JPS6059206B2 - 外用部材 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は身体の疾患部の治療又は循環系への薬物投与を
行なうために身体の一部に直接貼付する外用部材に関す
るものてある。

従来、このような外用部材としては、プラスチックフィ
ルム、不織布などの担持体上に、薬物を溶解して含有さ
せた常温で感圧接着性を有する高分子物質層を積層した
ものが知られているが、薬物が高分子物質層中に溶解し
て取り込まれているため、分配率の関係などから、適用
皮膚面への薬物の移行が完全におこなわれず、薬物の放
出性に劣り、充分な薬理効果が得られないことがある。

この放出性を改良するために薬物の身体面への移行、放
出、及び／又は皮膚面よりの薬物の吸収を促進する補助
物質として、ポリエチレングリコール、流動パラフィン
、フタル酸エステル系可塑剤などを高分子物質層中に含
有させることが試みられている。しかし、このような補
助物質は、多量に添加しなければ充分な効果は期特出来
す、反面添加により可塑化作用を呈し、接着性高分子物
質層の凝集力低下を招く原因となる。

このために適用皮膚面への貼付使用に際し、剥離紙を剥
離する時に剥離紙上に接着性高分子物質か残存したり、
また身体面に適用後剥離する際に、適用皮膚面上に接着
性高分子物質が残存しやすくなる。いわゆる糊残り現象
が生じやすくなる。さらに貼付使用時に、外用部材側面
部より接着性高分子物質がはみ出し、汚染するなどの欠
点を有している。そこで、このような補助物質添加によ
る凝集力低下を防止するために化学的架橋法、すなわち
フェノール樹脂、メラミン樹脂、イソシアネート化合物
、エポキシ化合物、過酸化物、金属イオンなどの架橋剤
によつて架橋する方法や、放射線架橋、すなわちに線、
電子線などによる放射線を高分子物質に照射することに
より、架橋反応を生じさせる方法をとつて改良を進めて
いる。

しかし、これらの架橋反応の場合、薬物と各架橋剤との
間に反応が生じたり、架橋反応に伴なう加熱操作にＪよ
る薬物の熱分解、放射線照射によ薬物の分解、さらには
架橋反応の進行に付随する外用部材の皮膚密着性不良な
どの問題があり、品質面ないし生産性の点において多く
の改善点が残されている。そこで本発明者らはこれらの
問題点を留意し、７鋭意研究を重ねた結果、尿素は、６
個以上の炭素原子を有し且つ分校していないパラフィン
及びその誘導体からなる補助物質と結合して結晶性付加
化合物を作ること、及び尿素は皮膚の角質に保水させて
軟化（膨瀾）させることの二つの機能を有することに着
目し、この二つの機能を有する上記化合物を外用部材の
基剤から薬物を放出させると共に経皮吸収させる手段に
用いることによつて、架橋反応を行わずして凝集力の低
下を招くことなく、補助物質を添加できることを見い出
し、本発明に至つたものである。即ち本発明は、薬物の
身体面への放出及び／又は皮膚（又は粘膜）よりの吸収
を促進する補助物質を尿素に付加させてなる結晶性付加
化合物と薬物とを、常温で感圧接着性を有する高分子物
質に含有させてなる基剤層を、担持体層に積層してなる
外用部材を提供するものである。

本発明の外用部材によれば、該部材を皮膚面に貼り付け
ることにより、基剤中に含有する結晶性付加化合物は、
体内より分泌する水分により、徐々に解離して、尿素と
補助物質とに別れ、尿素は皮膚の角質を軟化（膨潤）さ
せる作用をなし、補助物質は薬物を基剤層から放出させ
ると共に吸収を促進させる作用をなし、両者の相乗作用
によつて薬物を確実に経皮吸収させるものである。本発
明において使用される担持体としては、各種プラスチッ
クフィルム、不織布、織布、金属箔又は、これらとプラ
スチックスとの積層フィルムなどが挙げられる。本発明
において使用される常温で感圧接着性を有する高分子物
質としては、ゴム系高分子物質例えば主成分としてシリ
コーンゴム、ポリイソプレ．ン、ポリイソブチレン、ス
チレンーブタジエンースチレン三元ブロック共重合体、
スチレンーイソプレンースチレン三元ブロック共重合体
、天然ゴムなどを主体とするもの、ビニル系高分子物質
例えば主成分としてポリビニルアルコール、ポリビニル
エーテル、ポリビニルアセテートなどを主体とするもの
、更にはアクリル系高分子物質例えば（メタ）アクリル
酸ｎ−ブチルエステル、（メタ）アクリル酸ｎ−ヘキシ
ルエステル、（メタ）アクリル酸２−エチルブチルエス
テル、（メタ）アクリル酸イソオクチルエステル、（メ
タ）アクリル酸２−エチルヘキシルエステル、（メタ）
アクリル酸ｎ−デシルエステル、（メタ）アクリル酸ｎ
−ドデシルエステル、（メタ）アクリル酸トリデシルエ
ステルの如き（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び
／又は上記エステル類と共重合可能な（メタ）アクリル
酸、イタコン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、（メタ
）アクリル酸２−ヒドロキシエチルエステル、（メタ）
アクリル酸２−ヒドロキシプロピルエステル、（メタ）
アクリルアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル（メタ）アクリルア
ミド、（メタ）アクリル酸ジメチルアミノエチルエステ
ル、（メタ）アクリル酸ジエチルアミノエｌチルエステ
ル、（メタ）アクリル酸２−メトキシエチルエステルの
如き官能基を有する単量体及び／又はアクリロニトリル
、ビニルアセテート、ビニルプロピオネートの如きビニ
ル系単量体との共重合物が挙げられる。

これらの系において、一・般に痒み、気触などの１つの
因子として知られるカルボキシル基又はスルホン酸基を
分子内部に有するものは、尿素のアミノ基がこれらの酸
とイオン対を作つてイオン結合を形成するために、痒み
や気触の障害が除去されるという尿素を用いることの別
の効果が得られるものである。次に本発明において使用
される補助物質とは、高分子物質層中ての薬物の溶解性
や拡散性を良好にする機能を有するもの、また角質の保
水能、角質軟化性（ルーズ化）、浸透助剤や毛孔剤とし
ての働きを有するもの、皮膚の界面状態を変化させる機
能を有するもの、さらに上記の種々の機能を併用し、あ
るいはこれらの機能に加えて薬物の薬理効果をより高く
する薬効促進の機能をも有しているものなどが挙げられ
、さらにそれらの化合物と尿素とが付加される機能、即
ち６個以上の炭素原子を有し且つ分枝していないパラフ
ィン類及びその誘導体を持つ物質である。

これらの条件を満足する補助物質の具体例としては、ポ
リエチレングリコール、ポリプロピレングリコールの如
きグリコール類（主に薬物溶解性）、オリーブ油、鉱油
、ラノリンの如き油脂類（主に薬物拡散性）、オクチル
スルホキシド、ラウリルスルホキシド、ラウリルアミド
などの極性溶剤（主に角質浸透性）、ラウリル硫酸ソー
ダ、ステアリル硫酸ソーダ（主に皮膚の界面状態を変え
る機能）などが挙げられるが、その他、流動パラフィン
の如き炭化水素類、各種乳化剤（カチオン性、アニオン
性、ノニオン性）、エトキシ化ステアリンアルコール、
グリセリンの高級エステル、エーテル、ミリスチン酸プ
ロピルエステル、ラウリン酸エチルエステル、高級アル
コール類などを挙げることが出来る。

上記補助物質と尿素とを結合させてなる結晶性付加化合
物の調製は、尿素のメチルアルコール飽−和溶液中に、
上記補助物質を添加するだけで容易に析出、沈澱させる
ことが出来る。

かかる方法により調製した結晶性付加化合物の含有量は
、一般に基剤層全体の３〜５鍾量％程度とすることが出
来る。

多量に使用しても保存時に薬物含有高分子物質層の凝集
力の顕著な低下は見られないが、添加量があまりに多く
なり過ぎると適用皮膚面に貼付後、解離した補助物質の
影響により凝集力の極端な低下による糊残り現象が生じ
ると共に、薬理効果の向上もさほど認められず、また皮
膚接着力を損なう恐れがあるので好ましくないものであ
る。本発明において使用される薬物は前記接着性高分子
物質に溶解して身体面に移行ないしは吸収させることが
出来るものであり、例えば局所性薬としてのコル゛チコ
ステロイド類、麻酔剤、抗ヒスタミン剤、抗菌性物質、
抗真菌剤、鎮痛消炎剤、角質軟化剤、ビタミン剤、けい
れん止めなど、または全身性薬としての降圧剤、抗生物
質、中枢神経作用剤、血管拡張剤、鎮静剤、鎮けい剤、
性ホルモン剤、抗糖尿剤などがある。

これらの薬剤は、その種類に応じて目的とする治療ない
し投与効果を得るための適量が選択される。具体的な例
を挙げると、コルチコステロイド類としては、酢酸プレ
ゾニゾロン、プレゾニゾロン酢酸ヒドロコルチド、ヒド
ロコルチド、デキサメタゾン、フルオシノロンアセトニ
ド、ベタメサゾン、プロピオン酸ベクロメタゾン、フル
ドロキシコルチド、フルオシノニドなどが挙げられる。

麻酔剤としては、ベンゾカイン、リドカイン、アミノ安
息香酸エチルなどが、抗ヒスタミン剤としては、塩酸イ
ソサイベンジル、ジフェニルイミダゾールなどが、抗菌
性物質としては、塩化ベンザルコニウム、ニトロフラゾ
ンなどが、抗真菌剤としては、ナイスタチン、ウンデシ
レン酸などが、鎮痛消炎剤としては、インドメタシン、
サリチル酸メチル、サリチル酸モノグリコールエステル
、サリチル酸アミド、サリチル酸ナトリウムなどがそれ
ぞれ挙げられる。また、角質軟化剤、ビタミンおよびけ
いれん止めとして、サリチル酸、ビタミンＡ１アトロピ
ン、メススコポールアミン、グロマイドなどを挙げるこ
とが出来る。

さらに全身薬としてのレセルピン、クロニジンなどの降
圧剤、エリスロマイシン、クロラムフエニコール、セフ
アレキシン、テトラサイクリン、ネオマイシン硫酸塩オ
キシテトラサイクリン、ペニシリンなどの抗生物質、バ
ルピツレートジアゼパム、ニトラゼパム、クロルフロマ
ジンなどの中枢神経作用剤、ニトログリセリン、イソソ
ルバイトジナイトレートなどの血管拡張剤、テストステ
ロン、エストロン、プロゲステロンなどの性ホルモン剤
、トルブタミド、インシュリンなどの抗糖尿剤などが挙
げられる。本発明の外用部材は、上述したような補助物
質を尿素に付加した結晶性付加化合物を薬物と共に常温
で接着性を有する高分子物質に混合し、必要において充
填剤の如き他の任意成分を配合して基剤とし、これを前
記担持体の片面（または両面）に塗布又は転写させて、
上記担持体上に薬物含有層を設けることにより形成され
るものである。

以下に本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の
技術思想を逸脱しない範囲で種々の変形が可能である。
なお実施例中、部とあるのは全て重量部を意味し、また
保持力、有効血中濃度、溶解性及び糊残りは次の方法に
て測定した。〈保持力〉各外用部材から１Ｃｒｒ１幅で
、１０Ｃ！ＴＬ長さの試験片を・作成し、これをベーク
ライト板端に２ｃｍだけ貼り付け、試験片の他端に３０
０ｙの荷重をかけ、４０℃の恒温器中で凝進破壊にて試
験片がベークライト板から落下するまでの時間を測定す
る。

く有効血中濃度〉 各外用部材から４ｃｍ×４Ｃ７７！の試験片を作製し、
これをカニクイザル背部脱毛部位に貼り付け、２時間後
に腕より５ｍＬの血液を採取し、この血液を有機溶剤に
て振盪抽出し、乾固後メタノールにて溶解し、ガスクロ
マトグラフィーで定量を行なフい、同時に経口投与の場
合ど比較する。

〈薬物溶解性〉 各外用部材を１ケ月常温、常態にて保存した後、基剤表
面を顕微鏡にて観察し、薬物の結晶の析出の有無を調べ
た。

〈糊残り〉 各外用部材に付き、使用時剥離シートを糊面よりはがす
際に、剥離シート上に基剤が残存するか否かを判定した
。

また、上腕側部に外用部材を貼り付けて、２峙間経過し
てからはがす際に適用皮膚面に糊残りが生じるか否かを
判定した。実施例１ ２−エチルヘキシルアクリレート９７部とアクリル酸３
部より成るモノマー混合物をＡｌＢＮ（アゾビスイソブ
チロニトリル）０２部の存在下でトルエン媒体中にて６
５℃に昇温して重合させ、アクリル系共重合物質を得る
。

得られたアクリル系共重合物質１００ｍに尿素パラフィ
ン結晶性付加化合物（８）部、イソソルバイドジナイト
レート１部を混合して均一分散させ、ポリエステルフィ
ルム上に厚みが２００μとなるように塗布、乾燥させ、
薬物含有基剤を有する外用部材を得る。

得られた外用部材の保持力は、４３紛で、剥離シート上
及び貼付皮膚面上での糊残りの現象は見一られなかつた
。

さらに血中濃度も有効量まで薬物が吸収されており、薬
物溶解性も良好で結晶の析出は見られなかつた。実施例
２ ２−エチルヘキシルアクリレート５５部と２−メトキシ
エチルアクリレート２５部、酢酸ビニル加部より成るモ
ノマー混合物をＢＰＯ（過酸化ベンゾイル）０．３部の
存在下で酢酸エチルニトルエン（１／１）混合媒体中に
て、６０℃に昇温して重合させ、アクリル系三元共重合
物質を得た。

得られたアクリル系三元共重合物質１００部に、尿素−
ポリエチレングリコール（平均分子量約４００）結晶性
付加化合物４０部、臭化メチルアトロピン０．５部を混
合し、軟質ポリ塩化ビニルフィルム上に厚みが２００μ
となるように塗布、乾燥して薬物含有基剤を有する外用
部材を得る。

得られた外用部材の保持力は６２０分で、剥離シート上
及び適用皮膚面上での糊残り現象は見られなかつた。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １ 薬物の身体面への放出及び／又は皮膚（又は粘膜）
   よりの吸収を促進する補助物質を尿素に付加させてなる
   結晶性付加化合物と薬物とを、常温で感圧接着性を有す
   る高分子物質に含有させてなる基剤層を、担持体層に積
   層してなる外用部材。