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DE69833774T2 - Prostaglandin endoperoxyde h synthase biosynthese inhibitoren - Google Patents

Prostaglandin endoperoxyde h synthase biosynthese inhibitoren Download PDF

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DE69833774T2
DE69833774T2 DE69833774T DE69833774T DE69833774T2 DE 69833774 T2 DE69833774 T2 DE 69833774T2 DE 69833774 T DE69833774 T DE 69833774T DE 69833774 T DE69833774 T DE 69833774T DE 69833774 T2 DE69833774 T2 DE 69833774T2
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alkyl
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heterocycle
aryl
cycloalkyl
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A. Lawrence Libertyville BLACK
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Abbott Laboratories
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Description

  • Technisches Gebiet
  • Die vorliegende Erfindung umfaßt neue Pyridazinonverbindungen, die in der Behandlung von Cyclooxygenase-2-vermittelten Krankheiten nützlich sind. Genauer betrifft diese Erfindung ein Verfahren zur Hemmung der Prostaglandinbiosynthese, insbesondere des induzierten Prostaglandinendoperoxid H Synthase (PGHS-2, Cyclooxygenase-2, COX-2)-Proteins.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Prostaglandine sind extrem wirksame Substanzen, welche eine breite Vielfalt an biologischen Effekten bewirken, oft in nanomolaren bis pikomolaren Konzentrationensbereich. Die Entdeckung von zwei Formen von Prostaglandinendoperoxid H Synthase, Isoenzyme PGHS-1 und PGHS-2, die die Oxidation von Arachidonsäure katalysieren, was zur Prostaglandinbiosynthese führt, hat zu neuer Forschung geführt, um die Rolle dieser zwei Isozyme in der Physiologie und Pathophysiologie zu beschreiben. Diese Isozyme haben gezeigt, daß sie eine unterschiedliche Genregulation haben und deutlich unterschiedliche Prostaglandinbiosynthesewege. Der PGHS-1 Weg wird konstitutiv in den meisten Zelltypen exprimiert. Es reagiert mit der Produktion von Prostaglandinen, welche akute Vorfälle in der Gefäßhomeostase regulieren und spielt auch eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der normalen Magen- und Nierenfunktion der PGHS-2 Weg schließt einen Induktionsmechanismus ein, welcher mit Entzündung, Mitogenese und dem Ovulationsphenomen in Zusammenhang gebracht wurde.
  • Prostaglandinhemmer stellen eine Therapie bereit für Schmerz, Fieber und Entzündung, und sind nützliche Therapien zum Beispiel in der Behandlung von rheumatoider Arthritis und Osteoarthritis. Die nicht steroidalen anti-Rheumatika (NSAIDs) wie zum Beispiel Ibuprofen, Aproxen und Fenamate hemmen beide Isozyme. Die Hemmung des konstitutiven Enzyms PGHS-1 führt zu gastronintestinalen Nebenwirkungen einschließlich Geschwüren und Blutungen und zu dem Auftreten von Nierenproblemen mit chronischer Therapie. Hemmer des induzierten Isozyms PGHS-2 können eine anti-entzündliche Wirksamkeit bereitstellen ohne die Nebenwirkungen von PGHS-1 Hemmern.
  • Das Problem der Nebenwirkungen, die mit der NSAID Verabreichung in Zusammenhang stehen, wurde in der Vergangenheit niemals vollständig gelöst. Magensaftresistent überzogene Tabletten und die co-Verabreichung mit Misoprostol, einem Prostaglandinderivat, wurden probiert in einem Versuch, die Magentoxizität zu minimieren. Es wäre vorteilhaft, Verbindungen bereitzustellen, welche selektive Inhibitoren des induzierten Isozyms PGHS-2 sind.
  • Die vorliegende Erfindung offenbart neue Verbindungen, welche selektive Inhibitoren von PGHS-2 sind.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung offenbart Pyridazinonverbindungen, welche selektive Inhibitoren von Cyclooxygenase-2 (COX-2) sind. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben die Formel I:
    Figure 00020001
    worin
    X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S, NR4, N-ORa und N-NRbRc, worin R4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus(Alkyl) und Arylalkyl; und Ra, Rb und Rc sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl und Arylalkyl;
    R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylarylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyanoalkyl, Haloalkyl, Haloalkenyl, Haloalkinyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Arylalkoxy, Aryloxy, Arylcarbonylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl), Heterocyclus (Alkoxy), Heterocyclus (Oxy), -C(O)R5, -(CH2)nC(O)R5, -R6-R7, -(CH2)nCH(OH)R5, -(CH2)nCH(ORd)R5, -(CH2)nC(NORd)R5, -(CH2)nC(NRd)R5, -(CH2)nCH(NORd)R5, -(CH2)nCH(NRdRe)R5, -(CH2)nC≡C-R7, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-R8, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)nR8, -(CH2)n (CHX')m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CHX')m-(CH2)n-R8 und -(CH2)n-R20,
    worin R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Haloalkyl, Haloalkenyl, Haloalkinyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl;
    worin R6 Alkylen oder Alkenylen ist;
    R7 und R8 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl);
    R20 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl);
    Rd und Re sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl);
    X' ist Halogen;
    n ist von 0 bis ungefähr 10 und m ist 0 bis ungefähr 5; mindestens eins von R1, R2 und R3 ist eine Gruppe, substituiert mit einem Substituenten, welcher eine Gruppe -X1-R9 hat, mit der Formel:
    Figure 00040001
    worin X1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -SO2-, -SO(NR10)-, -SO(OR11)- und -PO(NR12R13)-,
    R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, -NHNH2, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Thiol, Alkylthiol und geschützte Gruppen,
    X2 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff oder Halogen;
    R10, R11, R12 und R13 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Cycloalkyl oder R12 und R13 zusammengenommen werden mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, um einen Heterocyclusring zu bilden, welcher aus 3 bis 6 Atomen hat.
  • Die restlichen zwei der Gruppen R1, R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Amido, Amidoalkyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Amino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Arylalkylamino, Diarylamino, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl), Cyano, Nitro und -Y-R14, worin y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -C(R16)(R17)-, C(O)NR21-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NC(O)- und -NR19-. R14 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Cyano, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl),
    R16, R17 und R19 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) oder Cyano; und
    R21 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) oder Cyano; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung offenbart Pyridazinonverbindungen, welche Cyclooxygenase (COX) Inhibitoren sind, und die selektive Inhibitoren von Cyclooxygenase-2 (COX-2) sind. COX-2 ist die induzierbare Isoform, die mit Entzündung assoziiert ist, im Gegensatz zu der konstitutiven Isoform Cyclooxygenase-1 (COX-1), welches ein wichtiges "housekeeping" Enzym in vielen Geweben, einschließlich dem Gastrointestinal-(GI) Trakt und der Nieren, ist.
  • In einer Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel I:
    Figure 00050001
    X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S, NR4, N-ORa und N-NRbRc, worin R4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus(Alkyl) und Arylalkyl; und Ra, Rb und Rc sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl und Arylalkyl;
    R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylarylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyanoalkyl, Haloalkyl, Haloalkenyl, Haloalkinyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Arylalkoxy, Aryloxy, Arylcarbonylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl), Heterocyclus (Alkoxy), Heterocyclus (Oxy), -C(O)R5, -(CH2)nC(O)R5, -R6-R7, -(CH2)nCH(OH)R5, -(CH2)nCH(ORd)R5, -(CH2)nC(NORd)R5, -(CH2)nC(NRd)R5, -(CH2)nCH(NORd)R5, -(CH2)nCH(NRdRe)R5, -(CH2)nC=C-R7, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-R8, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)nR8, -(CH2)n (CHX')m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CHX')m-(CH2)n-R8 und -(CH2)n-R20,
    worin R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Haloalkyl, Haloalkenyl, Haloalkinyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl);
    worin R6 Alkylen oder Alkenylen ist;
    R7 und R8 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl);
    R20 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl);
    Rd und Re sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl);
    X' ist Halogen;
    n ist von 0 bis ungefähr 10 und m ist 0 bis ungefähr 5; mindestens eins von R1, R2 und R3 ist eine Gruppe, substituiert mit einem Substituenten, welcher eine Gruppe -X1-R9 hat, mit der Formel:
    Figure 00070001
    worin X1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -SO2-, -SO(NR10)-, -PO(OR11)- und -PO(NR12R13)-
    R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, -NHNH2, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Thiol, Alkylthiol und geschützte Gruppen,
    X2 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff oder Halogen;
    R10, R11, R12 und R13 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Cycloalkyl, oder R12 und R13 können zusammengenommen werden mit dem Stickstoff, an welchen sie gebunden sind, um einen heterocyclischen Ring zu bilden, welcher von 3 bis 6 Atome hat.
  • Die restlichen zwei der Gruppen R1, R2 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Amido, Amidoalkyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Amino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Arylalkylamino, Diarylamino, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl), Cyano, Nitro und -Y-R14, worin y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -C(R16)(R17)-, C(O)NR21-, -C(O) -, -C(O)O-, -NH-, -NC(O)- und -NR19-. R19 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Cyano, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl),
    R16, R17 und R19 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) oder Cyano; und
    R21 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) oder Cyano; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • In einer anderen Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel II:
    Figure 00080001
    worin Z eine Gruppe ist, welche die folgende Formel hat:
    Figure 00080002
    worin X1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -SO2- und SO(NR10)- und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino;
    X2 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff oder Halogen;
    X gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus O, S, NR4, N-ORa und N-NRbRc, worin R4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus(Alkyl) und Arylalkyl; und Ra, Rb und Rc sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl und Arylalkyl;
    R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylarylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyanoalkyl, Haloalkyl, Haloalkenyl, Haloalkinyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Arylalkoxy, Aryloxy, Arylcarbonylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl), Heterocyclus (Alkoxy), Heterocyclus (Oxy), -C(O)R5, -(CH2)nC(O)R5, -R6-R7, -(CH2)nCH(OH)R5, -(CH2)nCH(ORd)R5, -(CH2)nC(NORd)R5, -(CH2)nC(NRd)R5, -(CH2)nCH(NORd)R5, -(CH2)nCH(NRdRe)R5, -(CH2)nC≡C-R7, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-R8, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)nR8, -(CH2)n (CHX')m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CHX')m-(CH2)n-R8 und -(CH2)n-R20,
    worin R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Haloalkyl, Haloalkenyl, Haloalkinyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl);
    R7 und R8 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl);
    R20 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl);
    X' ist Halogen;
    n ist von 0 bis ungefähr 10, m ist von 0 bis ungefähr 5;
    R1 und R2 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Arylalkylamino, Diarylamino, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl), Cyano, Nitro und -Y-R14, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -C(R16)(R17)-, -C(O)-, -C(O) O-, -NH- und -NR19-. R14 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cyano, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl) und
    R16, R17 und R19 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) oder Cyano; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • In wiederum einer anderen Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel III:
    Figure 00100001
    worin X, X1, R, R1, R3 und R9 wie in Formel I definiert sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel III, worin X1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -SO2- und -SO(NR10)- und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, alkylamino oder Dialkylamino;
    X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, NR4, N-ORa und N-NRbRc, worin R4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus(Alkyl) und Arylalkyl; und Ra, Rb und Rc sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl und Arylalkyl;
    R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylarylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyanoalkyl, Haloalkyl, Haloalkenyl, Haloalkinyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Arylalkoxy, Aryloxy, Arylcarbonylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl), Heterocyclus (Alkoxy), Heterocyclus (Oxy), -C(O)R5, -(CH2)nC(O)R5, -R6-R5, -(CH2)nCH(OH)R5, -(CH2)nCH(ORd)R5, -(CH2)nC(NORd)R5, -(CH2)nC(NRd)R5, -(CH2)nCH(NORd)R5, -(CH2)nCH(NRdRe)R5, -(CH2)nC≡C-R7, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n[CH(CX'3)]m-(CH2)n-R8, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)nR8, -(CH2)n (CHX')m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CHX')m-(CH2)n-R8 und -(CH2)n-R20,
    worin R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Haloalkyl, Haloalkenyl, Haloalkinyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl;
    worin R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Haloalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus(alkyl);
    R7 und R8 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Haloalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus(alkyl), R20 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heterocyclus und Heterocyclus(alkyl);
    X' ist Wasserstoff;
    Re ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy und Haloalkyl;
    n ist von 0 bis ungefähr 10, m ist von 0 bis ungefähr 5;
    R1 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Arylalkylamino, Diarylamino, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl), Cyano, Nitro und -Y-R14, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -C(R16)(R17)-, -C(O)-, -C(O) O-, -NH- und -NR19-. R19 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cyano, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl) und
    R16, R17 und R19 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) oder Cyano; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel III, worin X1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus SO2- und -SO(NR10)- und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino;
    X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, NR4, N-ORa und N-NRbRc, worin R4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) und Arylalkyl;
    und Ra, Rb und Rc sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl und Arylalkyl; R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonyarylalkyl, Carboxyalkyl, Cyanoalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl), Arylalkyl, -(CH2)nC(O)R5 und -(CH2)n-R20;
    worin R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Haloalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl);
    R20 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl);
    n ist von 0 bis ungefähr 10;
    R1 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Hydroxyalkyl, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Arylalkylamino, Diarylamino, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl), Cyano, Nitro und -Y-R14, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -C(R16)(R17)-, -C(O)-, -C(O) O-, -NH- und -NR19-. R14 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cyano, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl) und
    R15, R16, R17 und R19 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) oder Cyano; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel III, worin X1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -SO2- und -SO(NR10)- und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino;
    X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, NR4, N-ORa und N-NRbRc, worin R4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) und Arylalkyl;
    und Ra, Rb und Rc sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl und Arylalkyl;
    R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylarylalkyl, Carboxyalkyl, Cyanoalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkinyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl), Arylalkyl und -(CH2)nC(O)R5;
    worin R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Haloalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl); und
    n ist von 0 bis ungefähr 10;
    R1 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) und -Y-R14, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend -CHR15-, -C(R16)(R17)-, -C(O)-, -NH- und aus -O-, -S-, -CH2-, -NR10-. R14 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cyano, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) und R15, R16, R17 und R19 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) oder Cyano; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben die Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel III, worin X1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus SO2- und -SO(NR10)- und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino;
    X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, NR4, N-ORa und N-NRbRc, worin R4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkyl, Alkylcycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl; und Ra, Rb und Rc sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl und Arylalkyl;
    R ist gewählt aus Wasserstoff, Haloalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) und -(CH2)n-R20, worin R20 substituiertes und unsubstituiertes Aryl ist, worin die substituierten Arylverbindungen mit Halogen substituiert sind;
    n ist von 0 bis ungefähr 10;
    R1 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) und -Y-R14, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -CHR15-, -C(R16)(R16)-, -C(O)-, -NH- und -NR19-. R14 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cyano, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl), und
    R15, R16, R17, und R19 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) oder Cyano; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel III, worin X1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -SO2- und SO(NR10)- und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino;
    X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, NR4, N-ORa und N-NRbRc, worin R4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) und Arylalkyl; und Ra, Rb und Rc sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl und Arylalkyl;
    R ist gewählt aus der Wasserstoff, Haloalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) und -(CH2)n-R20, worin R20 substituiert und unsubstituiertes Aryl ist, worin die substituierten Arylverbindungen substituiert sind mit Halogen;
    n ist von 0 bis ungefähr 10;
    R1 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl); oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel III, worin X1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -SO2 und -SO(NR10)- und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino;
    X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, NR4, N-ORa und N-NRbRc, worin R4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkylcycloalkyl, Alkylcycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl und Arylalkyl; und Ra, Rb und Rc sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Alkylcycloalkyl, Aryl und Arylalkyl;
    R ist gewählt aus Wasserstoff, Haloalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) und -(CH2)n-R20, worin R20 substituiertes und unsubstituiertes Aryl ist, worin die substituierten Arylverbindungen substituiert sind mit Halogen;
    n ist von 0 bis ungefähr 10;
    R1 und R3 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Phenyl substituiert mit ein, zwei oder drei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Fluor und Chlor, einschließlich p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluor-phenyl und dergleichen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • In noch einer anderen Ausführungsform haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV:
    Figure 00160001
    worin R, R1, X1, X2, R9 und R3 wie in Formel I beschrieben sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV, worin X1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -SO2- und -SO(NR10)- und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino;
    R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylarylalkyl, Carboxyalkyl, Cyaloalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl), Arylalkyl, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nC≡C-R7, -(CH2)n(CX'2)mCX'3, -(CH2)n(CX'R8)mCX'3, -(CH2)n(CX'2)mR8, -(CH2)n(CX'R8)mR8 und -(CH2)n-R20-;
    worin R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Haloalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl);
    R7 und R8 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Haloalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl), R20 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl);
    X' ist Halogen;
    Re ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy und Haloalkyl;
    n ist von 0 bis ungefähr 10, m ist von 0 bis ungefähr 5;
    R1 ist Wasserstoff und R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Arylalkylamino, Diarylamino, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl), Cyano und -Y-R14, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -CHR15-, -C(R16)(R17)-, -C(O)-, -NH- und -NR19-. R19 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cyano, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) und
    R15, R16, R17 und R19 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) oder Cyano; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV, worin X1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -SO2- und -SO(NR10)- und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino;
    R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylarylalkyl, Carboxyalkyl, Cyaloalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl), Arylalkyl, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nC=C-R7, -(CH2)n(CX'2)mCX'3, -(CH2)n(CX'R8)mCX'3, -(CH2)n(CX'2)mR8, -(CH2)n(CX'R8)mR8 und -(CH2)n-R20-;
    R20 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl);
    n ist von 0 bis ungefähr 10;
    R1 ist Wasserstoff und R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Arylalkylamino, Diarylamino, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl), Cyano und -Y-R14, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -CHR15-, -C(R16)(R17)-, -C(O)-, -NH- und -NR19-. R14 ist gewählt aus der Gruppe betehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cyano, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) und
    R15, R16, R17 und R19 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) oder Cyano; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV, worin X1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -SO2- und -SO(NR10)- und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino;
    R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylarylalkyl, Carboxyalkyl, Cyanoalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl), Arylalkyl, -(CH2)nC(O)R5, -(CH2)nC≡C-R7, -(CH2)n(CX'2)mCX'3, -(CH2)n(CX'R8)mCX'3, -(CH2)n(CX'2)mR8, -(CH2)n(CX'R8)mR8 und -(CH2)n-R20-;
    worin R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Haloalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl); und
    n ist von 0 bis ungefähr 10;
    R1 ist Wasserstoff und R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) und -Y-R14, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -CHR15-, -C(R16)(R17)-, -C(O)-, -NH- und -NR19-. R14 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cyano, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) und
    R15, R16, R17 und R19 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) oder Cyano; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV, worin X1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -SO2- und -SO(NR10)- und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino;
    R ist gewählt aus Wasserstoff, Haloalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) und -(CH2)n-R20, worin R20 substituiertes und unsubstituiertes Aryl ist, worin die substituierten Arylverbindungen substituiert sind mit Halogen;
    n ist von 0 bis ungefähr 10;
    R1 ist Wasserstoff und R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) und -Y-R14, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -CHR15-, -C(R16)(R17)-, -C(O)-, -NH- und -NR19-. R14 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cyano, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl), und
    R15, R16, R17 und R19 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) oder Cyano.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV, worin X1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -SO2- und -SO(NR10)- und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino;
    R ist gewählt aus Wasserstoff, Haloalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) und -(CH2)n-R20, worin R20 substituiertes und unsubstituiertes Aryl ist, worin die substituierten Arylverbindungen substituiert sind mit Halogen;
    n ist von 0 bis ungefähr 10;
    R1 ist Wasserstoff und R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus (Alkyl); oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • In einer bevorzugten Ausführungsform haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV, worin X1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -SO2- und -SO(NR10)- und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino;
    R ist gewählt aus Wasserstoff, Haloalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus (Alkyl) und -(CH2)n-R20, worin R20 substituiertes und unsubstituiertes Aryl ist, worin die substituierten Arylverbindungen substituiert sind mit Halogen;
    n ist von 0 bis ungefähr 10;
    R1 ist Wasserstoff und R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Phenyl substituiert mit ein, zwei oder drei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Fluor und Chlor, einschließlich, aber nicht begrenzt auf p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluor-phenyl und dergleichen; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV, worin X1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -SO2- und -SO(NR10)- und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino;
    R ist Haloalkyl, R1 ist Wasserstoff und R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Phenyl substituierte mit ein, zwei oder drei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Fluor und Chlor; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV, worin X1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -SO2- und -SO(NR10)- und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino;
    R ist substituiertes und unsubstituiertes Aryl und R1 ist Wasserstoff und R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Phenyl substituiert mit ein, zwei oder drei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Fluor und Chlor; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • In einer anderen bevorzugten Ausführungsform haben Verbindungen der vorliegenden Erfindung die Formel IV, worin X' SO2 ist, R9 ist gewählt aus Alkyl und Amino, R ist substituiertes oder unsubstituiertes Aryl und R1 ist Wasserstoff und R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Phenyl substituiert mit ein, zwei oder drei Substituenten gewählt aus der Gruppe betehend aus Alkyl, Alkoxy, Fluor und Chlor; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • Bevorzugte Ausführungsformen
  • Verbindungen, die bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung nützlich sind, schließen folgende ein:
    5-(4-(Methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    2-Benzyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    2-Methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)- pyridazinon;
    2-Ethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    2-(4-Fluorbenzyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazin-on;
    2-(n-Butyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    2-(2,2,2-Trifluorethyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    2-(4-Fluor-α-methylbenzyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-(fluorphenyl)-3(2h)-pyridazinon;
    2-(n-Propyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    2-(n-Pentyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    2-Cyclohexylmethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    2-Phenacyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    2-Propargyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    2-Cyclohexyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    2-(2-Butinyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon;
    2-(Cyclobutanylmethyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon; und
    2-(3-Methylbuten-2-yl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester oder Prodrug davon.
  • Herstellung von Verbindungen der Erfindung
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch eine Vielfalt an Synthesewegen hergestellt werden. Repräsentative Verfahren sind in Schema 1 unten gezeigt.
  • Ein allgemeiner Weg zu den Verbindungen der Erfindung, die die Formel III haben, wo die Arylgruppe an der 5-Position des Pyridazinonrings substituiert ist mit einem Sulfonylgruppenring (R2 ist Aminosulfonyl oder Methylsulfonyl, gezeigt als Methylsulfonyl), ist in Schema 1 unten gezeigt. Phenylessigsäure, wahlweise substituiert, wurde mit einem Benzaldehyd kondensiert, um die entsprechende 2-Phenyl-trans-Zimtsäure zu bilden. Die trans-Zimtsäure wurde zu dem entsprechenden Säurechlorid umgewandelt, welches dann decarbonyliert wurde, um das Benzyl-Arylketon bereitzustellen. Das Keton wurde dann mit Ethylbromacetat in der Anwesenheit einer starken Base, wie zum Beispiel Natrium bis(Trimethylsilyl)- amid alkyliert. Die Behandlung des Ketoesterprodukts mit Hydrazin, in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol, lieferte Dihydropyridazinon. Das Dihydropyridazinon wurde dehydriert, um das Pyridazinon zu bilden, durch Behandlung mit Brom in Essigsäure. Wenn gewünscht, kann die R'-Gruppe über eine Substitution hinzugefügt werden unter Verwendung eines geeigneten Alkylierungsmittels. In Schema 1 ist X definiert wie in R3 und R' ist definiert wie in R. Schema 1
    Figure 00230001
    Figure 00240001
  • Definitionen von Ausdrücken
  • Wie durch diese Beschreibung und die angehängten Ansprüche hindurch verwendet, haben die folgenden Ausdrücke die angegebenen Bedeutungen.
  • Der Ausdruck "Schutzgruppen" schließt "Carboxyschutzgruppe" und "N-Schutzgruppen" ein. "Carboxyschutzgruppe", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Carbonsäure-schützende Estergruppe, die verwendet wird, um die Carbonsäurefunktionalität zu blockieren oder zu schützen, während die Reaktionen, die andere funktionale Stellen auf der Verbindung einschließen, ausgeführt werden. Carboxyschutzgruppen sind in Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis" Seiten 152–186 (1981) offenbart.
  • Zusätzlich kann eine Carboxyschutzgruppe verwendet werden als ein Prodrug, wobei die Carboxyschutzgruppe leicht in vivo abgespalten werden kann, zum Beispiel durch enzymatische Hydrolyse, um die biologisch wirksame Stammverbindung freizusetzen. T. Higuchi und V. Stella stellen eine eingehende Diskussion über das Prodrugkonzept bereit in "Pro-drugs as Novel Delivery Systems", Band 14 der A.C.S. Symposium Series, American Chemical Society (1975).
  • Solche Carboxyschutzgruppen sind denjenigen, die im Fachgebiet bewandert sind, wohl bekannt, wobei sie umfassend beim Schutz von Carboxylgruppen auf den Penicillin- und Cephalosporin-Gebieten verwendet wurden, wie beschrieben in U.S. Patent Nr. 3,840,556 und 3,719,667.
  • Beispiele für Ester, die als Prodrugs für Verbindungen, die Carboxylgruppen enthalten, nützlich sind, können auf Seiten 14–21 von "Bioreversible Carriers in Drug Design: Theory and Application", herausgegeben durch E.B. Roche, Pergamon Press, New York (1987) gefunden werden.
  • Repräsentative Carboxyschutzgruppen sind C1 bis C8 Alkyl (z.B., Methyl, Ethyl oder tertiäres Butyl und dergleichen); Haloalkyl; Alkenyl; Cycloalkyl und substituierte Derivate davon, wie beispielsweise Cyclohexyl, Cyclopentyl und dergleichen; Cycloalkylalkyl und substituierte Derivate davon, wie beispielsweise Cyclohexylmethyl, Cyclopentylmethyl und dergleichen; Arylaklyl zum Beispiel Phenethyl oder Benzyl und substituierte Derivate davon, wie beispielsweise Alkoxybenzyl oder Nitrobenzylgruppen und dergleichen; Arylalkenyl, zum Beispiel Phenylethenyl und dergleichen; Aryl und substituierte Derivate davon, zum Beispiel 5-Indanyl und dergleichen; Dialkylaminoalkyl (z.B., Dimethylaminoethyl und dergleichen); Alkanoyloxyalkylgruppen, wie beispielsweise Acetoxymethyl, Butyryloxymethyl, Valeryloxymethyl, Isobutyryloxymethyl, Isovaleryloxymethyl, 1-(Propionyloxy)-1-ethyl, 1-(Pivaloyloxy)-1-ethyl, 1-Methyl-1-(propionyloxy)-1-ethyl, Pivaloyloxymethyl, Propionaloxymethyl und dergleichen; Cycloalkanoyloxyalkylgruppen, wie beispielsweise Cyclopropylcarbonyloxymethyl, Cyclobutylcarbonyloxymethyl, Cyclopentylcarbonyloxymethyl, Cyclohexylcarbonyloxymethyl und dergleichen; Aroyloxyalkyl, wie beispielsweise Benzoyloxymethyl, Benzoyloxyethyl und dergleichen; Arylalkylcarbonyloxyalkyl, wie beispielsweise Benzylcarbonyloxymethyl, 2-Benzylcarbonyloxyethyl und dergleichen; Alkoxycarbonylalkyl, wie beispielsweise Methoxycarbonylmethyl, Cyclohexyloxycarbonylmethyl, 1-Methoxycarbonyl-1-ethyl, und dergleichen; Alkoxycarbonyloxyalkyl, wie beispielweise Methoxycarbonyloxymethyl, t-Butyloxycarbonyloxymethyl, 1-Ethoxycarbonyloxy-1-ethyl, 1-Cyclohexyloxycarbonyloxy-1-ethyl und dergleichen; Alkoxycarbonylaminoalkyl, wie beispielsweise t-Butyloxycarbonylaminomethyl und dergleichen; Alkylaminocarbonylaminoalkyl, wie beispielsweise Methylaminocarbonylaminomethyl und dergleichen; Alkanoylaminoalkyl, wie beispielsweise Acetylaminomethyl und dergleichen; Heterocycluscarbonyloxyalkyl, wie beispielsweise 4-Methylpiperazinylcarbonyloxymethyl und dergleichen; Dialkylaminocarbonylalkyl, wie beispielsweise Dimethylaminocarbonylmethyl, Diethylaminocarbonylmethyl und dergleichen; (5-(Niederalkyl)-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, wie beispielsweise (5-t-Butyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und dergleichen; und (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)alkyl, wie beispielsweise (5-Phenyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl)methyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "N-Schutzgruppe" oder "N-geschützt", wie hierin verwendet, bezeichnet solche Gruppen, die zum Schutz des N-Terminus einer Aminosäure oder eines Peptids oder zum Schützen einer Aminogruppe gegen unerwünschte Reaktionen während synthetischer Verfahren beabsichtigt sind. Gewöhnlich verwendete N-Schutzgruppen sind beschrieben in Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis," (John Wiley & Sons, New York (1981)).
  • N-Schutzgruppen umfassen Acylgruppen, wie beispielsweise Formyl, Acetyl, Propionyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, 2-Chloracetyl, 2-Bromacetyl, Trifluoracetyl, Trichloracetyl, Phthalyl, o-Nitrophenoxyacetyl, α-Chlorbutyryl, Benzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 4-Brombenzoyl, 4-Nitrobenzoyl und dergleichen; Sulfonylgruppen, wie beispielsweise Benzensulfonyl, Produkt-Toluensulfonyl und dergleichen; Carbamat bildende Gruppen, wie beispielsweise Benzyloxycarbonyl, p-Chlorbenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, 2-Nitrobenzyloxycarbonyl, p-Brombenzyloxycarbonyl, 3,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,5-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 2,4-Dimethoxybenzyloxycarbonyl, 4-Methoxybenzyloxycarbonyl, 2-Nitro-4,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, 3,4,5-Trimethoxybenzyloxycarbonyl, 1-(p-Biphenylyl)-1-methylethoxycarbonyl, α,α-Dimethyl-3,5-dimethoxybenzyloxycarbonyl, Benzhydryloxycarbonyl, Titelverbindung-Butyloxycarbonyl, Diisopropylmethoxycarbonyl, Isopropyloxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, Allyloxycarbonyl, 2,2,2-Trichlorethoxycarbonyl, Phenoxycarbonyl, 4-Nitrophenoxycarbonyl, Fluorenyl-9-methoxycarbonyl, Cyclopentyloxycarbonyl, Adamantyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycarbonyl, Phenylthiocarbonyl und dergleichen; Alkylgruppen, wie beispielsweise Benzyl, Triphenylmethyl, Benzyloxymethyl und dergleichen; und Silylgruppen, wie beispielsweise Trimethylsilyl und dergleichen. Bevorzugte N-Schutzgruppen sind Formyl, Acetyl, Benzoyl, Pivaloyl, t-Butylacetyl, Phenylsulfonyl, Benzyl, t-Butyloxycarbonyl (t-Boc) und Benzyloxycarbonyl (Cbz).
  • Die Ausdrücke "Alkyl" und "Niederalkyl", wie hierin verwendet, beziehen sich auf gerade- oder verzweigtkettige Radikale, enthaltend von 1 bis 15 Kohlenstoffatome, einschließlich Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2-Methylpentyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkanoyl", wie hierin verwendet, bezieht sich auf eine Alkylgruppe wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonyl (-C(O)-) Gruppe. Beispiele für Alkanoyl schließen Acetyl, Propionyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkanoylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkanoylgruppe wie vorher definiert, gebunden an eine Aminogruppe. Beispiele für Alkanoylamino schließen Acetamido, Propionylamido und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein gerade- oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal, enthaltend von 2 bis 15 Kohlenstoffatome und auch mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthaltend. Alkenylgruppen schließen zum Beispiel Vinyl(ethenyl), Allyl (propenyl), Butenyl, 1-Methyl-2-buten-1-yl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkenylen" bezeichnet eine divalente Gruppe, abgeleitet von einem gerade- oder verzweigtkettigen Kohlenwasserstoff, enthaltend von 2 bis 15 Kohlenstoffatome und auch mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthaltend. Beispiele für Alkenylen schließen -CH=CH-, -CH2CH=CH-, -C(CH3)=CH-, -CH2CH=CHCH2-, -CH2CH=CHCH2CH=CHCH2- und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkenyloxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkenylgruppe, wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sauerstoff (-O)- Bindung. Beispiele für Alkenyloxy schließen Allyloxy, Butenyloxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet R41O-, worin R41 eine Niederalkylgruppe ist, wie hierin definiert. Beispiele für Alkoxy schließen Ethoxy, tert-Butoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet R80O-R81O-, worin R80 Niederalkyl ist, wie oben definiet und R81 ist Alkylen. Repräsentative Beispiele für Alkoxyalkoxygruppen schließen Methoxymethoxy, Ethoxymethoxy, t-Butoxymethoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkoxycarbonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxylgruppe dar, wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Carbonylgruppe. Beispiele für Alkoxycarbonyl schließen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkoxyalkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxyalkoxygruppe, wie vorher definiert, gebunden an ein Alkenylradikal. Repräsentative Beispiele für Alkoxyalkoxyalkenylgruppen schließen Methoxyethoxyethenyl, Methoxymethoxymethenyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkoxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxygruppe wie vorher definiert, gebunden an ein Alkylen wie vorher definiert. Beispiele für Alkoxyalkyl schließen Methoxymethyl, Methoxyethyl, Isopropoxymethyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "(Alkoxycarbonyl)thioalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkoxycarbonylgruppe, wie vorher definiert, gebunden an ein Thioalkoxyradikal. Beispiele für (Alkoxycarbonyl)thioalkoxy schließen Methoxycarbonylthiomethoxy, Ethoxycarbonylthiomethoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet R51NH-, worin R51 eine Niederalkylgruppe ist, zum Beispiel Ethylamino, Butylamino und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylcarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R40-C(O)-R41-, worin R40 eine Alkylgruppe ist und R41 ist Alkylen.
  • Der Ausdruck "Alkylen", bezeichnet eine divalente Gruppe, abgeleitet aus gerad- oder verzweigtkettigem Kohlenwasserstoff, mit aus 1 bis 15 Kohlenstoffatomen durch das Entfernen von zwei Wasserstoffatomen, zum Beispiel -CH2-, -CH2CH2-,-CH(CH3)-, -CH2CH2CH2-, -CHC(CH3)2CH2- und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfonyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Sulfonyl (-S(O)2-) Gruppe. Beispiele für Alkylsulfonyl schließen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl, Isopropylsulfonyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfoylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylalkyl (-S(O)2-R52-) Gruppe, worin R52 Alkylen ist. Beispiele für Alkylsulfonylalkyl, schließen Methylsulfonylmethyl (CH3-S(O)2-CH2-), Ethylsulfonylmethyl, Isopropylsulfonylethyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfonylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylgruppe, wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylamino (-S(O)2-NH-) Gruppe. Beispiele für Alkylsulfonylamino schließen Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkylsulfonylarylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Alkylgruppe wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Sulfonylalkyl (-S(O)2-R45R33-) Gruppe, worin R45 Aryl ist und R33 ist Alkylen. Beispiele für Alkylsulfonylarylalkyl schließen Methylsulfonylphenylmethyl, Ethylsulfonylphenylmethyl, Isopropylsulfonylphenylethyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Alkylthio", wie hierin verwendet, bezeichnet R53S-, worin R53 Alkyl ist.
  • Der Ausdruck "Alkinyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein gerade- oder verzweigtkettiges Kohlenwasserstoffradikal, enthaltend von 2 bis 15 Kohlenstoffatome und auch enthaltend mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung. Beispiele für Alkinyl schließen -C≡C-H, H-C≡C-CH2-, H-C≡C-CH (CH3)- und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Amido", wie hierin verwendet, bezeichnet R54-C(O)-NH-, worin R54 eine Alkylgruppe ist.
  • Der Ausdruck "Amidoalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R34-C(O) -NHR35-, worin R34 Alkyl ist und R35 Alkylen ist.
  • Der Ausdruck "Amino", wie hierin verwendet, bezeichnet -NH2.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonyl", wie hierin verwenet, bezeichnet H2N-C(O)-.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Aminocarbonyl, wie oben beschrieben, gebunden an einen molekularen Stammanteil durch ein Alkylen.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonylalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet H2N-C(O)-O-R55-, worin R55 eine Alkylradikalgruppe ist. Beispiele für Aminocarbonylalkoxy schließen Aminocarbonylmethoxy, Aminocarbonylethoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Aryl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem, mit einem oder zwei aromatischen Ringen, einschließlich Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indanyl, Indenyl und dergleichen. Arylgruppen können unsubstituiert oder substituiert sein mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Niederalkyl, Halo, Haloalkyl, Haloalkoxy, Hydroxy, Oxo(=O), Hydroxyalkyl, Alkenyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkenyl, (Alkoxycarbonyl)thioalkoxy, Thioalkoxy, Alkylimino (R*N= worin R* eine Niederalkylgruppe ist), Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkoxy, Alkanoylamino, Aryl, Arylalkyl, Arylalkoxy, Aryloxy, Mercapto, Cyano, Nitro, Mercapto, Carboxy, Carboxaldehyd, Carboxamid, Cycloalkyl, Carboxyalkenyl, Carboxyalkoxy, Alkylsulfonylamino, Cyanoalkoxy, (Heterocyclus) alkoxy, -SO3H, Hydroxyalkoxy, Phenyl und Tetrazolylalkoxy. Beispiele für substituiertes Arylschließen 3-Chlorphenyl, 3-Fluorphenyl, 4-Chlorphenyl, 4-Fluorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 3-Chlor-4-fluor-phenyl, 4-Methylsulfonylphenyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Arylalkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Alkenylen, welches an eine Arylgruppe gebunden ist, zum Beispiel Phenylethenyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Arylalkinyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Alkinylradikal, welches an eine Arylgruppe gebunden ist, zum Beispiel Phenylethinyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Arylalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet R42O-, worin R42 eine Arylalkylgruppe ist, zum Beispiel Benzyloxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Arylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Arylgruppe wie vorher definiert, gebunden an eine Niederalkylradikal, zum Beispiel Benzyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Arylalkylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Arylalkylgruppe, wie vorher definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch eine Aminogruppe.
  • Der Ausdruck "Arylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet R45NH2-, worin R45 ein Aryl ist.
  • Der Ausdruck "Arylcarbonylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet R45C(O)R33-, worin R45 eine Arylgruppe ist und R33 ist eine Alkylengruppe.
  • Der Ausdruck "Aryloxy", wie hierin verwendet, bezeichnet R45O-, worin R45 eine Arylgruppe ist, zum Beispiel Phenoxy und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Carboxaldehyd", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Formaldehydradikal, -C(O)H.
  • Der Ausdruck "Carboxamid", wie hierin verwendet, bezeichnet -C(O)NH2.
  • Der Ausdruck "Carboxy", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Carbonsäureradikal, -C(O)OH.
  • Der Ausdruck "Carboxyalkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Carboxygruppe, wie vorher definiert, gebunden an ein Alkenylradikal, wie vorher definiert. Beispiele für Carboxyalkenyl schließen 2-Carboxyethenyl, 3-Carboxy-1-ethenyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Carboxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Carboxygruppe, wie vorher definiert, gebunden an ein Alkylradikal, wie vorher definiert. Beispiele für Carboxyalkyl schließen 2-Carboxyethyl, 3-Carboxy-1-propyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Carboxyalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Carboxygruppe, wie vorher definiert, gebunden an ein Alkoxyradikal, wie vorher definiert. Beispiele für Carboxyalkoxy schließen Carboxymethoxy, Carboxyethoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Cyano", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Cyano (-CN) Gruppe.
  • Der Ausdruck "Cyanoalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Cyano (-CN) Gruppe, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Alkyl. Beispiele für Cyanoalkylschließen 3-Cyanopropyl, 4-Cyanobutyl und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Cyanoalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Cyano (-CN) Gruppe, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Alkoxyradikal. Beispiele für Cyanoalkoxy schließen 3-Cyanopropoxy, 4-Cyanobutoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein aliphatisches Ringsystem, welches 3 bis 10 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Ringe hat, einschließlich Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und dergleichen. Cycloalkylgruppen können unsubstituiert oder substituiert werden mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Hydroxy, Halo, Oxo (=O), Alkylimino (R*N= worin R* eine Niederalkylgruppe ist), Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonyl, Thioalkoxy, Haloalkyl, Mercapto, Carboxy, Carboxaldehyd, Crboxamid, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, -SO3H, Nitro, Cyano und Niederalkyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein aliphatisches Ringsystem, welches 3 bis 10 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Ringe hat, bestehend aus mindestens einer Doppelbindung in der Ringstruktur. Cycloalkenylgruppen können unsubstituiert oder substituiert sein mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Hydroxy, Halo, Oxo (=O), Alkylimino (R*N=, worin R* eine Niederalkylgruppe ist), Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonyl, Thioalkoxy, Haloalkyl, Mercapto, Carboxy, Carboxaldehyd, Carboxamid, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, -SO3H, Nitro, Cyano und Niederalkyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Cycloalkylgruppe, gebunden an ein Niederalkylradikal, einschließlich Cyclohexylmethyl.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenylalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Cycloalkenylgruppe, gebunden an ein Niederalkylradikal, einschließlich, aber nicht begrenzt auf Cyclohexenylmethyl.
  • Der Ausdruck "Dialkylamino", wie hierin verwendet, bezeichnet (R56)(R57)N-, worin R56 und R57 unabhängig gewählt sind aus Niederalkyl, zum Beispiel Diethylamino, Methylpropylamino und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Diarylamino", wie hierin verwendet, bezieht sich auf (R45)(R46)N-, worin R45 und R56 unabhängig Aryl sind, zum Beispiel Diphenylamino und dergleichen.
  • Die Ausdrücke "Halo" oder "Halogen", wie hierin verwendet, bezeichnen I, Br, Cl oder F.
  • Der Ausdruck "Haloalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Alkylradikal, wie oben definiert, welches mindestens einen Halogensubstituenten hat, zum Beispiel Chlormethyl, Fluorethyl, Trifluormethyl oder Pentafluorethyl, 2,3-Difluorphentyl und dergleichen.
  • Der Ausdruck "Haloalkenyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Alkenylradikal, welches mindestens einen Halogensubstituenten hat.
  • Der Ausdruck "Haloalkinyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Alkinylradikal, welches mindestens einen Halogensubstituenten hat.
  • Der Ausdruck "Haloalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Alkoxyradikal, wie oben definiert, das minderstens einen Halogensubstituenten trägt, zum Beispiel 2-Fluorethoxy, 2,2,2-Trifluorethoxy, Trifluromethoxy, 2,2,3,3,3-Pentafluorpropoxy und dergleichen.
  • Die Ausdrücke "heterocyclischer Ring" oder "heterocyclisch" oder "Heterocyclus", wie hierin verwendet, bezeichnen irgendeinen 3- oder 4-gliedrigen Ring, enthaltend ein Heteroatom, gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; oder einen 5-, 6- oder 7-gliedrigen Ring, enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome; ein Sauerstoffatom; ein Schwefelatom; ein Stickstoff und ein Schwefelatom; ein Stickstoff und ein Sauerstoffatom; zwei Sauerstoffatome in nicht angrenzenden Positionen; ein Sauerstoff und ein Schwefelatom in nicht angrenzenden Positionen; oder zwei Schwefelatomen in nicht angrenzenden Positionen. Beispiele für Heterocyclen schließen Thiophen, Pyrrol und Furan ein. Der 5-gliedrige Ring hat 0-2 Doppelbindungen und der 6- und 7-gliedrige Ring hat 0-3 Doppelbindungen. Die Stickstoffheteratome können wahlweise quaternisiert sein. Der Ausdruck "heterocyclisch", schließt auch bicyclische Gruppen ein, in welchen irgendeiner der obigen heterocyclischen Ringe an einen Benzenring oder einen Cycloalkanring oder einen anderen heterocyclischen Ring ankondensiert ist (zum Beispiel Indolyl, Dihydroindolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Tetrahydrochinolyl, Tetrahydroisochinolyl, Decahydrochinolyl, Decahydroisochinolyl, Benzofuryl, Dihyrobenzofuryl oder Benzothienyl und dergleichen). Heterocyclen schließen ein: Aziridinyl, Azetidinyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Imidazolyl, Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyridyl, Piperidinyl, Homopiperidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Oxazolyl, Oxazolidinyl, Isoxazolyl, Isoxazolidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Thiazolyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Isothiazolidinyl, Indolyl, Chinolinyl, Isochinolinyl, Benzimidazolyl, Benzothiazolyl, Benzoxazolyl, Oxetanyl, Furyl, Tetrahydrofuranyl, Thienyl, Thiazolidinyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyrrolyl, Pyrimidyl und Benzothienyl.
  • Heterocyclen schließen auch Verbindungen der Formel
    Figure 00350001
    ein, worin X* CH2- oder -O- ist und Y* ist -C(O)- oder [-C(R'') 2-]v, worin R'' Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist und v ist 1, 2 oder 3, wie beispielsweise 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl und dergleichen. Heterocyclus schließt auch bicyclische Ringe ein, wie beispielsweise Chinuclidinyl und dergleichen.
  • Heterocyclen können unsubstituiert oder substituiert sein mit ein, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Hydroxy, Halo, Oxo (=O), Alkylimino (R*N=, worin R* eine Niederalkylgruppe ist), Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonyl, Thioalkoxy, Haloalkyl, Mercapto, Carboxy, Carboxaldehyd, Carboxamid, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, -SO3H, Nitro, Cyano und Niederalkyl. Zusätzlich können Stickstoff enthaltende Heterocyclen N-geschützt sein.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus(alkoxy)", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Heterocyclusgruppe, wie oben definiert, gebunden an ein Alkoxyradikal, wie oben definiert. Beispiele für (Heterocyclus)alkoxy schließen 4-Pyridylmethoxy, 2-Pyridylmethoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus(alkyl)", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Heterocyclusgruppe, wie oben definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch ein Niederalkylradikal, wie oben definiert.
  • Der Ausdruck "Heterocyclus(oxy)", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Heterocyclusgruppe, wie oben definiert, gebunden an den molekularen Stammanteil durch einen Sauerstoff. Beispiele für (Hetercyclus)oxy schließen 4-Pyridyloxy, 2-Pyridyloxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Hydroxy", wie hierin verwendet, bezeichnet -OH.
  • Der Ausdruck "Hydroxyalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Alkoxyradikal, wie zuvor definiert, welches an eine Hydroxy (-OH) Gruppe gebunden ist. Beispiele für Hydroxyalkoxy schließen 3-Hydroxypropoxy, 4-Hydroxybutoxy und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "Hydroxyalkyl", wie hierin verwendet, bezeichnet ein Niederalkylradikal, welches an eine Hydroxygruppe gebunden ist.
  • Die Ausdrücke "Mercapto" oder "Thiol", wie hierin verwendet, bezeichnen -SH.
  • Der Ausdruck "Nitro", wie hierin verwendet, bezeichnet -NO2.
  • Der Ausdruck "Thioalkoxy", wie hierin verwendet, bezeichnet R70S-, worin R70 Alkoxy ist. Beispiele für Thioalkoxy schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Methylthio, Ethylthio und dergleichen.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in der Form von Salzen verwendet werden, abgeleitet aus anorganischen oder organischen Säuren. Diese Salze schließen die folgenden ein: Acetat, Adipat, Alginat, Citrat, Aspartat, Benzoat, Benzensulfonat, Bisulfat, Butyrat, Camphorat, Camphorsulfonat, Digluconat, Cyclopentanpropionat, Dodecylsulfat, Ethansulfonat, Glucoheptanoat, Glycerophosphat, Hemisulfat, Heptanoat, Hexanoat, Fumarat, Hydrochlorid, Hydrobromid, Hydrojodid, 2-Hydroxy-ethansulfonat, Lactat, Maleat, Methansulfonat, Nicotinat, 2-Naphthalensulfonat, Oxalat, Pamoat, Pectinat, Persulfat, 3-Phenylpropionat, Picrat, Pivalat, Propionat, Succinat, Tartrat, Thiocyanat, p-Toluensulfonat und Undecanoat. Auch die basischen Stickstoff-enthaltenden Gruppen können quaternisiert werden mit solchen Wirkstoffen, wie Niederalkylhalogeniden, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl und Butylchlorid, Bromide und Jodide; Dialkylsulfat wie Dimethyl, Diethyl, Dibutyl und Diamylsulfat, langkettige Halogenide, wie beispielsweise Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloride, -Bromide und -Jodide, Aralkylhalogenide, wie Benzyl und Phenethylbromide und andere. Wasser oder öllösliche oder dispergierbare Produkte wurde hierdurch erhalten.
  • Beispiele für Säuren, welche verwendet werden können, um pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze zu bilden, schließten solche anorganischen Säuren ein, wie zum Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, und solche organischen Säuren, wie zum Beispiel Oxalsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure und Zitronensäure.
  • Basische Additionssalze können in situ während der Endisolation und Reinigung der Verbindungen der Formel (I) hergestellt werden, oder separat durch Reagieren einer Carbonsäurefunktion mit einer geeigneten Base, wie zum Beispiel dem Hydroxid, Carbonat oder Bicarbonat eines pharmazeutisch verträglichen Metallkations oder mit Ammoniak, oder einem organischen primären, sekundären oder tertiären Amin. Solche pharmazeutisch verträglichen Salze schließen ein, sind aber nicht begrenzt auf Kationen, basierend auf den Alkali- und Erdalkalimetallen, wie zum Beispiel Natrium, Lithium, Kalium, Kalzium, Magnesium, Aluminiumsalze und dergleichen, ebenso wie nicht toxisches Ammonium, quaternäres Ammonium, und Aminkationen, einschließlich aber nicht begrenzt auf Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und dergleichen. Andere repräsentative organische Amine, die für die Bildung von Basenadditionssalzen nützlich sind, schließen Diethylamin, Ethylendiamin, Ethanolamin, Diethanolamin, Piperazin und dergleichen ein.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Ester", wie hierin verwendet, bezieht sich auf Ester, welche in vivo hydrolysieren und schließt diejenigen ein, die sogleich im menschlichen Körper zerfallen, um die Stammverbindung oder ein Salz davon zu hinterlassen. Geeignete Estergruppen schließen zum Beispiel diejenigen ein, die von pharmazeutisch verträglichen aliphatischen Carbonsäuren abgeleitet sind, insbesondere Alkan-, Alken-, Cycloalkan- und Alkandisäuren, worin jeder Alkyl- oder Alkenylanteil vorteilhafterweise nicht mehr als 6 Kohlenstoffatome hat. Beispiele für spezielle Ester schließen Formiate, Acetate, Propionate, Butyrate, Acrylate und Ethylsuccinate ein.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliches Prodrug", wie hierin verwendet, bezieht sich auf diejenigen Prodrugs der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche, innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung, geeignet sind für die Verwendung in Kontakt mit den Geweben von Menschen und niederen Tieren ohne übermäßige Toxizität, Reizung, allergische Antwort und dergleichen, in Übereinstimmung mit einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, und wirksam für ihre beabsichtigte Verwendung, ebenso wie die zwitterionischen Formen, wo möglich, der Verbindungen der Erfindung. Der Ausdruck "Prodrug" bezieht sich auf Verbindungen, die in vivo schnell umgewandelt werden, um die Stammverbindung mit der obigen Formel bereitzustellen, zum Beispiel durch Hydrolyse im Blut. Eine eingehende Diskussion wird bereitgestellt in T. Higuchi und V. Stell, Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Band 14 der A.C.S. Symposium Series, und in Edward B. Roche, Hrsg., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987.
  • Wie durch diese Beschreibung und die angehängten Ansprüche hindurch verwendet, bezeichnet der Ausdruck metabolisch abspaltbare Gruppe einen Anteil, der schnell in vivo von der Verbindung, die ihn trägt, abgespalten wird, worin die Verbindung nach der Abspaltung zurückbleibt oder pharmazeutisch wirksam wird. Metabolisch abspaltbare Gruppen bilden eine Klasse von Gruppen, die mit der Carboxylgruppe der Verbindungen dieser Erfindung reaktiv sind, und die Fachleuten wohl bekannt sind. Sie schließen ein, sind aber nicht beschränkt auf Gruppen, wie zum Beispiel Alkanoyl, wie zum Beispiel Acetyl, Propionyl, Butyryl und dergleichen; unsubstituiertes und substituiertes Aroyl, wie zum Beispiel Benzoyl und substituiertes Benzoyl; Alkoxycarbonyl, wie zum Beispiel Ethoxycarbonyl; Trialkylsilyl, wie zum Beispiel Trimethyl- und Triethylsilyl; Monoester, die mit Dicarbonsäuren gebildet sind, wie zum Beispiel Succinyl und dergleichen. Aufgrund der Leichtigkeit, mit welcher die metabolisch abspaltbaren Gruppen der Verbindungen dieser Erfindung in vivo abgespalten werden, wirken die Verbindungen, die solche Gruppen tragen als Prodrugs von anderen Prostaglandinbiosynthesehemmern. Die Verbindungen, die die metabolisch abspaltbaren Gruppen tragen, haben den Vorteil, daß sie eine verbesserte Bioverfügbarkeit zeigen können, als ein Ergebnis der verbesserten Löslichkeit und/oder Absorptionsrate, die der Stammverbindung aufgrund der Anwesenheit der metabolisch abspaltbaren Gruppe verliehen wurde.
  • Asymmetrische Zentren können in den Verbindungen der vorliegenden Erfindung existieren. Die vorliegenden Erfindung beabsichtigt die verschiedenen Stereoisomere und Mischungen davon. Einzelne Stereoisomere von Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Synthese hergestellt aus Ausgangsmaterialien, die die chiralen Zentren enthalten, oder durch Herstellung von Mischungen von enantiomeren Produkten, gefolgt von Trennung, wie zum Beispiel durch Umwandlung in eine Mischung aus Diasteromeren, gefolgt von Trennung durch Rekristallisation oder chromatographische Techniken oder durch direkte Trennung der optischen Enantiomere auf chiralen chromatographischen Säulen. Ausgangsverbindungen mit einer speziellen Stereochemie sind entweder kommerziell erhältlich oder werden durch die unten im Detail beschriebenen Verfahren hergestellt und durch Techniken getrennt, die im Gebiet der organischen Chemie wohl bekannt sind.
  • Die folgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren der Erfindung.
  • BEISPIEL 1
  • 2-(4-Fluorphenyl)-4-methylthio-trans-zimtsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Fluorphenylessigsäure (48,8 g, 0,31 mol) und 4-(Methylthio)benzaldehyd (50 g, 0,31 mol) in Essigsäureanhydrid (50 ml) wurde Natriummethoxid (18,8 g, 0,33 mol) hinzugefügt. Die Lösung wurde unter Rückfluß für 18 Stunden gerührt. Der Reaktionsmischung wurde erlaubt auf Raumtemperatur abzukühlen und ein gelbes Präzipitat bildete sich. Das gelbe Präzipitat wurde filtriert, in Wasser (550 ml) für 3 Stunden gerührt und erneut filtriert. Das Produkt wurde durch Rekristallisation (Ethanol) gereinigt, um gelbe Kristalle (Ertrag: 51,55 g; 57%) zu liefern. Smp. = 163–167°C.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 2.42 (s, 3 H), 6.97 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.08 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.2 (d, J = 7 Hz, 4 H), 7.72 (s; 1 H), 12.68 (bs, 1 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 289 (M + H)+.
  • BEISPIEL 2
  • 4-Fluorphenyl-4'-methylthiobenzylketon
  • Eine Lösung von 2-(4-Fluorphenyl)-4-methylthio-trans-zimtsäure, hergestellt in Beispiel 1, (51,48 g, 0,179 mol) in Thionylchlorid (115 ml) wurde unter Rückfluß für 1,5 Stunden erhitzt und dann bei Raumtemperatur für zusätzliche 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in vakuo konzentriert, in Aceton aufgelöst und tropfenweise zu einer Lösung von Natriumazid (12,8 g, 0,197 mol) in Wasser (95 ml), gehalten bei 0°C, hinzugefügt. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen, verdünnte mit Wasser (730 ml) und extrahierte mit Toluen (1 l). Der organische Extrakt wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Rückfluß für 1,5 Stunden erhitzt, in vakuo konzentriert und in Essigsäure:Wasser (127 mgl:63 ml) aufgelöst. Die Lösung wurde unter Rückfluß für 2 Stunden erhitzt, man ließ sie auf Raumtemperatur abkühlen, verdünnte mit Wasser (180 ml), wonach ein gelber Feststoff ausfiel, und filtriert wurde. Das gelbe Präzipitat wurde durch Rekristallisation (Ethanol) gereinigt, um gelbe Kristalle (Ertrag: 27,85 g; 59%) zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3 H), 5.43 (s, 2 H), 6.95 (m, 3 H), 7.1 (m, 2 H), 7.3 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.37 (m, 3 H), 7.55 (m, 2 H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2 H). MS (DCl/NH3) m/e 435 (M + H)+, 452 (M + NH4)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C24H19FN2O3S:
    C, 66, 34; H, 4, 40; N, 6, 44.
    gefunden: C, 66,21; H, 4,35 N, 6,43.
  • BEISPIEL 3
  • 3-(4-Fluorbenzoyl)-3-(4-methylthiophenyl)propionsäure, Ethylester
  • Eine Lösung von 4-Fluorphenyl-4'-methylthiobenzylketon, hergestellt in Beispiel 2, (10 g, 38,45 mmol) in THF (300 ml) wurde hergestellt und bei –78°C gehalten. Eine 1M THF Lösung von Natrium bis(Trimethylsilyl)amin (38,45 ml, 38,45 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei –78°C für 45 Minuten gerührt und Ethylbromacetat (4,26 ml, 38,45 mmol) wurde tropfenweise hinzugefügt, wobei die Temperatur bei –78°C gehalten wurde. Der Mischung wurde erlaubt auf Raumtemperatur zu erwärmen und es wurde für 18 Stunden gerührt. Die Lösung wurde mit einer 10% Citronensäurelösung angesäuert, mit Ether (3 × 50 ml) extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie (Silikagel, 5% Ethylacetat/Hexane) gereinigt, um ein Öl (Ertrag: 8,7 g, 65%) zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.1 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.66 & 2.71 (2d, j = 5 Hz, 1 H), 3.14 & 3.20 (2d, J = 5 Hz, 1 H), 4.02 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.1 & & 5.23 (2d, J = 5 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.29 (m, 4 H), 8.1 (m, 2 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 347 (M + H)+.
  • BEISPIEL 4
  • 3-(4-Fluorbenzoyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)propionsäure, Ethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von Ethyl 3-(4-Fluorbenzoyl)-3-(4'-methylthiophenyl)propionat, hergestellt in Beispiel 3 (8,7 g, 25,11 mmol) in CH2Cl2 (450 ml) bei 0°C wurde 3-Chlorperoxybenzoesäure (17,3 g, 50,22 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und für 45 Minuten gerührt. Die Lösung wurde mit einer gesättigten wässerigen Lösung von Natriumsulfit abgelöscht. Die organische Schicht wurde mit 1N wässeriger NaOH (2 × 50 ml), Salzlösung, gewaschen, und über MgSO4 getrocknet. Die Lösung wurde in vakuo konzentriert, um ein Öl (Ertrag: 9,45 g, 99%) zu liefern.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.1 (t, J = 7 Hz, 3 H), 2.76 & 2.82 (2d, J = 5 Hz, 1 H), 3.17 (s, 3 H), 3.18-3.32 (m, 1 H), 4.03 (q, J = 7 Hz, 2 H), 5.42 & 5.45 (2d, J = 5 Hz, 1 H), 7.32 (t, J = 9 Hz, 3 H), 7.65 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.84 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.16 (dd, J = 9 Hz, 7 Hz, 2 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 379 (M + H)+.
  • BEISPIEL 5
  • 5-(4-Methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon
  • Zu einer gerührten Lösung von Ethyl 3-(4-Fluorbenzoyl)-3-(4-methylsulfonylphenyl)-propionat, hergestellt in Beispiel 3 (9,7 g, 26,99 mmol) in Ethanol (140 ml) wurde Hydrazinmonohydrat (40 ml, 0,824 mol) hinzugefügt. Das Reaktionsgefäß wurde mit einem Soxheletextraktor ausgestattet, unter Rückfluß für 7 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in vakuo konzentriert, mit Eiswasser (100 ml) und konzentrierter HCl (10 ml) abgelöscht, mit Ethylacetat (3 × 50 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und in vakuo konzentriert. Das Produkt wurde durch Rekristallisation (MeOH) gereinigt, um einen gelben Feststoff (Ertrag: 3,79 g; 41%) zu liefern. Smp. = 240–241°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.8 (m, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 3.1 (m, 1 H), 4.58 (m, 1H), 7.05 (t,J = 9 Hz, 2 H), 7.42 (d, J = 9 Hz, 2 H),7.65 (m, 2 H), 7.91 (d, J = 9 Hz,2 H), 8.88 (bs, 1 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 347 (M + H)+.
  • BEISPIEL 6
  • 5-(4-Methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
  • Zu einer gerührten Lösung von 5-(4-Methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyrazinon, hergestellt in Beispiel 5 (2,6 g, 7,51 mmol) in Eisessig (250 ml), bei 95°C gehalten, wurde Brom (0,386 ml, 7,51 mmol) hinzugefügt. Die Reaktionsmischung wurde bei 95°C für 30 Minuten gerührt, in vakuo konzentriert, mit Wasser abgelöscht und mit Ethylacetat (2 × 25 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet, in vakuo konzentriert und filtriert, um einen gelben Feststoff (Ertrag: 2,13 g; 82%) zu liefern. Smp. = 260–262°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3 H), 6.98 (m, 3 H), 7.13 (m, 2 H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2 H), 11.1 (bs, 1 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 345 (M + H)+.
  • BEISPIEL 7
  • 2-Benzyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
  • Eine Lösung von 5-(4-Methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon, hergestellt in Beispiel 6 (600 mg, 1,74 mmol), K2CO3 (264 mg, 1,91 mmol), Benzylbromid (0,207 ml, 1,74 mmol) und NaI (ungefähr 0,1 Äquivalente, katalytisch) in ungefähr 40 ml Dimethylformamid, wurden bei Raumtemperatur für 18 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit 2N HCl abgelöscht und mit Ethylacetat (2 × 20 ml) extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Salzlösung, Wasser, gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Die getrockneten Extrakte wurden in vakuo konzentriert und der Rückstand wurde durch Rekristallisation (MeOH) gereinigt, um einen weißen Feststoff (Ertrag: 601 mg; 79%) zu liefern. Smp. = 172–174°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3 H), 5.43 (s, 2 H), 6.95 (m, 3 H), 7.1 (m, 2 H), 7.3 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.37 (m, 3 H), 7.55 (m, 2 H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 435 (M + H)+, 452 (M + NH4)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C24H19FN2O3S:
    C, 66,34; H, 4,40; N, 6,44.
    gefunden: C, 66,21; H, 4,35; N, 6,43.
  • BEISPIEL 8
  • 2-Methyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, unter Substitution von Methyljodid für Benzylbromid. Smp. = 181–182°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3 H), 3.92 (s, 3 H), 6.98 (m, 3 H), 7.13 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 359 (M + H)+, 376 (M + NH4)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C18H15FN2O3S:
    C, 60,32; H, 4,21; N, 7,81.
    gefunden: C, 60,26; H, 3,93; N, 7,81.
  • BEISPIEL 9
  • 2-Ethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, unter Substitution von Ethylbromid für Benzylbromid. Smp. = 177–179°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.47 (t, J = 7 Hz, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 4.33 (q, J = 7 Hz, 2 H), 6.96 (m, 3 H), 7.13 (m, 2 H), 7.32 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 373 (M + H)+, 390 (M + NH4)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C19H17FN2O3S:
    C, 60,54; H, 4,67; N, 7,43;
    gefunden: C, 60,40; H, 4,55; N, 7,43.
  • BEISPIEL 10
  • 2-(4-Fluorbenzyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, unter Substitution von 4-Fluorbenzylbromid für Benzylbromid. Smp. = 150–151°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3 H), 5.4 (s, 2 H), 6.92-7.14 (m, 7 H), 7.3 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.52 (m, 2 H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 453 (M + H)+, 470 (M + NH4)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C24H18F2N2O3S:
    C, 63,70; H, 4,00; N, 6,19.
    gefunden: C, 63,46; H, 3,86; N, 5,92.
  • BEISPIEL 11
  • 2-(n-Butyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, unter Substitution von n-Butylbromid für Benzylbromid. Smp. = 111–113°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.0 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.47 (m, 2 H), 1.9 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 4.28 (t, J = 7 Hz, 2 H), 6:96 (m, 3 H), 7.14 (m, 2 H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 401 (M + H)+, 418 (M + NH4)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C21H21FN2O3S:
    C, 62,98; H, 5,28; N, 6,99.
    gefunden: C, 62,95; H, 4,67; N, 6,90.
  • BEISPIEL 12
  • 2-(4-Fluor-α-methylbenzyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, unter Substitution von 4-Fluor-α-methyl Benzylbromid (synthetisiert aus 4-Fluor-α-methyl Benzylalkohol) für Benzylbromid. Smp. = 185–186°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.84 (d, J = 7 Hz, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 6.43 (q, J = 7 Hz, 1 H), 6.91-7.11 (m, 7 H), 7.31 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.52 (m, 2 H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 467 (M + H)+, 484 (M + NH4)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C25H20F2N2O3S:
    C, 64,36; H, 4,32; N, 6,00.
    gefunden: C, 64,38 H, 4,07; N, 5,93.
  • BEISPIEL 13
  • 2-(n-Propyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, unter Substitution von Propylbromid für Benzylbromid. Smp. = 155–157°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.04 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1.94 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 4.23 (t, J = 7 Hz, 2 H), 6.96 (m, 3 H), 7.13 (m, 2 H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2 H);
    MS (DCl/NH3) m/e 387 (M + H)+, 404 (M + NH4)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C20H19FN2O3S:
    C, 62,16; H, 4,95; N, 7,24.
    gefunden: C, 62,15; H, 4,78; N, 7,22.
  • BEISPIEL 14
  • 2-(n-Pentyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, unter Substitution von n-Penzylbromid für Benzylbromid. Smp. = 65–67°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.93 (m, 3 H), 1.2 (m, 4 H), 1.9 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 4.28 (t, J = 7 Hz, 2 H), 6.97 (m, 3 H), 7.14 (m, 2 H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 415 (M + H)+, 432 (M + NH4)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C22H23FN2O3S·0, 75M H2O:
    C, 61,73; H, 5,76; N, 6,54.
    gefunden: C, 61,97; H, 6,00; N, 6,36.
  • BEISPIEL 15
  • 2-Cyclohexylmethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazin-on
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, unter Substitution von Cyclohexylmethylbromid für Benzylbromid. Smp. 175–176°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 1.03-1.38 (m, 5 H), 1.63-1.8 (m, 5 H), 2.05 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 4.13 (d, J = 7 Hz, 2 H), 6.97 (m, 3 H), 7.14 (m, 2 H), 7.33 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 441 (M + H)+, 458 (M + NH4)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C24H25FN2O3S·0,25M H2O:
    C, 64,77; H, 5,77; N, 6,29.
    gefunden: C, 64,63; H, 5,85; N, 6,16.
  • BEISPIEL 16
  • 3-Phenacyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, unter Substitution von 2-Bromacetophenon für Benzylbromid. Smp. = 178–180°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3 H), 5.75 (s, 2 H), 6.96 (t, J = 9 Hz, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.15 (dd, J = 9 Hz, 7 Hz, 2 H), 7.37 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.55 (t, J = 7 Hz, 2 H), 7.68 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 9 Hz, 2 H), 8.05 (d, J = 7 Hz, 2 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 463 (M + H)+, 480 (M + NH4)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C25H19FN2O4S·0,75M H2O:
    C, 63,08; H, 4,34; N, 5,88.
    gefunden: C, 63,01; H, 4,12; N, 5,85.
  • BEISPIEL 17
  • 2-Propargyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, unter Substitution von Propargylbromid für Benzylbromid. Smp. 168–169°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 2.4 (t, J = 3 Hz, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 5.05 (d, J = 3 Hz, 2 H), 6.97 (t, J = 9 Hz, 2 H), 6.99 (s, 1 H), 7.16 (dd, J = 9 Hz, 7 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 9Hz, 2 H), 7.91 (d, J = 9Hz, 2 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 383 (M + H)+, 400 (M + NH4)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C20H15FN2O3S·0,25M H2O:
    C, 62,08; H, 4,03; N, 7,24.
    gefunden: C, 62,15; H, 4,18; N, 7,05.
  • BEISPIEL 18
  • 2-Cyclohexyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, unter Substitution von Cyclohexylbromid für Benzylbromid. Smp. 86–90°C.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.5 (m, 10 H), 3.24 (s, 3 H), 4.85 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.19 (m, 4 H), 7.46 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 427 (M + H)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C23H23FN2O3S:
    C, 64,77; H, 5,43; N, 6,56.
    gefunden: C, 64,52; H, 5,4; N, 6,38.
  • BEISPIEL 19
  • 2-(2-Butin-1-yl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pvridazinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, unter Substitution von 1-Brom-2-butin für Benzylbromid. Smp. = 81–82°C.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.81 (t, J = 3 Hz, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 4.93 (d, J = 3,2 H), 7.10 (s, 1 H), 7.19 (m, 4 H), 7.48 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 397 (M + H)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C21H17FN2O3S:
    C, 63,62; H, 4,32; N, 7,06.
    gefunden: C, 64,22; H, 4,36; N, 6,61.
  • BEISPIEL 20
  • 2-(Cyclobutylmethyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, unter Substitution von Chlormethylcyclobutan für Benzylbromid. Smp. = 74–76°C.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.98 (m, 4 H), 2.05 (m, 2 H), 2.84 (p, J = 7.5 Hz, 1 H), 3.24 (s, 3 H), 4.22 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.16 (m, 4 H), 7.45 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 413 (M + H)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C22H21FN2O3S:
    C, 64,06; H, 5,13; N, 6,79.
    gefunden: C, 64,37; H, 5,26; N, 6,73.
  • BEISPIEL 21
  • 2-(3-Methylbuten-2-yl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, unter Substitution von 4-Brom-2-methyl-2-butan für Benzylbromid. Smp. = 71–72°C.
    1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ 1.72 (s, 3 H), 1.79 (s, 3 H), 3.24 (s, 3 H), 4.76 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 5.42 (m, 1 H), 7.04 (s, 1 H), 7.17 (m, 4 H), 7.46 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 413 (M + H)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C22N21FN2O3S:
    C, 64,06; H, 5,13; N, 6,79.
    gefunden: C, 64,34; H, 4,87; N, 6,51.
  • BEISPIEL 22
  • 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, unter Substitution von 2-Jod-1,1,1-trifluorethan für Benzylbromid. Smp. = 177–179°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 3.08 (s, 3 H), 4.90 (q, 2 H), 6.98 (t, J = 9 Hz, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 7.13 (dd, J = 9 Hz, 7 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.92 (d, J = 9 Hz, 2 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 427 (M + H)+, 444 (M + NH4)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C19H14F3N2O3S (0,25 Hydrat):
    C, 52,96; H, 3,39; N, 6,50.
    gefunden: C, 52,59; H, 3,35; N, 6,27.
  • BEISPIEL 23
  • 2-(Cyclopropylmethyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, unter Substitution von Cyclopropylmethylbromid für Benzylbromid. Smp. 130–132°C.
    1H NMR (300 MHz, CDCl3) 0.5 (m, 2 H), 0.6 (m, 2 H), 1.46 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 4.15 (d, J = 7 Hz, 2 H), 6.97 (s, 1 H), 6.98 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.14 (dd, J = 9 Hz, 7 Hz, 2 H), 7.35 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.9 (d, J = 9 Hz, 2 H).
    MS m/e 399 (M + H)+, 416 (M + NH4)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C21H19FN2O3S:
    C, 63,30; H, 4,80; N, 7,03.
    gefunden: C, 63,13; H, 4,75; N, 6,94.
  • BEISPIEL 24
  • 2-Cyclopentylmethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, unter Substitution von Chlormethylcyclopentan für Benzylbromid. Smp. = 76–77°C.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.38 (m, 2 H), 1.6 (m, 7 H), 3.23 (s, 3 H), 4.11 (d, J = 7.5 Hz, 2 H), 7.05 (s, 1 H), 7.17 (m, 4 H), 7.47 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.87 (d, J = 9 Hz, 2 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 427 (M + H)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C23H23FN2O3S:
    C, 64,77; H, 5,43; N, 6,56.
    gefunden: C, 63,96; H, 5,11; N, 6,44.
  • BEISPIEL 25
  • 2-Cyclopentyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon
  • Die Titelverbindung wurde hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 7, unter Substitution von Chlorcyclopentan für Benzylbromid. Smp. = 191–192°C.
    1H NMR (d6-DMSO, 300 MHz) δ 1.65 (m, 2 H), 1.85 (m, 4 H), 2.05 (m, 2 H), 3.24 (s, 3 H), 5.39 (p, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.18 (m, 4 H), 7.46 (d, J = 9 Hz, 2 H), 7.89 (d, J = 9 Hz, 2 H).
    MS (DCl/NH3) m/e 413 (M + H)+.
  • Elementaranalyse, berechnet für C22H21FN2O3S:
    C, 64,06; H, 5,13; N, 6,79.
    gefunden: C, 64,14; H, 5,11; N, 6,69.
  • Bestimmung der Prostaglandinhemmung
  • Herstellung der Verbindung und Verabreichung
  • Für die orale Verabreichung wurden Testverbindungen am Tag der Verwendung in 100% Polyethylenglycol (PEG 400) mit einem motorisiertem Homogenisator der mit einem Teflon-beschichteten Mörser ausgestattet war (TRI-R Instrument, Jamaika, NY) suspendiert.
  • Um die mittleren Reaktionen der Behandlungsgruppen zu vergleichen, wurde die Varianzanalyse angewendet. Die prozentualen Hemmwerte wurden bestimmt durch Vergleichen der einzelnen Behandlungsmittelwerte mit dem Mittel der Kontrollgruppe. Die lineare Regression wurde verwendet, um IC50's/ED50's in den geeigneten Assays zu bewerten.
  • EIA Bestimmung von Prostaglandinen
  • EIA Reagenzien für die Prostaglandinbestimmung wurden erworben von Perseptive Diagnostics (Cambridge, MA). PGE2 Spiegel in Waschflüssigkeiten wurden bestimmt nach dem die Proben unter Stickstoff getrocknet wurden und mit Assaypuffer rekonstruiert wurden. PGE2 Spiegel in Enzymassays oder Zellkulturmedien wurden gemessen gegen Standards, die in dem selben Milieu hergestellt wurden. Die Immunoassays wurden durchgeführt wie vom Hersteller empfohlen. Der EIA wurde in 96 Auskerbungen Mikrotiterplatten durchgeführt (Nunc Roskilde, Denmark) und die optische Dichte wurde unter Verwendung eines Mikroplattenlesegeräts gemessen (Vmax, Molecular Devices Corp., Menlo Park, CA).
  • Rekombinante menschliche PGHS-1 und PGHS-2 Enzymassays
  • Die Hemmung der Prostaglandinbiosynthese in vitro wurde bewertet unter Verwendung von rekombinanten menschlichen Cox-1 (r-hu Cox1) und Cox-2 (r-hu Cox2) Enzymassays. Repräsentative Verbindungen, aufgelöst in DMSO (3,3% v/v) wurden vorinkubiert mit Mikrosomen aus menschlichem Cox-1 oder Cox-2 exprimiert in dem Baculovirus/Sf9 Zellsystem (Gierse, J. K., Hauser, S. D., Creely, D. P., Koboldt, C., Rangwala, S., H., Isakson, P. C., und Seibert, K. Expression and selective inhibition of the constituitive and inducible forms of cyclooxygenase, Biochem J. 1995, 305: 479), zusammen mit den Cofaktoren Phenol (2 mM) und Hematin (1 μM) für 60 Minuten vor der Zugabe von 10 μM Arachidonsäure. Man ließ die Reaktion für 2,5 Minuten bei Raumtemperatur laufen, bevor mit HCl abgelöscht wurde und mit NaOH neutralisiert wurde. Die PGE2 Produktion in Anwesenheit und Abwesenheit des Arzneistoffs wurde durch EIA Analyse bestimmt. Der EIA wurde durchgeführt in 96 Auskerbungen Mikrotiterplatten (Nunc Roskilde, Denmark) und die optische Dichte wurde gemessen unter Verwendung eines Mikroplattenlesegeräts (Vmax, Molecular Devices Corp., Menlo Park, CA). EIA Reagenzien für die Prostaglandinbestimmung wurden von Perseptive Diagnostics (Cambridge, MA) erworben. PGE2 Spiegel wurden gegen Standards gemessen, die in dem selben Milieu hergestellt wurden. Die Immunoassays wurden wie vom Hersteller empfohlen durchgeführt.
  • Die Daten, die die Hemmung der Prostaglandinbiosynthese in vitro durch Verbindungen dieser Erfindung veranschaulichen sind in Tabelle 1 gezeigt. Die Verbindungen sind durch die Beispielnummer bezeichnet. Spalte 2 zeigt die prozentuale Cox-1 Hemmung bei dem speziellen mikromolaren Dosisspiegel. Spalte 3 zeigt die prozentuale Cox-2 Hemmung bei dem speziellen nanomolaren Dosisspiegel. Werte für die Cox-2 Hemmung, die in Klammern stehen, zeigen IC50 Werte an. Tabelle 1
    Figure 00540001
  • IL-1β induzierte PGE2 Produktion in WISH Zellen
  • Menschliche Amnion WISH Zellen wurden auf 80% Zusammenfluß in 48 Auskerbungen Platten gezüchtet. Nach Entfernung des Wachstumsmediums und zwei Waschungen mit Gey's ausgewogener Salzlösung, wurden 5 ng IL-1β/ml (UBI, Lake Placid, NY) zu den Zellen mit oder ohne Testverbindung in DMSO (0,01 v/v) in Neuman-Tytell serumlosem Medium (GIBCO, Grand Island, NY) hinzugefügt. Nach einer 18 stündigen Inkubation, um die maximale Induktion von PGHS-2 zu ermöglichen, wurde das konditionierte Medium entfernt und einem Assay unterworfen für die PGE2 Aktivität durch EIA Analyse wie oben beschrieben.
  • U937 (ATCC, Rockville, MD) Zellen wurden in einer ähnlichen Art und Weise zu den WISH Zellen gezüchtet. Nach Inkubation wurde das konditionierte Medium entfernt und einem Assay unterzogen für die Cox-1 Aktivität durch EIA Analyse wie oben beschrieben.
  • Die Daten, die die Hemmung der Prostaglandinbiosynthese in vitro durch Verbindungen dieser Erfindung veranschaulichen sind in Tabelle 2 gezeigt. U937 Werte zeigen die prozentuale Hemmung bei dem speziellen mikromolaren Dosisspiegel an, während Werte in Klammern IC50 Werte anzeigen. WISH Zellwerte zeigen die prozentuale Cox-2 Hemmung bei dem speziellen mikromolaren Dosisspiegel an. Tabelle 2
    Figure 00550001
  • Carrageenan-induziertes Pfotenödem (CPE) in Ratten
  • Ein Hinterpfotenödem wurde in männlichen Ratten induziert, wie beschrieben durch Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1962, 111, 544. Kurz gesagt wurden männlichen Sprague-Dawley Ratten mit einem Gewicht zwischen 170 und 190 g Testverbindungen verabreicht, 1 Stunde vor der Subplantarinjektion von 0,1 ml von 1% Natriumcarrageenan (Lambda Carrageenan, Sigma Chemical Co., St Louis, MO) in die rechte Hinterpfote. Die rechten Pfotenvolumina (ml) wurden unmittelbar nach der Injektion von Carrageenan gemessen für Basislinienvolumenmessungen unter Verwendung eines Buxco Plethysmographs (Buxco Electronicx, Inc., Troy, NY). Drei Stunden nach der Injektion von Carrageenan wurden die rechten Pfoten wieder gemessen und die Pfotenödeme für jede Ratte berechnet durch Subtrahieren der Nullzeitablesung von der 3 Stundenablesung. Die Daten sind als mittlere prozentuale Hemmung +/– SEM gezeigt. Die statistische Signifikanz der Ergebnisse wurde durch unnetts multiplen Vergleichstest analysiert, wo p<0,05 als statistisch signifikant erachtet wurde.
  • Ratten Carrageenan Brustfellentzundungsmodell (CIP)
  • Eine Brustfellentzundung wurde in männlichen Sprague-Dawley Ratten, denen die Nebennieren entfernt wurden, induziert gemäß dem Verfahren von Vinegar et al., Fed. Proc, 1976, 35, 2447–2456. Den Tieren wurde oral experimentelle Verbindungen verabreicht, in 0,2% HPMC, 30 Minuten vor der intrapleuralen Injektion von 2% Lambda Carrageenan (Sigma Chemical Co., St. Louis MO). Vier Stunden später wurden die Tiere getötet und die Brusthöhlen mit eiskalter Salzlösung gewaschen. Die Waschflüssigkeit wurde dann zu zwei Volumina von eiskaltem Methanol hinzugefügt (endgültige Methanolkonzentration 66%), um die Zellen zu lysieren und das Protein auszufällen. Eicosanoide wurden durch EIA bestimmt, wie oben beschrieben. Die Daten, die die Hemmung der Prostaglandinbiosynthese in vivo durch die Verbindungen dieser Erfindung veranschaulichen, sind in Tabelle 3 gezeigt. Die berichteten Werte sind die prozentuale Hemmung biei 10 Milligramm pro Kilogramm Körpergewicht. Tabelle 3
    Figure 00560001
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die vorliegende Erfindung stellt auch pharmazeutische Zusammensetzung bereit, welche Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen, zusammen formuliert mit einem oder mehreren nicht toxischen pharmazeutisch verträglichen Trägern. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der vorliegenden Erfindung, zusammen formuliert mit einem oder mehreren pharmazeutisch verträglichen Trägern. Wie hierin verwendet, bedeutet der Ausdruck "pharmazeutisch verträglicher Träger" ein nicht toxisches, inertes festes, halbfestes oder flüssiges Füllmaterial, Verdünnungsmittel, Verkapselungsmaterial oder Formulierungshilfe jeglichen Typs. Einige Beispiele für Materialien, welche als pharmazeutisch verträgliche Träger dienen können, sind Zucker, wie zum Beispiel Laktose, Glukose und Saccharose; Stärken, wie zum Beispiel Maisstärke und Kartoffelstärke; Zellulose und seine Derivate, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose, Ethylzellulose und Zelluloseacetat; pulverisiertes Traganth; Malz; Gelatine; Talkum; Bindemittel, wie zum Beispiel Kakaobutter und Suppositorienwachse; Öle, wie zum Beispiel Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Saffloröl; Sesamöl; Olivenöl; Maiskeimöl und Sojabohnenöl; Glykole; wie zum Beispiel Propylenglykol; Ester, wie zum Beispiel Ethyloleat und Ethyllaurat; Agar; Puffersubstanzen, wie zum Beispiel Magnesiumhydroxid und Aluminiumhydroxid; Alginsäure; Pyrogenfreies Wasser; isotonische Salzlösung; Ringer Lösung; Ethylalkohol, und Phosphatpufferlösungen, ebenso wie andere nicht toxische kompatible Schmiermittel, wie zum Beispiel Natriumlaurylsulfat und Magnesiumstearat, ebenso wie färbende Stoffe, freisetzende Stoffe, Beschichtungsmittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe, Konservierungsmittel und Antioxidantien können auch in der Zusammensetzung vorhanden sein, entsprechend den Verfahren und Bewertungen, die jemandem, der im Fachgebiet bewandert ist, wohl bekannt sind. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung können Menschen und anderen Tieren oral, rektal, parenteral, intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, topisch (wie durch Pulver, Salben oder Tropfen), bukkal oder als ein orales oder nasales Spray verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können potentiell nützlich sein in der Behandlung von verschiedenen Krankheits- oder Erkrankungsstadien, wie zum Beispiel entzündlichen Krankheiten, Dysmennorhea, Asthma, Frühgeburt, Osteoporose und Spondyloarthritis Ankylopoetika. Current Drugs Ltd, ID Patent Fast Alert, AG16, 9. Mai, 1997.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch potentiell nützlich sein in der Behandlung von Krebserkrankungen, und insbesondere von Dickdarmkrebs. Proc. Natl. Acad. Sci., 94, Seiten 3336–3340, 1997.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nützlich sein durch Bereitstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung der Prostaglandinbiosynthese, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, oder Prodrug davon und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nützlich sein durch Bereitstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung der Prostaglandinbiosynthese, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel II oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, oder Prodrug davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, können nützlich sein durch Bereitstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung der Prostaglandinbiosynthese, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel III oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, oder Prodrug davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung, können nützlich sein durch Bereitstellen einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung der Prostaglandinbiosynthese, die eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel IV oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester, oder Prodrug davon, und einen pharmazeutisch verträglichen Träger umfaßt. Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sein zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung der Prostaglandinbiosynthese durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters, oder Prodrugs davon an ein Säugetier.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sein zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung der Prostaglandinbiosynthese durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel II oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters, oder Prodrugs davon an ein Säugetier.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sein zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung der Prostaglandinbiosynthese durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel III oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters, oder Prodrugs davon an ein Säugetier.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sein zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Hemmung der Prostaglandinbiosynthese durch Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel IV oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes, Esters, oder Prodrugs davon an ein Säugetier.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sein für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Schmerz, Fieber, Entzündung, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Krebs durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sein für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Schmerz, Fieber, Entzündung, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Krebs durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel II an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sein für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Schmerz, Fieber, Entzündung, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Krebs durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel III an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
  • Zusätzlich können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung nützlich sein für die Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Schmerz, Fieber, Entzündung, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Krebs durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel IV an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
  • Flüssige Dosierformen für die orale Verabreichung schließen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Mikroemulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere ein. Zusätzlich zu den aktiven Verbindungen können die flüssigen Dosierformen inerte Verdünnungsmittel enthalten, die allgemein im Fachgebiet verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser oder andere Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, wie zum Beispiel Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle (wie zum Beispiel Baumwollsamen-, Erdnuß-, Maiskeim-, Keim-, Oliven-, Rizinuß-, Sesamöle, und dergleichen), Glycerol, Tetrahydrofurfurylalkohol, Poly-Ethylenglycole und Fettsäureester von Sorbitan, und Mischungen davon. Neben inerten Verdünnungsmitteln können die oralen Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe einschließen, wie zum Beispiel Befeuchtungsmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßungs-, Geschmacks- und Duftstoffe.
  • Injizierbare Zubereitungen, wie zum Beispiel sterile injizierbare wässerige oder ölige Suspensionen, können gemäß dem bekannten Stand der Technik formuliert werden unter Verwendung von geeigneten Dispersions- oder Befeuchtungsmitteln und Suspendiermitteln. Die sterile injizierbare Zubereitung kann auch eine sterile injizierbare Lösung, Suspension oder Emulsion in einem nicht toxischen parenteral verträglichen Verdünnungsmittel oder Lösungsmittel sein, wie zum Beispiel eine Lösung in 1,3-Butandiol. Unter den verträglichen Vehikeln und Lösungsmitteln, die verwendet werden können, sind Wasser, Ringer Lösung, isotonische Natriumchloridlösung und dergleichen. Zusätzlich werden sterile, fette Öle üblicherweise verwendet als ein Lösungsmittel oder Suspendiermedium. Für diesen Zweck kann jedes reine fette Öl verwendet werden, einschließlich synthetischer Mono- oder Diglyceride. Zusätzlich werden Fettsäuren, wie zum Beispiel Ölsäure in der Zubereitung von injizierbaren Zubereitungen verwendet. Die injizierbaren Formulierungen können durch jedes im Fachgebiet bekannte Verfahren sterilisiert werden, wie zum Beispiel durch Filtration durch einen Bakterien-zurückhaltenden Filter oder durch Einschließen von sterilisierenden Wirkstoffen in der Form von sterilen festen Zusammensetzungen, welche in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbarem Medium vor der Verwendung aufgelöst oder dispergiert werden können.
  • Um die Wirkung eines Arzneistoffs zu verlängern, ist es oft wünschenswert, die Absorption des Arzneistoffs von subkutaner oder intramuskulärer Injektion zu verlangsamen. Dies kann erzielt werden durch die Verwendung einer flüssigen Suspension von kristallinem oder amorphen Material mit geringer Wasserlöslichkeit. Die Geschwindigkeit der Absorption des Arzneistoffs hängt dann von seiner Auflösungsgeschwindigkeit ab, welche wiederum von der Kristallgröße und der kristallinen Form abhängen kann. Alternativ wird eine verzögerte Absorption einer parenteral verabreichten Arzneistoff-Form erzielt durch Auflösen oder Suspendieren des Arzneistoffs in einem Ölvehikel. Injizierbare Depotformen werden hergestellt durch Bilden von mikroverkapselten Matrixen des Arzneistoffs in bioabbaubaren Polymeren, wie zum Beispiel Polylactid-Polyglycolid. Abhängig von dem Verhältnis von Arzneistoff zu Polymer und der Natur des speziellen verwendeten Polymers kann die Geschwindigkeit der Arzneistoff-Freisetzung gesteuert werden. Beispiele für andere bioabbaubare Polymere schließen Poly(orthoester) und Poly(anhydride) ein. Injizierbare Depotformulierungen werden auch hergestellt durch Einschließen des Arzneistoffs in Liposomen oder Mikroemulsionen, welche mit Körpergeweben kompatibel sind.
  • Zusammensetzungen für die rektale oder vaginale Verabreichung sind vorzugsweise Suppositorien, welche hergestellt werden können durch Mischen der Verbindungen dieser Erfindung, mit geeigneten nicht reizenden Bindemitteln oder Trägern, wie zum Beispiel Kakaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, welche bei Raumtemperatur fest sind, aber flüssig bei Körpertemperatur und daher in dem Rektum oder der Vaginalhöhle schmelzen und die aktive Verbindung freisetzen.
  • Feste Dosierformen für die orale Verabreichung schließen Kapseln, Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate ein. In solchen festen Dosierformen wird die aktive Verbindung üblicherweise mit mindestens einem inerten, pharmazeutisch verträglichen Bindemittel oder Träger gemischt, wie zum Beispiel Natriumcitrat oder Dikalziumphosphat und/oder a) Füllstoffen oder Streckmitteln, wie zum Beispiel Stärken, Lactose, Saccharose, Glucose, Mannitol und Kieselsäure, b) Bindemitteln, wie zum Beispiel Carboxymethylzellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidinon, Saccharose und Akaziengummi, c) Feuchthaltemitteln, wie zum Beispiel Glycerol, d) Zerfallsmitteln, wie zum Beispiel Agar-Agar, Kalziumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmte Silikate und Natriumcarbonat, e) Lösungsverzögerungsmittel, wie zum Beispiel Paraffin, f) Absorptionsbeschleuniger, wie zum Beispiel quaternäre Ammoniumverbindungen, g) Benetzungsmittel, wie zum Beispiel Cetylalkohol und Glycerolmonostearat, h) Absorptionsmittel, wie zum Beispiel Kaolin und Bentonitton, und Schmiermittel, wie zum Beispiel Talkum, Kalziumstearat, Magnesiumstearat, feste Polyethylenglycole, Natriumlaurylsulfat und Mischungen davon. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen kann die Dosierform auch Puffersubstanzen umfassen.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoff in weichen und hartgefüllten Gelatinekapseln verwendet werden, unter Verwendung von solchen Bindemitteln, wie zum Beispiel Lactose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtige Polyethylenglycole und dergleichen.
  • Feste Zusammensetzungen eines ähnlichen Typs können auch als Füllstoffe verwendet werden in weichen und hartgefüllten Gelatinekapseln unter Verwendung von Bindemitteln, wie zum Beispiel Lactose oder Milchzucker, ebenso wie hochmolekulargewichtige Polyethylenglycole und dergleichen.
  • Die aktiven Verbindungen können auch in mikroverkapselter Form vorliegen mit einem oder mehreren Bindemitteln, wie oben angemerkt. Die festen Dosierformen von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulaten können mit Beschichtungen und Umhüllungen hergestellt werden, wie zum Beispiel magensaftresistenten Beschichtungen, Freisetzungs-steuernden Beschichtungen und anderen Beschichtungen, die im Fachgebiet der pharmazeutischen Formulierung wohl bekannt sind. In solchen festen Dosierformen kann die aktive Verbindung mit mindestens einem inerten Verdünnungsmittel gemischt werden, wie zum Beispiel Saccharose, Lactose oder Stärke. Solche Dosierformen können auch, wie es normale Praxis ist, zusätzliche andere Substanzen als inerte Verdünnungsmittel umfassen, zum Beispiel Schmiermittel für die Tablettierung und andere Tablettierhilfen, wie zum Beispiel Magnesiumstearat und mikrokristalline Zellulose. In dem Fall von Kapseln, Tabletten und Pillen können die Dosierformen auch Puffersubstanzen umfassen. Sie können wahlweise trübende Stoffe enthalten und können auch derart zusammengesetzt sein, daß sie den aktiven Inhaltsstoff (die aktiven Inhaltsstoffe) nur, oder vorzugsweise, in einem bestimmten Teil des Intestinaltrakts freisetzen, wahlweise in einer verzögerten Art und Weise. Beispiele für einbettende Zusammensetzungen, welche verwendet werden können, schließen polymere Substanzen und Wachse ein.
  • Dosierformen für die topische oder transdermale Verabreichung einer Verbindung dieser Erfindung schließen Salben, Pasten, Cremes, Lotionen, Gele, Pulver, Lösungen, Sprays, Inhalantien oder Pflaster ein. Die aktive Komponente wird unter sterilen Bedingungen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger und jeglichen benötigten Konservierungsmitteln oder Puffern gemischt, wie es erforderlich sein kann. Ophthalmoligsche Formulierungen, Ohrentropfen, Augensalben, Pulver und Lösungen werden auch als innerhalb des Schutzumfangs dieser Erfindung in Erwägung gezogen.
  • Die Salben, Pasten, Cremes und Gele können, zusätzlich zu einer aktiven Verbindung dieser Erfindung Bindemittel enthalten, wie zum Beispiel tierische oder pflanzliche Fette, Öle, Wachse, Paraffine, Stärke, Traganth, Zellulosederivate, Polyethylenglycole, Silikone, Bentonite, Kieselsäure, Talkum und Zinkoxid, oder Mischungen davon.
  • Pulver und Sprays können, zusätzlich zu den Verbindungen dieser Erfindung Bindemittel enthalten, wie zum Beispiel Lactose, Talkum, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Kalziumsilikate und Polyamidpulver oder Mischungen aus diesen Substanzen. Sprays können zusätzlich übliche Treibmittel enthalten, wie zum Beispiel Fluorkohlenwasserstoffe.
  • Transdermale Pflaster haben den zusätzlichen Vorteil, eine kontrollierte Zuführung einer Verbindung an den Körper bereitzustellen. Solche Dosierformen können hergestellt werden durch Auflösen oder Verteilen der Verbindung in einem geeigneten Medium. Absorptionsbeschleuniger können auch verwendet werden, um den Fluß der Verbindung durch die Haut zu erhöhen. Die Geschwindigkeit kann gesteuert werden durch entweder bereitstellen einer Geschwindigkeits-steuernden Membran oder durch Dispergieren der Verbindung in einer Polymermatrix oder -gel.
  • Gemäß den Behandlungsverfahren der vorliegenden Erfindung wird ein Patient, wie zum Beispiel ein Mensch oder ein Säugetier, behandelt durch Verabreichen an den Patienten einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Erfindung, in solchen Mengen und für einen solchen Zeitraum, wie es notwendig ist, um das gewünschte Ergebnis zu erzielen. Mit einer "therapeutisch wirksamen Menge" einer Verbindung der Erfindung ist eine ausreichende Menge der Verbindung gemeint, um die gewünschte Linderung bereitzustellen, bei einem vernünftigen Nutzen/Risikoverhältnis, das auf jede medizinische Behandlung anwendbar ist. Es wird jedoch verstanden werden, daß die gesamte tägliche Verwendung der Verbindungen und Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung durch den behandelnden Arzt entschieden werden wir, innerhalb des Umfangs von gesunder medizinischer Bewertung. Der spezifische, therapeutisch wirksame Dosisspiegel für jeden speziellen Patienten wird von einer Vielzahl von Faktoren abhängen, einschließlich der behandelten Krankheit und der Schwere der Krankheit; der Aktivität der spezifischen verwendeten Verbindung; der spezifischen verwendeten Zusammensetzung; dem Alter, Körpergewicht, dem allgemeinen Gesundheitszustand, dem Geschlecht und der Ernährung des Patienten; der Verabreichungszeit, dem Verabreichungsweg und der Ausscheidungsgeschwindigkeit der spezifischen verwendeten Verbindung; der Dauer der Behandlung; dem Arzneistoffen, die in Kombination oder gleichzeitig mit der spezifischen verwendeten Verbindung verwendet werden und ähnlichen Faktoren, die im Fachgebiet der Medizin wohl bekannt sind.
  • Die gesamte tägliche Dosis der Verbindungen dieser Erfindung, die an einen Menschen oder ein anderes Säugetier in einzelnen oder in geteilten Dosen verabreicht werden, kann in Mengen sein, zum Beispiel von 0,001 bis 1000 mg/kg Körpergewicht täglich oder bevorzugter von ungefähr 0,1 bis ungefähr 100 mg/kg Körpergewicht für die orale Verabreichung oder 0,01 bis ungefähr 10 mg/kg für die parenterale Verabreichung täglich. Einzelne Dosiszusammensetzungen können solche Mengen oder Untermengen davon enthalten, um die tägliche Dosierung auszumachen.
  • Die Menge an aktivem Inhaltsstoff, die mit den Trägermaterialien kombiniert werden kann, um eine einzelne Dosierform zu erzeugen, wird variieren, abhängig von dem behandeltem Wirt und der speziellen Verabreichungsweise.
  • Die Reagenzien, die für die Synthese der Verbindungen der Erfindung erforderlich sind, sind leicht erhältlich von einer Vielzahl von kommerziellen Quellen, wie zum Beispiel Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI, USA), Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO, USA); und Fluka Chemical Corp. (Ronkonkoma, NY, USA); Alfa Aesar (Ward Hill, MA 01835–9953); Eastman Chemical Company (Rochester, New York 14652–3512); Lancaster Synthesis Inc. (Windham, NH 03087–9977); Spectrum Chemical Manufacturing Corp. (Janssen Chemical) (New Brunswick, NJ 08901); Pfaltz und Bauer (Waterbury, CT.06708). Verbindungen, welche nicht kommerziell erhältlich sind, können hergestellt werden durch Anwenden von bekannten Verfahren aus der chemischen Literatur.

Claims (22)

  1. Eine Verbindung mit der Formel II:
    Figure 00670001
    worin Z eine Gruppe ist, welche die folgende Formel hat:
    Figure 00670002
    worin X1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -SO2- und -SO(NR10)-, R10 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl und Cycloalkyl, und R9 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino oder Dialkylamino; X2 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff und Halogen; X ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus O, S, NR4, N-ORa und N-NRbRc, worin R4 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl) und Arylalkyl; und Ra, Rb und Rc sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl und Arylalkyl; R ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylarylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyanoalkyl, Haloalkyl, Haloalkenyl, Haloalkinyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Arylalkoxy, Aryloxy, Arylcarbonylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl), Heterocyclus(alkoxy), Heterocyclus(oxy), -C(O)R5, -(CH2)nC(O R5, -(CH2)C≡C-R7, -(CH2)n[CH(CX3)]m-, (CH2)n-CX'3, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)n-CX'3, -(CH2)n[CH(CX'3)m-(CH2)n-R8, -(CH2)n(CX'2)m-(CH2)nR8, -(CH2)n(CHX')m-(CH2)-CX'3, -(CH2)n(CHX')m-(CH2)n-R8, und -(CH2)n-R20 ; worin R5 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Haloalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus(alkyl); R7 und R8 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Arylalkyl, Haloalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus(alkyl), R20 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Haloalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heterocyclus und Heterocyclus(alkyl); X' ist Wasserstoff; n ist von 0 bis 10, m ist von 0 bis 5; R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Hydroxyalkyl, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Arylalkylamino, Diarylamino, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl), Cyano, Nitro und -Y-R14, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -CH2-, -C(R16)(R17)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NHC(O)- und -NR19, worin R14 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Cyano, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus(alkyl), R1 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Halogen, Alkenyl, Cycloalkyl und Cyano; und R16, R17 und R19 sind unabhängig gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Alkoxy, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl) und Cyano; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon, unter der Voraussetzung, daß wenn R1 Alkyl ist, kann R3 nicht Halogen oder Alkyl sein, worin Alkyl C1-C15 Alkyl ist, Alkenyl ist C2-C15 Alkenyl, Alkinyl ist C2-C15 Alkinyl, Aryl ist ein mono- oder bicyclisches carbocyclisches Ringsystem, welches ein oder zwei aromatische Ringe hat, wahlweise substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Alkyl, Halo, Haloalkyl, Haloalkoxy, Hydroxy, Oxo, Hydroxyalkyl, Alkenyloxy, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkenyl, (Alkoxycarbonyl)thioalkoxy, Thioalkoxy, Alkylimino, Amino, Alkylamino, Alkylsulfonyl, Dialkylamino, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkoxy, Alkanoylamino, Aryl, Arylalkyl, Arylalkoxy, Aryloxy, Mercapto, Cyano, Nitro, Carboxy, Carboxaldehyd, Carboxamid, Cycloalkyl, Carboxyalkenyl, Carboxyalkoxy, Alkylsulfonylamino, Cyanoalkoxy, (Heterocyclus)alkoxy, -SO3H, Hydroxyalkoxy, Phenyl und Tetrazolylalkoxy, Heterocyclus ist ein 3- oder 4-gliedriger Ring, enthaltend ein Heteroatom gewählt aus Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel; oder ein 5-, 6- oder 7-gliedriger Ring enthaltend ein, zwei oder drei Stickstoffatome; ein Sauerstoffatom; ein Schwefelatom; ein Stickstoff- und ein Schwefelatom; ein Stickstoffatom und ein Sauerstoffatom; zwei Sauerstoffatome in nicht-angrenzenden Positionen; ein Sauerstoff- und ein Schwefelatom in nicht-angrenzenden Positionen; oder zwei Schwefelatome in nicht angrenzenden Positionen, wahlweise ankondensiert an einen Benzenring oder einen Cycloalkanring oder einen anderen heterocyclischen Ring, oder Verbindungen der Formel
    Figure 00700001
    worin X* -CH2- oder -O- ist und Y* ist -C(O)- oder [-C(R'')2-]v, worin R'' Wasserstoff oder C1-C4-Alkyl ist und v ist 1, 2 oder 3, wie beispielsweise 1,3-Benzodioxolyl, 1,4-Benzodioxanyl; worin der Heterocyclus wahlweise substituiert ist mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Hydroxy, Halo, Oxo, Alkylimino, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonyl, Thioalkoxy, Haloalkyl, Mercapto, Carboxy, Carboxaldehyd, Carboxamid, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, -SO3H, Nitro, Cyano und Alkyl.
  2. Cycloalkyl ist ein aliphatischer Ring, welcher 3 bis 10 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Ringe hat, unsubstituiert oder substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Hydroxy, Halo, Oxo (=O), Alkylimino (R*N= worin R* eine Alkylgruppe ist), Aminoalkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonyl, Thioalkoxy, Haloalkyl, Mercapto, Carboxy, Carboxaldehyd, Carboxamid, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, -SO3H, Nitro, Cyano und Alkyl, Cycloalkenyl ist ein aliphatisches Ringsystem, welches 3 bis 10 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 Ringe hat, mindestens eine Doppelbindung enthaltend, unsubstituiert oder substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten unabhängig gewählt aus Hydroxy, Halo, Oxo (=O), Alkylimino (R*N= worin R* eine Alkylgruppe ist), Aminoalkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, Alkoxyalkoxy, Alkoxycarbonyl, Thioalkoxy, Haloalkyl, Mercapto, Carboxy, Carboxaldehyd, Carboxamid, Cycloalkyl, Aryl, Arylalkyl, -SO3H, Nitro, Cyano und Alkyl.
  3. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, welche die Formel III hat:
    Figure 00710001
    worin X, X1, X2, R, R1, R3, R9 wie in Anspruch 1 definiert sind, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  4. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, welche die Formel III hat:
    Figure 00710002
    R3 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Arylalkyl, Arylamino, Arylalkylamino, Diarylamino, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl), Cyano, und -Y-R14, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -C(R16)(R17)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NHC(O)- und -NR19-, worin R14 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Cyano, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus(alkyl); und X1, R10, R9, X2, X, R4, Ra, Rb, Rc, R5, R7, R8, R20, X', n, m, R1, R16, R17 und R19 sind wie in Anspruch 1 definiert; oder in pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  5. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylarylalkyl, Carboxyalkyl, Cyanoalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl), Arylalkyl, -(CH2)n-C(O)R5 und -(CH2)n-R20; und X1, R10, R9, X2, X, R4, Ra, Rb, Rc, R5, R20, n, R3, R14, R1, R16, R17 und R19 wie in Anspruch 3 definiert sind; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  6. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylarylalkyl, Carboxyalkyl, Cyanoalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkinyl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl), Arylalkyl und -(CH2)nC(O)R5; R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl) und -Y-R14, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -C(R16)(R17)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NHC(O)- und -NR19-, worin R14 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Cyano, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus(alkyl), X1, R10, R9, X2, X, R4, Ra, Rb, Rc, R5, n, R1, R16, R17 und R19 sind wie in Anspruch 3 definiert; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  7. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R gewählt ist aus Haloalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl) und -(CH2)n-R20, worin R20 substituiertes und unsubstituiertes Aryl ist, worin die substituierten Arylverbindungen substituiert sind mit Halogen, R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl) und Y-R14, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -C(R16)(R17)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NHC(O)- und -NR19-, worin R14 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Hydroxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Cyano, Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus(alkyl); und X1, R10, R9, X2, n, R1, R16, R17 und R19 sind wie in Anspruch 3 definiert; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  8. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R gewählt ist aus Haloalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus (alkyl) und -(CH2)n-R20, worin R20 substituiertes und unsubstituiertes Aryl ist, worin die substituierten Arylverbindungen substituiert sind mit Halogen; R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus(alkyl); und X1, R10, R9, X2, X, R4, Ra, Rb, Rc, n und R1 sind wie in Anspruch 3 definiert; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  9. Eine Verbindung gemäß Anspruch 3, worin R gewählt ist aus Haloalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl), und (CH2)n-R20, worin R20 substituiertes und unsubstituiertes Aryl ist, worin die substituierten Arylverbindungen substituiert sind mit Halogen; R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem Aryl und substituiertem Aryl mit einem, zwei oder drei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Fluor und Chlor; und X1, R10, R9, X2, X, R4, Ra, Rb, Rc, n und R1 sind wie in Anspruch 3 definiert; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  10. Eine Verbindung gemäß Anspruch 1, welche die Formel IV hat:
    Figure 00740001
    R gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylarylalkyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, Carboxy, Carboxyalkyl, Cyanoalkyl, Haloalkyl, Haloalkenyl, Haloalkinyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Cycloalkenyl, Cycloalkenylalkyl, Aryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Arylalkoxy, Aryloxy, Arylcarbonylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl), Heterocyclus(alkoxy), Heterocyclus(oxy), -(CH2)n-C(O)R5, -(CH2)n-C≡C-R7, -(CH2)n-[CH (CX'3)]m-(CH2)-R8, und -(CH2)n-R20; R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Amino, Arylalkyl, Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Arylalkylamino, Diarylamino, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl), Cyano, Nitro und -Y-R14, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -C(R16) (R17)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NHC(O)-, und -NR19; und X1, R10, R9, X2, R5, R7, R8, R20, X', n, R1, R14, R16, R17 und R19 sind wie in Anspruch 1 definiert; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  11. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylarylalkyl, Carboxyalkyl, Cyanoalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkenyl, Arylalkinyl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl), Arylalkyl, -(CH2)n-C(O)R5 und -(CH2)n-R20; R1 ist Wasserstoff; und X1, R10, R9, X2, R5, R20, n, R3, Y, R14, R16, R17 und R19 Sind wie in Anspruch 9 definiert; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  12. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkylcarbonylalkyl, Alkylsulfonylalkyl, Alkylsulfonylarylalkyl, Carboxyalkyl, Cyanoalkyl, Haloalkyl, Hydroxyalkyl, Cycloalkyl, Cycloalkylalkyl, Aryl, Arylalkinyl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl), Arylalkyl und -(CH2)nC(O)R5; R1 ist Wasserstoff; R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl) und -Y- R14, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -C(R16)(R17)- -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NHC(O)- und -NR19; und X1, R10, R9, X2, R5, n, R14, R16, R17 und R19 sind wie in Anspruch 9 definiert; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  13. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R gewählt ist aus Haloalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl) und -(CH2)n-R20, worin R20 substituiertes und unsubstituiertes Aryl ist, worin die substituierten Arylverbindungen substituiert sind mit Halogen; R1 ist Wasserstoff und R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl), und -Y-R19, worin Y gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -O-, -S-, -C(R16)(R17)-, -C(O)-, -C(O)O-, -NH-, -NHC(O)- und -NR19-; und X1, R10, R9, X2, n, R14, R16, R17 und R19 sind wie in Anspruch 9 definiert; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  14. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R gewählt ist aus Haloalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl), und -(CH2) -R20, worin R20 substituiertes oder unsubstituiertes Aryl ist, worin die substituierten Arylverbindungen substituiert sind mit Halogen; R1 ist Wasserstoff; R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, Arylalkyl, Heterocyclus und Heterocyclus(alkyl); und X1, R10, R9, X2 und n sind wie in Anspruch 9 definiert; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  15. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, worin R gewählt ist aus Haloalkyl, Aryl, Heterocyclus, Heterocyclus(alkyl) und -(CH2)n-R20, worin R20 substituiertes und unsubstituiertes Aryl ist, worin die substituierten Arylverbindungen substituiert sind mit Halogen; R1 ist Wasserstoff; R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus Aryl, substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Fluor, Chlor, p-Chlorphenyl, p-Fluorphenyl, 3,4-Dichlorphenyl und 3-Chlor-4-Fluor-phenyl; und X1, R10, R9, X2 und n sind wie in Anspruch 9 definiert; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  16. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, worin X1 -SO2- ist R ist Haloalkyl; R1 ist Wasserstoff; R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem Aryl und Aryl substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Fluor und Chlor; und R9 und X2 sind wie in Anspruch 9 definiert; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  17. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, worin X1 gewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -SO2-; R ist substituiertes und unsubstituierts Aryl; R1 ist Wasserstoff; R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem Aryl und Aryl substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Fluor und Chlor; und R9 und X2 sind wie in Anspruch 9 definiert; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  18. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, worin X' -SO2- ist, R9 ist gewählt aus Alkyl und Amino, X2 ist wie in Anspruch 9 definiert, R ist substituiertes und unsubstituiertes Aryl, R1 ist Wasserstoff, R3 ist gewählt aus der Gruppe bestehend aus unsubstituiertem Aryl und Aryl substituiert mit einem, zwei oder drei Substituenten gewählt aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Alkoxy, Fluor und Chlor; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  19. Eine Verbindung gemäß Anspruch 9, gewählt aus der Gruppe bestehend aus: 5-(4-Methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon; 2-Benzyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon; 2-Ethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon; 2-Ethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon; 2-(4-Fluorbenzyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon; 2-(n-Butyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon; 2-(2,2,2-Trifluorethyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon; 2-(4-Fluor-α-methylbenzyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon; 2-(n-Propyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon; 2-(n-Pentyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon; 2-Cyclohexylmethyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon; 2-Phenacyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon; 2-Propargyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon; 2-Cyclohexyl-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-flurophenyl)-3(2H)-pyridazinon; 2-(2-Butinyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon; 2-(Cyclobutanylmethyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-(4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon; und 2-(3-Methylbuten-2-yl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-6-4-fluorphenyl)-3(2H)-pyridazinon; oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Ester davon.
  20. Eine pharmazeutische Zusammensetzung zum Hemmen der Prostaglandinbiosynthese, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge der Verbindung von irgendeinem der Ansprüche 1, 3 und 9 und einen pharmazeutisch verträglichen Träger.
  21. Verwendung einer Verbindung von irgendeinem der Ansprüche 1, 3 und 9 und eines pharmazeutisch verträglichen Trägers zur Herstellung eines Medikaments zur Hemmung der Prostaglandinbiosynthese durch Verabreichung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
  22. Verwendung einer Verbindung von Anspruch 1 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Schmerzen, Fieber, Entzündung, rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis und Krebs durch Verabreichung an ein Säugetier, das eine solche Behandlung benötigt.
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