DE60003949T2

DE60003949T2 - 5-aryl-1h-1,2,4 triazolverbindungen als cyclooxygenase -2 inhibitoren und dieseenthaltende pharmazeutische zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60003949T2
Application number: DE60003949T
Authority: DE
Inventors: Jean-Claude Pascal; Denis Carniato
Original assignee: Laboratoire Theramex SAM
Current assignee: Laboratoire Theramex SAM
Priority date: 1999-11-09
Filing date: 2000-11-06
Publication date: 2004-05-27
Anticipated expiration: 2020-11-07
Also published as: BR0015440A; PT1246809E; JP2003513961A; HUP0203376A2; CN1198807C; EP1246809A1; CZ20021591A3; ZA200203165B; CA2390649A1; NO20022202D0; TWI268925B; NO328008B1; DK1246809T3; EP1099695A1; PL356120A1; SI1246809T1; AU778819B2; CN1387517A; DE60003949D1; ES2203538T3

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 5-Aryl-1H-1,2,4-triazol-Verbindungen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel.
Nicht-steroijdale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs) üben die meisten ihrer Wirkungen durch Hemmung der Prostaglandin-H-Synthase (PGHS) aus, die die Umwandlung von Arachidonsäure in Prostaglandine vermittelt. Der erste verpflichtende Schritt in diesem Prozess ist die oxidative Cyclisierung von Arachidonsäure zu PGE₂, wonach eine Peroxid-Reduktion zu PGH₂ an einer zweiten bestimmten Bindungsstelle folgt. PGHS, gewöhnlich bekannt als Cyclooxygenase oder COX, existiert als zwei Isoformen, jeweils mit einer bestimmten physiologischen Rolle (Hla, T et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 89 (1992) 7384; Holtzman, H.J. et al., J. Biol. Chem. 267 (1992) 21438; Herschman, H.R., Cancer Metastasis Rev. 13 (1994) 241). Eine Isoform, COX-1, wird konstitutiv in einer Anzahl von Geweben produziert und scheint bei der Aufrechterhaltung der normalen physiologischen Funktionen, einschließlich renalem Blutfluss und Magen-Zellschutz, wichtig zu sein. Die zweite Isoform, COX-2, wird durch verschiedene Entzündungsstimuli induziert und scheint größtenteils für die starke Produktion von Prostaglandinen verantwortlich zu sein, die zur Entzündung führt (Masferrrer, J.L. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91 (1994) 3228; Vane, J. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91 (1994) 2046).
WO-95/15318, WO-95/15316, US-5,434,178 , US-5,446,823 , US-5,504,215 , US-5,508,426 und US-5,510,496 beschreiben 1,5-Diarylpyrazole mit invitro- und invivo-Aktivitäten.
Einige 1,5-Diphenyl-1H-1,2,4-triazole, wie Verbindung (a), mit einer moderaten COX-2-inhibitorischen Wirkung und entzündungshemmenden Leistungsfähigkeit, die nicht besser als die der bekannten entzündungshemmenden Mittel ist, wurden in Monatshefte für Chemie 119 (1998) 349–353 beschrieben.
3-Cyano-1,5-diphenyl-1H-1,2,4-triazole, wie die Verbindung (b), beschrieben in Chem. Pharm. Bull. 45(6) (1997) 987–995 sind schwache und nicht-selektive Inhibitoren von Cyclooxygenase-1 und Cyclooxygenase-2.
Man hat nun entdeckt, dass einige 5-Ary1-1H-1,2,4-triazol-Verbindungen überraschenderweise besonders selektive und starke Inhibitoren von Cyclooxygenase-2 sind.
Folglich ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, 5-Aryl-1H-1,2,4-triazol-Verbindungen bereitzustellen, die eine leistungsfähige und selektive COX-2-hemmende Wirkung aufweisen.
Die erfindungsgemäßen 5-Phenyl-1H-1,2,4-triazol-Verbindungen werden durch die nachstehende allgemeine Formel (I) dargestellt:
wobei:
R¹ ein Wasserstoffatom; ein (C₁-C₆)-Alkylrest; ein Halogen-(C₁-C₆)-alkylrest; oder eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem (C₁-C₄)-Alkylrest, einem Halogenatom, einem Halogen-(C₁-C₄)-alkylrest, einer Hydroxygruppe, einem (C₁-C₄)-Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkylcarbonylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkylthiocarbonylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkoxythiocarbonylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkylsulfonylrest, einem (C₁-C₄)-Alkylsulfonylaminorest, einer Methylendioxygruppe, einer Nitrogruppe und einer Cyanogruppe, ist;
R² ein (C₁-C₆)-Alkylrest; ein (C₃-C₈)-Cycloalkylrest; eine Phenylgruppe oder ein Phenyl-(C₁-C₄)-alkylrest, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem (C₁-C₄)-Alkylrest, einem Halogenatom, einem Halogen-(C₁-C₄)-alkykest, einer Hydroxygruppe, einem (C₁-C₄)-Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkylcarbonylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkylthiocarbonylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkoxythiocarbonylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkylsulfonylrest, einem (C₁-C₄)-Alkylsulfonylaminorest, einer Methylendioxygruppe, einer Nitrogruppe und einer Cyanogruppe; oder ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer oder 9- oder 10-gliedriger bicyclischer aromatischer Heterocyclus, welcher eines oder zwei aus N, S und O ausgewählte Heteroatome enthält, ist;
R³ ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine Hydroxygruppe; ein (C₁-C₆)-Alkoxyrest; eine Aminogruppe; ein Mono- oder Di-(C₁-C₆)-alkylaminorest; ein (C₁-C₆)-Alkylcarbonylaminorest; ein (C₁-C₆)-Alkylthiocarbonylaminorest; ein (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylaminorest; ein (C₁-C₆)-Alkoxythiocarbonylaminorest; eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe ist;
R⁴ ein (C₁-C₆)-Alkylrest; eine Aminogruppe; ein Mono- oder Di-(C₁-C₆)-alkylaminorest; ein (C₁-C₆)-Alkylcarbonylaminorest; ein (C₁-C₆)-Alkylthiocarbonylaminorest; ein (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylaminorest oder ein (C₁-C₆)-Alkoxythiocarbonylaminorest ist;
oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze.
Der Begriff "(C₁-C₄)-Alkyl" oder "(C₁-C₆)-Alkyl" steht für eine lineare oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit 1 bis 4 (bzw. 6) Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl- oder Hexylgruppe.
Der Begriff "(C₁-C₄)-Alkoxy" oder "(C₁-C₆)-Alkoxy" steht für eine Gruppe OR, in der R ein (C₁-C₄)-Alkyl- oder (C₁-C₆)-Alkylrest wie oben definiert ist.
Der Begriff "Halogen-(C₁-C₄)- oder (C₁-C₆)-Alkyl" steht für einen (C₁-C₄)- oder (C₁-C₆)-Alkylrest, bei dem 1 bis 7 Wasserstoffatome durch 1 bis 7 Halogenatome ersetzt werden, wie z.B. eine Trifluormethyl-, eine 2,2,2-Trifluorethyl-, eine Pentafluorethyl-, eine Chlormethyl- oder eine Brommethylgruppe, oder eine Aminogruppe.
Der Begriff "Halogen" steht für ein Chlor-, Brom-, Iod- oder Fluoratom.
Der Begriff "(C₃-C₈)-Cycloalkyl" steht für einen gesättigten monocyclischen Kohlenwasserstoff mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, wie z.B. eine Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl- oder Cyclooctylgruppe.
Der Begriff "heteroaromatischer Rest" steht für einen 5- oder 6-gliedrigen monocyclischen oder 9- oder 10-gliedrigen bicyclischen, aromatischen, heterocylischen Ring, der ein oder zwei Heteroatome enthält, die aus N, S und O ausgewählt sind, wie z.B. eine Pyridinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Pyrimidinyl-, Pyrazolyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Benzimidazolyl-, Benzoxazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolyl- oder Indazolylgruppe.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind jene, in denen:

– R¹ ein Wasserstoffatom, ein (C₁-C₆)-Alkyl-, ein Halogen-(C₁-C₆)-Alkylrest oder eine Phenylgruppe ist;
– R² ein (C₃-C₈)-Cycloalkylrest; eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit einem oder mehreren Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem (C₁-C₄)-Alkyl-, einem (C₁-C₄)-Alkoxyrest, einer Hydroxy-, Nitrogruppe, einem Di-(C₁-C₄)-alkylamino-, (C₁-C₄)-Alkylsulfonylamino-, (C₁-C₄)-Alkylsulfonylrest und einer Methylendioxygruppe; ein Phenyl-C₁-C₄)-alkylrest, bei dem die Phenylgruppe durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einer Hydroxygruppe, einem (C₁-C₄)-Alkyl- und einem (C₁-C₄)-Alkoxyrest; oder ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer aromatischer heterocyclischer Ring mit 1 oder 2 Stickstoff-, Schwefel und/oder Sauerstoffatomen ist;
– R³ ein Wasserstoff- oder Halogenatom ist;
– R⁴ ein (C₁-C₆)-Alkyl-, (C₁-C₄)-Alkylcarbonylaminorest oder eine Aminogruppe ist.

Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ ein (C₁-C₄)-Alkyl- oder ein Halogen-(C₁-C₄)-alkylrest, wie eine Trifluormethylgruppe, ist: Ebenfalls besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R² eine Phenylgruppe ist, die gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem (C₁-C₄)-Alkyl-, (C₁-C₄)-Alkoxyrest, einer Hydroxygruppe, einer Nitrogruppe, einem Di-(C₁-C₄)-alkylamino-, (C₁-C₄)-Alkylsulfonylamino-, (C₁-C₄)-Alkylsulfonylrest und einer Methylendioxygruppe.
Besonders bevorzugte Verbindungen der Formel (I9 sind außerdem solche, bei denen R³ ein Wasserstoffatom ist, und solche, bei denen R⁴ ein (C₁-C₄)-Alkylrest oder eine Aminogruppe ist.
Die folgenden Verbindungen sind besonders wertvoll:
1-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-1,2,4-triazol,
1-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol,
1-(4-Bromphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol,
1-(4-Methylsulfonylaminophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol,
1-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-aminosulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze der Verbindungen der Formel (I) sind nicht-toxische Salze, einschließlich (i) Salze der Verbindungen der Formel (I), die saure Gruppen enthalten, z.B. Alkalimetallsalze oder Erdalkalimetallsalze, wie Natriumsalze, Kaliumsalze, Magnesiumsalze und Calciumsalze, und ebenfalls Salze mit pharmazeutisch verträglichen quartären Ammoniumionen oder organischen Aminen, wie Triethylamin, Ethanolamin oder Tris-(2-hydroxyethyl)amin und dergleichen, und (ii) Salze von Verbindungen der Formel (I), die basische Gruppen enthalten, z.B. Salze mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen oder mit organischen Carbonsäuren, wie Essigsäure, Propionsäure, Glycolsäure, Brenztraubensäure, Oxasäure, Äpfelsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Citronensäure, Benzoesäure, Zimtsäure, Mandelsäure, Methansulfonsäure und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich zur Linderung von Schmerz, Fieber und Entzündung einer Reihe von Zuständen, einschließlich rheumatischem Fieber, Symptomen, die mit Influenza oder anderen viralen Infektionen einhergehen, allgemeiner Erkältung, Kreuz- und Nackenschmerzen, Dysmenorrhoe, Kopfschmerz, Zahnschmerz, Verstauchungen und Zerrungen, Myositis, Neuralgie, Synovitis, Arthritis, einschließlich rheumatischer Arthritis, degenerativer Gelenkerkrankungen (Osteoarthritis), Gicht und ankylosierender Spondylitis, Tendinitis, Bursitis, Verbrennungen, Verletzungen, insbesondere nach chirurgischen und zahnärztlichen Behandlungen. Zudem können solche Verbindungen zelluläre neoplastische Transformationen und metastatisches Tumorwachstum hemmen, und somit bei der Behandlung von familiärer Polyposis und Krebs (Darm-, Lungen-, Oesophagus- und Magenkrebs) verwendet werden. Die Verbindungen der Formel (I) eignen sich ebenfalls zur Behandlung von Demenz, einschließlich vorseniler und seniler Demenz und insbesondere von Demenz, die mit Alzheimer-Krankeit einhergeht (d.h. Alzheimer-Demenz). Die Verbindungen der Formel (I) können auch die Prostanoid-induzierte Kontraktion der glatten Muskulatur hemmen, indem die Synthese kontraktiler Prostanoide verhindert wird, und können sich somit bei der Behandlung von Dysmenorrhoe, vorzeitigen Wehen und Asthma eignen.
Aufgrund ihrer hohen Cyclooxygenase-2-(COX-2)-hemmenden Aktivität und/oder ihrer Selektivität zur Hemmung von Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1 erweisen sich die Verbindungen der Formel (I) als geeignete Alternative für herkömmliche nicht-steroidale entzündungshemmende Medikamente (NSAIDs), insbesondere wo diese nicht-steroidalen entzündungshemmenden Medikamente kontraindiziert sind, wie bei Patienten mit Magengeschwüren, Gastritis, regionaler Enteritis, Colitis ulcera, Diverticulitis oder mit einer rezidivierenden Geschichte von Magendarmverletzungen; GI-Blutung, Koagulationsstörungen einschließlich Anämie, wie Hypoprothombinämie, Hämophilie oder anderen Blutungsproblemen (einschließlich solcher, die eine reduzierte oder gestörte Plättchenfunktion betreffen); Nierenerkrankung (z.B. gestörte Nierenfunktion); solche vor der Operation oder solche, die Antikoagulantien einnehmen; und solche, die für NSAID-induziertes Asthma empfindlich sind.
Folglich betrifft eine andere Aufgabe der Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze für die Herstellung eines Medikamentes, das zur Behandlung von Cyclooxygenase-vermittelten Erkrankungen vorgesehen ist, insbesondere von solchen Erkrankungen, die auf Behandlung mit NSAIDs ansprechen, und solchen, die vorteilhafterweise durch ein Mittel, das selektiv bevorzugt COX-2 statt COX-1 hemmt, behandelt werden.
Diese Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Behandlung der vorstehend genannten Cyclooxygenase-vermittelten Erkrankungen, welches die Verabreichung an eine Person umfasst, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon benötigt.
Zur Behandlung einer dieser Cyclooxygenase-vermittelten Erkrankungen müssen die Verbindungen der Formel (I) z.B. oral, topisch, parenteral, durch Inhalationsspray oder rektal in Einheitsdosierungsformulierungen verabreicht werden, die herkömmliche nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Träger, Hilfsstoffe und Vehikel enthalten. Diese Dosierungsformen werden als Beispiele zur Verabreichung von Verbindungen der Formel (I) angegeben, jedoch können auch andere Dosierungsformen vom Fachmann auf dem Gebiet der Formulierung entwickelt werden. Der Begriff parenteral, wie er hier verwendet wird, umfasst subkutane Injektionen, intravenöse, intramuskuläre, intrasternale Injektions- oder Infusionstechniken. Neben der Behandlung von Menschen eignen sich die Verbindungen der Formel (I) zur Behandlung warmblütiger Tiere, wie Mäuse, Ratten, Pferde, Rinder, Schafe, Hunde, Katzen und dergleichen.
Eine weitere Aufgabe dieser Erfindung betrifft daher Arzneimittel, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon als Wirkstoff umfassen.
Die Arzneimittel, die den Wirkstoff umfassen, können in einer Form sein, die sich für die orale Verwendung eignet, z.B. Tabletten, Pastillen (troches), Pastillen (lozenges), wässrige oder ölige Suspensionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Emulsionen, harte oder weiche Gelatinekapseln oder Sirupe oder Elixiere. Zusammensetzungen, die für den oralen Gebrauch vorgesehen sind, lassen sich gemäß einem im Fachgebiet bekannten Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln verwenden, und diese Arzneimittel können eine oder mehrere Mittel umfassen, die aus Süßungsmitteln, Geschmacksstoffen, Farbstoffen und Konservierungsmitteln ausgewählt sind, so dass pharmazeutische elegante und schmackhafte Präparate hergestellt werden. Tabletten umfassen den Wirkstoff im Gemisch mit nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Exzipienten, die sich zur Herstellung von Tabletten eignen. Diese Exzipienten können z.B. inerte Verdünnungsmittel, wie Calciumcarbonat, Natriumcarbonat, Lactose, Calciumphosphat oder Natriumphosphat; Granulations- oder Sprengmittel, z.B. Maisstärke oder Alginsäure; Bindemittel, z.B. Stärke, Gelatine, Gummi arabicum, und Gleitmittel, z.B. Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk sein. Die Tabletten können unbeschichtet sein, oder sie können durch bekannte Techniken beschichtet werden, um das Aufsprengen und die Absorption im Magendarmtrakt zu verzögern und dadurch eine anhaltende Wirkung über einen längeren Zeitraum zu schaffen. Z.B. kann ein Zeitverzögerungsmaterial, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, eingesetzt werden. Sie können ebenfalls durch die Technik beschichtet werden, die in den US-Patenten 4,356,108 , 4,166,452 und 4,256,874 beschrieben ist, um osmotische therapeutische Tabletten mit Depotwirkung herzustellen.
Formulierungen zur oralen Verwendung können ebenfalls als Hartgelatinekapseln dargereicht werden, wobei der Wirkstoff mit einem inerten festen Verdünnungsmittel gemischt wird, z.B., Calciumcarbonat Calciumphosphat oder Kaolin, oder als Weichgelatinekapseln, wobei der Wirkstoff mit Wasser oder einem Ölmedium gemischt wird, z.B. Erdnussöl, flüssigem Paraffin oder Olivenöl.
Wässrige Suspensionen umfassen den Wirkstoff im Gemisch mit Exzipienten, die sich zur Herstellung der wässrigen Suspensionen eignen. Solche Exzipienten sind Suspendierungsmittel, z.B. Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Gummi-Traganth und Gummi arabicum; Dispersionsmittel oder Benetzungsmittel, wie ein natürlich vorkommendes Phosphatid, z.B. Lecithin, oder Kondensationsprodukte eines Alkylenoxids mit Fettsäuren, z.B. Polyoxyethylenstearat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, z.B. Heptadecaethylenoxycetanol, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die von Fettsäuren und einem Hexitol abgeleitet sind, wie Polyoxyethylensorbitolmonooleat, oder Kondensationsprodukte von Ethylenoxid mit Partialestern, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, z.B. Polyethylensorbitanmonooleat. Die wässrigen Suspensionen können ebenfalls ein oder mehrere Konservierungsmittel umfassen, z.B. Ethyl- oder n-Propyl-p-hydroxybenzoat, einen oder mehrere Farbstoffe, einen oder mehrere Geschmacksstoffe, und einen oder mehrere Süßstoffe, wie Saccharose, Saccharin oder Aspartam.
Ölige Suspensionen lassen sich durch Suspendieren des Wirkstoffs in einem Pflanzenöl, z.B. Erdnussöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosöl oder in einem Mineralöl, wie flüssigem Paraffin, formulieren. Die öligen Suspensionen können ein Verdickungsmittel, z.B. Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol umfassen. Süßungsmittel, wie sie oben genannt sind, und Geschmacksstoffe können zugegeben werden, um ein schmackhaftes orales Präparat herzustellen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidationsmittels, wie Ascorbinsäure konserviert werden.
Dispergierbare Pulver und Granulate, die sich zur Herstellung einer wässrigen Suspension durch Zugabe von Wasser eignen, stellen den Wirkstoff im Gemisch mit einem Dispersions- oder Benetzungsmittel, Suspendierungsmittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln bereit. Geeignete Dispersionsmittel oder Benetzungsmittel und Suspendierungsmittel sind durch die bereits erwähnten veranschaulicht. Zusätzliche Exzipienten, z.B. Süßungs-, Geschmacks- und Farbstoffe können ebenfalls zugegen sein.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel können ebenfalls in Form einer Öl-in-Wasser-Emulsion vorliegen. Die Ölphase kann ein Pflanzenöl sein, z.B. Olivenöl oder Erdnussöl oder ein Mineralöl, z.B. flüssiges Paraffin oder Gemische davon. Geeignete Emulgatoren können natürlich vorkommende Phosphatide, z.B. Sojabohne, Lecithin und Ester oder Partialester sein, die von Fettsäuren und Hexitolanhydriden abgeleitet sind, z.B. Sorbitanmonooleat und Kondensationsprodukte der Partialester mit Ethylenoxid, z.B. Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können ebenfalls Süßungsmittel und Geschmacksstoffe umfassen.
Sirupe und Elixiere lassen sich mit Süßungsmitteln formulieren, z.B. Glycerin, Propylenglycol, Sorbit oder Saccharose. Diese Formulierungen können ebenfalls ein Demulcens, ein Konservierungsmittel und Geschmacks- und Farbstoffe umfassen.
Die Arzneimittel können ebenfalls in der Form einer sterilen injizierbaren wässrigen oder ölartigen Suspension vorliegen. Diese Suspension kann gemäß dem bekannten Stand der Technik formuliert werden, wobei man diejenigen geeigneten Dispergierungs- oder Benetzungsmittel verwendet, die bereits vorstehend erwähnt wurden. Das sterile injizierbare Präparat kann ebenfalls eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, z.B. als eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die sich einsetzen lassen, sind Wasser, Ringer-Lösung und eine isotonische Natriumchlorid-Lösung erwähnenswert. Zudem können sterile, feste Öle herkömmlicherweise als ein Lösungsmittel oder Suspendierungsmedium eingesetzt werden. Zu diesem Zweck kann jedes milde feste Öl eingesetzt werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zudem werden Fettsäuren, wie Olefinsäure bei der Herstellung injizierbarer Substanzen verwendet.
Die Verbindungen der Formel (I) können ebenfalls in der Form von Zäpfchen für die rektale Verabreichung des Wirkstoffs verabreicht werden. Diese Zusammensetzungen lassen sich herstellen, indem der Wirkstoff mit einem geeigneten nichtreizenden Exzipienten gemischt wird, der bei normalen Temperaturen fest, bei der rektalen Temperatur aber flüssig ist, und daher im Rektum schmilzt, so dass der Wirkstoff freigesetzt wird. Diese Materialien sind z.B. Kakaobutter und Polyethylenglycole.
Zur topischen Verwendung werden Cremes, Salben, Gele, Lösungen oder Suspensionen und dergleichen eingesetzt, die eine Verbindung der Formel (I) umfassen (zum Zweck dieser Anmeldung soll die topische Anwendung Mundwässer und Gurgelwässer umfassen).
Dosierungsmengen in der Größenordnung von etwa 0,01 mg bis etwa 140 mg/kg Körpergewicht pro Tag oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 7 g pro Patient pro Tag eignen sich zur Behandlung der oben genannten Zustände. Entzündung kann z.B. wirksam durch Verabreichung von etwa 0,01 bis 50 mg der Verbindung pro kg Körpergewicht pro Tag oder alternativ etwa 0,5 mg bis etwa 3,5 g pro Patient pro Tag, vorzugsweise 2,5 mg bis 1 g pro Patient pro Tag behandelt werden.
Die Menge an Wirkstoff, der mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, damit eine einzelne Dosierungsform erhalten wird, variiert je nach dem behandelten Individuum und dem jeweiligen Verabreichungsweg. Z.B. kann eine Formulierung, die zur oralen Verabreichung in Menschen vorgesehen ist, 0,5 mg bis 5 g Wirkstoff umfassen, der mit einer geeigneten und passenden Menge Trägermaterial gemischt ist, was von etwa 5 bis etwa 95 Gew.% der Gesamt-Zusammensetzung variieren kann. Die Einheitsdosierungsformen enthalten gewöhnlich zwischen etwa 1 mg bis etwa 1000 mg Wirkstoff, gewöhnlich 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 800 mg oder 1000 mg.
Die spezifische Dosierungsmenge für einen bestimmten Patienten hängt selbstverständlich von einer Reihe von Faktoren ab, wie u.a. Alter, Körpergewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, Geschlecht, Ernährung, Verabreichungszeitpunkt, Verabreichungsweg, Ausscheidungsrate, Medikamentenkombination und der Schwere der jeweiligen Erkrankung, die eine Therapie durchläuft.
Die vorliegende Erfindung betrifft zudem ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I). Die Verbindungen können durch die in den Reaktionsschemata I, II, und III gezeigten Reaktionsabfolgen hergestellt werden.
Gemäß Schema I können die Ausgangsmaterialien Amid-Derivate der Formel 1 sein. Sie lassen sich aus den entsprechenden Carbonsäuren durch Verfahren herstellen, die in der Literatur beschrieben sind (siehe z.B. Org. Synth. Bd. 1, 153.) Ihre Kondensation mit N,N-Dimethylamiddimethylacetal, wie in Synthesis 119 (1980) beschrieben, führt zu N²-Acyl-N¹,N¹-dimethylamidinen 5. Die Kondensation der Derivate 5 mit Hydrazinen in einem polaren Lösungsmittel (z.B. Methanol, Ethanol oder dergleichen) ergibt die 1H-1,2,4-Triazol-Verbindungen 9. Ein Äquivalent einer organischen Base wird zugegeben, wenn das Hydrochloridsalz des Hydrazins verwendet wird. Die Hydrazine sind hauptsächlich kommerziell erhältlich oder werden aus den entsprechenden Aminen durch Verfahren, die dem Fachmann bekannt sind, hergestellt (Advanced organic chemistry, Jerry March, Wiley, 1985). Dann ergibt die Oxidation mit 2 Äquivalenten MCPBA in einem inerten Lösungsmittel (z.B. Chloroform) die 1H-Triazol-Verbindungen Ia.
Gemäß Schema II können die Ausgangsmaterialien Alkylimidate 2 oder ihre Salze sein. Die Umsetzung der Alkylimidate mit dem Benzoylchlorid 4 in Gegenwart einer organischen Base, wie Triethylamin, führt zum N-Acylimidat 6. Dieses Verfahren ist in Synthesis 483 (1983) beschrieben. Die Umsetzung wird bei Raumtemperatur in einem nicht-polaren Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform oder Toluol durchgeführt. Die Zyklisierung des N-Acylimidates 6 mit Hydrazinen zur Bildung der 1H-1,2,4-Triazol-Verbindungen 9 findet bei Raumtemperatur ohne Katalysator in einem nicht-polaren Lösungsmittel wie Methylenchlorid statt. Ein Äquivalent einer organischen Base (wie Triethylamin) wird zugegeben, wenn das Hydrochloridsalz des Hydrazins verwendet wird. Der Oxidationsschritt wie in Schema I ergibt die 1H-1,2,4-Triazolverbindungen Ia.
Gemäß Schema III können die Ausgangsmaterialien Amidinderivate 3 oder ihre Salze sein. Sie sind kommerziell erhältlich oder können durch Verfahren hergestellt werden, die in der Literatur beschrieben sind (G.V. Boyd, "The chemistry of amidines and imidates", Wiley, Bd. 2 Kapitel 7, (1991) 339). Die Umsetzung der Hydrazine mit den Amidinderivaten 3 erfolgt bei Raumtemperatur in einem polaren Lösungsmittel (z.B. Methanol oder Ethanol), was die Amidrazone 7 ergibt. Die Kondensation der Amidrazone 7 mit dem Benzoylchlorid 4 in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, führt zu 1H-1,2,4-Triazol-Verbindungen 9. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise bei der Rückflusstemperatur eines nicht-polaren Lösungsmittels, wie Dioxan. Der Oxidationsschritt wie in Schema I ergibt die 1H-1,2,4-Triazol-Verbindungen Ia.
Die Behandlung der Arylmethylsulfone Ia mit einer Base und Triethylboran ergibt die entsprechenden umgelagerten Sulfonsäuren, die während der oxidativen Aminierungsaufarbeitung in die Arylsulfonamide Ib umgewandelt werden. Diese Verfahren sind von H. Chuang, E.J. Reinhard und D.B. Reitz in Tetrahedron Letters, 35 (39) (1994) 7201–7204 beschrieben. Die Arylmethylsulfone Ia werden mit einem kleinen Überschuss einer Base wie Ethylmagnesiumchlorid bei niedriger Temperatur (z.B. 0°C) in einem inerten Lösungsmittel wie THF deprotoniert und dann mit Triethylboran mehrere Stunden bei der Rückflusstemperatur behandelt. Die Behandlung mit Hydroxyamin-O-sulfonsäure bei Raumtemperatur ergibt die . Arylsulfonamide Ib.
Die Sulfonamide Ib werden mit dem Acetylchlorid in Essigsäure behandelt, so dass die Acylsulfonamide Ic erhalten werden.
Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele und Tests veranschaulicht.
BEISPIEL 1
1-((3-Chlor-4-methyl)-phenyl-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-1,2,4-triazol
a) Ethyl-N-(4-methylthiobenzoyl)acetamidat
Zu einer eiskalten gerührten Suspension von Ethylacetamidathydrochlorid (80 g, 0,65 mol) und Triethylamin (175 ml, 1,24 mol) in CH₂Cl₂ (1000 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Methylthiobenzoylchlorid (110 g, 0,591 mol) (in situ hergestellt aus 4-Methylthiobenzoesäure) in CH₂Cl₂ gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographisch aufgetrennt, wobei ein 8/2-Gemisch von Heptan/Ethylacetat als Elutionsmittel verwendet wurde, so dass ein amorpher Feststoff (92 g, 65%) erhalten wurde. Die Verbindung wurde ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet.
¹H-NMR (DMSO d₆): 1,30 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,98 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 4,25 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 8,2 Hz, 2H), 7,85 (d, J = 8,2 Hz, 2H).
b) 1-((3-Chlor-4-methyl)-phenyl-3-methyl-5-(4-methylthiophenyl)-1H-1,2,4-triazol
Eine Lösung von Ethyl-N-(4-methylthiobenzoyl)acetamidat (5 g, 21,09 mmol), (3-Chlor-4-methyl)-phenylhydrazinhydrochlorid (4,5 g, 23,20 mmol) und Triethylamin (3,5 ml, 25,31 mmol) in CH₂Cl₂ (25 ml) wurde 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographisch aufgetrennt, wobei ein 8/2-Gemisch aus Toluol/Ethylacetat als Elutionsmittel verwendet wurde, so dass ein braunes Öl erhalten wurde (6,4 g), das aus Diisopropylether kristallisiert wurde, so dass ein gelb-oranges Pulver (3,6 g, 52%), Schmp. 100°C erhalten wurde.
¹H-NMR (CDCl₃): 2,4 (s, 3H), 2,48 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 7,0–7,5 (m, 7H).
c) 1-((3-Chlor-4-methyl)-phenyl-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-1,2,4-triazol
Zu einer Lösung von 1-((3-Chlor-4-methyl)-phenyl)-3-methyl-5-(4-methylthiophenyl)-1H-1,2,4-triazol (3,6 g, 10,9 mmol) in CHCl₃ (40 ml) wurden 2 Äquivalente MCPBA (6,3 g, 21,85 mmol) gegeben. Die Umsetzung wurde 0,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Natriumhydrosulfit dazugegeben, und das resultierende Gemisch wurde mit NaOH neutralisiert. Die organische Phase wurde getrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, und über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen unter reduziertem Druck ergab ein hellgelbes Öl (3,5 g). Die Kristallisation aus Ethanol ergab einen weißen Feststoff (2,2 g, 56%); Schmp. 156°C.
¹H-NMR CDCl₃): 2,45 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,0 (dd, 1H), 7,3 (dd, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,7 und 7,9 (AB, 4H).
Die folgenden Verbindungen wurden mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 erhalten, jedoch wurde (3-Chlor-4-methyl)phenylhydrazinhydrochlorid ersetzt durch:
4-Fluorphenylhydrazin
4-Chlorphenylhydrazin
4-Methylphenylhydrazin
Phenylhydrazin
2-Chlorphenylhydrazin
3-Chlorphenylhydrazin
4-tert-Butylphenylhydrazin
4-Bromphenylhydrazin
4-Methoxyphenylhydrazin
2,4-Difluorphenylhydrazin
4-Nitrophenylhydrazin
3,4-Difluorphenylhydrazin
3,4-Dimethoxyphenylhydrazin bzw.
4-Dimethylaminophenylhydrazin.
BEISPIEL 2
1-(4-Fluorphenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 180°C ¹H-NMR (DMSO d₆): 2,50 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,05–7,4 (m, 4H), 7,7 und 7,95 (AB, 4H) MH+ = 322.

BEISPIEL 3
1-(4-Chlorphenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 186°C ¹H-NMR (CDCl₃): 2,50 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,30 und 7,45 (AB, 4H), 7,7 und 7,95 (AB, 4H) MH+ = 348.

BEISPIEL 4
3-Methyl-1-(4-methylphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 176°C ¹H-NMR CDCl₃): 2,4 (s, 3H), 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 7,2 (m, 4H), 7,7 und 7,9 (AB, 4H).

BEISPIEL 5
3-Methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1-phenyl-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 146°C ¹H-NMR CDCl₃): 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 7,25–7,5 (m, 5H), 7,7 und 7,9 (AB, 4H).

BEISPIEL 6
1-(2-Chlorphenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 170°C ¹H-NMR (CDCl₃): 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 7,4–7,6 (m, 4H), 7,7 und 7,9 (AB, 4H).

BEISPIEL 7
1-(3-Chlorphenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 130°C ¹H-NMR CDCl₃): 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 7,15 (d, 1H), 7,25–7,50 (m, 2H), 7,7 und 7,95 (AB, 2H).

BEISPIEL 8
1-(4-tert-Butylphenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 142°C ¹H-NMR CDCl₃): 1,35 (s, 9H), 2,55 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,25 und 7,45 (AB, 4H), 7,75 und 7,95 (AB, 4H).

BEISPIEL 9
1-(4-Bromphenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 188°C ¹H-NMR CDCl₃): 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 7,20 und 7,60 (AB, 4H), 7,70 und 7,95 (AB, 4H).

BEISPIEL 10
1-(4-Methoxyphenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 128°C ¹H-NMR CDCl₃): 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 6,95 und 7,25 (AB, 4H), 7,7 und 7,9 (AB, 4H).

BEISPIEL 11
1-(2,4-Difluorphenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 160°C ¹H-NMR CDCl₃): 2,5 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 6,9–7,15 (m, 2H), 7,45–7,60 (m, 1H), 7,7 und 7,9 (AB, 4H).

BEISPIEL 12
3-Methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1-(4-nitrophenyl)-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 180°C ¹H-NMR CDCl₃): 2,55 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,7 (d, 2H), 7,95 (d, 2H), 8,30 (d, 2H).

BEISPIEL 13
1-(3,4-Difluorphenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 194°C ¹H-NMR CDCl₃): 2,5 (s, 3H), 3,1 (s, 3H), 7,0–7,35 (m, 3H), 7,7 und 7,95 (AB, 4H).

BEISPIEL 14
1-(3,4-Dimethozyphenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 186°C ¹H-NMR DMSO d₆): 2,40 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,85 (dd, 1H), 7 (d, 1H), 7,1 (d, 1H), 7,7 und 7,95 (AB, 4H).

BEISPIEL 15
1-(4-Dimethylaminophenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 200°C ¹H-NMR (CDCl₃): 2,45 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 3,0 (s, 6H), 6,65 (d, 2H), 7,15 (2d, 4H), 7,45 (d, 2H).

BEISPIEL 16
1-(4-Chlorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-1H-1,2,4-triazol
a) Methyl-N-(4-methylthiobenzoyl)benzamidat
Zu einer eiskalten gerührten Suspension von Methylbenzamidathydrochlorid (5,8 g, 33,8 mmol) und Triethylamin (9 ml, 62,4 mmol) in CH₂Cl₂ (60 ml) wurde tropfenweise eine Lösung von 4-Methylthiobenzoylchlorid (5,8 g, 30,7 mmol) (hergestellt in situ aus 4-Methylthiobenzoesäure) in CH₂Cl₂ (5,8 ml) gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographisch aufgetrennt, wobei Toluol als Elutionsmittel verwendet wurde, so dass ein amorpher Feststoff (500 mg, 5%) erhalten wurde. Die Verbindung wurde ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet.
¹H-NMR (DMSO d₆): 2,5 (s, 3H), 4 (s, 3H), 7,3–7,6 (m, 7H), 7,9 (d, 2H).
b) 1-(4-Chlorphenyl)-5-(4-methylthiophenyl)-3-phenyl-1H-1,2,4-triazol
Eine Lösung von Methyl-N-(4-methylthiobenzoyl)benzamidat (500 mg, 1,75 mmol), (4-chlor)phenylhydrazinhydrochlorid (345 mg, 1,92 mmol) und Triethylamin (0,3 ml, 2,1 mmol) in CH₂Cl₂ (2,5 ml) wurde 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Schicht wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene gelbe Feststoff wurde mit Toluol gewaschen, so dass ein weißer Feststoff (130 mg, 20%) erhalten wurde.
¹H-NMR CDCl₃): 2,5 (s, 3H), 7,15–7,65 (m, 11H), 8,25 (dd, 2H).
c) 1-(4-Chlorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenyl-1H-1,2,4-triazol
Zu einer Lösung von 1-(4-Chlorphenyl-5-(4-methylthiophenyl)-3-phenyl-1H-1,2,4-triazol (130 mg, 0,34 mmol) in CHCl₃ (5 ml) wurden 2 Äquivalente MCPBA (200 mg, 6,88 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann wurde Natriumhydrosulfit dazugegeben, und das resultierende Gemisch wurde mit konzentrierter NaOH neutralisiert. Nach der Extraktion mit Chloroform wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Eindampfen unter Druck und Kristallisation aus Ethanol ergab einen weißen Feststoff (50 mg, 36%. Schmp. 170°C.
¹H-NMR CDCl₃): 3,1 (s, 3H), 7,3–7,55 (m, 7H), 7,8 und 8,0 (AB, 4H), 8,15–8,30 (m, 2H).
BEISPIEL 17
1-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol
a) N-(4-Methoxyphenyl)-trifluoracetamidrazon
Ein Gemisch aus 4-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid (27,84 g, 159,4 mmol) Trifluoracetamidin (25 g, 223,2 mmol), Triethylamin (22,12 ml, 159,4 mmol) und Methanol (100 ml) wurde unter Stickstoff 6 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (100 ml) verdünnt, mit Ethylacteat (3 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten mit Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie auf Kieselgel (CH₂Cl₂ als Elutionsmittel) ergab ein braunes Öl (35 g, 94%), das ohne weitere Reinigung für den nächsten Schritt verwendet wurde.
¹H-NMR CDCl₃): 3,75 (s, 3H), 4,35 (bs, 2H), 6,1 (bs, 1H), 6,7 und 7,0 (AB, 4H).
b) 1-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-methylthiophenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol
Zu einer Lösung von N-(4-Methoxyphenyl)trifluoracetamidrazon (35 g, 0,15 mol) und Pyridin (11,6 ml) in Dioxan (360 ml) wurde eine Lösung von 4-Methylsulfonylbenzoylchlorid (26,6 g, 0,142 mol) (hergestellt in situ aus 4-Methylthiobenzoesäure) in Dioxan (120 ml) gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch über Nacht bei Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen von Dioxan wurde der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, die organische Schicht wurde mit Wasser, 0,1 N HCl, gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselgel (CH₂Cl₂ als Elutionsmittel) chromatographisch aufgetrennt, so dass ein farbloses Öl (30,9 g, 65%) erhalten wurde.
¹H-NMR (DMSO d₆): 2,5 (s, 3H), 3,35 (s, 3H), 7,1 und 7,5 (AB, 4H), 7,3 und 7,4 (AB, 4H).
c) 1-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol
Zu einer Lösung von 1-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-methylthiophenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol (30 g, 0,08 mol) in CH₂Cl₂ (320 ml) wurde portionsweise MCPBA (47,2 g, 0,16 mol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt und dann auf 0 bis 5°C gekühlt, und eine Natriumhydrosulfit-Lösung (500 ml) wurde vorsichtig dazugegeben, so dass die Temperatur unter 18 bis 20°C blieb. Der pH-Wert wurde durch Zugabe von 30%iger NaOH auf 8 eingestellt. Das Gemisch wurde mit Dichlormethan extrahiert, die organische Phase wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Flash-Chromatographie auf Kieselgel (Toluol/Ethylacetat: 8/2 als Elutionsmittel) und Umkristallisation aus Ethanol ergab einen weißen Feststoff (29,42 mg, 90%). Schmp. 156°.
¹H-NMR (DMSO d₆): 3,29 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 7,1 und 7,5 (AB; 4H), 7,75 und 8,0 (AB, 4H).
MH+ = 398.
BEISPIEL 18
1-(4-Bromphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol
a) N-(4-Bromphenyl)trifluoracetamidrazon
Ein Gemisch aus 4-Brom-phenylhydrazinhydrochlorid (7,1 g, 31,8 mmol), Trifluoracetamidin (5 g, 44,6 mmol), Triethylamin (4,5 ml, 31,8 mmol) und Methanol (20 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht mit Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie auf Kieselgel (CH₂Cl₂ als Elutionsmittel) ergab ein oranges Öl (6,7 g, 53%), das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
¹H-NMR CDCl₃): 4,45 (bs, 2H), 6,25 (bs, 1H), 6,9 und 7,35–7,55 (AB, 4H).
b) 1-(4-Bromphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol
Zu einer Lösung von N-(4-Bromphenyl)-trifluoracetamidrazon (6,7 g, 23,7 mmol) und Pyridin (2,1 ml, 26,1 mmol) in Dioxan (40 ml) wurde eine Lösung von 4-Methylsulfonylbenzoylchlorid (5,96 g, 27,3 mmol) (hergestellt in situ aus 4-Methylsulfonylbenzoesäure) in Dioxan (40 ml) gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 5 Std. auf Rückfluss erhitzt. Nach dem Eindampfen des Dioxans wurde der Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, die organische Schicht wurde mit Wasser, 0,1 N HCl, gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographisch aufgetrennt, wobei ein 95/5-Gemisch von Toluol/Dioxan als Elutionsmittel verwendet wurde, und dann aus Ethanol umkristallisiert, so dass ein weißer Feststoff (2,8 g, 26%) erhalten wurde, Schmp. 198°C.
¹H-NMR DMSO d₆): 3,29 (s, 3H), 7,55 (d, 2H), 7,76 (d, 2H), 7,8 (dd, 2H), 8,02 (dd, 2H).
MH+ = 446
Die folgenden Verbindungen wurden unter Verwendung des gleichen Verfahrens wie in Beispiel 18 erhalten, wobei aber das 4-Bromphenylhydrazin-hydrochlorid ersetzt wurde durch:

– 4-Nitrophenylhydrazin
– 4-Fluorphenylhydrazin
– 4-Chlorphenylhydrazin
– Cyclohexylhydrazin (hergestellt nach N.I. Ghali, J. Org. Chem. 46 (1981) 5413) bzw.
– 3,4-Dimethoxyphenylmethylhydrazin

BEISPIEL 19
1-(4-Nitrophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol

¹H-NMR DMSO d₆): 3,30 (s, 3H), 7,85 (t, 4H), 8,05 (d, 2H), 8,45 (d, 2H).

BEISPIEL 20
1-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 230–232°C ¹H-NMR DMSO d₆): 3,27 (s, 3H), 7,4 (t, 2H), 7,6–7,8 (m, 2H), 7,8 und 8,0 (AB, 4H)

BEISPIEL 21
1-(4-Chlorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 190–192°C ¹H-NMR DMSO d₆): 3,3 (s, 3H), 7,2 (m, 4H), 7,8 und 8,05 (AB, 4H)

BEISPIEL 22
1-(Cyclohexyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 136°C ¹H-NMR DMSO-d₆): 1,15–2,5 (m, 10 H), 3,3 (s, 3H), 4,3–4,4 (m, 1H), 8 und 8,15 (AB, 4H).

BEISPIEL 23
s1-(3,4-Dimethoxyphenyhnethyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 142°C ¹H-NMR DMSO d₆): 3,3 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 5,5 (s, 2H) 6,9 und 7,1 (AB, 4H), 8 und 8,1 (AB, 4H).

Die folgende Verbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 18 erhalten, jedoch wurde 4-Methylsulfonylbenzoylchlorid durch 2-Chlor-4-methylsulfonylbenzoylchlorid und 4-Bromphenylhydrazin durch 4-Methoxyphenylhydrazin ersetzt.
BEISPIEL 24
5-(2-Chlor-4-methylsulfonylphenyl)-1-(4-methoxyphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 148°C ¹H-NMR DMSO d₆): 3,35 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 7 und 7,4 (AB, 4H), 8–8,2 (m, 3H).

BEISPIEL 25
1-(4-Methylsulfonylaminophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol
a) 1-(4-Aminophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-trtazol
Ein Gemisch aus 1-(4-Nitrophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-trizol (1,2 g, 2,91 mmol), Eisenpulver (0,8 g, 14,27 mmol), Ammoniumchlortd (0,80 g, 1,45 mmol), Ethanol (25 ml) und Wasser (13 ml) wurde 1 Std. auf Rückfluss erhitzt, dann gekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde auf Wasser gegossen, mit Ethylacetat und einer Dichlormethan/Methanol-Lösung extrahiert. Die organischen Extrakte wurden mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und eingedampft, so dass ein gelbes Pulver erhalten wurde (1 g, 91%), das ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
¹H-NMR DMSO d₆): 3,30 (s, 3H), 5,7 (bs, 2H), 6,65 und 7,18 (AB, 4H), 7,75 und 8 (AB, 4H).
b) 1-(4-Methylsulfonylaminophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol
Zu einer eiskalten gerührten Suspension von 1-(4-Aminophenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol (1 g, 2,61 mmol) und Triethylamin (0,4 ml, 2,87 mmol) in CH₂Cl₂ (20 ml) wurde tropfenweise Methansulfonylchlorid (0,2 ml, 2,87 mmol) gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Die DC zeigte das Vorhandensein des Ausgangsmaterials. Dann wurden 0,4 ml Methansulfonylchlorid und 10 mg DMAP dazu gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 2 Std. auf Rückfluss erhitzt. Wiederum wurden 0,4 ml Methansulfonylchlorid und 10 mg DMAP dazu gegeben, und das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit CH₂Cl₂ extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet und verdampft, so dass ein hellgelbes Pulver erhalten wurde (1,1 g). Das Rohprodukt wurde mit einem Gemisch aus Dichlormethan/Isopropylether gewaschen, so dass ein beigefarbener Feststoff erhalten wurde (0,65 g). Dann wurde eine Lösung dieses Feststoffs in 60 ml MeOH/THF (2/1) und 1 N NaOH (3,6 ml) bei Raumtemperatur 0,25 Std. gerührt. Nach dem Eindampfen der Lösungsmittel, Zugabe von Ethylacetat und Neutralisation mit 1 N HCl wurde die organische Schicht mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die Kristallisation aus Pentan und Umkristallisation aus Isopropylether/Ethanol ergab einen hellrosa Feststoff (0,3 g, 25%).
Schmp. 188°C
¹H-NMR DMSO d₆): 3,15 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 7,35 und 7,55 (AB, 4H), 7,75 und 8,05 (AB, 4H)
MH+ = 461
BEISPIEL 26
1,5-Di-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol
a) N-(4-Methylsulfonylphenyl)trifluoracetamidrazon
Ein Gemisch aus 4-(Methylsulfonyl)-phenylhydrazinhydrochlorid (10,1 g, 44,6 mmol), Triethylamin (6,2 ml, 44,6 mmol), Trifluoracetamidin (2,5 g, 22,3 mmol), THF (40 ml) und Methanol (40 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser verdünnt, mit Ethylacetat extrahiert, die organische Schicht wurde mit Wasser, gesättigter Salzlösung gewaschen, und über Na₂SO₄ getrocknet. Die Flash-Chromatographie auf Kieselgel (Cyclohexan/Ethylacetat: 8/2 als Elutionsmittel) und das Verreiben aus Isopropylether ergab einen Feststoff (2,9 g, 46%), Schmp. 164°C.
¹H-NMR (DMSO d₆): 3,1 (s, 3H), 6,7 (bs, 2H), 7,05 und 7,7 (AB, 4H), 9,25 (s, 1H).
b) 1,5 Di-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol
Zu einer Lösung aus N-(4-Methylsulfonylphenyl)trifluoracetamidrazon (4,3 g, 15,28 mmol) und Pyridin (1,4 ml, 16,8 mmol) in Dioxan (30 ml) wurde eine Lösung von 4-Methylsulfonylbenzoylchlorid (4,3 g, 19,5 mmol) (hergestellt in situ aus 4-Methylsulfonylbenzoesäure) in Dioxan (10 ml) gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 6 Std. auf Rückfluss erhitzt, dann über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, bis zur Trockne eingeengt, zwischen Methylenchlorid und Wasser ausgeschüttelt, der Rückstand wurde mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Schicht wurde mit 0,1 N HCl, gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographisch aufgetrennt, wobei ein 8/2-Gemisch aus Toluol/Dioxan als Elutionsmittel verwendet wurde, dann aus Ethanol umkristallisiert, so dass ein weißer Feststoff erhalten wurde (1,1 g, 26%), Schmp. 214°C.
¹H-NMR DMSO d₆): 3,29 (s, 3H), 3,32 (s, 3H), 7,8 (d, 2H), 7,9 (d, 2H), 8,03 (dd, 2H), 8,12 (dd, 2H).
MH+ = 446
Die folgenden Verbindungen wurden mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 26 erhalten, wobei jedoch das 4-Methylsulfonylphenylhydrazin ersetzt wurde durch:

– 3,4-Dimethoxyphenylhydrazin, bzw.
– 3,4-Methylendioxyphenylhydrazin

BEISPIEL 27
1-(3,4-Dimethoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,24-triazol

Schmp. 140°C ¹H-NMR DMSO d₆): 3,25 (s, 3H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 7,1 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,8 und 8 (AB, 4H).

BEISPIEL 28
1-(3,4-Methylendioxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 185°C ¹H-NMR (DMSO d₆): 3,30 (s, 3H), 6,2 (s, 2H), 7,1 (s, 2H), 7,28 (s, 1H), 7,8 und 8,05 (AB, 4H).

BEISPIEL 29
1-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol
Ein Gemisch aus 1-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol (10 g, 25,2 mmol), 48% wässrigem HBr (70 ml) und Essigsäure (70 ml) wurde 5,5 Std. bei 120°C erhitzt. Dann wurde 48% HBr (20 ml) und AcOH (20 ml) dazugegeben, und das Gemisch wurde erneut 2 Std. bei 120°C erhitzt. Nach dem Kühlen wurde die Lösung in Wasser (21) gegossen, der Niederschlag wurde filtriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab einen weißen Feststoff (7,5 g, 78%).
Schmp. 246°C
¹H-NMR DMSO d₆): 3,25 (s, 3H), 6,9 und 7,35 (AB, 4H), 7,75 und 8 (AB, 4H), 10,2 (bs, 1H).
BEISPIEL 30
1-(4-Ethoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol
Ein Gemisch aus 1-(4-Hydroxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol (4 g, 10,4 mmol), KOH (1,5 g, 26,8 mmol) und DMF (40 ml) wurde 1 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde Diethylsulfat (1,6 ml, 12,2 mmol) zugegeben, das Reaktionsgemisch wurde 1,5 Std. bei Raumtemperatur gerührt, NH₄OH (20 ml) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde in Wasser (1 1) gegossen. Der Niederschlag wurde filtriert, mehrmals mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Umkristallisation aus Ethanol ergab einen weißen Feststoff (3,7 g, 88%)
Schmp. 112°C
¹H-NMR DMSO d₆): 1,35 (t, 3H), 3,3 (s, 3H), 4,10 (q, 2H), 7,1 und 7,5 (AB, 4H), 7,75 und 8 (AB, 4H).
BEISPIEL 31
1-(2-Pyridinyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazolhydrochlorid
a) N-(2-Pyridinyl)-trifluoracetamidrazon
Ein Gemisch aus 2-Hydrazinopyridin (5 g, 45,8 mmol), Trifluoracetamidin (3,4 g, 30,5 mmol) und Methanol (50 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde bis zur Trockne eingeengt. Die Flash-Chromatographie auf Kieselgel (Toluol/Ethylacetat: 65/35 als Elutionsmittel) ergab einen hellorangen amorphen Feststoff (3,1 g, 50%), der ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde.
¹H-NMR DMSO d₆): 6,65 (bs, 3H), 7 (d, 1H), 7,1 (t, 1H), 8,05 (d, 1H), 9,2 (s, 1H).
b) 1-(2-Pyridinyl)-5-4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazolhydrochlorid
Zu einer Lösung aus N-(2-Pyridinyl)trifluoracetamidrazon (3,1 g, 15,1 mmol) in Dioxan (15 ml) wurde eine Lösung von 4-Methylsulfonylbenzoylchlorid (3,6 g, 16,7 mmol) (hergestellt in situ aus 4-Methylsulfonylbenzoesäure) in Dioxan (15 ml) gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 2 Std. bei Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch filtriert und bis zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographisch aufgetrennt, wobei ein 85/15-Gemisch aus Toluol/Dioxan als Elutionsmittel verwendet wurde, dann aus Ethanol umkristallisiert, so dass ein weißer Feststoff erhalten wurde (0,94 g, 15%), Schmp. 144°C.
¹H-NMR DMSO d₆): 3,27 (s, 3H), 7,6 (t, 1H), 7,8 und 8 (AB, 4H), 7,9 (d, 1H), 8,16 (t, 1H), 8,46 (d, 1H).
Die folgenden Verbindungen wurden nach dem Verfahren von Beispiel 31 erhalten, wobei jedoch 2-Hydrazinopyridin ersetzt wurde durch:

– 3-Hydrazinopyridin (hergestellt gemäß WO-97/10243) bzw.
– 3-Fluor-4-methoxyphenylhydrazin.

BEISPIEL 32
1-(3-Pyridinyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazolhydrochlorid

Schmp. 180°C ¹H-NMR (DMSO d₆): 3,27 (s, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,99–8,09 (m, 3H), 8,77 (s, 2H).

BEISPIEL 33
1-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol

Schmp. 180°C ¹H-NMR DMSO d₆): 3,30 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 7,35–7,5 (m, 2H), 7,65 (dd, 1H), 7,8 und 8,05 (AB, 4H).

BEISPIEL 34
1-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-aminosulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol
Zu einer eisgekühlten Lösung von 1-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol (10 g, 25,19 mmol) in THF (100 ml) wurde tropfenweise eine 2M Lösung von n-Butylmagnesiumchlorid in THF (21 ml, 42 mmol) gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 3 Std. bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt, eine 1M Lösung von Triethylboran in THF (70 ml, 70 mmol) wurde tropfenweise zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde 18 Std. bei Rückfluss belassen. Nach dem Kühlen wurde eine Lösung von Hydroxylamin-O-sulfonsäure (12 g, 106 mmol) und Natriumacetat (17,38 g, 210 mmol) in H₂O (140 ml) tropfenweise dazu gegeben, während die Temperatur unter 15°C gehalten wurde. Dann wurde das Reaktionsgemisch 2 Std. bei Raumtemperatur gerührt, der Rückstand wurde mit Ethylacetat (2 × 100 ml) extrahiert, die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der resultierende Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographisch aufgetrennt, wobei ein 99/1- und dann ein 98/2-Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol als Elutionsmittel verwendet wurde, und dann aus Ethanol umkristallisiert, so dass ein beigefarbener Feststoff erhalten wurde (2,5 g, 25%).
Schmp. 228°C
¹H-NMR (DMSO d₆): 3,9 (s, 3H), 7,15 (d, 2H), 7,5–7,6 (m, 4H), 7,75 und 7,95 (AB, 4H).
BEISPIEL 35
1-(4-Methoxyphenyl)-5-[(4-acetylamino)sulfonyl)-phenyl]-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol
Zu einer Suspension von 1-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-aminosulfonyl)phenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol (2 g, 5 mmol) in Essigsäure (10 ml) wurde tropfenweise Acetylchlorid (10 ml) gegeben. Dann wurde das Reaktionsgemisch 5 Std. bei 80°C erhitzt, bis zur Trockne eingeengt, und der Rückstand wurde chromatographisch auf Kieselgel aufgetrennt, wobei ein 98/2-Gemisch aus Methylenchlorid/Methanol als Elutionsmittel verwendet wurde, dann aus einem Pentan/Methanol-Gemisch umkristallisiert, so dass ein weißer Feststoff erhalten wurde (1,6 g, 72%).
Schmp. 85°C
¹H-NMR CDCl₃): 2,05 (s, 3H), 3,9 (s, 3H), 7 und 7,3 (AB, 4H), 7,75 und 8,05 (AB, 4H).
BEISPIEL 36
1-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-1,2,4-triazol
a) N-(Dimethylaminomethylen)-4-(methylsulfonyl)benzamid
Eine Suspension von 4-Methylsulfonylbenzamid (8 g, 40,2 mmol) in Dimethylformamiddimethylacetal (16 ml, 120 mmol) wurde 1,75 Std. bei 120°C gerührt, wobei währenddessen das entstandene Methanol durch einen Rückflusskühler gesammelt wurde.
Nach dem Kühlen wurde ein oranger Feststoff filtriert und getrocknet (8,92 g, 87%). Schmp. 130°C
¹H-NMR DMSO d₆): 3,16 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 8 und 8,35 (AB, 4H), 8,67 (s, 1H).
b) 1-(4-Methoxyphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-1H-1,2,4-triazol
Ein Gemisch aus N-(Dimethylaminomethylen)-4-(methylsulfonyl)benzamid (4 g, 15,7 mmol), 4-Methoxyphenylhydrazinhydrochlorid (2,75 g, 15,7 mmol), Triethylamin (2,2 ml, 15,7 mmol) in Ethanol (10 ml) wurde 2,5 Std. auf Rückfluss erhitzt. Nach dem Kühlen wurde das Reaktionsgemisch bis zur Trockne eingeengt, dann mit Ethylacetat verdünnt. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographisch aufgetrennt, wobei ein 70/30-Gemisch aus Toluol/Dioxan als Elutionsmittel verwendet wurde, und dann aus dem Ethanol umkristallisiert, so dass ein helloranger Feststoff erhalten wurde (0,4 g, 15%).
Schmp. 182°C
¹H-NMR (DMSO d₆): 3,26 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 7,05 und 7,35 (AB, 4H), 7,7 und 8 (AB, 4H), 8,3 (s, 1H).
Biologische Testergebnisse
Die erfindungsgemäßen Beispielverbindungen wurden auf ihre Fähigkeit zur Hemmung der COX-1 und/oder COX-2-Aktivitäten in vitro untersucht. Gereinigtes COX-1 aus Samenblasen von Schafbock und gereinigtes COX-2 aus Schafplazenta (beide von Cayman Chemicals) wurden 10 min bei 25°C in Gegenwart ihres Substrates, Arachidonsäure (5 μm), mit oder ohne Testverbindungen oder Standardinhibitoren inkubiert. Prostaglandin E₂, das Reaktionsprodukt, wurde durch Enzymimmuntest (R&D Systems) gemessen. Jeder einzelne Wert stammte aus Doppelbestimmungen. Die endgültigen Hemmungsdaten sind Mittelwerte ± Standardabweichungen von mindestens (3) unabhängigen Experimenten, die an ebenso vielen verschiedenen Tagen durchgeführt wurden.
In diesem Testsystem zeigte Diclofenac, ein nicht selektiver Standardinhibitor für COX-1 und COX-2 seine erwartete dosisabhängigen Hemmungen der COX-1- und COX-2-Aktivitäten mit einem IC₅₀, gleich 0,54 ± 0,13 μM (17) bzw. 0,97 ± 0,14 μM (18). Nimesulid, ein selektiver Standard-COX-2-Inhibitor, wurde als Referenz zwischen 0,1 und 10 μM getestet. Bei der zum Vergleich verwendeten Zwischenkonzentration von 1 μM zeigten die Beispiele 3, 10, 15, 17, 18, 25 und 34 keine signifikante Hemmung von COX-1, jedoch konnten sie COX-2 selektiv hemmen (Tabelle 1).
Tabelle 1: Hemmung der COX-1- und COX-2-Aktivitäten
Die Beispiele 10 und 25 hatten bei der gleichen Konzentration ähnliche Leistungsfähigkeit wie Nimesulid, und die Beispiele 17, 18 und 34 waren sogar noch leistungsfähiger. Das Beispiel 18, eine der leistungsfähigsten Verbindungen in der Reihe, schien etwa 10mal leistungsfähiger als Nimesulid zu sein, da es die gleiche Hemmung (–53%) wie Nimesulid (–50%) induzierte, aber bei einer 10fach niedrigeren Konzentration: 1 μM vs. 10 μM.

Claims

Verbindung der Formel (I)
wobei: R¹ ein Wasserstoffatom; ein (C₁-C₆)-Alkylrest; ein Halogen-(C₁-C₆)-alkylrest; oder eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem (C₁-C₄)-Alkylrest, einem Halogenatom, einem Halogen-(C₁-C₄)-alkylrest, einer Hydroxygruppe, einem (C₁-C₄)-Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkylcarbonylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkylthiocarbonylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkoxythiocarbonylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkylsulfonylrest, einem (C₁-C₄)-Alkylsulfonylaminorest, einer Methylendioxygruppe, einer Nitrogruppe und einer Cyanogruppe, ist; R² ein (C₁-C₆)-Alkylrest; ein (C₃-C₈)-Cycloalkylrest; eine Phenylgruppe oder ein Phenyl-(C₁-C₄)-alkylrest, wobei die Phenylgruppe gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem (C₁-C₄)-Alkylrest, einem Halogenatom, einem Halogen-(C₁-C₄)-alkylrest, einer Hydroxygruppe, einem (C₁-C₄)-Alkoxyrest, einer Aminogruppe, einem Mono- oder Di-(C₁-C₄)-alkylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkylcarbonylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkylthiocarbonylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkoxycarbonylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkoxythiocarbonylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkylsulfonylrest, einem (C₁-C₄)-Alkylsulfonylaminorest, einer Methylendioxygruppe, einer Nitrogruppe und einer Cyanogruppe; oder ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer oder 9- oder 10-gliedriger bicyclischer aromatischer Heterocyclus, welcher eines oder zwei aus N, S und O ausgewählte Heteroatome enthält, ist; R³ ein Wasserstoffatom; ein Halogenatom; eine Hydroxygruppe; ein (C₁-C₆)-Alkoxyrest; eine Aminogruppe; ein Mono- oder Di-(C₁-C₆)-alkylaminorest; ein (C₁-C₆)-Alkylcarbonylaminorest; ein (C₁-C₆)-Alkylthiocarbonylaminorest; ein (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylaminorest; ein (C₁-C₆)-Alkoxythiocarbonylaminorest; eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe ist; R⁴ ein (C₁-C₆)-Alkylrest; eine Aminogruppe; ein Mono- oder Di-(C₁-C₆)-alkylaminorest; ein (C₁-C₆)-Alkylcarbonylaminorest; ein (C₁-C₆)-Alkylthiocarbonylaminorest; ein (C₁-C₆)-Alkoxycarbonylaminorest oder ein (C₁-C₆)-Alkoxythiocarbonylaminorest ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei: R¹ ein Wasserstoffatom, ein (C₁-C₆)-Alkylrest, ein Halogen-(C₁-C₆)-alkykest oder eine Phenylgruppe ist; R² ein (C₃-C₈)-Cycloalkylrest; eine Phenylgruppe, welche gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem (C₁-C₄)-Alkylrest, einem (C₁-C₄)-Alkoxyrest, einer Hydroxygruppe, einer Nitrogruppe, einem Di-(C₁-C₄)-alkylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkylsulfonylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkylsulfonylrest und einer Methylendioxygruppe; ein Phenyl-(C₁-C₄)-alkykest, wobei die Phenylgruppe durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einer Hydroxygruppe, einem (C₁-C₄)-Alkylrest und einem (C₁-C₄)-Alkoxyrest; oder ein 5- oder 6-gliedriger monocyclischer aromatischer Heterocyclus, welcher ein oder zwei Stickstoff-, Schwefel- und/oder Sauerstoffatome enthält, ist; R³ ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom ist; R⁴ ein (C₁-C₆)-Alkylrest; ein (C₁-C₄)-Alkylcarbonylaminorest oder eine Aminogruppe ist; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ ein (C₁-C₄)-Alkylrest oder ein Halogen-(C₁-C₄)-alkylrest ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 3, wobei R¹ eine Trifluormethylgruppe ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei R² eine Phenylgruppe ist, welche gegebenenfalls durch einen oder mehrere Substituenten substituiert ist, ausgewählt aus einem Halogenatom, einem (C₁-C₄)-Alkylrest, einem (C₁-C₄)-Alkoxyrest, einer Hydroxygruppe, einer Nitrogruppe, einem Di-(C₁-C₄)-alkylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkylsulfonylaminorest, einem (C₁-C₄)-Alkylsulfonylrest und einer Methylendioxygruppe; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R³ ein Wasserstoffatom ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei R⁴ ein (C₁-C₆)-Alkylrest oder eine Aminogruppe ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verbindung gemäß Anspruch 1 oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, ausgewählt aus 1-(4-Methoxy-phenyl)-3-methyl-5-(4-methylsulfonyl-phenyl)-1H-1,2,4-triazol, 1-(4-Methoxy-phenyl)-5-(4-methylsulfonyl-phenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol, 1-(4-Brom-phenyl)-5-(4-methylsulfonyl-phenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol, 1-(4-Methylsulfonylamino-phenyl)-5-(4-methylsulfonyl-phenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol, 1-(4-Methoxy-phenyl)-5-(4-aminosulfonyl-phenyl)-3-trifluormethyl-1H-1,2,4-triazol.
Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Arzneimittel gemäß Anspruch 9 zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung, welche auf die Behandlung mit einem nichtsteroiden, entzündungshemmenden Arzneistoff anspricht.
Arzneimittel gemäß Anspruch 9 zur Behandlung von durch Cyclooxygenase vermittelten Erkrankungen, welche vorteilhaft mit einem Mittel, das selektiv bevorzugt COX-2 statt COX-1 blockiert, behandelt werden.
Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Arzneimittel, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
Arzneimittel gemäß einem der Ansprüche 9 bis 12, umfassend 1 bis 1000 mg der Verbindung.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung, welche auf die Behandlung mit einem nichtsteroiden, entzündungshemmenden Arzneistoff anspricht.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von durch Cyclooxygenase vermittelten Erkrankungen.
Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8 oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon zur Herstellung eines entzündungshemmenden Mittels.