JPS6084225A

JPS6084225A - 点眼剤

Info

Publication number: JPS6084225A
Application number: JP19469983A
Authority: JP
Inventors: Hiroko Shimizu; 裕子清水; Kazuo Takechi; 武智　和男; Eiichi Hasegawa; 栄一長谷川; Masayuki Nishida; 正行西田
Original assignee: Green Cross Corp Japan; Green Cross Corp Korea
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp; GC Biopharma Corp
Priority date: 1983-10-17
Filing date: 1983-10-17
Publication date: 1985-05-13

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、２０万〜３００万の高分子ヒアルロン酸非毒
性塩（以下、単に高分子ヒアルロン酸非毒性塩ともいう
）を含む点眼剤に関する。

ヒアルロン酸非毒性塩は眼の硝子体、関節液、胴帯には
特に高濃度に含有されているほか、その他の組織中にも
普遍的に存在している生体成物である。このものの生体
内での存在息義としては組織構造の維持、機械的刺激に
対する緩衝作用（皮屑の弾力性、関節におりる潤滑性）
等があげられる。更に近年細胞表面にヒアルロン酸非毒
性塩に対する結合部位の存在が明らかにされてきており
、ヒアルロン酸非毒性塩が生体内での細胞の代ａす１に
何らかの影響を示すことが示唆されている。

ヒアルロン酸非毒性塩の用途としては、競走馬の関節炎
治療薬としての開発が行われており、スエーデン、フィ
ンランド、ノルウニ〜、フランス、イギリス、［１本に
おいて、その使用が許可されている。

本発明は高分子ヒアルロン酸非毒性塩を含む点眼剤であ
る。

後記実験例から明らかなように、高分子ヒアルロン酸非
毒性塩は非ニユートン流体のパターンを示し、流動して
いない場合には高粘性物質とし゛この挙動を示すもので
ある。而して、高分子ヒアルロン酸非毒性塩を点眼した
場合、開瞼時は、角膜、粘膜表面上に高粘性物質として
留まり、瞬目時にば速やかに流動し、角膜と粘膜の摩擦
を少なくして、角膜と粘膜を保護する作用を示す。

従って、高分子ヒアルロン酸非毒性塩は、涙液減少症、
角膜潰瘍等の眼疾患に際して、瞬目時、角膜との摩擦に
より角膜表皮の脱落が起こったり、潰瘍の治療が遅延す
ることに対して、角膜と粘膜の摩擦を少なくし、角膜を
保護する作用を有する、さらに高分子ヒアルロン酸非毒
性塩は保水性を有するものであるところから、角膜表面
が乾燥するのを防止し、角膜表皮の脱落を阻止し、角膜
乾燥症の治療を早める作用を有するものである。

高分子ヒアルロン酸非毒性塩の製造法としては、特開昭
５８−３７００１号、５８−５７３　］、　９号、５８
−８’４８（［号明細店等にその記載がある。

本発明で使用される高分子ヒアルロン酸非毒性塩におり
る塩は、生理的に受けいれられるものであればよく、例
えばアルカリ金属塩（ナトリウム塩、カリウム塩など）
、アルカリ土類金属塩（カルシウム塩など）が例示され
る。また、高分子ヒアルロン酸非毒性塩は、高純度のも
のが好適であり、好ましくは高分子ヒアル１コン酸非毒
性塩に対する蛋白質混入率が１％以下のものが使用され
る。

本発明の点眼剤は、通常、高分子ヒアルロン酸非毒性塩
を水（滅菌絹製水、生理食塩水、その他の水性溶剤等）
、非水性溶剤（一般に非水性注射剤）で希釈することに
よって製剤化される。もちろん、通常の点眼剤の製造時
に配合される添加剤、さらには他の薬物（たとえば、ペ
ニシリン、ストレゾ１−マイシン等の抗生物質等）を配
合してもよい。

当該点眼剤におＬｊる高分子ヒアルｒ：１ン酸非毒性塩
の配合用は、ｊｆｆｌ昂ｏ、　０１〜］　（］　ｍｇ／
ｍ１程度である。

本発明点眼剤は、通常結膜嚢内に直接点眼される。本発
明点眼剤における高分子ヒアルロン醋非毒性塩の点眼量
は、疾患の種類、その症状、年齢などによって、適宜当
業者が選択Ａ−ればよい。

実験例１　〔高分子ヒアルロン酸非ｄ′ｒ性塩の非ニユ
ートン流体性を示す実験〕検体として高分子ヒアルロン酸すトリウム塩を用いた。

高分子ヒアルロン酸ナトリウム塩の粘度をウェルズ・ブ
ルックフィールドマイクロビスコメーター’ＲＶＴを使
用して測定した。また対照としてヒアルロン酸と同じく
ムコ多糖類の一種であるコン１−ロイチン硫！（１０％
および５％）の粘度も測定した。コーン・プレートはＣ
’Ｐ−４２とＣＰ−５２を使用し、測定温度は２５℃と
した。その結果は第１図および第２図に示した通りであ
る。第１図（コーン・プレートはＣＰ−５２を使用、濃
度：　１０ｍｇ／ｍｌ）は、各種分子量の高分子ヒアル
ロン酸ナトリウム塩のすり速度と、すり応力のＷ係を示
しているが、いずれの分子量のヒアルロン酸すトリウム
塩も典型的な非ニユートン流体のパターンを示している
。このことは高分子ヒアルロン酸ナトリウム塩が流動し
ていない場合は高粘性物質としての挙動を示すが、流動
している時は粘性の低い物質としての挙動を示すことを
意味している。ただヒアルロン酸ナトリウム塩でも、よ
り高分子のものの方がより非ニュー　トン流体としての
特性が強いことがわかる。また、第２図（コーン・プレ
ー目まＣＰ−４２を使用）Ｇこ示すようもこ高分子ヒア
ルロン酸ナトリウム塩ば非ニユートン流体の特性を示す
のに対して、コンドロイチン硫酸はずり速度とずり応力
とがほぼ比例関係にあり、ニュー１−ン流体としての挙
動を示すことがわかる。

実験例２　〔高分子ヒアルロン酸非毒性塩の毒性〕　・
　ゝ検体として高分子ヒアルロン酸すＩ・リウム塩を用いた
。

マウス、ラット各群１０匹での高分子ヒアルＩ：Ｊン酸
ナトリウム塩の急性毒性試験（ＬＤ５Ｑ）を行い、その
結果を第１表に示した。ここで使用した高分子ヒアルロ
ン酸ナトリウム塩は分子量１６０万で、高分子ヒアルロ
ン酸すトリウム塩に対する蛋白質混入率は０．５重量％
であった。投与に当たっては高分子ヒアルロン酸プ用・
リウム塩が粘稠であるため５ｍｇ／ｍｌに生理食塩水に
溶解したちのを用いた。第１表から明らかなようＱこ高
分子ヒアルロン酸ナトリウム塩は極めて毒性の低いもの
である。

第１表　Ｌ　Ｄ　Ｓｏ　（ｍｇ／ｍ＋）実験例３　（点
眼毒性）分子量約１６０万の高分子ヒアルロン酸す１−リウム塩
（高分子ヒアルロン酸す１〜リウム塩に対する蛋白質混
入率０．５重量％）を生理食塩水にて２ｍｇ／ｍｌに溶
解したものを検体とし、白色家兎を用いてＤｒａｉｚｅ
法に従って試験を行った。対照薬剤として生理食塩水を
用いた。その結果高分子ヒアルロン酸すｌ−ＩＪウム塩
含有点眼剤の毒性は生理食塩水群と同程度であった。

製剤例１次の組成より成る点眼剤を常套手段によつ−ご調製した
。

高分子ヒアルロン酸ナトリウム塩（分子＠　ｌ　６０万）　２ｇ塩化ナトリウム　８．２ｇリン酸−す１−リウム・２水塩　０．　’０９　ｇリン
酸ニナ１−リウム・１２水塩　１．１１　ｇペニシリン
Ｇ　５０，０００単位硫酸スト【ノブトマイシン　５０ｍｇ以上の組成物を范溜水で全量を］　、　０００ｍ　Ｉ　
とした。

製剤例２次の組成より成る点眼剤を常套手段によゲどｌ！ＩＩ製
した。

高分子ヒアルロン酸ナトリウム塩（分子量５０万）　］　Ｏｌ！塩化ブー　１・　リ　ウ　１．　８．５　ｇペニシリン
Ｇ　１００，００Ｏｆ！位以上の組成物を蒸溜水で全量を１　、０００ｍ　ｌ　と
した（当該点眼剤のｐＨは６．５〜８である）。

【図面の簡単な説明】

第１図は、各種分子量の高分子ヒアルロン酸す１−リウ
ム塩のずり速度とずり応力との関係を示す図であり、第
２図はコンドｌコイチン硫酸を対照とした場合の高分子
ヒアルロン酸ナトリウム塩のすり速度とすり応力との関
係を示す図である。１・・分子量２２０万の高分子ヒアル１コン酸ナトリウ
ム塩２・・分子量１２０万の高分子ヒアルロン酸す１−リウ
ム塩３・・分子量７０万の高分子ヒアル（」ン酸すトリウム
塩４・・分子量７０万の高分子ヒアルロン酸ナトリウム塩
の１％生理食塩水溶液５・・ｌＯ％コンドロイチン硫酸生理食糟水溶液６・・５％コンドロイチン硫酸生理食塩水溶液手　続　
ネ市　正　別：（自発）１・事件の表示　１１８’ｊ０５　Ｂ　年１０月１７１
］差１１！ｌ／）Ｑ’Ｍ’ｉ＋’！１ｌｆｌＪ旧−−−
Ｆ・、〜−−ユエー二＝→≠ ２、発明の名称点眼剤３、補正をする者事件との関係　特許出願人 ■５４１住　所　大阪市東区平１！ｒ町４］’［＝１５３番地３
二１−ライフ平野町４０６号電話（０６）　２２７−１１５６６、補正により増加する発明の数７、補正の対象第１図第２図手続ネｉｉｔ正凹＝（自発）昭和５８年１２ＪＪ２λ日１、事件の表示昭和５８年特許願第１９４６９９号２、発明の名称点眼剤３、補正をする者事件との関係　特許出願人氏名（名称）　清　水　裕　子株式会社　ミトリ＋字４、代理人 ■５４１住　所　大阪市東区平野町４丁目５３番地３ニューライ
フ平野町４０６号６、補正により増加する発明の数７、補正の対象明細書の「特許請求の範囲」の欄、及び（１＋明細書第
１頁の［特許請求の範囲一１全文を別紙のとおりに訂正
する。（２）同刊第７頁、第４行のｒｍ８／ｍｌＪをｌ−＋ｎ
ｇ／ｋｇＪにδＩ正する。（別紙）特許請求の範囲（１）分子量が２０万〜３００万の高分子ヒアルロン酸
非毒性塩を含む点眼剤。（２）高分子ヒアルロン酸非毒性塩の濃度が０．０１〜
１０ｍｇ／ｍｌである特許請求の範囲第（１）項記載の
点眼剤。（３）タンパク質混入率が１重量％以下である高分子ヒ
アルロン酸非毒性塩を使用することを特徴とする特許請
求の範囲第（１）項または第（２）項記載の点眼剤。

Claims

【特許請求の範囲】ｆｌ１分子量が２０万〜３００万の高分子ヒアルロン酸
非毒性属塩を含む点眼剤。（２）高分子ヒアルロン酸非毒性塩の濃度が０．０１〜
１０ｍｇ／ｍｌである特許請求の範囲第（１１項記載の
点眼剤。（３）タンパク質混入率が１重量％以下である高分子ヒ
アルロン酸非毒性塩を使用することを特徴とする特許請
求の＠四節（１）項またば第（２ン項記載の点１］Ｊｉ
ｆ剤。