JPS60246377A - 新規な複素環化合物を含有する組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規な化合物、該化合物の製法および該化合
物を貧有する組成物に関う−るものである。

本発明によれは式（１） の化合物またはその東学的に♂トｄし倚る−の医薬とし
ての使用が提供される。

上ｄ上式中、 基ＲおよびＲ３の１個は意義を有しておらずそして他の
ものは水素、フェニルまたは場合によってはフェニルに
よって置換されていてもよい０１〜６アルキルで１そし
てＲ３が意義を有していない場合は、Ｒは更にＲ１〜６
アルカノイルを示すことができ、 結合二の１個は二重結合であシそして他のものは単一結
合でろシ、 Ｒ１およびＲ２、Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個は同
じまたは異なりてそしてピリジニル、ピリミジニル、チ
アゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、イミダゾリルお
よびフェニル壌かう選択されたものであシそして該壌は
場合によってはハロゲン、−０００１５、−００Ｒ５、
−ＯＮ　、−ＣＯＮＨ２、−８Ｏ２ＮＲ５Ｒ６、−ＮＲ
５Ｒ，！　、−０Ｒ５またはＣ１，６アルキル（後者は
場合によっては弗累によって置換されていてもよい）の
解の１またはそれ以上によりてｔｒｆ侯されていてもよ
く、 Ｒ５およびＲ６は同じまたは異なシてそしてそれぞれ水
素またＩ−ｉ場合によっては七ノーまたはジ−アルキル
（ｃ１〜６）アミンによって置換されていてもよい０１
〜６アルキルを示し、 そしてＲ２、Ｒ４およびＲ５の残ｐのものは前述した意
義のほかに咀に水素、ヒドロキシ、０１〜６アルキルお
よび０１〜６アルコキンから選択されたものであり、 または、Ｒ１およびＲ４Ａ−よひＲ５の１個は前述した
意義を有しそしてＲ２、Ｒ４およびＲ５のｖ４接対は一
緒罠なって−ＣＨ−０Ｈ−ＯＨ−ＯＨ−鎖を形成するこ
とができる。

また、本発明によれば、新規な化合物としてＲ２および
Ｒ４が一緒になって鎖−Ｃｋ３−ＯＨ−１ｊＨ−ＣＨ−
を形成しない式（１）の化合物およびその柴学的に計容
し侍る塩が提供される。

また、本発明によれは、 （ａ）　式（Ｉｌｌ Ｒζ ４ （式中、　Ｒ２、Ｒ４およびＲ５ｒｔ前述した通りであ
りセして２は良好な除去基である）の化合物を式（） ％式％（） （式中、Ｒ％Ｒ１およびＲ３は前述した通りである）の
化合物まｆＣはその塩と反応さぜｔ （ｂ）　ＲおよびＲ５の１個が水系である式（１）の相
当する化合物のアルカノイル化によってＲがＣ１〜６ア
ルカノイルでめる式（１）の化合物を生成させ、（ω　
ＲおよびＲ５の１個が水系である式＋１）の相当する化
合物のアルキル化またはフェニルアルキル化によってＲ
およびＲ５の１個が場合によってはフェニルによってｔ
−ｍされていてもよい０１〜６アルキルである式ｆ１）
の化合物を生成させ、１ｃｌｌ　−０００アルキルまた
は一〇〇ｋｊＨ２置侯分を有する式（１）の相当する化
合物のカロ水分解によって−ＣＯＯＨ置換分を有する式
（１）の化合物を生成させ、（ｅ）　アルコキシ置換分
を南する式（１）の相当する化合物からのアルキル基の
除去によって−ＯＨ［換分を有する式（１）の化合物を
生成させ、または（ｆ）　Ｒ２，Ｒ４およびＲ５の少な
くとも１個がヒドロキシである式（１）の相当１′る化
合物を場合によってはモノ−１たはジーアルキルアミノ
直換δれていてもよいアルキル化剤と反応させることに
よってＲ２％Ｒ４νよひＲ５（Ｑ少なくとも１個が場合
によっては七ノーまたはジ−アルキルアミノによってｔ
ｈａｎでいてもよいアルコキシでめる式（１）の化合物
ｒ生成させ、 そしてもし）／Ｔ望筐たは勿体でり／）ならは、式（１
）の得られた化合物をその薬学的に許容し得る塩に変換
するかｌたはその逆にすることからなる式（１１の新規
な化合物またはその薬学的に許容し得る塩の製法が提供
される。

方法（ａ）　ｉｔ　、また塩基でもめる浴ハリ例えばピ
リジン中で実施することができそして０℃乃至反応媒質
の還流温度の１１１１１囲の温度例えば約１１５℃で実
施することができる。良好な除去基２は、例えば、ジア
ルキルアミノ、ヒドロキシまたはアルコキシ例えばエト
キシ基であジ得る。式ｔＵｔの化合物のＲ４がアルコキ
シでめる場合は、生成物化合物中の基Ｒ４は−ＯＨでめ
る。

方法ｆｂｌのフルカッイル化は、ピリジン中で適当なア
ルカノイル化刑例えば酢は無水物のような適当な無水物
乞使用して実施することができる。反応は、約Ｏ〜５０
℃の温度で実施することができる。

方法（ｃｌは、反応条件Ｆで不活性である心剤例工ばジ
エチルエーテル、アセトンまたはアセトニトリル中で実
施することができる。アルキル化剤は例えば・・ロゲン
化アルキル例えば沃化メチルまたはフェニルアルキル化
・ライド例えＶｆ、臭化〈ンジルである。Ｒ位ａにおけ
る１ｑ侯が必要である場合は、反応は塩基例えば水系化
ナトリウムの存在ドで実施することができる。

方法れ）の加水分解は、水混和性溶剤例えばエタノール
またはグライム中において塩基例えば水酸化ナトリウム
を使用して実施することができる。

方法（ｅ）は在米のエーテル囲鋏技術例えば酢酸および
臭化水素ばの混合物または適当な浴剤例）Ｃ−１ｄＮ−
１チルピロリドン中におけるＭｅ化ナナトリウム使用し
て実施することかでさる。反応は好適には例えば約８０
〜１００℃の上昇した温度で冥施される。

方法ｉｆ）のアルキル化は、在米のアルキル化技術を使
用して例えば生成物化合物中；／ＪＲ４がメトキ７でり
る一合は反応剰［ドで不活性でりる浴剤例えｉＩｌ′ｋ
１．ｋｊ−ジメチルホルムアミド’Ｐ　（Ｃνいてジア
ゾメタン（Ｌ″使用て＊　ｔｔａ　−ｃ　ｙる。−ま／
にのようＫする代シに、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５の１個が
ヒドロキシでめる式（］）の比合物を強塩基の存在下に
おいて場合によってｔよ歓侯チれているアルキルハンイ
ドと反応せしめることができる。

式（１）の化合物１よ、で７’Ｌ目坏ス１うノシー〇い
る在米の技術を使用してｆ＄、取することができる。

上記方法ｅこメ」する出発物置は、既知でりるまたはこ
れらの化合物はそれ自坏知ら７している在米の技術馨使
用して既知化合物から製造することができる。

式（１）の化合１４ＩＩＪり薬学的に許容し得る壜は、
東学的に許容し得る有機またはｊ！Ｉｆ機陰イ寸陰イオ
ンクロライド、サルフェート、マレエートマタはメータ
レート１３イオンとの酸付加塩を厖宮する。

式（１）の化合物およびその東学的に許容し得る塩は１
動物における桑埋学的活性を有するため（′こ有用であ
る。特に、これらの化合物は例えば例Ａ　ＶＣ記載した
試験において免疫ｕ４節活性を有するために有用である
。このように、新規な化合物は、治療例えば細胞毒性薬
剤、免疫抑制桑却」Ｋ関連したまたは放射線療法または
手術によって低下した免疫応答の上昇に使用される。こ
のように、化合拗け１．φ省が二次感染性偶発（θｐｉ
ｓｏｄｅｓ）またけ骨髄後能低Ｆのような免疫抑（１］
制作用にかかジ易くならないようにする。化合物は、既
存の治療の補助として通用することかでさる。

化合物はまた、二次免疫欠損病（ＡＩＤＳ　、新生物病
）に関連したおよびビールス、細菌、かびまたは後生動
物奇生虫によって媒介される感染性病気における低下し
た免疫応答の上昇に使用される。このようＫ、化合物は
、単独でまたは抗感染剤とともに適用することができる
。史に化合物は、熱的損傷手術（手術後のストレス）、
創傷療法および老化に関連した免疫欠損に使用される。

化合物は、また、リウマチ性関節炎および全身狼癒紅斑
症にみられるような異常な免疫調節経路を調整するのに
使用される。

前述した使用に対して、投与される使用：Ｉｊｔは、勿
論、使用される化合物、投与方式、望まれる治療（例え
ば局処、非紅口゛またはｄ口）および治療される病気に
よって変化される。しかしながら、一般に、？＃足な結
果は、ＮＡに６己載した試験において化合物を動物坏車
ｊ　ｋ！−当９０．１〜２００　Ｒ９の使用量で投与す
る場合に得られる。

ヒトに対しては、使用される全体の１日当りの使用量は
、１〜１０００り好適には１０〜５００１ｇの範囲にあ
る。これらの使用線は１週間に２回または１日当り１〜
６回の分割した投与ｔでまたは持続放出形態で投与する
ことができる。このように、投与例えば食道的に投与す
るのに適した単位使用形態は、好４には固体またＶｉ液
液状薬学的に許容し得る希釈剤、担体または補助剤と混
合した化合物２〜５００■好適には１〜５００　ｍｙか
うなる。

Ｒ１および壌を示ずＲ２，Ｒ４およびＲ５のＪＪは異な
っていることが好適である。また、Ｒ１およびＲ２の少
なくとも１個が置換きｎた壌であることが好適である。

このように、Ｒ２，Ｒ４またはＲ５がベンゼン項である
場合は、壇がピリミジン４に対してパラの位置に瀘侯分
を有することが好通である。Ｒ１がインセ゛ン頃である
場合は、壇が未置換であるかまたは基−ＮＲ−九対して
パラ位に置換分を有することが好適である。ベンゼン（
または個の榎）上の具体的な置換分は、ハロゲン例えば
塩虞、ヒドロキシ、０１〜６アルコキ７例えば−００Ｈ
５、−ＯＮ　、　−０００Ｈ、−００００Ｈ５、−ＣＯ
ＯＨ３、−５ｏ２Ｎ（ａＨ３）２、−Ｎ（ＯＨ５＞２．
−０Ｈ３または一００Ｈ２ＣＨ２Ｎ（０２Ｈ５）２でｂ
る。

Ｒ３が意義を有していないことが好適である。ＲＫ対す
る具体的な例は、Ｈｓ　−０Ｈ５、−Ｃ！２Ｈ５ｓ　’
０Ｈ２ＣＨ２ＣＨ５、−０Ｈ（ＯＨ５）２　＊アセチル
、２−メチルプロパノイル、フェニルまたはベンジルで
める。Ｒ４が水素であることが好適である。

特にＲ２がノｅうＩｔ侯された例えばバラアルコキシ（
メトキシ）ｉｔ換されたベンゼン環でめり、Ｒ４および
Ｒ５が水素であシ、Ｒ３が意義を有しておらず、Ｒが０
１〜４アルキル例えばメチルまたは０２〜４アルカノイ
ル例えばアセチルでありそしてＲ１がフェニル好適には
未置換フェニルであることが好適である。

本発明によれ汀、また、薬学的に許容し得る補助剤、希
釈剤または担体と一緒にした式（１）の化合物またはそ
の薬学的に許容し得る塩（好適には８０重量係以下更に
好適には５０重量％以下）からなる薬学的組成物が提供
される。適当な補助剤、希釈剤または担体の例は、錠剤
、カプセルおよび糖衣錠に対し又は微小結晶性セルロー
ズ、燐酸カルシウム、珪藻土、糖例えばラクトーズ、デ
キストローズまたはマンニトール、タルク、ステアリン
酸、殿粉、貞炭酸ナトリウムおよび（または）ゼラチン
であ夛、層剤に対しては天然または硬化油またはワック
スでありそして吸入組成物に対しては粗うクトーズであ
る。式（１）の化合物″１．ｆＣはその薬学的に許容し
得ル塩ハ、好＝ｖｃは０．０１〜１０ミクａンのｘｌに
メジアン直径を有する形態にるる。組成物はまた適当な
防腐剤、安定および湿潤剤、可溶化剤、甘味剤、着色剤
および風味料を含有することができる。組成物は、もし
８倭ｌらが、接続放出形態に処方することができる。食
通的に投与しすしてＷＪＩｊＩＪ宜中にその内存物が放
出されるように企図された組成物が好−でらる。

Ｒ２，Ｒ４またはＲ５がヒドロキシである式（１）の化
合物は、また、互夏１４注ケト形態で存在することがで
きる。これもまた本発明の範囲に包計される。

本発明を更に以Ｆの例によって説明する。しかしながら
、本′ｊ＠明は以下の例によつ″Ｃ限定されるものでは
ない。

例　１ ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジ
ン−２−アミン ２−（４−メトキシフェニル）−３−ジメチルアミノア
クロレイン（１［１，Ｏｒ）およびンエニルグアニジン
パイカーポネート（１０，Ｏｆ）を、ピリジン（１００
ｍ）中で１７時間加熱還流する。

溶剤を真空除去しそして得られた残留物をクロロホルム
中に懸濁しそして２Ｎ水酸化ナトリウム溶液次で水で洗
浄する。懸濁した固体（９？）をｐ過によって集めそし
て酢酸エチルから再植晶せしめて融点２１６〜９℃の白
色の固体として標目ピ化合物（５，４Ｆ）を得る。

分析値（０＋　７Ｈ１５Ｎ３０　Ｋ対する）計涛、値＝
Ｃ７ム６５、Ｎ５，４２、Ｎ１５．１６係実験値：Ｃ！
７３．６１、Ｎ５．４５、Ｎ１５．００％例　２ Ｌ２−ｕヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−１−
メチル−２−フェニルイミノピリミジン沃化メチル（１
９，２ｊ’）をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０
ｍ）中の５−（４−ノドキシフェニル）−２−フェニル
アミノヒリ：　’−；ン（１，５２）の溶液に加えそし
て混合物を１００℃で２２時間攪拌する。蒸発俊、残留
９辺をクロロホルムに俗解しそして浴液を６係水戚化カ
リウム浴液で洗浄する。減酸マグネシウム上で乾脈しそ
して蒸発してオレンジ色の固体として像６己化合物（１
，４２Ｆ）を得る。融点１２４〜１２５°。

分析値（０１８”１７Ｎ３０　Ｋ対する）計算値：Ｃ７
１，４６、Ｈ５，３７、Ｎ１３．１６実験ｊｌｉ：　Ｃ
７１，５５、Ｈ５，４９，Ｎ　１３．２３例　３ ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ニルピリミジン−２−アミン Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（５−）中の６０係水素
化ナトリウム（８７Ｍ９）　Ｉ）懸Ｐ３ｉｉｌＨヲ、Ｎ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド（８−）中の５−（４−メ
トキシフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジンー２−アミ
ン（１００鳳９）の、谷液に加えそして混合物を０８で
１５分攪拌する。沃化メチル（５１ｙｌｙ　）を刀口え
そして溶液な０°で６０分攪ゴ半する。

浦剤を蒸発除去しそしてエタノールを残１１１ｆ　Ｖｆ
ｆｌに加える。得られた沈殿を戸廟によって果めて白色
の固体として標ｄピ化合物（６６’４９）を得る。

融点１４９〜１５０６゜ 例　４ Ｎ−アセチル−５−（４−ノドキシフェニル）−Ｎ−フ
ェニルピリミジン−２−アミン５−（４−ノドキシフェ
ニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン（１，Ｏ
ｒ）を醋酸無水物（５０ｙｄ）に愚濁しそして混合物を
９０°で５時間位拌する。得られた透明な浴液を真全凝
縮する。残留物をクロロホルム（１５０ｄ）に俗解しそ
して浴液を５％朧仄酸ナトリウム浴牧次で水で洗浄する
。硫酸マグネシウム上で乾燥しそして蒸発して油状残留
物を得る。これをシリカゲルカラムに適用しそしてクロ
ロホルムおよびメタノールの混合物で俗離して白色の固
体として標記化合物（０，９Ｅｌ）を得る。融点９０〜
９１″。

分析値（０１９）（、７ＮＳＯ２に対する）計算値：ｏ
７ｔ４６、Ｈ５，３７、Ｎ１３．１６実験値：０７１．
５５、Ｈ５，４９、Ｎ１３．２３この例の方法を使用し
て次の化合物を製造した。

５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−メチルプロ
パノイル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン（融
点１１ａ５〜１２０°）例　５ ４−（５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−
イル〕アミン安息香酸 メチル４−（５−（４−メトキシフェニルクーピリミジ
ン−２−イル〕アミノベンン゛エート（２，Ｏｒ）を１
００°のジオキサ／（１５０ｄ）％水（６０ｍ）および
１Ｎ水酸化ナトリウム浴液（１８ゴ）の混合物に俗解し
でして＋６液に水温で１８時１ＩｌｆＪ撹件する。ｌＮ
４ｉ屓（１８）・−）を反応混合物に加える。得られた
沈殿を濾過によって集めそして連続的に水およびメタノ
ールで洗浄し、減圧下方酸化燐上で乾燥して標記化合物
（１，６５ｔ）を得る。融点＞　３００＠。實ｉ　ｍ／
ｚ　３２１（Ｍ＋）。

例　６ ５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−（４−ヒドロキ
シフェニル）ビリミジン−２−アミン５−（４−メトキ
シフェニル）−Ｎ−（４−メトキシフェニル）ピリミジ
ン−２−７ｓ、　ン（１，Ｏｒ）を酢酸（８０ｄ）νよ
ひ４７係臭化水素改（８０ｄ）の混合物中で６時間刀口
熱還流する。溶剤を蒸発除去しそして得られた残留物を
水Ｋｌｌ！濁しそして重炭酸ナトリウムで中和して−５
にする。懸濁した１体をＰ゛過によって果めそして酢酸
エチルに溶解する。溶液をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー処理にうけしめそして酢酸エチルで溶離して黄
色の固体を得る。

この固体を少量のアセトンで洗浄して淡黄色の結晶とし
て標記化合物（０，５Ｆ）を得る。融点２４６〜２４７
．５°。＋Ｘ量ｎｙ’ｚ　２７９　ＣＭ”）。

例　７ ５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニルピリミ
ジン−２−アミン ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ　−フェニルピリミ
ジン−２−アミン（２，Ｏｒ）および硫化ナトリウム（
２，８１Ｆ）をＮ−メチル−２−ピロリドン（１０＋、
ｄ）中で１４０°で２４時間加熱する。冷却後−混合物
を０．１Ｎ塩酸で酸性にする。

得られた沈殿を濾過によって集めて黄色の固体を得る。

固体を二億化炭素で洗浄して白色の固体として４１１化
合物（０，９１’）を得る。融点２０５〜２０６＠。買
１ｍ　ｍ／ｚ　２６５　（Ｍ　）。

例　８ Ｎ−フェニル−４−（４−メトキシフェニル）ピリミジ
ン−２−アミン ｐ−メトキシアセトフェノン（５，６５Ｆ）およびＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミドジメチルア七タール（８ｄ〕
を２日間加熱ａ流する。蒸発後、残留物をエーテルで洗
浄して１−　（Ｎ、Ｎ−ジノチルアミノ）−３−（４−
メトキシフェニル）−プロペノン（５，８１Ｆ）を得る
。このプロペノン（４，Ｃ１）およびフェニルグアニジ
ンカーボネートＣ５，８９ｙ）をピリジン（５０ｍ）中
で１２時間加熱還流する。ｍ削を蒸浴除云しそして残留
’１１２１ヲクロロホルムおよび水で処理する。刹懺層
を集めそして浴剤を蒸発して黄色の固体を得−これをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー処理にうけしめ、ク
ロロホルムで溶離して白色のｆｊ島として標記化合物（
２，４５Ｆ）を得る。融点１４５〜１４６’。質、＋ｔ
　ｍ／ｚ　２７７　ＣＭ＋）。

分析値（０１７Ｈ１５１Ｊ３ｏに対する）計算値：０７
３．６６、Ｈ５，４５、Ｎ１５．１５実験値：Ｃ７３，
７４、Ｈ５，５９、Ｎ１５．２４例　９ Ｎ−７二二ルー５−（４−ピリジル）−ビリミジン−２
−アミン 文献（（！ｏ１１．０ｚｅｃｈ、Ｏｈｅｍ、Ｏｏｎ＋＋
ｎ、２８巻８６５貞（１９６３年）〕Ｋ記載された方法
によってピコリンから製造した３−ヒドロキシ−２−（
４−ピリジル）プロペナール（３，（１）およびフェニ
ルグアニジンカーボネート （３０ｄ）甲で１２時間７＋１１熱還流する。浴沖」乞
蒸発除去しそして得られた残留物を磯塩酸に溶解する。

溶液をクロロホルムで洗浄しそして５０％水酸化カリウ
ムで中和する。得られた沈殿を集めて白色の固体を得る
。この固体をメタノールから再結晶せしめて白色結晶と
して標記化合物＜０．９６？）を得る。融点２４４〜２
４５．５＠。

例　１０ ５−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルアミノ−
４（１Ｈ）−ピリミジノン エテル６−ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）
アクリレート（１４，０ｏｒ）およびフェニルグアニジ
ンカーボネート（１０，４７Ｆ）をピリジン（２８０ゴ
）中で１７時間加熱４流する。

反応混合物を冷却した後、祷られたｆｊ：、殿を果める
。粗生成物を熱酢酸エチルに＠濁しそして作後果めて白
色結晶として像ｖ己化合物（１０，８ｆ’）を得る。融
点２５０”。

分析値（０＋７Ｈ１ｓＮ３０２に対する）計算値：０６
９．６１、Ｈ５，１５、Ｎ１４．３３実験値：　０　７
０．０２．　Ｈ５，２７、Ｎ１４．５８例　１１ ４−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−フ
ェニルビリミジン−２−フミ２文献（Ｏｒｇ、Ｓｙｎ、
０ｏ１１．４巻２５５０貞（１９６３年）〕Ｋよつ”（
ｐ−トルエン−スルホニルメチルニドロスアミドおよび
水酸化カリウムから製造したエーテル中のジアゾメタン
の醒液を、Ｎ、Ｎ−’；メチルホルムアミド（２００１
ｄ）中の５−（４−メトキシフェニル戸２−フェニルア
ミノ−４（１Ｈ）−ピリミジノン（ｉｏＰ）の浴液に加
える。

反応混合物を一夜撹拌しそして酢酸を加えてジアゾメタ
ンを分解する。浴剤を蒸発しそして残留物をクロロホル
ムに溶解しそして重炭融ナトリウムの水浴液および種水
で故Ｍする。憾ばマグネシウム上で乾床しそして蒸発し
て粗生成物を得、これをｌ＠離剤としてクロロホルムお
よびメタノールの混合物を使用するシリカゲルカラムク
ロマドグ２フイー処理に通用して白色の結晶として標記
化合＊ｕ、ｓｒ）を得る。融点２０８〜２０９°Ｍ８　
ｍｚ７ｚ　３０７　（Ｍ＋）。

例　１２ ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２−ピリミジル
）ピリミジン−２−アミン Ｎ、Ｎ　−ｒメチルホルムアミド（５０ｍ）中の２−ク
ロロピリミジン（３，５ｊ）およびグアニジンカーボネ
ート（２，７３Ｆ）の混合安を５６時１１Ｊ１加熱ｉｌ
流する。溶剤の蒸兄佼、残留物をメタノール（１５１ｎ
ｔ）に浴解しそしてメタノール中のナトリウムメトキシ
ドの２８％溶液（６，５ｄ）を加える。得られた沈殿を
濾過によって除去しそしてＰ液を凝縮して褐色がかった
残留油を傅、これをピリジン＜５０ｄ）に浴解しそして
２−（４−メトキシフェニル）−６−シメチルアミノア
クロレイン（６，２８Ｆ）を加えた後混合物を一夜加熱
Ｒ泥する。溶剤を蒸発しそしてメタノールを加える。得
られた沈殿（ｌ−果めそして磯塩醒に溶解しそして炭酸
カリウムで中相することＫよって４１１１Ｕする。沈殿
した固体を果め、α１Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄しそし
てクロロホルムに＃解する。活性木炭による処理後、ク
ロロホルムを蒸発しそしてｌＡｗ物をメタノールで洗浄
して白色の結晶として徨ｄｄ化合吻（０，９１ｒ）を得
る。融点２００〜２０２６ 例　１３ ５−［４−（２−ジエチルアミノエトキ７）フェニル）
−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピリミシン−２−アミン Ｎ−メチル−２−ピロリドン（１０ｄ）中の５−（４−
メトキシフェニル）−Ｎ−メチル６フエニルビリミジン
ー２−アミン（１，Ｏｆ）および硫化ナトリウム（１，
３４ｆりの混合物を、１４０゜で２２時間加熱する。酊
ムｌｌ俊、混合物を０．１Ｎ塩酸で酸性にしそして得ら
れた沈殿を濾過によって集める。固体をクロロホルムで
洸伊して白色の固体として５−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミ
ン（０，６１Ｆ）を得る。この化合物なＮ、Ｎ　−ジメ
チルホルムアミド（１０ｍ）に溶解しそして水素化すＩ
ｌｌラム０．２２ｒ）を〃０える。０″のＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＩＱ＋ｄ）中の２−ジエチルアミン
エチルクロライド項藏Ｊ瀘（０，４５２２）の浴液の添
加佼、混合物を４０＠で４時間撹Ｉ手する。浴庁ｊ？蒸
兄しぞし℃クロロホルムおよび７にン残留吻に〃口える
。Ｍ慎虐を分備しそして億戚マグネシウム土で１．＋２
．朦する。痔卸」を蒸発して黄色の固体（α８４？）を
得る。これをクロロホルムに８４しそして溶液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー処理にうけしめる。クロ
ロホルムによる浴１ｌｌＩ＃′ｉ、淡黄色の同体として
標記化合”ｌ’１Ｊｃ０．６９Ｆ）を与える。融点６７
〜６ａ５°。

同様な方法で次の化合物を製造した。

１、Ｎ、５−ジー（４−メトキシフェニル）ピリミジン
−２−アミン（融点１７９〜１８０６）２、　５−（４
−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルフェニル）ピ
リミジン−２−アミン（融点１８６〜７６） ＡＮ−（３，４−ジクロロフェニル）　−５−（４−メ
トキシフェニル）ピリミジン−２−アミン（融点１９５
〜７″） ４、Ｎ　＊　５−　’）フェニルピリミジン−２−アミ
ン（融点１７１〜２＠） ５．５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−フェニルピリミ
ジン−２−アミン（融点１８０〜１°）６．５−＜５．
４−ジクロロフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２
−アミン（融点２０６〜７つ７、Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
ニル−５−（３−トリフルオロメチルフェニル）ピリミ
ジ／−２−アミン（融点１６７〜９６） ａＮ−アセナル−５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−フ
ェニルピリミジン−２−アミンＣＭ点７４〜５°） ９．１４−メチル−５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−
フェニルピリミジン−２−７ミ／（一点１１８〜ソ０） １０．５−（４−メトキシフェニル）−ｈ−フェニル−
Ｎ−７’ロビルヒ’）　：　’；ンー２−７ミン（＃ｌ
！Ｉｔ点７２〜４″） １１．５−（４−ジメチルアミノフェニル）−Ｎ−メチ
ルーＮ−フェニルピリミジ／−２−アミン（融点１４０
〜１′１） １２、Ｎ−（４−シアノフェニル）−５−（４−メトキ
シフェニル）−ピリミジン−２−アミン（融点１８５〜
６６〕 １５、Ｎ、Ｎ−ジフェニル−５−（４−ノドキシフェニ
ル）−ピリミジン−２−アミン（融点１４１〜５″） １４、メチル４−（５−（４−メトキシフェニル）ピリ
ミド−２−イル〕アミノベンゾエート（融点１８８〜９
０”） １５、Ｎ−ベンジル−５−（４−ノドキシフェニル）−
Ｎ−フエニルヒリミジンー２−ｙミン（融点１１６〜８
″） １６、）Ｊ−（４−１セチルフエニル）−５−（４−メ
トキシフェニル）−ピリミジン−２−アミン（融点１８
５〜７°） １７．４−［５−（４−メトキシフェニル）ピリミド−
２−イル〕アミノベンズアミド（融点２６３〜５°） １８、Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ
−フェニル）アミノピリミジン−５−イル〕ベンゼンス
ルホンアミド（融点１９０〜１９２°）＋９．　Ｎ−メ
チル−Ｎ−フェニル−４−フェニルピリミジン−２−ア
ミン（融点８８〜９０°）２０．４−（４−メトキシフ
ェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピリミジン−２−
アミン（融点１０４〜１０６’） ２１．４−メチル−１（−フェニル−５−（４−ピリジ
ル）ピリミジ／−２−アミン（融点１１６〜１１７．５
”） ２２、Ｎ−フェニル−５−（ピリミジン−４−イル）ピ
リミジン−２−アミン（融点２３８〜９９）２３．１．
２−ジヒドロ−５−（４−ノドキシフェニル）−２−フ
ェニルイミノ−１−プロビルビリミジン（４１１１点７
３〜７４．５’）２４．Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５
−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン−２−アミン（
融点１２７．５〜ａ５＠） ２５．５−（４−メトキシフェニル）−２−（１１−メ
チル−Ｎ−フェニルアミノ）　−４（ＩＨ）−ピリミド
ン（融点２０５〜２０７”） ２６．４−メトキシ−５−（４−メトキシフェニル）−
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピリミシン−２−アミン（融
点１１６〜１１４”） ２７．５−（２−メチルフェニル）−Ｎ−フェニルピリ
ミジン−２−アミン（融点１２９〜１３１°〕２ａ　Ｎ
−メチル−５−（２−メチルフェニル）−Ｎ−フェニル
ピリミジン−２−アミンＣ８８〜９’） ２９、５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（２−メチルフェニル）ビリミジン−２−アミン（融
点１１６〜１１７．５’）５０、５−（４−メトキシフ
ェニル）−Ｎ−（２−メチルフェニル）ビリミジン−２
−アミン（融点１０４〜６″） ３１、５−（４−メトキシフェニル）−４−メチル−Ｎ
−フェニルピリミジン−２−アミン（融点１６５〜５６
） ３２、５−（４−メトキシフェニル）　−　４，Ｎ−ジ
メチル−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン（融点１
０２〜４′′） ３３、４．６−ジメトキ７−５−（４−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−フェニル？−　！Ｊ　ミ”シー２−アミン（
融点１６０〜２′′） ３４、４．６−シメトキシー５−（４−メトキシフェニ
ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルヒ’Ｊ　ミ’；ンー２
ーアミン（融点１１２〜１５’）３５、５−（４−メト
キシフェニル）−Ｎ−（４−メチルチアゾール−２−イ
ル）ピリミジン−２−アミン（融点２４０〜２＠） ５６、５−Ｃ４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ
−（４−メチルチアゾール−２−イル）ピリミジン−２
−アミン（融点１６９〜４１°）３７、５−（４−メト
キシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピリミジン−２−
イル）ピリミジン−２−アミン（融点９６〜８″） ３ａ　Ｎ−７−ｒ−ニル−５−（ピラジン−２−イル）
ピリミジン−２−アミン（融点２０７〜８″）３９、Ｎ
−メチル−Ｎ−フェニル−５−（ピラジン−２−イル）
ピリミジン−２−アミン（融点１２９、５〜１３０．５
０”） ４α　３−（２−フェニルアミノピリミジン−５−イル
〕ピリダジン（融点１９６〜７°）４１、３−（２−（
Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ピリミジン−５−イ
ル〕ピリダジン（融点１４６〜７．５’） ４２、Ｎ−エチル−５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ
−フェニルピリミジン−２−アミン（融点９９、５〜１
００．５’） ４３、１．２−ジヒドロ−１−エチル−５−（４−メト
キシフェニル）−２−フェニルイミノピリミジン（融点
８６〜４″） ４４、Ｎ−フェニル−４−（４−ピリジル）ピリミジン
−２−アミン（融点１４９〜５０″′）４５、Ｎ−メチ
ル−Ｎ−フェニル−４−（４−ピリジル）ピリミジン−
２−アミン（＃ａ点１０９〜１１°） ４６、５−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ
−フェニルピリミジン−２−アミン（融点１０２〜６°
〕 ４７、’５（２−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ
−フェニルピリミジン−２−アミン（融点７６〜７５’
） ４ａ　１，２−ジヒドロ−２−フェニルイミノ−１−プ
ロピル−５−（ピリミジン−４−イル）ピリミジン沃化
水素酸塩（融点２６５〜２６７°）４９．５−（１−メ
チルイミダゾール−２−イル）−Ｎ−フェニルピリミジ
ン−２−アミン（融点１６０〜１６１．５°） ５０、Ｎ−メチル−５−（１−メチル−１Ｈ−イオタソ
ール−２−イル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミ
ン（融点１８７．５〜１８８．５°）５１．５−（４−
メトキンフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチル）−Ｎ−
フェニルピリミジン−２−アミン（融点１１２〜１１５
＠） 例　Ａ 腫瘍を有する動物は、しばしば有急に低下した免疫応答
を有することが判った。この低下は、現在腫瘍放出免疫
抑制因子の結果であると考えられている。ヒ）において
は、この免疫抑制は、更に、手術、化学療法および放射
ｍ療法のような腫瘍の治療によって悪化され、これらの
すべてが免疫抑制を起すことが知られている。

本発明の化合物は、正常な動物における免疫応答を増大
する。腫瘍を有する動物または薬剤処理した動物におい
て増大が達成できるか否かを確めるために次の実験を実
施した。

（ａ）　Ｃ５７／Ｂｌマウスの抜足のすぐ上にルイス肺
肉禮（Ｌｓｗｉｓ　ｌｕｎｇ　５ａｒｃｏｉｎａ）の小
片を皮下的に移植する。化合物を次の４日間１日当り５
０璧／ｋｙの投与量で経口的に投与する。移４１１後１
適間目にマウスを毛をそシおとじた偵に対して５％オキ
サシロンで過敏化し５そ（〜て肉に次の２日間前述した
ように試験化合物を投与する。移植後１４８目にマウス
に１％オキサシロンを左耳に対して適用しそして耳の厚
さの増加（遅延接触細胞媒介免疫応答の測定）を２４時
間俊に読みとる。腫瘍移植のみの刈照マウスの遅延接触
応答は有意に阻止される。

（ｂ）　０５７　／　Ｂ　１マウスにおけるオキサシロ
ンに対する免疫応答は、オキサシロンで過敏化した後２
８目に腹腔内的方法によって２００８９７ｋｌの投与量
で与えたアルキル化剤シクロホス７アミドによって阻止
される。接触応答の６４％阻止が観察される。過敏化前
の日、過敏化時および過敏化後の日に皮下的方法によっ
て本発明の化合物を２０１１９７ｋｌ！で投与したマウ
スにおいては１阻止は減少され、かくしてシクロホスフ
ァミドの阻止作用からの有意なａ≠が示される。

特許出願人　ファイソンズ・ピーエルシー第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理番号２７７：
００）７３３０−４Ｃ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（１１ の化合物またはその薬学的に′ｆｆ谷し得る酸付加塩の
   医薬としての使用。 上記式中、 基ＲおよびＲ３の１個は意義ヲ有しておらずそして他の
   ものは水素、フェニルまたは場合によってはフェニルで
   ｉｆ−Ｍされていてもよい０１〜６アルキルで６Ｃそし
   てＲ５が意義を有していない場合はＲは更に０１〜６ア
   ルカノイルを示すことができ、 結合二の１個は二重結合でろりそして他のものは単一結
   合であり、 Ｒ＋　＞よひＲ２，Ｒ４およびＲ５の少なくとも１個は
   、同一または異なシてそしてピリジニル隻ピリミジニル
   、チアゾリル、ヒラジニル、ピリダジニル、イミダゾリ
   ルおよびフェニル嬢から選択されたものであシそして該
   ａＶｉ礪合によってはハロゲン、−０００Ｒ５、−００
   Ｒ５、−ＯＮ　。 −ＣＯＮＨ２、−８Ｏ２Ｎｆ１５Ｒ６、−Ｎｌ（５Ｒ６
   、−０Ｒ５または０１〜６アルキル（＃、、ｔ′は場合
   によつ℃は弗素で鍼侠δｎていてもよい）の８１−の１
   またはそれ以上によつ℃１を換されていてもよく、Ｒ５
   およびＲ６け同一または異な９てそしてそれぞれ水素ま
   たは礪会によってはモノ−またはジアルキル（Ｃ，〜６
   ）アミンによってｍ換され℃いてもよい０１〜６アルキ
   ルを示し、そしてＲ２、Ｒ４およびＲ５の残シのものは
   、前述した意義のｔｌかに更に水素、ヒドロキシ、０１
   〜６アルキルおよび０１〜６アルコキシから選択された
   ものであシ、 または、Ｒ１およびＲ４およびＲ５の１個は、前述した
   意義を有しそしてＲ２、Ｒ４およびＲ５の＠接離は一緒
   になつ−（−０Ｈ＝ＯＨ−ＯＨ−ＯＨ−鎖を形成し得る
   。 ２）Ｒ２およびＲ４が、−緒になって鎖−ＣＩ＋＝ＯＨ
   覗にＨ−を形成しない前記特許請求の範［！Ｉ］ｍ１項
   記載の式（１）の化合物またはその桑学的ンこ許容し得
   る酸付加塩。 ６）Ｒ３が意義を有し【いない前記％ｆｆｆ錆求の範囲
   第２項記載の化合物。 ４）Ｒ２がバラアルコキシ置換ベンセンｊでＳす、Ｒ４
   およびＲ５が両方水素で６５．Ｒが０１〜４アルキルま
   たはＣ２〜４アルカノイルで１そしてＲ１が未置換フェ
   ニルである前記％許請求の祿囲第２項まｆｒ、は第３項
   記戦の化合物。 ５）Ｒ２がパラメトキン置換ベンゼン項であリソしてＲ
   がメチルまたはアセチルである前記特許請求の範囲第２
   項〜城４項Ｗｅ戦の何れかＫよる化合物。 ６）５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
   フェニルピリミジン−２−アミンまたはＮ−アセチル−
   ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルビリミジ
   ／−２〜アミンで◇る萌６ｃ％許請求の範囲第２項記載
   の化合物。 ７）５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−フェニルピリ
   ミジンー２−アミン、 １．２−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−１
   −メチル−２−フェニルイミノピリミジン、 ５−（４−メトキシ７エ二ルンーＮ−（２−メチルプロ
   パノイル）−Ｎ−フェニルピリミジンー２−アミン、 ４−（５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−
   イルコアミノ安息香酸、 ５−（４−ヒドロキシフェニル）　−Ｎ　−（４−ヒド
   ロキシフェニル）ピリミジン−２−アミノ、 ５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−フェニルピリミ
   ジン−２−アミン、 Ｎ−フェニル−４−（４−メトキシ７エ二ル）ピリミジ
   ン−２−アミン、 Ｎ−フェニル−５−（４−ピリジル）ピリミジン−２−
   アミン、 ５−（４−メトキシフェニル）−２−フェニルアミノー
   ４（１）１）−ピリミジノン、４−メトキシ−５−（４
   −メトキシフェニル）　−Ｎ　−７１ニルヒリミジン−
   ２−アミン、５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（２
   −ピリミジル）ピリミジン−２−アミン。 ５−［４−（２−：、；エチルアミノエトキシ）フェニ
   ル〕−Ｎ−メチルーＮ−フェニルヒリミジンー２−アミ
   ン、 ５−（４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フ
   ェニルビ、リミジンー２−アミン。 Ｎ、５−ジー（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２
   −アミン、 ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（４−メチルフェ
   ニルンビリミジンー２−アミン、Ｎ　−（３，４−ジク
   ロロフェニル）　−５−（４−メトキシフェニル）ピリ
   ミジン−２−アミ／、Ｎ、５−ジフェニルピリミジン−
   ２−７ミノ、５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−フェニ
   ルピリミジン−２−アミン、 ５−　（３，４−ジクロロフェニル）−Ｎ−フエニルヒ
   ）　ミ’；ンー２−アミン、 Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５−＜５−トリフルオロメ
   チルフェニル）ピリミジン−２−アミン、 Ｎ−７セチルー５−（４−メチルフェニル）−Ｎ−フェ
   ニルピリミジン−２−アミン、Ｎ−メチル−５−（４−
   メチルフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミ
   ン、５−（４−ノドキンフェニル）−Ｎ−フェニル−Ｎ
   −プロピルピリミジン−２−アミン、５−（４−ジノチ
   ルアミノフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルピリミ
   ジン−２−アミン１ Ｎ−（４−シアノフェニル）−５−（４−７トキシフエ
   ニル）ピリミジン−２−アミン、Ｎ、Ｎ−ジフェニル−
   ５−（４−メトキシフェニル）ピリミジン−２−７ミ／
   、 メチル４−（５−（４−メトキシフェニル）ピリミド−
   ２−イルコアミノベンゾエート、Ｎ−ベンジル−５−（
   ４−メトキンフェニル）−Ｎ−フエニルヒリミジンー２
   −アミン、Ｎ−（４−アセチルフェニル）−５−（４−
   メトキシフェニル）ピリミジン−２−アミン、４−（５
   −（４−メトキンフェニル）ピリミド−２−イル〕アミ
   ノベンズアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチル−４−［２−（Ｎ−
   メチル−Ｎ−フェニル）アミノピリミジン−５−イル〕
   ペンセンスルホンアミド、 Ｎ−）ｆルーＮ−フェニル−４−フェニルピリミジン−
   ２−アミン、 ４−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
   ニルビリミジン−２−アミン、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニ
   ル−５−（４−ピリジル）ピリミジン−２−アミン、 Ｎ−フェニル−５−（ピリミジン−４１ル）ピリミジン
   −２−アミン、 １．２−ジヒドロ−５−（４−メトキシフェニル）−２
   −フェニルイミノ−１−プロピルピリミジン１ Ｎ−ノナルーＮ−フェニル−５−（ピリミジン−４−イ
   ル）ピリミジン−２−アミン、５−（４−メトキシフェ
   ニル）−２−（Ｎ−ノナルーＮ−フェニルアミノ）　−
   ４（ＩＨ）　−ピリミドン、 ４−メトキ７−５−（４−メト−１−／フェニル）−Ｎ
   −メチル−Ｎ−フェニルピリミジノー２−アミン、 ５−（２−メチルフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン
   −２−アミン、 Ｎ−メチル−５−（２−メチルフェニル）−Ｎ−フェニ
   ルピリミジン−２−アミ／％５−（４−メトキシフェニ
   ル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−メチルフェニル）ビリミ
   ジン−２−アミン、 ５−（４−メトキンフェニル）　−Ｎ　−（、２−メチ
   ルフェニル）ビリミシン−２−アミ／、５−（４−メト
   キンフェニル）−４−７ｆルーＮ−フェニルビリミジン
   −２−フミン、５−（４−７トキンフエニル）−４，Ｎ
   −ジメチル−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン、 ４．６−ジメトキンー５−（４−ノドキンフェニル）−
   Ｎ−フェニルヒリミ／／−２−７ミン、 ４．６−ジメトキンー５−（４−メトキンフェニル）−
   Ｎ−ノナルーＮ−フェニルピリミジン−２−アミン、 ５−（４−ノドキンフェニル）　−Ｎ　−（４−メチル
   チアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミン、 ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（４
   −メチルテアゾール−２−イル）ピリミジン−２−アミ
   ン、 ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−（ピ
   リミジン−２−イル）ピリミジン−２−アミン、 Ｎ−フェニル−５−（ピラジン−２−イル）ピリミジン
   −２−アミン、 Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−５−（ピラジン−２−イル
   ）ビリミジン−２−アミン、５−（２−フェニルアミン
   ピリミジノー５−イル）ピリダジン、 ３−（２−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノ）ピリミ
   ジン−５−イル〕ヒ゛リダジン、Ｎ−エチル−５−（４
   −メ）−Ｐジフェニル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２
   −アミン、１．２−ジヒドロ−１−エチル−５−（４−
   メトキシフェニル）−２−フェニルイミ／−ピリミジン
   、 Ｎ−フェニル−４−（４−ピリジル）ピリミジン−２−
   アミン、 Ｎ−メチル−Ｎ−フェニル−４−（４−ピリジル）ピリ
   ミジン−２−アミン、 ５−（３−ノトキ／フェニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェ
   ニルピリミジン−２−アミン、５−（２−ノトキ／フェ
   ニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルヒ’Ｊ　’：　’／
   シン−−アミン、１．２−ジヒドロ−２−フェニル−１
   −プロピル−５−（ピリミジン−４−イル）イミノピリ
   ミジン沃化水素塩、 ５−（１−メチルイミダゾール−２−イル〕−Ｎ−フェ
   ニルピリミジン−２−アミン、Ｎ−メチル−５−（１−
   メチル−１１１−イミダソール−２１ル）−Ｎ−フェニ
   ルビリミジン−２−アミンまたは ５−（４−メトキシフェニル）−Ｎ−（１−メチルエチ
   ル）−Ｎ−フェニルピリミジン−２−アミン である前記％許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８）前記特許請求の範囲第２ｊ貝〜第７項記岐の何れか
   の化合物および楽学的に許容し得る補助剤、８セ＜ｈ１
   ］または担体〃為しなる欠学的組成物。 ９）低下した免役応答な■する思名の治療用の医薬の製
   造に灼する＠ｅｃ：特Ｇ′Ｉ−Ｍ９Ｉボの範囲第２項〜
   第８項記戦の１’Ｊ　ｉｔ　ｉ）ｈの化θ物の使用。 １０　）ｆａｌ　式＜ＩＩ） ４ （式中、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前述した通りであシそ
   して２は艮好な除去基で心る）の化合物を式（Ｉｌｌ） Ｒ１−ＮＲＯ（−Ｎｋ１５　）肘１２　（ｍｌ）（式中
   、Ｒ，ＲｊおよびＲ３は前述した瓜りである）の化合ｍ
   　’Ｊ　／ｌはそＤｉｌと反応させ、ｔｔ＋Ｊ　Ｒおよ
   びＲ３ノ）１個が水素に示す式中の相当する化合物のア
   ルカノイル化によってＲが０１〜６アルカノイルでろる
   式ｆｌ）の化合物を生成させ、 （ｃ）　ＲおよびＲ５の１個が水素でるる式（１）の相
   当する化合物のアルキル化またはフェニルアルキル化に
   より［Ｒ＄−よひＲ３の１　ｆｌｉＡが吻合により℃は
   フェニルによって隨侠さｎていてもよい０１〜６アルキ
   ルである式（１）の化合物を生成させ、 （イ）　−ＣＯＯアルキル筐たは−（１！０ＮＨ２置換
   分を有する式ｆ１）の相当する化合物の加水分解によっ
   て一０００Ｈ置換分を有する式中の化合物を生成させ、 （θ）　アルコキシ置換分を有する式（１）の相当する
   化合物からのアルキル基の除去によって−ＯＨｉ換分を
   令する式（１）の化合物を生成させ、または （ｆ）　Ｒ２、）Ｃ４およびＲ５の少なくとも１個がヒ
   ドロキシである式（１）の相当する化合物を場合によっ
   てはモノまたはジ−アルキルアミノ置換されｆｃアルキ
   ル化剤と反応せしめることによってＲ２，Ｒ４およびＲ
   ５の少なくとも１個が場合によつ℃はモノ−またはジ−
   アルキルアミノによってｌｉｔ侠されていてもよいアル
   コキシである式（１１の化合物を生成させ、そしてもし
   所望でめるならばまたはもし必要であるならば得られた
   式（１）の化合物をそり薬学的に許容し得る塩に変体す
   るかまたはその逆にすることからなる前記特許請求の範
   囲第２項記戦の化合物。