はアルケン酸であシ、アルケン酸については１〜
３個の離れた二重結合を含むことが可能であシ、例えば
天然産脂肪酸、例えば特にノ譬ルミチン酸、オレイン酸
又はステアリン酸、又はリノール酸又はリルン酸がある
。カプリン酸、ラツリン酸、ネルゲン酸及びリグノ七リ
ン酸も脂肪族Ｃ６〜、。カル？ン駿の例として記載して
もよい。

脂肪族Ｃ６〜３ｏアルコールは好ましくは偶数個の炭素
原子、特に１２〜２４個、一層特定的に１６〜２４個、
非常に特定的には１６〜２２個の炭素原子をもち、枝分
れ鎖又は好ましくは直鎖であシ、そして特に、置換され
たまたは置換されていないアルカノール又はアルクノー
ルであシ、置換基として、例えばヒｐ　ａキシル基、ア
ミノ基、アルカノールアミン基又はアルケノイルアミノ
基が挙げられる。

基２の定義で言及した脂肪族Ｃ２〜３ｏカルゴン酸は特
に、場合によりて置換されていてもよいアルケン酸又は
、好ましくはアルカン酸、例えば酢酸、グロビオン酸又
は酪酸、又は前記した脂肪族Ｃ６〜３ｏカル？ン酸の１
つである。

基２の定義で言及した脂肪族Ｃ２〜、。アルコールは特
に、置換された又は好ましくは置換されていない３０個
までの炭素原子を持つアルクノール又は好ましくはアル
カノール、例えばメタノール、エタノール、又は前記の
脂肪族Ｃ６〜３ｏアルコールの１つである。

前記及び後記で用いる一般的な用語は好ましくは下記の
意味をもつ： 接頭辞”低級“は７個以下、特に４個以下の炭素原子を
もつ基を表わす。

フェニル基の置換基は特に低級アルキル基、ノ・ロダン
原子、低級アルコキシ基、ニトロ基又は低級アルコキシ
カルぎニル基である。

低級アルキル基は例えばｎ−グロビル基、ｎ−ブチル基
、イソブチル基、第ニブチル基、第三ブチル基、又ｎ−
−１？ンチル基、ｎ−ヘキシル基又はｎ−へグチル基で
あるが、しかし特にメチル基、エチル基又はイソブチル
基である。

ハロダン原子は特に塩素原子又は臭素原子、又弗素原子
又は沃素原子である。

低級アルコキシ基は特にメトキシ基又はエトキシ基であ
る。

低級アルゴキシカル♂ニル基は特にメトキシカル？ニル
基又はエトキシカルブニル基である。

Ｒ４が水素原子であるか又はＲ３がカル？キフル基であ
る前記式（１）の化合物は、適したー値があるならば、
内部塩の形態、即ち双生イオン形態であってもよい。

前記式（１）の化合物は、例えば、１個以上の塩基性基
を含むならば、外部の酸とで、例えば無機酸、例えば鉱
酸、例えば塩酸、硫酸又はリン酸とで、又は適当な有機
カルがン酸又はスルホン酸、例えばトリフルオロ酢酸、
酢酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、くえん酸、メタ
ンスルホン酸又は４−トルエンスルホン酸とで、そして
又アミノ酸、例えばアルギニン及びリシンとで酸付加塩
を形成してもよい。

一前記式（１）の化合物は、例えば、塩基性基よシも多
数の酸性基を含むならば、例えばＲ４が水素であシそし
てＲ３がカルゲキル基であるならば、金属塩、例えばア
ルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩、例えばナトリワ
ム塩、カリウム塩、マグネシワム塩又はカルシワム塩を
形成してもよく、又アンモニア又は適当な有機アミンと
でア／モ二つム塩を形成してもよく、塩形成に対しては
特に脂肪族、脂環式、脂環式−脂肪族又は芳香族−脂肪
族の第一、第二又は第三の七ノー、ジー又はＩリアミン
、並びに複素環式塩基、例えば低級アルキルアミン（例
えばトリエチルアミン）、ヒドロキシ低級アルキルアミ
ン（例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−
とドロキシエチル）アミン、２−ヒドロキシエチルジエ
チルアミン又はトリー（２−ヒドロキシエチル）アミン
）、カルデン酸の塩基性脂肪族エステル（例えば４−ア
ミノ安息香酸２−ジエチルアミノエチルエステル）、低
級アルキレンアミン（例えば１−エチルピペリジン）、
シクロアルキルアミン（例えばジシクロヘキシルアミン
）、又はベンジルアミン（例えばＮ、Ｎ’−ジベンジル
エチレンジアミン）、及びピリジン型の塩基（例えばピ
リジン、コリジン又はキノリン）が適している。

単離又は精製の目的で薬学的に許容されない塩を用いる
ことも可能である。しかしながら、薬学的に許容される
非毒性塩のみが治療に用いられ、それでこれらが好まし
い。

本発明の新規な化合物は多数の価値のある薬理学的特性
をもっている。

本発明に従って、前記式（１）の前記のホスファチゾル
化合物及びそれらの薬学的に許容される塩は、例えば、
後記の実施例で例示として示した動物試験から明らかな
ようにフィルス感染の予防及び治療の両方に顕著に適し
ていることが予想外に見出された。これらの動物試験に
おいては、マウス又はモルモットのような動物を、非処
理（対照）動物の全部又は大多数に致命的な量、例えば
ＬＤ８８〜．。で最も変化に富むタイプのウィルスに感
染させ、感染の過程を非処理対照動物で観察し、そして
感染の前、感染と同時又は感染の後に前記の化合物又は
その塩の１ｓで処理した動物と比較した。

前記式（Ｔ）の化合物を感染の数日前から幾週間か前に
、例えば４週間前に投与した時でさえも予防効果が達成
されること、及び化合物を感染の数日後、例えば１週間
後に投与する時に治療効果が依然として達成されること
が見出されている。

前記の化合物が有効な広汎ウィルススペクトルもまた注
目に値する。

前記式（Ｉ）の化合物は下記で明記するウィルスによっ
て引起される病気の予防及び治療に特に使用できる〔学
名についてはＰｒｏｇ、　ｍｅｄ、　Ｖｉｒｏｌ。

２６．２１４−２３２（１９８０）及び２８．２０８−
２２１（１９８２）に記載されたＪ、　Ｌ、Ｍ＠１ｎｉ
ｃｋの報文を参照のこと〕： 立方相称及び裸ヌクレオカグシドをもつＤＮＡクイルス
、カプセルに包まれたピリオンをもつＤＮＡワイルス、
及び立方相称をもつＲＮＡヒイルス及びカプシドのらせ
ん相称をもつもの。

前記式（１）の化合物は、カプセルに包まれたピリオン
及びカプシドの立方相称をもつＤＮＡクイルスの場合、
カプシドの立方相称及び裸ビジオ／をもつＲＮＡウィル
スの場合、及びカプシドのらせん相称をもち、ヌクレオ
カグシドカグセルが表面膜の所に位置しているＲＮＡウ
ィルスの場合に好ましく用いられるが、アテノビリダエ
（ａｄｅｎｏマ１ｒｉｄａｅ）、ポシスピリダエ（ｐＯ
Ｘマ１ｒｉｄａｅ）及びコロナピリダニ（ｃｏｒｏｎａ
ｖｉｒｉｄａｅ）　、例えば、特に、ヒトコロナウィル
ス（ｈｕｍａｎ　ｃｏｒｏｎａ　ｖｉｒｕａｅｓ）の場
合にも用いられる。

前記式（１）の化合物は特にヘルペスピリダニ（ｈｅｒ
ｐ＋ｌｌ５ｖｉｒｉｄａ＊）、ピコルナピリダニ（ｐｉ
ａｏｒｎａｖｉｒｉｄａ＊）及びミクソフィルス（ｍｙ
ｘ。

マｔｒｕｓ＠ｓ）の場合に用いられるが、マスタデノワ
イルス（ｍａｓｔａｄｅｎｏ　ｖｉｒｕａｅｓ）、例え
ば、特にヒトアデノウィルス（ｈｕｍａｎ　ａｄ＠ｎｏ
　ｖｉｒｕｓｓｓ→の場合、コルドポシスビリナエ（ｅ
ｈｏｒｄｏｐｏｘｖｉｒｉｎａｅ）、例えば、主として
オルソデシスウイルス（ｏｒｔｈｏｐｏｘ　ｖｉｒｕａ
ｅｓ　）　、例えば、特にノシクシニアウイルス（ｖａ
ａｃｌｎｌａ　ｖｉｒｕｓｓ　）の場合、レオピリダニ
（ｒｅｏｖｉｒｌｄａｅ）、とシわけ（特にヒト）ロー
タフィルス（ｒｏｔｓ　ｖｉｒｕａｅｓ　）の場合、及
びカリシピリダニ（ｃａｌｌａｉマ１ｒｌｄａｅ）及び
ラープドピリダエ（ｒｈａｂｄｏｖｉｒｉｄａｅ）　、
例えば、特にヒト、そしてまたツマ類、クシ類及びツタ
類におけるベシクロクイルス（マ・５ｌｃｕｌｏマ１ｒ
ｕｓｅｓ　）の場合にも用いられる。

前記式（１）の化合物は主としてアルファ・ヘルペスピ
リダニ（ａｌｐｈａ−ｈｅｒｐａｓｖｉｒｉｎａａ）　
、例えばパリセラウィルス（ｖａｒｉｃｓｌｌａ　ｖｉ
ｒｕａｅｓ）、例えばヒト・バリセラ・ジスターフィル
ス（ｈｕｍａｎｖａｒｌｃｅｌｌａ−ｚｏｓｔｅｒ　ｖ
ｉｒｕａｅｓ　）、リーノワイルス（ｒｈｉｎｏ　ｖｉ
ｒｕｓｅｓ）　、カルディオツイルス（ｃａｒｄｉｏ　
ｖｉｒｕｓｅｓ　）及びオルソ・ミクソピリダニ（ｏｒ
ｔｈｏ−ｍｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）の場合に用いられる
が、ペーターヘルペスピリナエ（ｂｅｔａ−ｈｅｒｐｅ
ｓｖｌｒ　１ｎａｏ　）、例えば、特にヒト・シトメガ
ロワイルス（ｈｕｒｎａ’ｎｃｙｔｏｍｅｇａｌｏ　ｖ
ｉｒｕｓｅｓ）の場合、アフソワイルス（ａｐｈｔｈｏ
　ｖｉｒｕａｅ＋ｓ　）　、特に、駅路動物（例えば、
特にクシ類）におけるアフソウイルスの場合、及びパラ
・ミクソピリダニ（ｐａｒａ　−ｍｙｘｏｖｌ　ｒ　ｆ
　ｄａａ　）、例えば、特にニーーモウイルス（ｐｎｅ
ｕｍ。

ｖｉｒｕｓｅｓ）　（例えばヒトにおける呼吸多核質ウ
ィルス（ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙ　５ｙｎｃｙｔｉａｌ
　ｖｉｒｕｓｅｓ）　］、そしてその上に例えばモルピ
１７−フィルス（ｍｏｒｂｉｌｌｌ　ｖｉｒｕｓｅｓ　
）又はパラ・ミクソフィルス（ｐａｒａ−ｍｙｘｏ　ｖ
ｉｒｕａｔａ）、例えば）４う０インフルエンデワイル
ス（ｐａｒａ−１ｎｆｌｕ＠ｎｚａ　ｖｉｒｕｓｅｓ）
、例えば、センダイウィルス（５ａｎｄａｌ　ｖｉ　ｒ
ｕｓｅｓ）ヲ含メてヒト・ノぐう・インフルエンザウィ
ルス（ｈｕｍａｎ　ｐａｒａ−ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　ｖ
ｉｒｕａｅｓ　）の場合、並びにアルボウィルス（ａｒ
ｂｏ　ｖｉｒｕｓ・Ｓ）又はペシクロウイルス（ｖｅｓ
ｉｃｕｌｏ　ｖｉｒｕｓｅｓ）、例えばベシキ、ラー・
ストマチチスクイルス（ｖｅｓｉｃｕｌａｒｓｔｏｍａ
ｔｉｔｉｓ　ｖｉｒｕｓｅｓ）の場合にも用いられる。

前記式（Ｉ）の化合物は非常に特定的にンングレックス
ウイルス（ｓｉｍｐｌｔｘ　ｖｌｒｕａａｓ）、例えば
ヒト・ヘルペス・シングレッシスワイルス（ｈｕｍａｎ
Ｉ（ｅｒｐ＠ａ　ｇｉｍｐｌ＠ｘ　ｖｉｒｕｓｅｓ　）
タイプ１及びタイプ２の場合に、ヒト・エンセファロミ
オカルジチスワイルス（ｈｕｍａｎ　ｅｎｃｅｐｈａｌ
ｏｍｙｏｅａｒｄｉｔｌｓマ１ｒｕａｅａ）の場合に、
インフルエンザウィルス（１ｎｆｌｕｅｎｚａ　ｖｌｒ
ｕｓｅｓ　）　、例えば特にインフルエンザウィルス（
ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　Ａ　ｖｉｒｕｓｅｓ　）及びイン
フルエンザウィルス（１ｎｆｌｕｅｎｚａ　Ｂｖｉｒｕ
ｓｅｓ）の場合Ｋ、そして非常に特定的に後記の各実施
例で記載したウィルスの場合に用いられる。

前記式（１）の化合物は経腸的又は非経口的に、特に適
尚な補助薬又は担体と一緒に投与することによって本発
明に従って用いることができる。それらは好ましくは粘
膜に（例えば鼻内的に、直腸的に又は膣的に）、又は目
の結膜に、あるいは経口的に投与される。しかしながら
、抗ウイルス効果はその他経路で、例えば皮下的Ｋ、静
脈内的に又は筋肉内的に投与する場合、あるいは醤通の
皮膚に付与する場合にも生じる。

活性成分の投与量は、とシわけ、温血動物の種類−生体
の抵抗、投与法及びウィルスのタイプに依存する。投与
量と効果との間の相互関係は比較的少ない。

予防のためには、体重的７０′ｋｇの温血動物、例えば
ヒトに対して１回の投与量として活性成分的０．０１〜
約２５１１ｑ、好ましくは０．０５〜７ＷＩｇ、例えば
ｏ、　ｓ　ｑを投与する。この投与量での予防効果は数
週間続く。必要ならば、例えば感染の危険が増大してい
る時には、この投与量の投与を繰プ返すことができる。

体重的７０に９の温血動物に対する治療投与量は、特に
経口投与の場合Ｋ、０．１〜５０■、好ましくは１〜１
０ｗｑ、例えば５ｗＩである。局所投与、特に鼻内投与
の場合の投与量は１０分の１１でも少ない。必要ならば
、前記式（１）の化合物の投与を、病気の改善があるま
で繰シ返すことができる。しかしながら、しばしば、−
回の投与で十分である。

本発明は特に、温血動物、例えば、特にヒ）Ｋおけるウ
ィルス感染の予防及び治療のための　Ｒ１及びＲ２はそ
れぞれ他と無関係に水素原子又はＣ４〜２アルキル基で
あシ、Ｒ３は水素原子、カル♂キシル基又はペンジルオ
キシカルボニル基であシ、Ｒ４は水素原子、ベンジル基
、２−アミノエチル基、２，３−ジヒドロキシグロビル
基、トリメチルシリル基、２，３．４．５．６−ペンタ
ヒドロキシシクロヘキシル基又は２−ヒドロキシ−３−
グリシルオキシプロビル基であシ、Ｗは水素原子であシ
、セして２は１．２−Ｓ７ヒドロキシエチル基又は２−
ヒドロキシエチル基であって、それらのおのおのにおい
て２−ヒドロキシル基が６．１０．１２．１４．１６．
１８又は２０個の炭素原子をもつ直鎖アルカン酸又は１
〜３個の二重結合を持つ直鎖Ｃ１８アルケン酸によって
エステル化されているか又は６．８．１６又は１８個の
炭素原子をもつ直鎖アルカノールによってエーテル化さ
れており、又１−ヒドロキシル基は、存在するならば、
遊離基であるか、６，１０，１２゜１４．１６．１８又
は２０個の炭素原子をもつ直鎖アルカン酸又は１〜２個
の二重結合をもつ直鎖Ｃ１８アルケン酸によってエステ
ル化されているか、又は１，６．８．１６又は１８個の
炭素原子をもつ直鎖アルカノールによってエーテル化さ
れているものであシ、あるいはＷはヒドロキシメチル基
又はノ４ルミトイルオキシメチル基であシ、セして２は
Ａルミトイルオキシメチル基である前記式（１）の化合
物、及びこれらの化合物の薬学的に許容される塩の使用
に関する。

以下余白 本発明は一層特定的には、ウィルス感染の予防及び治療
のための、Ｒは水素原子、低級アルコキシカルメニル基
又はカルメキシル基であり、セしてＲ４は水素である前
記式（Ｉ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容される
塩の使用に関する。

本発明は非常に特定的にはＲ１及びＲ２は水素原子であ
り、Ｒは水素原子又はカルゲキシル基であり、Ｒ４は水
素原子であり、Ｗは水素原子であり、セして２は１，２
−ジヒドロキシエチル基であって、その２−ヒドロキシ
ル基は偶数個の炭素原子ｔ４つ直＠　ｃ　１４〜，８ア
ルカン酸又は直鎖の単一不飽和Ｃ１８アルケン酸によっ
てエステル化されているか、又は１６又は１８個の炭素
原子をもつ直鎖アルカノールによってエーテル化されて
おり、又その１−ヒドロキシル基は遊離基であるか、偶
数個の炭素原子をもつ直鎖Ｃ１４〜１８アルカン酸又は
直鎖の単一不飽和Ｃ１８アルケン酸によってエステル化
されているか、又は１．１６又は１８個の炭素原子をも
つ直鎖アルカノールによってエーテル化されているもの
である前記式（Ｉ）の化合物、及びそれらの薬学的に許
容される塩の使用に関する。

Ｗは水素原子であり、そして２は１，２−ジヒドロキシ
エチル基であって、その２−ヒドロキシル基は偶数個の
炭素原子をもつ直鎖Ｃ１４〜１８アルカン酸又は直鎖単
一不飽和Ｃ１８アルケン酸によってエステル化されてお
り、又１−ヒドロキシル基は遊離基であるか、又は偶数
個の炭素原子をもつ直鎖Ｃ１４〜１８アルカン酸又は直
鎖単一不飽和０１８アルケン酸によってエステル化され
ているものである前記式（１）の化合物、及びそれらの
薬学的に許容される塩の使用は好ましい。

Ｗは水素原子であり、セして２は１，２−ジヒドロキシ
エチル基であってその２個のヒドロキシル基が偶数個の
炭素原子を゛もつ直鎖Ｃ４４〜、８アルカン酸又は直鎖
単一不飽和Ｃ１８アルケン酸によってエステル化されて
いるものであり、あるいはＷ及び２はそれぞれ偶数個の
炭素原子をもつ直鎖Ｃ１４〜１８アルカン酸又は直鎖単
一不飽和Ｃ１８アルケ／酸によってエステル化されてい
るヒトミキシメチル基である前記式（１）の化合物、及
びそれらの薬学的に許容される塩の使用は特に好ましい
。

本発明は非常に特定的（は下記の第１〜３表及び後記の
実施例で示した化合物及びそれらの薬学的に許容される
塩の使用に関する。

第１〜３表において下記の略語を用いている：略語 Ａｒａ　　　　　ｎ−エイコサノイＡ→をＣｈｐｒｉ　
　　カプリノイル基（ｎ−デカノイル基）Ｃａｐｒｏ　
　　カプロ二を基（ｎ−へ中サノイ、御基）Ｃａｐｒｙ
　　カブリロイル基（ｎ−オクタノイル基）Ｅｌａ　　
　　　）ランス−９−オクタデセノイを基Ｌａｕｒ　　
　ラフロイ々基 Ｌｉｎ　　　　リルオイル基（９，１２−オクタデカジ
エノイ、４Ｌｉｎｅｌｅｎ　　　リルノイル基（９，１
２，１５−オクタデカトリエノイＪ％４） Ｍｙ　ｒ　　　　　ミリストイル基 ０１ａ　　　　　オレオイを基 Ｐａ　Ｉｍ　　　　ノ化ヤミトイＡりを８ｔ＠ａ　　　
ステアクイル基 本発明は式 （式中、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ他と無関係に水素原子
又は低級アルキル基であり、Ｒ３は水素原子、低級アル
コキシカルはニル基、カルバそイル基又は遊離の又は保
護されたカルボニル基であり、Ｒ４は水素原子、脂肪族
基、芳香族基、芳香族−脂肪族基又は脂環式基であり、
Ｗは水素原子であり、そして２は１，２−ジヒドロキシ
エチル基、２−とドロキシエチル基又はヒドロキシメチ
ル基であってその少なくとも１個のヒドロキシル基は脂
肪族Ｃカルゲン酸によってエステル化されてい６〜３ａ るか又は脂肪族０６〜３ｏアルコールによってエーテル
化されて訃り、またその他のヒドロキシル基は、存在す
るならば、遊離基であるか、脂肪族Ｃ２〜３゜カル♂／
酸によってエステル化されているか、又は脂肪族Ｃ４〜
３ｏアルコールでエーテル化されているものであり、あ
るいはＷはヒドロキシメチル基又は脂肪族０６〜．。カ
ルダン酸によってエステル化されているか又は脂肪族０
６〜３ｏアルコールによってエーテル化されているヒド
ロキシメチル基であり、モして２は脂肪族Ｃ６〜３ｏカ
ルメン酸によってエステル化されているか又は脂肪族Ｃ
６〜３ｏアルコールによってエーテル化されているヒド
ロキシメチル基であり、但し、Ｒは水素原子及びＣ１〜
２アルキル基以外であるか、又はＲは水素原子及びＣ１
〜２アルキル基以外であるか、又はＲは水素原子、カル
ボニル基及びペンジルオキシカルゲニル基以外であるか
、又はＲは水素原子、ベンジル基、２−アミノエチル基
、２，３−ジヒドロキシプロピル基、トリメチルシリル
基、２，３，４゜５．６−ペンタヒドロキシシクロヘキ
シル基及ヒ２−ヒトａキシ−３−グリシルオキシグロピ
ル基以外であるか、又は、Ｗが水素原子であるならば、
Ｚは、１．２−ゾとドロキシエチル基及び２−ヒドロキ
シエチル基でそれらのおのおのにおいて２−ヒＰａｄＦ
シに基が６．１０．１２，１４，１６゜１８又は・２０
個の炭素原子をもつ直鎖アルカン酸又は１〜３ｆｌの二
重結合をもつ直鎖Ｃ１８アルケン酸によってエステル化
されているか又は６，８゜ｉｓ　６又は１８個の炭素原
子をもつ直鎖アルカノールによってエーテル化されてお
り、又１−ヒドロキシル基は、存在するならば、遊離基
であるか、６．１０，１２．１４．１６．１８又は２０
個の炭素原子をもつ直鎖アルカン酸又は１〜２個の二重
結合をもつ直鎖Ｃ１８アルケン酸によってエステル化さ
れているか、又は１，６，８．１６又は１８個の炭素原
子をもつ直鎖アルカノールによってエーテル化されてい
るもの以外であるか、又は、Ｗが水素原子ではないなら
ば、Ｗはパルミトイルオキシメチル基及びヒドロキシメ
チル基以外であるか、又は、Ｗが水素原子でないならば
、２はパルミトイルオキシメチル基以外であるンで表わ
されるセファリン誘導体、及びこれらの化合物の塩にも
関する。

本発明は特に　Ｒ１及びＲ２はそれぞれ他と無関係に水
素原子又は低級アルキル基であり、Ｒは水素原子、カル
−キシル基又は低級アルコキシカルボニル基であり　Ｒ
４は水素原子であり、ナしてＷ及び２はそれぞれ）々ル
ミチン酸以外の直鎖Ｃ６〜２□アルカン酸又は１〜３個
の二重結合をもつ直鎖Ｃ１８アルケン酸によってエステ
ル化されたヒドロキシメチルである前記式（１）の化合
物、及びそれらの薬学的に許容される塩に関する。

本発明は一層特定的には、Ｒ２はメチル基以外の低級ア
ルキル基でありかつ（又は）　Ｒ３はカルボニル基又は
低級アルコキシカルビニル基であり、そしてその他の置
換基が直前の文で記載した意味をもつ、直前の文で記載
の前記式（Ｉ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容さ
れる塩に関する。

前記式（Ｉ）のセファリン誘導体及びそれらの塩はそれ
自体公知の方法に従って作られる。それらは、例えば、
次のようにして得られる： ａ）基Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つが低級アルキル基
である前記式ＣＩ）の化合物の製造については式 （式中、基Ｒ１０及びＲ１１の少なくとも１つは水素原
子であり、Ｒ１０及びｎ１１の他方は水素原子又は低級
アルキル基であり、そしてその他の置換基は前記した意
味をもつ）（式閏の化合物中に存在する官能基は、反応
に関与する基を除−て、必要ならば保護され次形態であ
る）の化合物をアルキル化し、そして、必要ならば、存
在する保護基を除去する、又は ｂ）式 （式中、Ｘは求核離脱性基であり、そしてその他の置換
基は前記の意味をもつ）（式（ロ）の化合物中に存在す
る官能基は、反応に関与する基を除いて、必要ならば保
護され念形態である）の化合物を式（式中、置換基は前
記した意味をもつ）の化合物又はその反応性誘導体と反
応させ、そして、必要ならば、存在する保護基を除去す
る、又はＣ）式 （式中、ｎは下記の意味をもち、そしてその他の置換基
は前記の意味をもつ）（式（■）の化合物中に存在する
官能基は、反応に関与する基を除いて、必要ならば保護
された形態である）の化合物、又はその反応性誘導体を
式 （式中、ｍは、式（■）の反応剤中のｎがＯならば１で
あり、ｎが１ならばｍは０であり、そしてその他の基は
前記の意味をもつ）（式（ト）の化合物中に存在する官
能基は、反応に関与する基を除いて、必要ならば保護さ
れた形態である）の化合物又はその反応性誘導体と反応
させ、そして、必要ならば、存在する保護基を除去する
、又はｄ）式 （式中、置換基は前記の意味をもつ〕（式（３）の化合
物中に存在する官能基は、反応に関与する基を除いて、
必要ならば、保護された形態である〕の化合物又は弐■
の化合物互変異性体を酸化剤で酸化させ、そして、必要
ならば、存在する保護基を除去する、又は ｅ）式 （式中、Ｒｔ２はハｃ２ｒン原子であり、そしてその他
の置換基は前記の意味をもつ）（式（至）の化合物中に
存在する官能基は、反応に関与する基を除いて、必要な
らば、保護された形態である）の化合物を加水分解し、
そして、必要ならば、存在する保護基を除去する、又は ｆ）式 （式中、Ｖは水素原子であり、２′は１，２−ソヒドロ
キシエチル基、２−ヒドロキシエチル基、ヒドロキシメ
チル基、又は１．２−ジヒドロキシエチル基であってそ
の２つのヒドロキシル基の内の１つが前記のようにエス
テル化又はエーテル化されているもであるか、あるいは
基Ｖ及び２′の少なくとも１つが遊離のヒドロキシメチ
ル基でありそして基Ｖ及び２′の他方が遊離のヒドロキ
シメチル基又は前記のようにエステル化又はエーテル化
され念ヒドロキシメチル基であり、そしてその他の基は
前記の意味をもつ）（式（Ｘｌｌ）の化合物中に存在す
る官能基は、反応に関与する基を除いて、必要ならば、
保護された形態である）の化合物又はその反応性誘導体
を脂肪族カルボン酸又はその反応性誘導体でエステル化
するか、又は脂肪族アルコール又はその反応性誘導体で
エーテル化し、そして、必要ならば、存在する保護基を
除去する、又は ｇ）　　Ｗは水素原子であり、２は１，２−ジヒドロキ
シエチル基であってその２−ヒドロキシル基が脂肪族０
６〜３ｏカルメン酸によってエステル化されているもの
であり、そしてＲ，Ｒ，Ｒ及びＲ４が前記の意味をもつ
前記式（１）の化合物の製造については、Ｗは水素原子
であり、２は１，２−ジヒドロキシエチル基であってそ
の２−ヒドロキシル基が脂肪族０６〜３ｏカル♂ン酸に
よってエステル化されており且つ１−ヒドロキシル基が
脂肪族０２〜３ｏカルはン酸によってエステル化されて
おり、セしてＲ１、Ｒ２、ＢＳ及びＲ４が前記の意味を
もつ前記式（Ｉ）の化合物を、１−アシル基を範囲選択
的に除去する酵素と反応させ、又は ｈ）置換基が前記の意味をもち、前記式（りの化合物に
おいて少なくとも１つの官能基が容易に除去できる保護
基によって保護されることが必要である前記式（Ｉ）の
化合物においては、その保護基を除去し、 そして、上記の種々の方法ａ）〜ｈ〕の１つを実施した
後に、塩の製造のために、必要ならば前記式〇）の化合
物を塩に変換させ、あるいは前記式（１）の化合物又は
その塩を前記式ＣＩ）の異なる化合物又はその塩に変換
させるために、基Ｒ３に含まれるカルメキシル基をエス
テル化するか又はアミノ化する。

前記の種々の方法を以下で一層詳しく記載するニ一般情
報 必要により保護される官能基は特にカルボキシル基、ヒ
ドロキシル基、アミノ基及び（又は）リン酸基である。

カルゲキシル基保護性基は、例えば、前記したものであ
る。

ヒドロキシル基保護性基は、例えは、アシル基、例えば
置換されていてもよい１例えばハロ置換の低級アルカノ
イル基、例えば２．２−ジクロロアセチル基、又は炭酸
半エステルのアシル基、特に第三ブトキシカルブニル基
、置換されていてもよいベンジルオキシカルボニル基又
はジフェニルメトキシカルビニル基、例えば４−ニトロ
ベンジルオキシカルブニル基、又は２−ハロー低級アル
コキシカルデニルｉ、例えば２．２．２−　）リクロロ
エトキシカルボニル基、またトリチル基又はホールミル
基、又は有機シリル基又はスタンニル基、また容易に除
去できるエーテル化基、例えば第三低級アルキル基、例
えば第三ブチル基、２−オキサ−又は２−チア−の脂肪
族又は脂環式の炭化水素基、特に１−低級アルコキシー
低級アルキル基又は１−低級アルキルチオー低級アルキ
ル基、例えばメトキシメチル基、１−メトキシエチル基
、１−エトキシエチル基、メチルチオメチル基、ｌ−メ
チルチオエチル基又は１−エチルチオエチル基、又は５
又は６員環の２−オキサ−又は２−チア−シクロアルキ
ル基、例えばテトラヒドロ７’Ｊ／１４又は２−テトラ
ヒドロピラニル基又は相当するチア類似体、そしてまた
置換されていてもよい１−７工二ルー低級アルキル基、
例えば置換されていてもよいベンジル基又はジフェニル
メチル基であプ、フェニル基の置換基として、例えば、
ハロダン原子、例えば塩素原子、低級アルコキシ、例え
ばメトキシ基及び（又は）ニトロ基がある。

前記及び後記の有機シリル基又はスタンニル基は好まし
くは珪素原子又は錫原子の置換基として低級アルキル基
、特にメチル基を含む。相当するシリル基又はスタンニ
ル基は特にトリ低級アルキルシリル基、特にトリメチル
シリル基、またジメチルー第三ブチルシリル基、又は相
当する置換スタンニル基、例えば）！ｊ−ｎ−ブチルス
タンニル基である。

保護されたアミノ基は、例えば、容易に裂開できるアシ
ルアミノ基、アシルメチルアミノ基、エーテル化メルカ
プトアミノ基、２−アシル−低級アルク−１−エニルア
ミノ基、シリルアミノ基又はスタンニルアミノ基の形態
又はアジド基の形態であることができる。

相当するアシルアミノ基においては、アシル基は、例え
ば１８個までの炭素源子をもつ有機カル？ン酸のアシル
基、％に、例えばハロｒｙＩｊ！、子又はアリール基に
よりて置換されていてもよいアルカンカルぎン酸のアシ
ル基、又は、例えばハロゲン原子、低級アルコキシ基又
はニトロ基によりて置換されていてもよい安息香酸のア
シル基、又は炭酸半エステルのアシル基である。そのよ
うなアシル基は、例えば、低級アルカノイル基、例えば
ホルミル基、アセチル基又はプロビオニル、八ツー低級
アルカノイル、例えば２−ハロアセチル、特に２−クロ
ロ−１２−プロモー、２−ヨード−１２，２，２−）リ
フルオロ−又は２，２．２−　）リクロローアセチル基
、例えばハロゲン原子、低級アルコキシ基又はニトロ基
によりて置換されていてもよいベンゾイル基、例えばベ
ンゾイル基、４−クロロベンゾイル基、４−メトキシベ
ンゾイル基又は４−ニトロベンゾイル基、又は低級アル
キル基の１位で枝分れしているかまたは１位又は２位で
適当に置換されている低級アルコキシカルボニル基、特
に第三低級アルコキシカ／Ｉ／ケニル基、例えば第三プ
トキシカルゲニル基、例えば、低級アルキル基、特に第
三低級アルキル基、例えば第三ブチル基、低級アルコキ
シ基、例えばメトキシ基、ヒドロキシル基、ハロゲンぶ
子、例えば塩素原子、及び／（又は）ニトロ基によって
モノ置換又はポリ置換されていてもよい好ましくはフェ
ニル基である１個又は２個のアリール基をもつアリール
メトキシカルボニル基、例えば置換されていてもよいベ
ンジルオキシカルボニル基、例、ｔば４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基、又は置換されたジフェニルメト
キシカルビニルｌ　例えばぺ７ズヒドリルオキシカルＩ
ニル基又はグー（４−メトキシフェニル）−メトキシフ
ル？ニル基、アロイル基が、例えばハロゲン原子、例え
ば臭素原子によって置換されていてもよいベンゾイル基
であるアロイルメトキシカル−ニル基、例えばフェナシ
ルオキシカル−ニル基、２−ハロー低級アルコキシカル
Ｉニル基、例えば２．２．２−　）リクロロエトキシカ
ル？ニル基、２−プロモエトキシカルデニルｉ又は２−
ヨードエトキシカ／！／？ニル基、又は２−（トリー置
換シリル）エトキシカルボニル基であってその各々の置
換基は他とは無関係に、１５個までの炭素源子をもつ脂
肪族、芳香族−脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素基
であシ、しかも、例えば低級アルキル基、低級アルコキ
シ基、アリール基、ハロゲン原子又はニトロ基によって
置換されていてもよく、例えば相当する置換されていて
もよい低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、シク
ロアルキル基又はフェニル基であるもの、例えば２−ト
リ低級アルキルシリルエトキシカル♂ニルｆ＝、例、ｔ
ば２−トリメチルシリルエトキシカルゲニル基又は２−
（ジ−ｎ−ブチルメチルシリル）エトキシカルボニル基
、又は２−トリアリールシリルエトキシカルブニル基、
例えば２−トリフェニルシリルエトキシカルボニル基で
ある。

アミノ基保護喀基として考慮されるその上のアシル基は
、有機リン酸、ホスホン酸又はホスフィン酸の相当する
基、例えばジ低級アルキルホスホリル基、例えばジメチ
ルホスホリル基、ジメチルホスホリル基、ジ−ｎ−プロ
ピルホスホリル基又はジインプロピルホスホリル基ニジ
シクロアルキルホスホリル基、例えばジシクロへキシル
ホスホリル基；置換されていてもよいジフェニルホスホ
リル基、例えばジフェニルホスホリル基；例えばニトロ
基によって置換されていてもよいジ（フェニル低級アル
キル）ホスホリル基、例えばジインジルホスホリル基又
はジ（４−ニトロペンシル）ホスホリル基：置換されて
いてもよいフェノキシフェニルホスホニル基、例えばフ
ェノキシフェニルホスホニル基；ジ低級アルキルホスフ
ィニル基、例えばジエチルホスフィニル基；又は置換さ
れていてもよいジフェニルホスフィニル基、例えばジフ
ェニルホスフィニル基である。

モノ−、ジー又は特にトリーアリールメチルアミノ基で
あるアリールメチルアミノ基においては、そのアリール
基は＠に、置換されていてもよいフェニル基である。そ
のよう々基は、例えば、ベンジルアミノ基、ジフェニル
メチルアミノ基及び特にトリチルアミノ基である。

そのような基によって保護されたアミノ基中のエーテル
化メルカグト基は特に、アリール基が、例えば低級アル
キル基（例えばメチル基又は第三ブチル基）、低級アル
コキシ基（例えばメトキシ基）、ハロゲン原子（例えば
塩素原子）、及び（又は）ニトロ基によりて置換されて
いてもよい特にフェニル基であるアリールチオ基又はア
リール低級アルキルチオ基である。相当するアミノ基保
護性基は、例えば４−ニトロフェニルチオ基である。

アミノ基保護性基として用いてもよい２−アシル−低級
アルク−１−エン−１−イル基においては、アシル基は
、例えば、低級アルカンカンゲン酸の、例えば低級アル
キル基（例えばメチル基又は第三ブチル基）、低級アル
コキシ基（例えばメトキシ基）、ハロゲン原子（例えば
塩素原子）、及び（又は）ニトロ基によって置換されて
いてもよい安息香酸の、又は％に炭酸半エステル（例え
ば炭酸低級アルキル半エステルの相当する基である。相
当する保護性基は特に１−低級アルカノイルプロデー１
−エン−２−イル基（例えば１−７セチルデロプー１−
エン−２−イル基）、又は１−低級アルコキシカル？ニ
ルグログ−１−エン−２−イル（例りば１−エトキシカ
ルボニルプロプ−１−エン−２−イルである。

アミノ基はプロトン化形態で保護することもで鳶る；相
当するアニオンとして特に強無機酸、例えばハロダン化
水素酸（例えば塩素、アニオン又は臭素アニオンのもの
、）、又は有機スルホン酸、例えばｐ−）ルエンスルホ
ン酸が考慮される。

好ましいアミノ基保護性基は炭酸半エステルのアシル基
、特に、第三ブトキシカル−ニル基、又は、例えば前記
したようにして置換されていてもよいベンジルオキシカ
ルぎニル基又はジフェニルメトキシカルメニル基、例、
ｔば４−ニトロペンジルオキシカルブニル基；又は２−
ハロ低１ｉｋ　７　ル：ｒキシカルゲニル基、例、ｔば
２．２．２−　）リクロフエトキシカルゲエル基、又ト
リチル基又はホルミル基でるる。

リン酸基は好ましくはエステル化形態で保護され、その
エステル化基は好ましくは脂肪族性、芳香族性又は芳香
族−脂肪族性であり、例えば低級アルキル（例えば、特
にメチル）、例えばニトロ基又はハロゲン原子によって
置換されていてもよいフェニル基、又は、例えばニトロ
基又はハロゲン原子によって置換されていてもよいベン
ジルである。

上記の保護性基の除去は、例えば、後記の方法ｇで記載
のように実施される。

方法ａ： 前記式（Ｖ）の化合物中のアミノ基のアルキル化を、例
えば、下記の薬剤の１種を用いて実施する。

適した薬剤は、例えば、相当するジアゾ化合物、例えば
置換されていてもよいジアゾ低級アルカン、例えばジア
ゾメタン、ジアゾエタン、ジアゾ−ｎ−ブタン又はジフ
ェニルジアゾメタンである。これらの薬剤は適轟な不活
性溶媒、例えば脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素（
例えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン又バドルエ
ン）、ハロダン化脂肪族炭化水素（例えば塩化メチレン
）、又はエーテル、例えばジ低級アルキルエーテル（例
えばジエチルエーテル）、又は環状エーテル（例えばテ
トラヒドロフラン又はジオキサン）の存在下で、又は溶
媒混合物の存在下で、用いるジアゾ薬剤に依存して、冷
却しながら、室温で又はわずかに加熱しながら、また、
必要ならば、密閉容器中で及び（又は）不活性ガス雰囲
気下で、例えば窒素雰囲気下で使用される。

その上の適した薬剤は相当するアルコールのエステル、
特に、強無機酸又は強有機酸、例えば鉱酸、例えばハロ
ゲン化水素酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸又は沃化
水素酸）、又硫酸、又はノ）口硫酸（例えばフルオロ硫
酸）、又は強有機スルホン酸、例えばハロゲン原子（例
えば弗素原子）によって置換されていてもよい低級アル
カンスルホン酸、又は芳香族スルホン酸、例えば、低級
アルキル基（例えばメチル基）、ハロダン原子（例えば
臭素原子）及び（又は）ニトロ基によって置換されてい
てもよいベンゼンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸
、トリフルオロメタンスルホン酸又はＰ−）ルエンスル
ホン酸とのエステルである。

そのようなエステルは、とシわけ、ハロダン化低級アル
キル、硫酸ジ低級アルキ／Ｉ／（例えば硫酸ジメチル）
、又フルオロスルホン酸エステル、フルオロスルホン酸
低級アルキルエステル（例えばフルオロスルホン酸メチ
ルエステル）、又は７１０置換されていてもよいメタン
スルホン酸低級アルキルエステル（例、ｔｔｆ）リフル
オロメタンスルホン酸メチルエステルである。それらは
不活性溶媒、例えばハロゲン化（例えば塩素化）されて
いてもよい脂肪族、脂環式又は芳香族の炭化水素（例え
ば塩化メチレン）、エーテル（例えばジオキサン又はテ
トラヒドロ７ラン）、又はそれらの混合物の存在下で慣
例的に用いられる。好ましくは適轟な縮合剤、例えばア
ルカリ金属の炭酸塩又は重炭酸塩（例えばナトリウム又
はカリウムの炭酸塩又は重炭酸塩）（通常は硫酸塩と共
に用いられる）、又は有機塩基、例えば、慣例的に立体
障害されているトリ低級アルキルアミン（例えばＮ、Ｎ
−ジイソプロピル−Ｎ−エチルアミン）（好ましくは八
はスルホン酸低級アルキルエステル又はノーロ置換され
ていてもよいメタンスルホン酸低級アルキルエステルと
共に用いられる）も用いられ、その操作は、冷却しなが
ら、室温で、又は加熱しながら、例えば約−２０℃〜約
５０℃の温度で、そして、必要ならば、密閉容器中で及
び（又は）不活性ガス雰囲気中で、例えば窒素雰囲気中
で実施されるうその上の薬剤は相当するトリ置換オキソ
ニウム（いわゆるメーヤワイン塩）又はジ置換カルペニ
ウム又はハロニウム塩でその置換基がエーテル化基であ
るもの、例えばトリ低級アルキルオキソニウム塩及びジ
低級アルコキシカルペニウム又はジ低級アルキルノ・ロ
ニウム塩、特に錯体弗素含有酸との相当する塩、例えば
相当するテトラフルオロ硼酸塩、ヘキサフルオロリン酸
塩、ヘキサフルオロアンチモン酸塩又はヘキサクロロア
ンチモン酸塩である。そのような薬剤は、例えば、トリ
メチルオキソニウム又はトリエチルオキソニウムのへキ
サフルオロアンモチン酸塩、ヘキサクロロアンチモン酸
塩、ヘキサフルオロリン酸塩又はテトラフルオロ硼酸塩
、ジメトキシカルペニウムのへキサフルオロリン酸塩又
はジメチルブロモニウムのヘキサフルオロアンチモン酸
塩である。これらの薬剤は好ましくは不活性溶媒、例え
ばエーテル又はハロゲン化炭化水素、例えばジエチルエ
ーテル、テトラにドロフラン又は塩化メチレン、又はそ
れらの混合物中で、必要ならば、塩基、例えば有機塩基
、例えば、好ましくは立体障害されているトリ低級アル
キルアミン、例えばＮ、Ｎ−ジインプロピル−Ｎ−エチ
ルアミンの存在下で、そして冷却しながら、室温で、又
はわずかに加熱しながら、例えば約−２０℃〜約５０℃
で、必要ならば密閉容器中で及び（又は）不活性ガス雰
囲気中で、例えば窒素雰囲気中で用いられる。

方法ｂ： 求核離脱性基Ｘは特に、適轟な酸でエステル化されたヒ
ドロキシル基である。

反応性エステル化ヒドロキシル基は、例えば、強無機酸
又は強有機酸によってエステル化されたヒドロキシル基
、例えば、鉱酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩化
水素酸、臭化水素酸又は沃化水素酸）、又硫酸、又はハ
ロ硫酸（例えばフルオロ硫酸によって、又は強有機スル
ホン酸、例えば、例えばハロゲン原子（例えば弗素原子
）によって置換されていてもよい低級アルカンスルホン
酸又は芳香族スルホン酸、例えば、低級アルキル基（例
えばメチル基）、ハロゲン原子（例えば臭素原子）及び
（又は）ニトロ基によって置換されていテモよいベンゼ
ンスルホン酸、例えばメタンスルホン酸、トリフルオロ
メタンスルホン酸又はｐ−）ルエンスルホン酸によって
エステル化サレたヒドロキシル基であシ、好ましくは塩
化物、臭化物又は沃化物である。

方法Ｃ： ｎが１である前記式（Ｖ！０の化合物の反応性誘導体又
はｍが１である前記式（■）の化合物の反応性誘導体は
、例えば、強酸、特に鉱酸、例えば％にハロダン化水素
酸、例えば、主として塩化水素酸によるモノ−又はビス
−酸無水物である。第二の酸性のリン酸基はそのｔまで
存在していてもよく、又は前記したように酸無水物の形
態、又はエステル化形態でありてもよく、エステル化基
としては、化合物（匍と化合物（ＩｔＯとの間の反応が
完了し九時に領域選択的に除去できるもの、例えば、例
えば臭化リチウムによって除去できメチルエステル基、
又は電気化学的に除去できる基、例えばベンジルエステ
ル基又はフェニルエステル基が好ましい。

反応性リン酸誘導体の生成は、リン酸又はそのモノエス
テルとで少なくと４中間的に酸無水物又はエノールエス
テル様特性の反応性化合物に変換され得る化合物の存在
下で、例えば塩化ｐ−トルエンスルホン酸、塩化シアヌ
ル、Ｎ−アルキル−５−フェニルインキサゾリウム塩、
エトキシアセチレン又は好ましくはトリクロロアセトニ
トリル又は特にカルビジィミド、例えば、特に、ジシク
ロへキシルカルゴジイミｙの存在下で、現場で実施でき
る。例えば、ｎ及びｍが１である前記式（４）又は（Ｉ
Ｋ）のリン酸モノエステルを、それぞれｎ及びｍが０で
ある前記式（ＩＸ）又は（４）の過剰のアルコールと、
数倍モル食の、例えば５倍モル量のジシクロへキシルカ
ルデシイミドの存在下で、第三アミンの存在下又は不存
在下で、反応させることが可能である。

リン酸モノエステル中の両酸性基がハロダン化水素酸と
で酸無水物の形態であるならば、まず第一に、トリエス
テルに加えて、水又は水生成性薬剤を用いて又は第三ア
ルコール（例えば第三プメノール）又はテトラヒト９０
ピラ／−ルと共に加熱して、後でジエステルを形成する
ように加水分解され得るリン酸ジエステルハロゲン化物
ｔ−ｉることが可能となる。

出発物質としてジハロダン化すン酸モノエステル、例え
ば二塩化リン酸モノエステルを用いるならば、その反応
は好ましくは、第三アミン、例えばトリエチルアミン、
ピリジン、ルチジン又はキノリンの存在下で実施され、
その塩化エステルの追加の活性化はジメチルホルムアミ
ドによってもたらされる。

方法Ｃの好ましい実施態様は、第三アミンの存在下で二
塩化リン酸モノエステルを相当するアルコールと反応さ
せ、最初に生成されるハロゲン化リン酸ジエステルを次
いで加水分解することである。

ｎ及びｍがＯである前記式（４）又は（Ｋ）の化合物の
反応性誘導体において、反応に関与するヒドロキシル基
は反応性のエステル化形態である。

反応性エステル化ヒドロキシル基は、例えば、方法すで
記載したようにエステル化されたヒドロキシル基である
。

その反応は次のように実施できる：前記式（４）又はＧ
Ｋ）の反応性リン酸誘導体を非活性形態のそれぞれ前記
式（■）又は（４）のアルコールと反応させるか、又は
前記式備）又は（ＩＸ）の反応性エステル化アルコール
を非活性形態のそれぞれ前記式（ＩＸ）又は（４）のリ
ン酸誘導体又はその反応性塩と反応させる。

意図された求核置換反応に鑑み、前記式（４）又は（Ｉ
Ｋ）の化合物の塩として、特に反応性の塩、例えば銀塩
、共反応剤中の求核離脱性基とで溶解性の小さい沈澱物
を形成することができる塩、例えば前記のハロダン化物
イオンの１種、又は大きなカチオ／をもつ塩、例えば、
リン酸塩基の求核特性が増大されているセシウム塩が使
用される。リン酸塩基の求核特性を増大させるためＫ、
例えば、錯体形成剤、例えばクラウンエーテル、例えば
１８−クラウン−６の添加によって、反対電荷のイオン
引き離すことも可能である。１８−クラウン−６を用い
る時には、カリウム塩を用いて反応を実施することが可
能である。

方法Ｃの好ましい実施態様は、２つの酸性基の内の１つ
が容易に除去できる保護性基、例えば前記したものの１
つによりて保護されている、例えばベンジルエステル又
はフェニルエステルノ形態の前記式（４）又は（ＩＫ）
のリン酸モノエステルのセシウム塩又は銀塩を、ＯＨ基
が塩素原子、臭素原子又は沃素原子によって置換されて
いるそれぞれ前記式（ＩＫ）又は備）の反応性アルコー
ルと反応させる。反応が完了した後、保護性基、例えば
上記のようなベンジルエステル又はフェニルエステル保
護基を除去する。

方法ｄ： Ｒ４が水素原子である前記式（至）の化合物は、九いて
いは、プロトンがリンに直接に結合している互変異性形
態である。酸化は、例えば、水性過マンガン酸カリウム
を用いて約Ｏ℃の温度で実施できる。水性媒体中では、
とシわけ、沃素酸アルカリ、過沃素酸アルカリ及び次亜
塩素酸アルカリ、過酢酸１’Ｎ　−／ロワー４−メチル
ベンゼンスルホン酸アミドも酸化剤として適している。

以下余白 方法＠： 前記式（ＸＩ）の化合物において、Ｈ１２がハロダン原
子、例えば臭素原子又は沃素原であるが、特に塩素原子
である。

加水分解は水又は水生成性薬剤を用いて、好ましくは高
温、例えば３０〜９５℃で実施される。

出発材料は、例えば、方法ｅで記載のようにして、又は
例えば元素状塩素を用いて相当する亜リン酸ジエステル
を塩素化することによって得ることができる。

方法ｆ： 前記式（至）の化合物の反応性誘導体において、反応に
関与するヒドロキシル基は、例えば方法すで記載したよ
うに反応性エステル化形態となっている。

反応性カルデン酸誘導体は、特に反応性の活性化された
エステル又は反応性の酸無水物、又反応性環式アミドで
ある４反応性カル？ン酸誘導体を現場で生成するのも可
能である。

酸の活性化されたエステルは特に、エステル化性基の結
合炭素原子の所で不飽和であるエステル、例エバビニル
エステルタイプのもの、例えば実際のビニルエステル（
これは、例えば、相当すエステルを酢酸ビニルでエステ
ル交換することによって得ることができる；活性化ビニ
ルエステル法）、カルバモイルビニルエステル（これは
、例ｊ＝Ｊｄ、相当する酸をインオキサシリウム薬剤で
処理することによって得ることができる；１，２−オキ
サシリウム又はウー？ワード法）、又は１−低級アルコ
キシビニルエステル（これは、例えば、相当する酸を低
級アルコキシアセチレンで処ＷｆることＫよって得られ
る：エトキシアセチレン法）、又はアミジノタイプのエ
ステル、例えばＮ、Ｎ−ジ置換アミジノエステル（これ
は、例えば、相当する酸を適当なＮ、Ｎ−ジ置換カル？
ジイミド、例えばＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルデジイ
ミドで処理することによって得られる；カルデジイミド
法）、又ＴｔｌＪ、Ｎ−ジ置換アミジノエステル（これ
は、例えば、相当する酸をＮ、Ｎ−ジ置換シアナミドで
処理することによりて得られる；シアナミド法）、適当
な了り−ルエステル、特に、電子吸引性置換基によって
適当に置換されたフェニルエステル（これは、例えば、
相当する酸を縮合剤、例えばＮ、Ｎ’−ジシクロへキシ
ルカルデジイミドの存在下で、適当に置換されたフェノ
ール、例えば４−二トロフェノール、４−メチルスルホ
ニルフェノール、２，４．５−　）ジシクロフェノール
、２，３．４．５．６−ペンタクロロフェノール又は４
−フェニルジアゾフェノールで処理することによって得
られる：活性化アリールエステル法）、シアノメチルエ
ステル（これは、例えば、塩基の存在下で、相当する酸
をクロロアセトニトリルで処理することによって得られ
る；シアノメチルエステル法）、チオエステル、特に、
例えばニトロ基によって置換されていてもよいフェニル
チオエステル（これは、例えば、と９わけ酸無水物又は
カルデジイミド法の助けにより、相当する酸を、例えば
ニトロ基によって置換されていてもよいチオフェノール
で処理することによって得られる；活性化チオエステル
法）、又はアミノ又はアミドエステル（これは、例えば
、例えば酸無水物又はカル？シイＳド法に従りて、相当
する酸をＮ−ヒドロキシアミノ又はＮ−ヒドロキシアミ
ト化合物、例えばＮ−とｙロキシスクシンイミド、Ｎ−
ヒドロキシアミンジン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド又
は１−ヒトルキシベンゾトリアゾールで処理することに
よりて得られる；活性化Ｎ−ヒｒロキシエステル法）、
又はシリルエステル（これは、例えば、相当する酸をシ
リル化剤、例えばヘキサメチルジシラデンで処理するこ
とによりて得られる）である。

酸無水物は対称であってもよく又は、好ましくは、これ
らの酸の混合酸無水物、例えば、無機酸による酸無水物
、例えば酸ハロダン化物、特に酸塩化物（これは、例え
ば、相当する酸を塩化チオニル、五塩化リン又は塩化オ
キサリルで処理することによって得られる）、アジド（
これは、例えば、相当するヒドラジド経由で、このヒド
ラジドを亜硝酸で処理して相当する酸エステルから得ら
れるニアシト法）、炭酸半靜導体での、例えば相当する
エステル、例えば炭酸低級アルキル半エステルでの酸無
水物（これは、例えば、相当する酸をハロ蟻酸低級アル
キルエステル、側光ばクロロ蟻酸低級アルキルエステル
で、又は１−低級アルコキシカル−ニル−２−低級アル
コキシ−１，２−ジヒドロキノリン、例えば１−低級ア
ルコキシカルブニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロ
キノリンで処理することによって得られる：混合Ｏ−ア
ルキル炭酸無水物法）、又はシバｃｔｒン化、特にジ塩
素化リン酸による酸無水物（これは、例えば、相当する
酸をオキシ塩化リンで処理することによりて得られる；
オキシ塩化リン法）、又は有機酸による酸無水物、例え
ば有機カン？ン酸による混合酸無水物（これは、例えば
、相当する酸を、置換されていてもよい低級アルカンカ
ルデン酸ハロｒ７　化物又ｔ！　７エ二ルアルカンカル
？ン酸ハロｒン化物、例えばフェニル酢酸塩化物、ピパ
ル酸塩化物又はトリフルオロ酢酸塩化物で処理すること
によって得られる；混合カル？ン酸無水物法）、有機ス
ルホン酸による酸無水物（これは、例えば、相当する酸
の塩、例えばアルカリ金属塩を適当な有機スルホン酸ハ
ロダン化物、例えば低級アルカンスルホン酸塩化物又は
アリールスルホン酸塩化物、例、ｔばメタン−又はｐ−
トルエン−スルホン酸塩化物で処理することによって得
られる：混合スルホン酸無水物法）、及び対称酸無水物
（これは、例えば、カルがジイミド又は１−ジエチルア
ミノグロビンの存在下で相当する酸を縮合させることに
よって得られる；対称酸無水物法）である。

適し六環式アミドは特に１芳香族特性の５員環ジアゾ環
をもつアミド、例えばイミダゾールをもつアミド、例え
ばイミダゾール（これは、例えば、相当する酸をＮ、Ｎ
’−力ルデニルジイミダゾールで処理することＫよって
得られる：イミダゾリド法）、又はピラゾール、例えば
３，５−ジメチルピラゾール（これは、例えば、アセチ
ルアセトンで処理することによりて酸ヒト９ラジドを経
由して得られる：ピラゾリド法）である。

前記したように、反応性カルダン酸誘導体は現場で生成
させることができる。例えば、Ｎ、Ｎ’−ジ置換アミジ
ノエステルは適当なＮ、Ｎ−ジ置換カルデジイミｒ１例
えばＮ、Ｎ−ジシクロへキシルカルぎジイミドの存在下
で前記式（ＸＩ）の出発物質と脂肪族カルデン酸との混
合物を反応させることによって現場で生成させることが
できる。Ｎ、Ｎ’−ジ置換カルぎジイミド、例えばＮ、
Ｎ−ジシクロへキクルカル？ジイミド、及びＮ−ヒドロ
キシアミン又はＮ−ヒドロキシアミド、例えばＮ−ヒド
ロキシスクシンイミドの存在下で、場合によっては適当
な塩基、例えば４−−）メチルアミノ−リジンも存在さ
せて出発物質の混合物を反応させることによって、アシ
ル化されるべき前記式（ＸＩ）の出発物質の存在下で脂
肪族カル？ン酸のアミノエステル又はアミドエステルを
生成させることもできる。

脂肪族アルコールの反応性誘導体は、例えば前記プロセ
スｂで記載したように、例えばヒドロキシル基が反応性
エステル化形態となっているアルコールである。基Ｗ′
又は２′中のヒドロキシル基をエーテル化するための、
適した薬剤は、例えば、やはり前記プロセスａで記載し
た薬剤である。反応は例えば次のように実施される：前
記式（ＸＩ［）の化金物を非活性化形態で、反応性のカ
ルがン酸又はアルコールの誘導体と反応させる。例えば
前記したように、前記式（至）の化合物の存在下で、カ
ルビン酸の活性化を現場で実施することも可能である。

その反応は他の方法として次のように実施することがで
きる：反応に関与するヒドロキシル基が反応性エステル
化形態、例えばハロダン化物の形ＭＫなっている前記式
（Ｘｌｌ）の化合物をカルビン酸又はアルコール（各々
の場合に非活性形態になりている）と、又は反応性カル
がン酸塩、例えばセシウム塩と反応させる。

方法ｇ： 反応を、例えば、塩化カルシウムの存在下で酵素ホスホ
リノーゼＡ２を用いて実施する。

方法ｈ： 容易に除去できる保護性基によりで保護されていてもよ
い前記式（Ｉ）の化合物中の官能基は特にアミ／１Ｎ（
Ｒ’、　Ｒ２）、遊離カルボキシル基Ｈ３、リン酸基又
は基Ｗ又はｚ中の遊離ヒドロキシル基である。上記官能
の丸めの保護性基は、例えば、前記の「一般情報」で記
載したものである。

保護性基の除去はそれ自体公知の方法で、例えば加溶媒
分解、特に加水分解、アルコリシス又はアシドリシスに
よりて、又は還元、特に水添分解又は化学的又は電気化
学的還元によって、又は酵素的に、段階を追りて又は同
時に実施される。

従って、２位で有機シリル基によって、又は１位で低級
アルコキシ基又は低級アルキルチオ基によりて置換され
ている第三低級アルコキシカルブニル基、又は低級アル
コキシカルビニル基、又ハ置換されていてもよいジフェ
ニルメトキシカル−ニル基は、例えば、場合によって求
核化合物、例えばフェノール又はアニソールを添加して
又は添加せずに、適当な酸、例えば蟻酸又はトリフルオ
ロ酢酸で処理することによりて遊離力／Ｉ／、）ｒキシ
ル基に変換させることができる。置換されていてもよい
ベンジルオキシカル−ニル基は、例えば、水添分解によ
って、即ち金属水添触媒、例えばパラジウム触媒の存在
下で水素で処理することによって遊離させることができ
る。加えて、適当に置換されたペンジルオキシカルブニ
ル、例ｔば４−ニトロベンジルオキシカル−ニルは、化
学的還元によりて、例えばアルカリ金属の亜ニチオン酸
塩、例えば亜ニチオン酸ナトリウムを用いて、又は還元
性金属、例えば亜鉛、又は還元性金属塩、例えばクロム
（ＩＩ）塩、例えば塩化クロム（ＩＩ）を用いて、普通
には水素を生じ且つ金属と一緒になりて発生期の水素を
作ることのできる薬剤、例えば酸、特に適当なカルビン
酸、例えばヒト四キシル基によりて置換されていてもよ
い低級アルナンカルポン酸、例えば酢酸、蟻酸、グリ；
−ル酸、ジフェニルグリコール酸、乳酸、マンデル酸、
４−クロロマンデル酸又は酒石酸、又はアルコール又は
チオールの存在下で、好ましくは水を添加して処理する
ことによって遊離カルボキシル基に変換できる。上記の
ようにして還元性金属又は金属塩で処理することにより
、２−ハロー低級アルコキシカルゲ二ル基（場合によっ
ては２−プロモー低級アル；キシカルブニル基を相轟す
る２−ヨード−低級アルコキシカルブニル基に変換させ
た後）、又はアロイルメトキシカル？ニル基を遊離カル
ボキシル基に変換することも可能であう、求核性の、好
ましくは塩形成性の、薬剤、例えばす）Ｖラムチオフェ
ノラート又は沃化ナトリウムで処理することによりても
アロイルメトキシカルゲニル基を裂開させることが可能
である。置換された２−シリルエトキシカル？ニルも、
大環状プリエーテル（クラウンエーテル）の存在下で、
弗化物陰イオン生成性の弗化水素酸の塩、例えば弗化ア
ルカリ金属、例えば弗化ナトリウム又は弗化カリウムで
処理するととＫよって、又は中性極性溶媒、例えばジメ
チルスルホキシド又はＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドの
存在下で、有機第四塩基の弗化物、例えば弗化テトラ低
級アルキルアンモニウム又は弗化トリ低級、アルキルア
リールアンモニウム、例えば弗化テトラエチルアンモニ
ウム又は弗化テトラブチルアンモニウムで処理すること
によって遊離カルボキシル基に変換させることができる
。有機シリル基、例えばトリ低級アルキルシリル基、例
エバトリメチルシリル基によってエステル化されている
カルデキシル基は加溶媒分解により慣用の方法で、例え
ば水、アルコール又は酸で処理することによって遊離さ
せることができる。

保護されているアミノ基はそれ自体公知の方法で、保護
性基の性質に依存して種々の方法で、しかし好ましくは
加溶媒分解又は還元によって遊離スル。２−ハロー低級
アルコキシカル？ニルアミノ基（場合によっては２−ブ
ロモ−低級アルコキシカル−ニルアミノ基を２−ヨード
−低級アルコキシカルがニルアミノ基に変換させ喪後、
）、アロイルメトキシカル−ニルアミノ基又は４−ニト
ロベンジルオキシカル−ニルアミノ基は、例えば、適し
たカル？ン酸、例えば水性酢酸の存在下で適した化学還
元剤、例えば亜鉛で処理することＫよりて裂開できる。

アロイルメトキシカル−ニルアミノ基も求核性の、好ま
しくは塩形成性の、薬剤、例えばナトリウムチオフェノ
ラートで処理することによって裂開でき、また４−ニト
ロ補ンジルオキシカルがニルアミノ基も亜ニチオン酸ア
ルカリ金属、例えば亜ニチオン酸す）　＋３ウムで処理
することによって裂開できる。置換されていてもよいジ
フェニルメトキシカル？ニルアミノ基、第三低級アルコ
キシカルだニルアミノ基又は２−トリ置換シリルエトキ
シカル？ニルアミノ基は適し九酸、例えば蟻酸又はトリ
フルオロ酢酸で処理することＫよって遊離で亀、置換さ
れていてもよいベンジルオキ、シカルメニルアミノ基は
、例えば、水添分解によって、即ち、適した水添触媒、
例えツクラジウム触媒の存在下で水素でも理することに
よって遊離でき、置換されていてもよいトリアリールメ
チルアミノ基又はホルミルアミノ基は、例えば、場合〈
よりては水の存在下又は不存在下で、酸、例えば鉱酸、
例えば塩化水素酸、又は有機酸、例えば蟻酸、酢酸又は
トリフルオロ酢酸で処理することによって遊離でき、ま
た有機シリル基によりて保護されているアミノ基は、例
えば、加水分解又はアルコリシスによって遊離できる。

２−ハロアセチル基、例えは２−クロロアセチル基によ
って保護されているアミノ基は、塩基の存在下でチオ尿
素で処理するか又はチオール酸塩、例えばチオール酸ア
ルカリ金属で処理し、続いてその生成縮合生成物を加溶
媒分解、例えばアルコリシス又は加水分解することＫよ
って遊離できる。２−置換シリルエトキシカルぎニル基
によりて保護されているアミノ基は、相当的に保護され
ているカルブキシル基の遊離化に関して前記したようＫ
、弗化物陰イオン生成性の弗化水素酸の塩で処理するこ
とによって遊離アミノ基に変換できる。

アジド基の形態で保護されているアミノ基は、例えば、
還元によって、例えば水添触媒、例えば酸化白金、ノ平
ラジウム又はラネーニッケルの存在下、水素での接触水
添によりて、又は他の方法として酸、例えば酢酸の存在
下、亜鉛での処理によりて遊離アミノ基に変換される。

接触水添は好ましくは不活性溶媒、例えばハロダン化炭
化水素、例えば塩化メチレン中で、又は他の方法として
水中又は水と有機溶媒、例えばアルコール又はジオキン
との混合物中で、約２０〜２５℃で、又は他の方法とし
て冷却しなから、又は加熱しながら実施される。

適したアシル基、有機シリル基又は置換されていてもよ
い１−フェニル−低級アルキル基によりて保護されてい
るヒドロキシル基は、相当的に保護されているアミノ基
と類似して遊離する。２．２−ジクロロアセチル基によ
って保護されているヒドロキシル基は、例えば、塩基性
加水分解によりて遊離し、第三低級アルキル基又は２−
オキサ−又は２−チア−の脂肪族又は脂環族の炭化水素
基によってエーテル化されているヒドロキシル基はアシ
ドリシスによりて、例えば、鉱酸又は強カルボン酸、例
えばトリフルオロ酢酸による処理によりて遊離する。好
ましく置換されたメチレン基、例えば低級アルキリデン
、例えばインプロビリデン、シクロアルキリデン、例え
ばシクロヘキシリデン又はベンジリデンによって一緒に
保護されている２個のヒドロキシル、基は酸加溶媒分解
によって、特に鉱酸又は強有機酸の存在下での、酸加溶
媒分解によりて遊離できる。

リン酸低級アルキルエステル、例えばリン酸メチルエス
テルは臭化リチウムによって、しかし他の方法としてア
ルカリ性加水分解によって好ましく裂開される。リン酸
のフェニルエステル又ハペンジルエステルは電気化学的
に、又は他の方法として水添分解によって好ましく裂開
され、ベンジルエステルを、例えば、パラジウム触媒、
例えば炭素上パラジウムの存在下で、またフェニルエス
テルを、例えば、白金触媒又は混合白金−パラジウム触
媒の存在下で裂開させることは可能である。

保護性基の除去法を含めて前記の諸方法及び追加のプロ
セス段階はそれ自体公知の方法で、例えば溶媒及び希釈
剤の存在下又は不存在下、必要ならば縮合剤又は触媒の
存在下、低温又は高温で、例えば約−２０℃〜約１５０
℃の温度範囲内で、密閉容器中及び（又は）不活性ガス
雰囲気、例えば窒素雰囲気中で実施される。

分子中の全ての置換基を考慮して、必要ならば、例えば
容易に加水分解できる基が存在するならば、特に温和な
反応条件、例えば短い反応時間、低い濃度での温和表酸
性又は塩基性の薬剤の使用、化学量論量比、及び適した
触媒、溶媒、温度及び（又は）圧力条件を使用するべき
である。

本発明はまた、プロセスの何れかの段階で中間体として
得られる化合物を出発物質として使用しそして残シのプ
ロセス段階を実施するか又はそのプロセスを何れかの段
階で中断し、又は出発物質を反応条件下で生成させ又は
反応性誘導体又は塩の形態で用いる方法の実施態様に関
する。使用する出発物質は好ましくは、そのプロセスに
従って、特に価値のあるものとして前記した化合物をも
たらすものである。

本発明はま九新規な出発物質及び（又は）中間体に、並
びにそれらの製法に関する。用いる出発物質及び選ばれ
た反応条件は好ましくは、本明細書において特に好まし
いものとして記載した化合物をもたらすもので多る。

異性体混合物はそれ自体公知の方法で、例えば分別結晶
、クロマトグラフィー等によって個々の異性体に分離す
ることができ、またラセミ化合物はそれ自体公知の方法
で、例えば光学活性化合物をもつ誘導体の生成及び結果
として生じるジアステレオ異性体混合物の分離を伴って
、光学活性対掌体に分離できる。

本発明はまた、経腸投与、例えば経口又は経直腸投与、
又は非経口投与に適しておシ且つ無機又は有機でよく、
そして固体又は液体でよい薬学的に許容される担体と共
に、又は担体なしで、活性成分として、好ましくは唯一
の活性成分として、ウィルス感染の予防又は治療に有効
な量の前記式（１）の化合物を含有する新規表医薬製剤
に関する。

これらの製剤は、例えば、単位剤形であってもよい。例
えば、活性成分と共に賦形剤、例えばラクトース、テキ
ストロース、サッカロース、マンニトール、ソルビトー
ル、セルロース及ヒ（又ハ）グリセリン、及び（又は）
滑沢剤、例えばシリカ、メルク、ステアリン酸又はその
塩（例えばステアリン酸のマグネシウム塩又はカルシウ
ム塩）、及び（又は）ポリエチレングリコールを含有す
る錠剤又はゼラチンカプセルを用いる。錠剤は結合剤、
例えば硅酸アルミニウムマグネシウム、デンプン（例え
ばトウモロコシデンプン、小麦デンプン又は米デンプン
）、ゼラチン、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロース、及び（又は）ポリビニルピロリド
ン、及び、所望ならば、崩壊剤、例えばデンプン、寒天
、アルギン酸又はその塩（例えばアルギン酸ナトリウム
）、及び（又は）沸とう剤混合物、又は吸着剤、着色剤
、香味剤、及び甘味剤を含有してもよい。本発明の薬理
学的に活性な化合物は非経口的に投与できる製剤の形態
で又は浸剤溶液の形態で用いるとともできる。そのよう
な溶液は好ましくけ等張の水溶液又は懸濁液であシ、例
えば、活性成分を単独で又は担体、例えばマンニトール
と共に含有する凍結乾燥展剤の場合には、これらを使用
前に作ることが可能である。医薬製剤は滅菌されそして
（又は）補助薬、例えば防腐剤、安定剤、湿潤剤及び（
又は）乳化剤、可溶化剤、浸透圧を調節するための塩及
び（又は）緩衝剤を含有してもよい。所望によシ、その
他の薬理学的に活性な成分、例えば抗生物質を含有して
いてもよい本発明医薬製剤はそれ自体公知の方法で、例
えば慣用の混合、粗砕、調合、溶解又は凍結乾燥法によ
って作られ、約０．００１〜９９チ、特１ｃ＃０．０１
〜約ｌθ％、よシ特定的ＫＯ０１〜５％の活性成分を含
み、活性成分濃度１％未満は局所的に付与される薬剤に
対して特に適している。

局所的に付与される投与形態として次のものが好ましい
：活性成分含有＊ｏ、ｏｏｉ〜１％、特に０．０１〜０
．１チ、例えば０．０５％のクリーム、軟膏又はペース
ト、例えば鼻内用途の軟膏又は口紅、又は活性成分含有
率０．００１〜１％、特に０．０５〜０．５チ、例えば
０．１９６の水溶液、好ましくけ等張、滅菌で生理学的
に許容できる溶液、例えば点眼薬、好ましくは１回のみ
使用のための微小容器入シ、又は口及びのど部分に用い
るためのスプレＯ 後記の実施例に記載した医薬製剤は特に適している。

クリームは５０チよりも多量の水を含有する水中油エマ
ルジョンである。油状ペースとして特に脂肪アルコール
、例えば：７ツリルアルコール、セチルアルコール又は
ステアリルアルコール、脂肪酸、例えばパルミチン酸又
はステアリン酸、液状乃至固体のワックス、例えばミリ
スチン酸イソプロピル、羊毛ロウ又はみつロウ、及び（
又は）炭化水素、例えば石油ゼリー（ペトロラタム）又
はパラフィン油を用いる。乳化剤としては優勢的に親水
苛性をもつ界面活性物質、例えば相当する非イオン乳化
剤、例えばポリアルコールの脂肪酸エステル又はそのエ
チレンオギシド付加物、例えばポリグリセリン脂肪酸エ
ステル又はポリオキシエチレンノルビタン脂肪酸エステ
ル〔ツイーン（′ｒＷ・・、　）　）、またポリオ午ジ
エチレン脂肪アルコールエーテル又はポリオキシエチレ
ン脂肪酸エステル、又は相当するイオン系乳化剤、例え
ば脂肪アル；−ルの硫酸エステルのアルカリ金属塩、例
えば硫酸ラウリルナトリウム、硫酸セチルナトリウム又
は硫酸ステアリルナトリウムが適しておシ、これらは通
常は脂肪アル；−ル、例えばセチルアルコール又はステ
アリルアルコールの存在下で用いられる。水性相への添
加物は、とりわけ、クリームの乾燥を低下させる薬剤、
例えばポリアルコール、側光ばグリセリン、ソルビトー
ル、プロピレングリコール及び（又は）ポリエチレング
リコール、更には防腐剤、香料等である。

軟膏は７０％まで、しかし好ましくは約２０〜約５０の
水又は水性相を含む油中水エマルジョンである。脂肪相
としては特に炭化水素、例えば石油ゼリー、パラフィン
油及び（又は）硬質パラフィンが適しておシ、水結合能
力を改良するために、好ましくは適当なヒドロキシル化
合物、例えば脂肪アルコール又はそのエステル、例えば
セチルアルコール又は羊毛ロウアルコール、又は羊毛ロ
ウを含有する。乳化剤は相当する親油性物質、例えばン
ルビタン脂肪酸エステル〔スパン（５ｐａｎｓ　）　）
、例えばオレイン酸ソルビタン及び（又は）イソステア
リン酸ンリビタンである。水性相への添加物は、例えば
、保湿剤、例えばポリアルコール、例えばグリセリン、
プロピレングリコール、ソルビトール及び（又は）ポリ
エチレングリコール、更に防腐剤、香料等である。

脂肪軟膏は無水であり、ベースとして特に炭化水素、例
えばパラ７４ン、石油ゼリー及び（又は）液体パラフィ
ン、また天然又は一部合成の脂肪、例えばヤシ油脂肪酸
トリグリセリド、又は好ましくけ硬化油、例えば水添ナ
ンキンマメ油又は水添ヒマシ油、またグリセリンの脂肪
酸部分エステル、例えばグリセリン七ノー及びジ−ステ
アレート、及び例えば水吸着能力を増大させる脂肪アル
コ−ル、乳化剤及び（又は）上記軟膏に関して記載した
添加物を含む。

ペーストはセクレチン吸着性粉末成分、例えば金属酸化
物、例えば酸化チタン又は酸化亜鉛、またタルク及び（
又は）珪酸アルミニウムを持っクリーム及び軟膏であシ
、その成分の目的は存在する何らかの水分及びセクレチ
／を結合することである。

泡は加圧容器から投与され、エーロゾル形態の液体水中
油エマルジョンである。ハロゲン化炭化水素、例えばク
ロロフルオロ低級アルカン、例えばジクａａジフルオロ
メタン及びジクロロテトラフルオロエタンが噴射剤とし
て使用される。油状相として、とシわけ、炭化水素、例
えばパラフィン油、脂肪アルコール、例えばセチルアル
コール、脂肪酸エステル、例えばミリスチン酸インプロ
ビル及び（又は）その他のロウが使用される。乳化剤と
して、とシわけ、優勢的に親水特性をも乳化剤の混合物
、例えばポリオキシエチレ７ノルビタン脂肪酸エステル
（ツイーン）、及び優勢的に親油特性をもつ乳化剤、例
えばソルビタン脂肪酸エステル（スパン）が使用される
。通常の添加物、例えば防腐剤等も添加される。

チンキ剤及び水剤は一般的には水性−エタノール性ペー
スをもっておシ、そのペースに、とシわけ、蒸発を減少
させるための保湿剤としてポリアルコール、例えばグリ
セリン、グリコール及び（又は）ポリエチレングリコー
ル、及びエタノールによって皮膚から除去された脂肪物
質に置きかわるものとして脂肪回復物質、例えば少ない
ポリエチレングリコールとの脂肪酸エステル、即ち、水
性混合物に可溶な親油性物質、及び、必要ならば、その
他の補助薬及び添加剤。

局所的に投与できる医薬製剤の製造はそれ自体公知な方
法で、例えば、活性成分をペース中又は、必要ならば、
その一部中に溶解させるか又は懸濁させることＫよって
実施される。活性成分を水剤として処理する時には、一
般的には、乳化の前に２相の内の１相中に溶解させる。

活性成分を懸濁液として処理する時には、乳化の後にペ
ースの一部と混合し、次いでその処方物の残シに加える
。

本発明は特にヒトにおけるフィルス感染の予防又は治療
の丸めの単位剤形の医薬製剤に関し、その製剤は唯一の
活性成分として０．１〜５ダの前記式（１）の化合物を
薬学的担体と共に含有する。

以下の各実施例は本発明を例示するものであシ、いかな
る意味でも制限するものでは々い。

実施例１ニ ジエチルエーテルとエタノールとクロロホルムとの等部
混合物による軽い麻痺状態下で、体重１４〜１６Ｊ’の
３０匹の雌のＴ　ｌ　ｔ　：ＭＦｚｆ　（ＳＰＦ　）マ
ウス又は雌のＢＡＬＢ／ｃＡｎｃｂ１ｆ　Ｔｉｆ　（Ｓ
ＰＦ　）−７ウスの各群に、インフルエンサム／テキサ
ス／　１　／７７（Ｉｔ＞ｆｌｕｓｔｈｚａ　Ａ　／　
Ｔｅｘａｓ　／　１　／　７７　）　（−ｒウス適合菌
株）ウィルスの懸濁液の各々０．０５１１４？部分の形
態致死量（約１　、ＬＤ９０〜９ｏ；１〜４プラ一ク形
成単位（ＰＦＵ　）を鼻内的に感染させる。

２回蒸留したピロゲンを含まない水中のカルボキシルメ
チルセルロースのナトリウム塩のｏ、ｏ　ｏ　ｓ重量％
溶液０．０５Ｔ１１１（鼻内投与の場合）及び０．２ｄ
（経口投与の場合）中の個々の活性成分の第４表に示し
た量を、感染の日を基準にして第４表中に示した時点（
日数）で、各群１０匹のマウスに第４表に示した方法で
１度に投与する。

各群のマウスの残シ、即ち２０匹を対照として用い、即
ち偽薬（カルボキシルメチルセルロースのナトリウム塩
の０．００５重量係溶液）を与える。

活性成分の鼻内投与は、ジエチルエーテルとエタノール
とクロロホルムとの等部混合物による軽い麻痺状態下で
行なう。

第４表に示した各活性成分（１−Ｖ）は下記の通り： 活性成分１＝２−（１，２−ジパルミトイル−３ｎ−グ
リセロ−３−ヒドロキシ−ホスホリルオキシ）エチルア
ミン； 活性成分Ｉ［＝１−カルボキシ−２−（１，２−ジオレ
オイル−８ｎ−グリセロ−３−ヒドロキシホスホリルオ
キシ）エチルアミンのナトリウム塩；活性成分ｍ＝２−
（３−バルミトイル−ｒａｃ　−クリセロ−１−ヒドロ
キシホスホリルオキシ）エチルアミン； 活性成分１ｔ／＝２−（１−０−バルミトイルプロパン
ジオール−３−０−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチ
ルアミン； 活性成分Ｖ＝２−（１，３−バルミトイルグリセロ−２
−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミン。

以下余白 実施例２： Ｎ−Ｂｅｅ−２−（１，３−ジラウロイルグリセロ−２
−ヒドロキシホスホリルオキシ）エチルアミンのリチウ
ム塩４．５！！を塩化メチレン５０１１１７中に溶解さ
せる。トリフルオロ酢酸１０ｄをその溶液に０〜５℃で
加え、その全体を１０℃で２時間攪拌して反応を完了さ
せ、そして最後に真空蒸発によって完全く濃縮する。そ
の残留物をＣＨｃｔＳ　：ＣＨ３０Ｈ：Ｈ２０＝ｌ　：
　１．２　：　ＩＣ＋混合物約２００ｄ中に取シ入れる
。その水性相を０〜５℃で約１０Ｍの２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液（ｐＨ５，０〜５．５）で中和する。有機（下
方）相を分離し、約半分の量に濃縮し、次いでそれにア
セトン６０′Ｉｌｌを浴温５０℃で加える。冷却で、２
−（１，３−ジラウロイルグリセロ−２−ヒドロキシホ
スホリルオキシ）エチルアミンが、容品に戸別できる形
態で沈澱する。融点１４４〜１４９℃、Ｒｆ＝０．５１
（αＣ２５：α２０Ｈ：　−）！２０　：酢酸＝１５：
５：１：０．１）。

出発物質は次のようＫして得られる： 段階２．１： 塩化メチレン５９ｍＡｆ中の１，３−ジラウロイルグリ
セリン６．８５１１の溶液を、塩化メチレン２５−中の
オキシ塩化リン１．５１′ｌ１１１及びトリエチルアミ
ン３．１４の溶液に一１０℃で滴下する。その反応混合
物を１０℃で２時間攪拌して反応を完了させ、次いで０
℃に冷却し、この温度で、塩化メチフッ１９ｍｊ中のト
リエチルアミン２．５１ｎｌ及びＮ−Ｂｏａ−エタノー
ルアミン２．９Ｉｌの溶液をそれに滴下する。その反応
混合物を３０℃で１時間攪拌して反応を完了させ、次い
で水、くえん酸溶液及び重炭酸ナトリウム溶液で抽出す
る。その有機相を蒸発によって濃縮し、油状残留物をシ
リカゲル上で塩化メチレン−酢酸エチル（ｓ：１）でク
ロマトグラフィー分離する。Ｎ−Ｂｏａ−２（１，３−
ジラウロイルグリセロ−２−メトキシホスホリルオキシ
）エチルアミンをＲｆ＝０．４０の７ラクシ璽ンから無
色の油の形態で得る。

段階２．２： Ｎ−Ｂｏｃ−２−（１，３−ジラウロイルグリセｏ−２
−メトキシホスホリルオキシ）エチルアミン４．５ｇを
アセト７４５ｍ中に溶解させる。その溶液に臭化リチウ
ム１．６　ＩＩを加え、その全体を還流下で２時間加熱
する。次いで溶媒を真空で留出させ、その残留物をクロ
ロホルム−メタノール−水（１：１．２：ｌ）の混合物
９Ｑｍ／に取シ入れる。

２つの透明な相が生成される。有機（下方）相を蒸発に
よって濃縮し、高真空下で脱気する。Ｎ−ＢＯＩ！−２
−（１，３−ジラウロイルグリセロ−２−ヒドロキシホ
スホリルオキシ）エチルアミンのリチウム塩が油の形態
で得られ、この油は放置し゛　ておくと固化する：　Ｒ
ｆ＝　０．４１　（ＣＨｃｔＳ：　ＣＨ，ＯＨ：ＮＨ３
〔濃］＝１００：２０：１）。

実施例３ 実施例２と同様にして、１．３−ジラウロイルグリセリ
ン（段階２．１参照）の代シにカプリン酸２−ヒドロキ
シエチルエステルから出発して、白色粉末の形態の２？
−カブリノイルオキシエチル−２−アミノエチルホスフ
ェートを得る；融点１８１〜１８５℃、Ｒｆ　＝０．１
７　（ｃａｃｚ３　：　ＣＨ３０Ｈ：　Ｈ２ｏ：酢酸＝
１５　：５　：１　：０．１）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ他と無関係に水素
   原子又は低級アルキル基であり、Ｒ＾３は水素原子、低
   級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基又は遊離の
   又は保護されたカルボキシル基であり、Ｒ＾４は水素原
   子、脂肪族基、芳香族基、芳香族−脂肪族基又は脂環式
   基であり、Ｗは水素原子であり、そしてＺは１，２−ジ
   ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基又はヒド
   ロキシメチル基であってその少なくとも１個のヒドロキ
   シル基は脂肪族Ｃ＿６＿〜＿３＿０カルボン酸によって
   エステル化されているか又は脂肪族Ｃ＿６＿〜＿３＿０
   アルコールによってエーテル化されており、またその他
   のヒドロキシル基は、存在するならば、遊離基であるか
   、脂肪族Ｃ＿２＿〜＿３＿０カルボン酸によってエステ
   ル化されているか、又は脂肪族Ｃ＿１＿〜＿３＿０アル
   コールでエーテル化されているものであり、あるいはＷ
   はヒドロキシメチル基、又は脂肪族Ｃ＿６＿〜＿３＿０
   カルボン酸によってエステル化されているか又は脂肪族
   Ｃ＿６＿〜＿３＿０アルコールによってエーテル化され
   ているヒドロキシメチル基であり、そしてＺは脂肪族Ｃ
   ＿６＿〜＿３＿０カルボン酸によってエステル化されて
   いるか又は脂肪族Ｃ＿６＿〜＿３＿０アルコールによっ
   てエーテル化されているヒドロキシメチル基である） で表わされるケファリン誘導体、及びこれらの化合物の
   薬学的に許容される塩の、ヒトを含めた温血動物におけ
   るウィルス感染の予防及び治療のための使用。 ２、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ他と無関係に水素原子
   又はＣ＿１＿〜＿２アルキル基であり、Ｒ＾３は水素原
   子、カルボキシル基又はベンジルオキシカルボニル基で
   あり、Ｒ＾４は水素原子、ベンジル基、２−アミノエチ
   ル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、トリメチルシ
   リル基、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシシクロ
   ヘキシル基又は２−ヒドロキシ−３−グリシルオキシプ
   ロピル基であり、Ｗは水素原子であり、そしてＺは１，
   ２−ジヒドロキシエチル基又は２−ヒドロキシエチル基
   であって、それらのおのおのにおいて２−ヒドロキシル
   基が６、１０、１２、１４、１６、１８又は２０個の炭
   素原子をもつ直鎖アルカン酸又は１〜３個の二重結合を
   持つ直鎖Ｃ＿１＿８アルケン酸によってエステル化され
   ているか、又は６、８、１６又は１８個の炭素原子をも
   つ直鎖アルカノールによってエーテル化されており、又
   １−ヒドロキシル基は、存在するならば、遊離基である
   か、６、１０、１２、１４、１６、１８又は２０個の炭
   素原子をもつ直鎖アルカン酸又は１〜２個の二重結合を
   もつ直鎖Ｃ＿１＿８アルケン酸によってエステル化され
   ているか、又は１、６、８、１６又は１８個の炭素原子
   をもつ直鎖アルカノールによってエーテル化されている
   ものであり、あるいはＷはヒドロキシメチル基又はパル
   ミトイルオキシメチル基であり、そしてＺはパルミトイ
   ルオキシメチル基である前記式（ I ）の化合物、及び
   これらの化合物の薬学的に許容される塩の、特許請求の
   範囲第１項記載の使用。 ３、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素原子であり、Ｒ＾３は水素
   原子又はカルボキシル基であり、Ｒ＾４は水素原子であ
   り、Ｗは水素原子であり、そしてＺは１，２−ジヒドロ
   キシエチル基であって、その２−ヒドロキシル基は偶数
   個の炭素原子をもつ直鎖Ｃ＿１＿４＿〜＿１＿８アルカ
   ン酸又は直鎖の単一不飽和Ｃ＿１＿８アルケン酸によっ
   てエステル化されているか、又は１６又は１８個の炭素
   原子をもつ直鎖アルカノールによってエーテル化されて
   おり、又その１−ヒドロキシル基は遊離基であるか、偶
   数個の炭素原子をもつ直鎖Ｃ＿１＿４〜１８アルカン酸
   又は直鎖の単一不飽和Ｃ＿１＿８アルケン酸によってエ
   ステル化されているか、又は１、１６又は１８個の炭素
   原子をもつ直鎖アルカノールによってエーテル化されて
   いるものである前記式（ I ）の化合、物、及びそれら
   の薬学的に許容される塩の、特許請求の範囲第１項記載
   の使用。 ４、Ｗは水素原子であり、そしてＺは１，２−ジヒドロ
   キシエチル基であって、その２−ヒドロキシル基は偶数
   個の炭素原子をもつ直鎖Ｃ＿１＿４＿〜＿１＿８アルカ
   ン酸又は直鎖単一不飽和Ｃ＿１＿８アルケン酸によって
   エステル化されており、又１−ヒドロキシル基は遊離基
   であるか、又は偶数個の炭素原子をもつ直鎖Ｃ＿１＿４
   ＿〜＿１＿８アルカン酸又は直鎖単一不飽和Ｃ＿１＿８
   アルケン酸によってエステル化されているものである前
   記式（ I ）の化合物、及びそれらの薬学的に許容され
   る塩の、特許請求の範囲第１〜３項の何れかに記載の使
   用。 ５、Ｗは水素原子であり、そしてＺは１，２−ジヒドロ
   キシエチル基であってその２個のヒドロキシル基が偶数
   個の炭素原子をもつ直鎖Ｃ＿１＿４＿〜＿１＿８アルカ
   ン酸又は直鎖単一不飽和Ｃ＿１＿８アルケン酸によって
   エステル化されているものであり、あるいはＷ及びＺは
   それぞれ偶数個の炭素原子をもつ直鎖Ｃ＿１＿４＿〜＿
   １＿８アルカン酸又は直鎖単一不飽和Ｃ＿１＿８アルケ
   ン酸によってエステル化されているヒドロキシメチル基
   である前記式（ I ）の化合物、及びそれらの薬学的に
   許容される塩の、特許請求の範囲第１〜３項の何れかに
   記載の使用。 ６、２−（１，２−ジパミトイル−ｓｎ−グリセロ−３
   −ヒドロキシホスホリルオキシ）−エチルアミンの、特
   許請求の範囲第１項記載の使用。 ７、パラ・ミクソビリダエ（ｐａｒａ−ｍｙｘｏｖｉｒ
   ｉｄａｅ）、オルソ・ミクソビリダエ（ｏｒｔｈｏ−ｍ
   ｙｘｏｖｉｒｉｄａｅ）、ピコルナビリダエ（ｐｉｃｏ
   ｒｎａｖｉｒｉｄａｅ）、コルドポクスビリナエ（ｃｈ
   ｏｒｄｏｐｏｘｖｉｒｉｎａｅ）、又はアルファ・ヘル
   ペスビリナエ（ａｌｐｈｅ−ｈｅｒｐｅｓｖｉｒｉａｅ
   ）によって引起される感染の予防又は治療のための、特
   許請求の範囲第１〜６項の何れかに記載の前記式（ I
   ）の化合物又はそれらの薬学的に許容される塩の使用。 ８、パラ・インフルエンザ・ウィルス（ｐａｒａ−ｉｎ
   ｆｌｕｅｎｚａ　ｖｉｒｕｓ）、ヘルペス・シンプレッ
   クス・ウィルス（Ｈｅｒｐｅｓ　ｓｉｍｐｌｅｘ　ｖｉ
   ｒｕｓ）、エンケファロミオカルジチス・ウィルス （ｅｎｃｅｐｈａｌｏｍｙｏｃａｒｄｉｔｉｓ　ｖｉｒ
   ｕｓ）、又はバクシェア・ウィルス（ｖａｃｃｉｎｉａ
   　ｖｉｒｕｓ）によって引起される感染の予防又は治療
   のための、特許請求の範囲第１〜６項の何れかに記載の
   前記式（ I ）の化合物又はそれらの薬学的に許容され
   る塩の使用。 ９、インフルエンザ・ウィルス（ｉｎｆｌｕｅｎｚａ　
   ｖｉｒｕａｅｓ）によって引起される感染の予防又は治
   療のための、特許請求の範囲第１〜６項の何れかに記載
   の前記式（ I ）の化合物又はそれらの薬学的に許容さ
   れる塩の使用。 １０、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ他と無関係に水素
   原子又は低級アルキル基であり、Ｒ＾３は水素原子、低
   級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基又は遊離の
   もしくは保護されたカルボキシル基であり、Ｒ＾４は水
   素原子、脂肪族基、芳香族基、芳香族−脂肪族基又は脂
   環式基であり、Ｗは水素原子であり、そしてＺは１，２
   −ジヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシエチル基又は
   ヒドロキシメチル基であってその少なくとも１個のヒド
   ロキシル基は脂肪族Ｃ＿６＿〜＿３＿０カルボン酸によ
   ってエステル化されているか又は脂肪族Ｃ＿６＿〜＿３
   ＿０アルコールによってエーテル化されており、またそ
   の他のヒドロキシル基は、存在するならば、遊離基であ
   るか、脂肪族Ｃ＿２＿〜＿３＿０カルボン酸によってエ
   ステル化されているか、又は脂肪族Ｃ＿１＿〜＿３＿０
   アルコールでエーテル化されているものであり、あるい
   はＷはヒドロキシメチル基、又は脂肪族Ｃ＿６＿〜＿３
   ＿０カルボン酸によってエステル化されているか又は脂
   肪族Ｃ＿６＿〜＿３＿０アルコールによってエーテル化
   されているヒドロキシメチル基であり、そしてＺは脂肪
   族Ｃ＿６＿〜＿３＿０カルボン酸によってエステル化さ
   れているか又は脂肪族Ｃ＿６＿〜＿３＿０アルコールに
   よってエーテル化されているヒドロキシメチル基であり
   ；但し、Ｒ＾１は水素原子及びＣ＿１＿〜＿２アルキル
   基以外であるか、又はＲ＾２は水素原子及びＣ＿１＿〜
   ＿２アルキル基以外であるか、又はＲ＾３は水素原子、
   カルボキシル基及びベンジルオキシカルボニル基以外で
   あるか、又はＲ＾４は水素原子、ベンジル基、２−アミ
   ノエチル基、２，３−ジヒドロキシプロピル基、トリメ
   チルシリル基、２，３，４，５，６−ペンタヒドロキシ
   シクロヘキシル基及び２−ヒドロキシ−３−グリシルオ
   キシプロピル基以外であるか、又は、Ｗが水素原子であ
   るならば、Ｚは、１，２−ジヒドロキシエチル基及び２
   −ヒドロキシエチル基でそれらのおのおのにおいて２−
   ヒドロキシル基が６，１０、１２、１４、１６、１８又
   は２０個の炭素原子をもつ直鎖アルカン酸又は１〜３個
   の二重結合をもつ直鎖Ｃ＿１＿８アルケン酸によってエ
   ステル化されているか又は６、８、１６又は１８個の炭
   素原子をもつ直鎖アルカノールによってエーテル化され
   ており、又１−ヒドロキシル基は、存在するならば、遊
   離基であるか、６、１０、１２、１４、１６、１８又は
   ２０個の炭素原子をもつ直鎖アルカン酸又は１〜２個の
   二重結合をもつ直鎖Ｃ＿１＿８アルケン酸によってエス
   テル化されているか、又は１、６、８、１６又は１８個
   の炭素原子をもつ直鎖アルカノールによってエーテル化
   されているもの以外であり、あるいは、Ｗが水素原子で
   はないならば、Ｗはパルミトイルオキシメチル基及びヒ
   ドロキシメチル基以外であるか、あるいは、Ｗが水素原
   子でないならば、Ｚはパルミトイルオキシメチル基以外
   である） で表わされるセファリン誘導体、及びこれらの化合物の
   塩。 １１、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ他と無関係に水素原
   子又は低級アルキル基であり、Ｒ＾３は水素原子、カル
   、キシル基又は低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ
   ＾４は水素原子であり、そしてＷ及びＺはそれぞれパル
   ミチン酸以外の直鎖Ｃ＿６＿〜＿２＿２アルカン酸又は
   １〜３個の二重結合をもつ直鎖Ｃ＿１＿８アルケン酸に
   よってエステル化されたヒドロキシメチルである特許請
   求の範囲第１０項記載の前記式（ I ）の化合物、及び
   それらの薬学的に許容される塩。 １２、特許請求の範囲第１０項記載の２−（１，３−ジ
   ラウロイルグリセロ−２−ヒドロキシホスホリルオキシ
   ）−エチルアミン。 １３、ヒト又は動物の治療法に用いるための、特許請求
   の範囲第１０、１１又は１２項記載の化合物。 １４、唯一の活性成分として０．１〜５ｍｇの式▲数式
   、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２は水素原子であり、Ｒ＾５は
   水素原子又はカルボキシル基であり、Ｒ＾４は水素原子
   であり、Ｗは水素原子であり、そしてＺは１，２−ジヒ
   ドロキシエチル基でその２−ヒドロキシル基は偶数個の
   炭素原子をもつ直鎖Ｃ＿１＿４＿〜＿１＿８アルカン酸
   又は直鎖単一不飽和Ｃ＿１＿８アルケン酸によってエス
   テル化されているか又は１６又は１８個の炭素原子をも
   つ直鎖アルカノールによってエーテル化されており、又
   その１−ヒドロキシル基は遊離基であるか、又は偶数個
   の炭素原子をもつ直鎖Ｃ＿１＿４＿〜＿１＿８アルカン
   酸又は直鎖単一不飽和Ｃ＿１＿８アルケン酸によってエ
   ステル化されているか、又は１、１６又は１８個の炭素
   原子をもつ直鎖アルカノールによってエーテル化されて
   いる） で表わされる化合物、又はその薬学的に許容される塩を
   医薬担体と一緒に含有する、ヒトにおけるウィルス感染
   の予定又は治療のための、単位剤形の医薬製剤。 １５、活性成分として式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１及びＲ＾２はそれぞれ他と無関係に水素
   原子又は低級アルキルであり、Ｒ＾３は水素原子、カル
   ボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基であり、Ｒ
   ＾４は水素であり、Ｗ及びＺはそれぞれパルミチン酸以
   外の直鎖Ｃ＿６＿〜＿２＿２アルカン酸又は１〜３個の
   二重結合をもつ直鎖Ｃ＿１＿８アルケン酸によってエス
   テル化されたヒドロキシメチル基である）で表わされる
   化合物、又はその薬学的に許容される塩を医薬担体と一
   緒に含有する医薬製剤。 １６、唯一の活性成分として前記式（ I ）の化合物又
   はその薬学的に許容される塩を医薬担体と一緒に含有す
   る特許請求の範囲第１５項記載の医薬製剤。