JPS602319B2 - ペンタペプチド - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（１） Ｔｙｒ−Ａ−ＧＩｙ−Ｐｈｅ−Ｂ ｍ（式中、Ａ
は−Ｄ−ＡＩａ−，一Ｄ−Ｍｅｔ−，又は一Ｄ−Ｎ１ｅ
−であり、そしてＢは−Ｎ１ｅ一〇Ｈ，−Ｎ１ｅ−○−
Ｍｅ，一ｌｉｅ−ＯＨ，一Ｐｒｏ−ＯＨ，Ｐｒｏ−Ｎ均
，又はＰｒｏ−ＮＨ−Ｅｔである、）で表わされるペン
タベプチド及びその塩に関する。

本明細書において、アミノ酸、ベプチド、それらの誘導
体及び置換基の名称に、更に詳しくはべプチドに存在す
るアミノ酸の位置の名称に用いる略語は生化学命名法に
関するＩＵＰＡＣ−ＩＵＢの委員会の推薦に従うもので
ある（「生化学」第５巻２４８５頁（１９６６年）、第
６巻３２２頁（１９６７年）、「Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅ
ｍ．」第２４１頁、２４９１頁（１９６６王）、第２４
２巻５５５頁（１９６７年）、第２４７巻９７７頁（１
９７２年））。

アミノ酸の３文字の略語は下記の通りである。

ＡＩａ＝アラニン Ｍｅｔ＝メチオニンＧＩｙコグ
リシン Ｐｈｅ＝フエニルアラニンｌｉｅ＝イソロ
イシソ Ｐｒｏ＝プロリンＬｅｕニロイシン Ｔ
ｙｒニチロシンＮ１ｅ＝ノルロィシン＝２ーアミ／へキ
サン酸前記略語自体はＬ−配置のアミノ酸を示すが、（
ただし、不活性のグリシンは例外である）、Ｄ−アミノ
酸の場合には、その場合その場合で、例えばＤ−Ｍｅｔ
＝Ｄ−メチオニンのように示そう。

略語の前後にあるハイフェンけは水素原子がｑーアミノ
もしくは−ィミノ基から無くなったものか、又はヒドロ
キシル基がＱーカルボニル基からなくなったものである
。結果として、アラニン＝ＡＩａ＝日一Ｎａ一ＯＨ；カ
ルボベンゾキシアラニン＝Ｚ−ＡＩａ（ただし、Ｚ＝カ
ルポベンゾキシ）そして、アラニンメチルエステル＝Ｎ
ａ一ＯＭｅ（ただし、Ｍｅ＝メチル）となる。略語の応
用法からＧＩｙ−Ｐｈｅ−Ｎ１ｅ及Ｈ−ＧＩｙ−Ｐｈｅ
−Ｎ１ｅ−ＯＨの両方共グリシル−Ｌーフェニルアラニ
ル−Ｌーノルロイシンを示すことになる。アミノ酸成分
はアミノ末端基を最初に、番号を付ける。こうして、ト
リベプチドＴｙｒ一ＧＩｙ−ＧＩｙの中間ＧＩｙ一部は
ＧＩｙ２となり、一方カルボキシ末端基に付くＧＩｙ−
部はＧＩｙ３である。これらの他に下記の略語を用いる
。

Ｚ＝ペンジルオキシカルボニル＝力ルボベンゾキシＢｏ
ｃ＝ｔｅｎーブチルオキシカルボニルＯＴＣＰ＝２，４
，５ートリクロロフエ／キシＯＰＣＰニベンタクロロフ
エノキシＯＮＰ＝４−ニトロフエノキシ Ｅｔ＝エチル 式皿Ｔｙｒ−ＧＩｙ−ＧＩｙ−Ｐｈｅ−Ｍｅｔ−ＯＨの
天然ェンセフアリン及び式皿のペンタベプチドが８ーリ
ポトロピンのフラグメント６１一６５に相当する、式皿
Ｔｙｒ一Ｇ１ｙ−ＧＩｙ−Ｐｈｅ一Ｌｅｕ−ＯＨのＬｅ
ｕーエンセフアリンはモルヒネ様作用を持つことが知ら
れている（Ｊ．Ｈｕ鰍ｅｓ外「Ｎａｔｍｅ」２斑号、５
７７頁（１９７５年））。

式皿及び血の化合物のこのモルヒネ様作用は試験管的に
は受容体を麻酔するようにして出現するものである。し
かし、それらの生体内活性は議論の余地がある。モルヒ
ネの特徴である鎮痛効果はフラグメントー６１一６７及
び６１一９１のような高い数のメンバーを有する８ーリ
ポトロピンフラグメントの場合にしか明白に検知できな
い（Ｌ Ｇｒ台ｆ外：「Ｎａ山ｒｅ」（１９７６）年出
版中）。今日に至るまで、その試験管内での活性がＭｅ
ｔ−ェンセフアリンの活性もしくはより活性の低い比ｕ
ーェンセフアリンの活性を凌ぐ（Ｌ．Ｔｅｒｅｎｌｕｓ
外：「Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈ＄．
Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ皿．」第７１巻、１７５頁（１９７６
王））、又はその鎮痛効果が明らかに証明できたペンタ
ベプチド誘導体もしく類似物質は製造できなかった。

本発明はモルヒネ様活性が生体内でも発現するような新
規なべンタベプチド及びペンタベブチド誘導体を製造す
ることを目的とする。

前記式皿及び剛のェンセフアリンの分子を変更し、アミ
ノ酸基ＧＩ〆及び比ｕ５もしくはＭｅｔ５を檀換すると
き、モルヒネのものと釣合う鎮痛効果を有する、ベンタ
ベプチド及びペンタベプチド誘導体を製造できることが
見出された。

ＧＩ〆の代わりに、Ｄーアラニン、Ｄ−メチオニン又は
Ｄーノルロィシン残基を挿入し、かつ、Ｌｅがもしくは
Ｍｅｔ５部の代わりに、各々 Ｌ−／ルロィシン、Ｌー
イソロイシンもしくはＬ−プロリン又はそれらの誘導体
銭基、又はそのェステルもしくはアミド誘導基を置換す
ることが好ましいと判った。本発明の一般式（１）（式
中、Ａ及びＢは前記の意味を有する）は、ベプチド化学
において知られている方法に従って、構成アミノ酸又は
その保護譲導体を逐次縮合せしめ、所望ならば、そのア
ミ／末端基を保護されたべブチド中間体をェステルもし
くはアミド誘導体に転化し、そして所望ならば、次に酸
を用いて塩に転換することにより製造することができる
。一般式ニの化合物の生体内で観察されたモルヒネ様作
用をＭｅｔーェンセフアリン及びモルヒネの効果に照合
して第１表に示す。

モルヒネの活性を１００と見なした。この試験はＤ’Ａ
ｍｏｍ及びＳｍｉｔｈの方法（「Ｊ．Ｐｈａｒｍ．ｍｅ
ｒ．」第７２蓋、７４頁（１処１））並びに Ｃｈｅｒ
ｍａｔ及 び Ｓｉｍｏｎ（「 Ｊ．ＰＭｒｍａｃｏｌ
．」（Ｐａｒｉｓ）、第６巻、４８９頁（１９７３王）
）の方法で実施した。これらの試験結果から、式皿のＭ
ｅｔーェンセフアリンに対照して、一般式〔１）の化合
物のモルヒネ様作用は生体内でも発現し、そして、これ
らの化合物の数種は参照物質として供したモルヒネの活
性すら凌ぐ活性を示すことが明らかである。

第１表本発明は下記の例を以つてより詳しく説明するが
、これらは、本発明を説明するためのものであり、いか
なる点でも保護の範囲を限定するものとして解釈される
ものではない。

これらの例では、温度は摂氏℃で与える。

Ｒｆ値 は シ リ カ ゲ ル （ Ｋにｓｅｌ繋Ｉ
Ｇ．Ｒｅａｎａｌ．Ｂｕ船ｐｅｓｔ）上の薄層クロマト
グラフィーで、以下の混合溶媒において測定した。１．
クロロホルムーメタノール （９：１）２．酢酸エチ
ルーピリジンー酢酸−水（２４０：２０：６：１１） ３．酢酸エチルーピリジン−酢酸−水 （１２０：２０：６：１１） ４．酢酸エチルーピリジン−酢酸−水 （６０：２０：６：１１） ５．酢酸エチルーピリジン−酢酸−水 （３０：２０：６：１１） これらの溶液は４０ｏｏの水溶上、減圧下で蒸発させた
。

前記べプチドのアミン酸分析はＪＬＣ一弘Ｎ型の分析機
で加水分解が完了した後（州ＨＣ１，２４時間、１１０
ｏ）に、実施した。例１ Ｌ−チロシル−Ｄ−アラニルーグリシル−Ｌ−フェニル
アラニルーＬーノルロィシンの製造第１工程：ペンジル
オキシカルボニル−Ｌ−フヱニルアラニルーＬーノルロ
イシンメチルヱステル Ｚ−Ｐｈｅ一ＯＴＣＰ（Ｊ．Ｐｉｅｓｓ及びＲ．Ａ．Ｂ
ｏｉｓｓｏ順ｓ「Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ」第４
６巻、１６０９頁（１９６３年））４．８夕及びＨ−Ｎ
１ｅ−ＯＭｅ．ＨＣ１（日．Ｍ．Ｆｌｏｗｅｒｓ及びＷ
．Ｓ．Ｒｅｉｔｈ「ＢｉＭｈｅｍ．Ｊ．」第５３巻、６
５７頁（１９５３牢））の２夕をピリジン１０の‘に溶
かし、次いでＮ−メチルモルホリン１．２の‘（１１ミ
リモル）を添加し、そして３時間放置した。

この反応混液を蒸発し、前記残留物を酢酸エチル及び水
の１：１混液５０の‘に溶解し、この有機相をＩＮ塩酸
及び水で洗浄し、次に硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て蒸発させた。この残留物をエーテルでこすり、炉適し
、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。収量：目的生成
物３．６夕（８５％）融点１２３一１２４ｑｏ；Ｒｆｌ
ｏ．８９−０．９３第２工程：ペンジルオキシカルボニ
ルーグリシル−Ｌーフエニルアラニル−Ｌーノ′レロイ
シンメチ′レヱステル Ｚ−Ｐｈｅ−Ｎ１ｅ−ＯＭｅ（例１の第１工程）５．５
５夕（１３ミリモル）をメタノール１００の‘に溶かし
、そしてパラジウム触媒の存在下で水添させた。

この反応の終了時（Ｒ妻０．２３−０．２５）にこの触
媒を炉去し、この溶液を蒸発し、そして残留物をピリジ
ン２５の上に溶かした。Ｚ−ＧＩｙ−ＯＴＣＰ（Ｊ．Ｐ
ｉｅｓｓ及びＲ．Ａ．ＢｏｉｓｓｏＭｓ；「Ｈｅｌｖ．
Ｃｈｉｍ．Ａｃね」第４６巻、１６０９頁（１９６３年
））４．６６夕（１２ミリモル）を添加し、この混合物
を３時間放置した。この反応混液を蒸発させ、残留物を
エーテルでこすり、炉遇し、エーテルで洗浄し、そして
乾燥した。収量：目的生成物５．２８夕（９１％）、融
点：１１０−１２０℃ Ｒ手０８０−０９０第３工程：
ペンジルオキシカルボニル−Ｌ−チロシルーＤーアラニ
ルーグリシル−Ｌ−フヱニルアラニル−Ｌ−ノルロ イシンーメチルエステル Ｚ−ＧＩｙ−Ｐｈｅ−Ｎ１ｅ一ＯＭｅ（例１の第２工程
）１．９３夕（４ミリモル）をメタノール３０舷に溶か
し、そしてパラジウム触媒の存在下で水素添加した。

反応の終了時（Ｒ多０．１０一０．２０）に、この触媒
を炉過し、この溶液を蒸発させ、そしてこの残留物をピ
リジン８肌‘に溶かした。Ｚ−Ｄ−ＡＩａ−ＯＴＣＰ（
その合成はＬ−異性体の合成と同一である ： Ｊ．Ｐ
ｉｅｓｓ 及 び Ｒ．ＡＢｏｉｓｓｏｎａｓ ：「Ｈ
ｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ」第４６巻、１６０９頁（
１９６３年））１．６夕（４ミリモル）を添加し、この
混合物を３時間放置した。この反応混液を蒸発させ、残
留物をエーテルでこすり、炉過し、エーテルで洗浄及び
乾燥した。こうして得られた生成物（Ｒ妻００７一０．
７０）をメタノール−水ージメチルホルムアミドの１：
１：１混液５０の‘に溶かし、そしてパラジウム触媒の
存在下で水素添加した。反応の終了時（Ｒ登０．２４−
０．２９）に、この触媒を炉過し、この溶液を蒸発させ
、そして残留物をピリジン８Ｍに溶かした。Ｚ−Ｔひ−
ＯＴＣＰ（Ｊ．Ｐｉｅｓｓ及びＲ．Ａ．則ｉｓｓｏｎａ
ｓ：「Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ」第４６巻、１６
０９頁（１９６３王））の１．７５夕（３．５ミリモル
）を添加し、この混合物を５時間放置した。この反応混
液を蒸発し、この残留物を酢酸エチル３０肌に溶かし、
水洗し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発した。
この残留物をエーテル及びｎ−へブタンの１：１混液で
こすり、炉遇し、そして同１：１混液で洗浄し、そして
乾燥した。収量：目的生成物の２．０夕（８０％）；融
点１９５０（１９０ｑｏで収縮した。）；Ｒ妻０．７３
−０．７８第４工程：ＬーチロシルーＤーアラニル−グ
リシルーＬーフエニルアラニルーＬ−ノルロイシン Ｚ−Ｔｙｒ一○−山ａ−ＧＩｙ−Ｐｈｅ−Ｎ１ｅ−ＯＭ
ｅ（例１の第３工程）１．１５夕（１．６ミリモル）を
メタノール４の‘及びアセトン２叫の濠液に懸濁させ、
次に指示薬としてチモールフタレィンの存在下で０．州
水酸化ナトリウムでけん化した。

アルカリ消費がゆっくりになったときに、この混液を水
１０泌で希釈し、そして酢酸エチル５の‘宛で３回振擁
した。この酢酸エチル相を蒸発したとき、保護されたペ
ンタプチドェステル０．３夕（２６％）が回収された。
この水相を０．州硫酸で酸性化し、この沈殿物質（Ｒ妻
０．２５−０．３５）を８０％酢酸５０泌に懸濁させ、
そしてパラジウム触媒の存在下で水素添加した。この反
応の進行中、この物質が溶解した。この反応の終了時に
触媒を炉遇し、この溶液を蒸発し、そして残留物も冷水
約４の‘でこすった。生じた結晶物質を炉過し、冷水で
洗浄し、そして乾燥した。収量：目的生成物０．４７夕
（７０％）；Ｒ；０．１９一０．２３。アミノ酸分析：
ＧＩｙ＝１．０；ＡＩａ＝１．０２：Ｎ１ｅ＝１．０２
；Ｔｙｒ＝０．９８；Ｐｈｅ＝１（標準基底）例２ Ｌ−チロシル−Ｄ−アラニルーグリシルーＬ−フエニル
アラニルーＬーノルロイシン メチルェステル塩酸塩の
製造Ｚ−Ｔｙｒ−○−Ｎａ−ＧＩｙ−Ｐｈｅ−Ｎ１ｅ−
ＯＭｅ（例１の第３工程）の０．３６夕（０．５ミリモ
ル）を８０％酢酸３０の‘に懸濁し、そして、パラジウ
ム触媒の存在下で水素添加した。

反応の終了時にこの触媒を炉過し、この溶液を蒸発させ
、そしてこの残留物をＩＮメタノール性塩酸１机に溶か
し、次にエーテルで希釈した。この沈殿生成物を炉過し
、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。収量：目的のペ
ンタベプチドェステル塩酸塩０．３夕（９３％）Ｒ；：
０．５５一０．６０例３ Ｌ−チロシル−Ｄ−メチオニルーグリシル一Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌーノルロイシンの製造Ｚ−ＧＩｙ−Ｐｈ
ｅ−Ｎ１ｅ−ＯＭｅ（例１の第２工程）１．８夕（３．
７ミリモル）をメタノール３０の【に溶かし、そしてパ
ラジウム触媒の存在下で水素添加した。

反応の終了時（Ｒき０．１０一０．２０）に、この触媒
を炉過し、そしてこの溶液を蒸発させた。この残留物を
ピリジン４のに溶かし、次いで８Ｘ−Ｄ− Ｍｅｔ −
ＯＴＣＰ（ Ｗ．Ｂｒｏａｄ ｄｅｎｔ 外：「Ｊ．
Ｃｈｅｍ．Ｓ比．」１９６７，２６３２）１．５６夕（
３．６５ミリモル）を添加し、そしてこの溶液を５時間
放直した。この反応混液を蒸発し、この残留物をェーブ
ル及びｎ−へブタン１：１の混液でこすり、炉遇し、前
記混液で洗浄し、そして乾燥した。こうして得られた生
成物（Ｒき０．７０一０．７５）を酢酸エチル中に州塩
酸５の【と３ぴ合間放置し、次いでｎ−へブタンで希釈
し、沈殿を炉過し、ｎーヘプタンで洗浄し、そして水酸
化カリウムの存在下で真空乾燥した。得られた生成物（
１．５タ：Ｒ字０．１７−０．２７）をピリジン２舷及
びジメチルホルムアミド２のとの混液に懸濁させた。Ｂ
比−Ｔｙｒ−ＯＴＣＰ（Ｄ．ＡＪｏｎｅｓ外：「Ｊ．○
ｒｇ．Ｃｈｅｍ．」第３８巻、２８６５頁１９７３手）
）１．６夕（３ミリモル）及びＮーメチルモルホリン０
．７Ｍ（６ミリモル）を添加し、この混合物を添加した
物質が溶解するまで蝿拝し、そして次に一晩放置した。
この反応混液を真空下で濃縮し、そして酢酸エチル３０
泌及び０．州硫酸３０の‘で希釈した。この有機相を０
．州硫酸で、そして水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾
燥し、そして蒸発した。この残留物をアセトン５の‘に
溶かし、そして指示薬としてチモールフタレィンの存在
下ＩＮ水酸化ナトリウムでけん化した。この反応の終了
時に、この溶液を０．州硫酸で酸性化し、そして酢酸エ
チルで振浸した。この酢酸エチル相を蒸発させ、次に酢
酸エチル中のが塩酸１０凧‘を残留物上に注ぎ、そして
この混合物を燈拝した。３０分後、生じた懸濁液を水１
０の‘で希釈し、そしてこの水相をＮ−メチルモルホリ
ンで中和した。

冷却時に、沈殿した結晶を炉過し、冷水で洗浄し、そし
て乾燥した。収量：目的ペンタベプチド１．１３夕（６
０％）Ｒ葦０．３一０．４ アミノ酸分析：ＧＩｙニ１
．０；Ｍｅｔニ０．職；Ｎ１ｅニ１．０；Ｔの＝０．９
６；Ｐｈｅ＝１（標準基底）例４ ＬーチロシルーＤーアラニルーグリシル一Ｌ−フェニル
アラニルーＬーィソロイシンの製造第１工程：グリシル
−ＬーフェニルアラニルーＬーイソロイシンＨ−Ｐｈｅ
−ｌｉｅ−ＯＨ（Ｊ．Ｔ．Ｈｉｌｌ及びＷ．Ｆ．Ｄ皿ｎ
：「Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．」第１２巻、７３７頁（１
９６ｇ王））１．９５夕（７ミリモル）をピリジン１０
の‘に懸濁させ、次いでトリェチルアミン０．雛私（７
ミリモル）及びＺ−ＧＩｙ−ＯＴＣＰ２．７２夕（７ミ
リモル）を添加した。

添加した物質が溶けるまで混液を燈拝し、そして次に−
晩放直した。前記反応混合物を蒸発し、この残留物を酢
酸エチル５０の‘及び同量の０．印硫酸に溶解し、水相
が２−３の町値を得るようにした。この有機相を水で洗
浄し、次いで溶質として存在するＮ−ペンジルオキシカ
ルボニルべブチドを５％炭酸水素ナトリウム溶液２０泌
宛３回で抽出した。合併した炭酸水素ナトリウム抽出物
を０．州硫酸で酸性化し、沈殿したべプチドを酢酸エチ
ルで抽出し、そしてこの酢酸エチル溶液を蒸発した。こ
の残留物（Ｒき０．５−０．６）をメタノール６０の‘
に溶かし、そして触媒としてパラジウムの存在下で水素
添加した。前記反応の終了時に触媒を炉過し、酢酸で洗
浄し、炉液を洗浄液と合併し、そして蒸発した。残留物
をエーテルでこすり、炉過し、エーテルで洗浄し、そし
て水酸化カリウムの存在下で真空乾燥した。収量：目的
トリベプチド１．８７夕（８０％）；Ｒ；０．３５一０
．４５第２工程：Ｄ−ァラニルーグリシル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−ＬーイソロイシンＨ−ＧＩｙ−Ｐｈｅ−ｎ
ｅ−ＯＨ（例４の第１工程）１．磯夕（５ミリモル）を
ピリジン５の‘に懸濁させ、次いでトリェチルアミン０
．７の上（５ミリモル）及びＺ一〇一山ａ−ＯＴＣＰ２
．０２夕（５ミリモル）を添加し、添加した物質が溶け
るまで燈拝し、そして一瞬放置した。

この反応混液を第１工程に記載の方法で処理した。得ら
れた蒸発残留物（Ｒき０．５０一０．５５）を８０％酢
酸５０の‘に溶かし、そして触媒としてのパラジウムの
存在下で水素添加した。この反応の終了時に触媒を炉遇
し、そして酢酸で洗浄した。この酢酸溶液を合併し、蒸
発し、エーテルでこすり、炉過し、そして水酸化カリウ
ムの存在下で真空乾燥した。収量：目的のテトラベプチ
ド１．７夕（滋％）；Ｒき０．１０−０．１５第３工程
：Ｌ−チロシルーＤ−アラニルーグリシル−Ｌーフヱニ
ルアラニル−Ｌ−イソロイシン Ｈ−Ｄ−ＡＩａ−ＧＩｙ−Ｐｈｅ−ｌｉｅ−ＯＨ（例４
の第２工程）１．２２夕（３ミリモル）をピリジンに懸
濁し、次いでトリェチルアミン０．４２泌（３ミリモル
）及びＺ−Ｔｙｒ一ＯＴＣＰＩ．４８夕（３ミリモル）
を添加し、添加した物質が溶けるまで蝿拝し、そして一
晩放置した。

この反応混液を第１工程に記載した方法で処理した。得
られた蒸発残留物（Ｒき０．５５−０．６０）を８０％
酢酸５０Ｍに溶かし、そして触媒としてのパラジウムの
存在下で水素添加した。反応の終了時にこの触媒を炉遇
し、そして酢酸で洗浄した。この酢酸溶液を合併し、蒸
発し、エーテルでこすり、炉遇し、エーテルで洗浄し、
水酸化カリウムの存在下で真空乾燥した。収量：目的の
ペンタベプチド１．４夕（８０％）；Ｒき０．０８−０
．１２、アノ酸分析：ＧＩｙ＝１．０：山ａ＝１．０：
Ｎ１ｅ＝１．０２；Ｔｙｒ＝０．９６；Ｐｈｅ＝１（標
準基底）例５ＬーチロシルーＤーアラニルーグリシル−
Ｌ−フェニルアラニル−Ｌープロリンの製造第１工程：
グリシル−Ｌ−フェニルアラニル−ＬープロリンＨ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（Ｓ．Ｂａ触ｓｚ及びＴ．いｚａｒ
：「ＡｃｔａＣｈｉｍ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．Ｈ側ｇ．」
第４８巻、１１１頁（１９６６王））５．２５夕（２０
ミリモル）をピリジン２０のとに懸濁させ、次いでトリ
ェチルアミン２．８のと（２０ミリモル）及びＺ−ＧＩ
ｙ−ＯＴＣＰ７．７７夕（２０ミリモル）を添加し、こ
の物質が溶けるまで鷹拝し、そして一晩放置した。

この反応混液を例４の第１工程に記載した方法で処理し
た。蒸発残留物として得られた生成物（Ｒ多０．５−０
．６）をメタノール１００の‘に溶かし、そして触媒と
してパラジウムの存在下で水添した。反応の終了時にこ
の触媒を炉去し、メタノールで洗浄し、次にメタノール
溶液を合併し、そして蒸発した。この残留物をェーナル
で結晶化し、炉遇し、エーテルで洗浄し、そして乾燥し
た。収量：目的のトリベブチド５．４３夕（８５％）：
Ｒ；０．３１−０．３８第２工程：Ｄーアラニルーグリ
シル−ＬーフェニルアルニルーＬープロリンＨ−ＧＩｙ
−Ｐｈｅ−Ｐｍ−ＯＨ（例５の第１工程）３．２夕（１
０ミリモル）をピリジン１０泌に懸濁させ、次いでトリ
ェチルアミン１．４の‘（１０ミリモル）及びＺ−Ｄ−
山ａ−ＯＴＣＰ４．０３夕（１０ミリモル）を添加し、
そしてこの物質が溶解するまで蝿拝して一晩放置した。

この反応混合物を例４の第１工程に記載の方法で処理し
た。得られた蒸発残留物（Ｒき０．４２−０．５２）を
メタノール８０私に溶かし、そして触媒としてのパラジ
ウムの存在下で水素添加した。この反応の終了時に前記
触媒を除去し、メタ／ールで洗浄し、次いでこのメタノ
ール性溶液を合併し、そして蒸発した。前記残留物をエ
ーテルでこすり、炉過し、エーテルで洗浄しトそして乾
燥した。収量：目的のテトラベプチド３・２夕（８２％
）Ｒさ。‐〇７−。‐１１第３工程：ペンジルオキシカ
ルボニル−Ｌ−チロシルー○ーアラニルーグリシル−Ｌ
−フエニルアラニルーＬープロリ ン Ｈ−○−ＡＩａ−ＧＩｙ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（例５
の第２工程）３．１２夕（８ミリモル）をピリジン１５
の‘に懸濁し、次いでトリェチルアミン１．１２の上（
８ミリモル）及びＺ−Ｔの−ＯＴＣＰ３．９５夕（８ミ
リモル）を添加し、そしてこの物質が溶けるまで燈拝し
、次いで一晩放置した。

この反応混合物を例４の第１工程に記載した方法で処理
した。蒸発残留物として縛られた生成物をェ−テルでこ
すり、炉過し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した。収
量：保護された目的ペンタベプチド４．４夕（８０％）
Ｒ妻。‐３一。‐４第４工程：Ｌ−チロシル−Ｄ−アラ
ニルーグリシル−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−プロリン メタノール４０の‘及びジメチルホルムアミド１０秋の
濃液中のＺ−Ｔｙｒ−Ｄ−ＡＩａ−ＧＩｙ−Ｐｈｅ−Ｐ
ｒｏ−ＯＨ（例５の第３工程）２．０６夕（３ミリモル
）溶液を触媒としてのパラジウムの存在下で水素添加し
た。

反応の終了時にこの触媒を炉遇し、メタノール及びジメ
チルホルムアミドの１：１鷹液で洗浄し、合併した溶液
を蒸発し、この残留物をエーテルでこすり、炉過し、エ
ーテルで洗浄し、乾燥し、エタノール４地中で再溶解し
、そして酢酸エチルで沈殿させた。この沈殿物を炉過し
、酢酸エチルで洗浄し、そして乾燥した。収量：目的の
ペンタベプチド１．１６夕（７０％）；Ｒ；０．３一０
．も アミノ酸分析：Ｐｍ＝１．０２：ＧＩｙ＝１．０
；ＡＩａ＝０．９８；Ｔｙｒ＝１．０；Ｐｈｅ＝１（標
準基底）。例６Ｌーチロシル−Ｄーアラニルーグリシル
−Ｌ−フエニルアラニル−Ｌ−プロリン エチルアミド
の製造Ｚ−ＴＭ一Ｄ−ＡＩａ−ＧＩｙ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ
−ＯＨ（例５の第３工程）０．７夕（１ミリモル）をジ
メチルホルムアミド２の‘に溶かし、次いでエチルアミ
ン塩酸塩０．１夕（１２４ミリモル）、トリェチルアミ
ン０．１７の【（１．２４ミリモル）及びジシクロヘキ
シル−カルボジィミド０．２１夕（１ミリモル）を添加
した。

この反応濠液を１日放置し、炉過し、そして酢酸エチル
３０泌で希釈した。この溶液を０．州硫酸、水、５％炭
酸水素ナトリウム溶液及び水で洗浄し、次いで乾燥し、
そして蒸発した。この蒸発残留物（Ｒ葦０．８０−０．
８５）をメタノール３０Ｍに溶かし、そして触媒として
のパラジウムの存在下で水素添加した。この反応の終了
時に、前記触媒を炉過し、この溶液を蒸発し、エーテル
でこすり、炉適し、エーテルで洗浄し、そして乾燥した
。収量：目的のペンタベプチド０．４３夕（７５％）：
Ｒ字０．３４一０．４も例７ Ｌーチロシル−ＤーメチオニルーグリシルーＬーフェニ
ルアラニルーＬ−プロリン塩酸塩の製造Ｈ−ＧＩｙ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（例５の第１工程）の０．９６夕（
３ミリモル）をピリジン５の‘に懸濁させ、次いでトリ
ェチルアミン０．４２の【（３ミリモル）及び靴ｃ−Ｄ
−Ｍｅｔ−ＯＴＣＰＩ．２７の【（３ミリモル）を添加
し、この物質が溶けるまで縄拝し、そして一晩放置した
。

この反応混液を例４の第１工程に記載した方法で処理し
た。次いで、酢酸エチル中のが塩酸１０の‘を蒸発残留
物として得た物質（Ｒ亭０．３０−０．３５）上に注ぎ
、そしてこの混合物を蝿拝した。３０分後、この反応混
液をｎーヘプタンで希釈し、炉遇し、ｎーヘプタンで洗
浄し、かつ水酸化カリウムの存在下で真空乾燥した。

こうて得られた生成物（Ｒ；０．１６−０．２４）をピ
リジン５の‘に懸濁させ、次いでトリェチルアミン０．
８４の‘（６ミリモル）及びＢＭ一ＴＭ−ＯＰＣＰＩ．
３２夕（２．５ミリモル）を添加し、この物質が溶ける
まで縄拝し、そして一晩放置した。この反応濠液を例４
の第１工程に記載した方法で処理した。この蒸発残留物
を酢酸エチル中のが塩酸１０の‘に溶かし、３び分間鷹
拝し、酢酸エチル１０の‘で希釈し、炉適し、酢酸エチ
ルで洗浄し、そして乾燥した。収量：目的のペンタベプ
チド塩酸塩１．１４夕（７０％）；Ｒ；０．３５一０．
４５ アミノ酸分析：Ｐｒｏ＝０．９８：ＧＩｙ＝１．
０；Ｍｅｔ＝０．９５：Ｔｙｒ＝１．０；Ｐｈｅ＝１（
標準基底）例８ Ｌ−チロシル−Ｄ−ノルロイシルーグリシル−Ｌーフェ
ニルアラニル−Ｌ−プロリン塩酸塩の製造日一ＧＩｙ−
Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（例５の第１工程）０．９６夕（
３ミリモル）を出発原料とし、例７に記載の操作を実施
したが、ただしＢに−Ｄ−Ｍｅｔ−ＯＴＣＰＩ．２７夕
の代わりに、Ｂｏｃ−Ｄ−Ｎ１ｅ−ＯＮＰ（Ｒ．Ｒｏｃ
ｃｈｌ外：「Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．」第９１巻
、４９２頁（１９６ｇ王））１．０６夕（３ミリモル）
を用いた。

収量：目的のペンタベプチド塩酸塩１．１８夕（７５％
）。アミノ酸分析：Ｐｒｏ＝１．０：ＧＩｙ＝１．０：
Ｎ１ｅ＝１．０５：Ｔｙｒ＝０．職；Ｐｈｅ＝１（標準
基底）例９Ｌ−チロシル−○ーメチオニルーグリシルー
ＬーフエニルアラニルーＬープロリンエチルアミドの製
造第１工程：グリシル−Ｌ−フェニルアラニルーＬープ
ロリン エチルアミド オキサレート Ｐｒｏ−ＮＨ−Ｅｔ（Ｓ．Ｓｈｉｎａ鞍ｗａ及びＭ．Ｆ
ｕｉｉｎｏ：「Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂ血．」第２３
巻、２２９頁（１９７５年））３．７夕（１３ミリモル
）をメタノール５０机上に溶かし、そしてパラジウム触
媒の存在下で水素添加した。

この反応の終了時（Ｒき０．２一０．３）にこの触媒を
炉過し、メタノールで洗浄し、このメタノール性溶液を
蒸発し、そしてこの残留物をジメチルホルムアミド１０
の‘に溶かした。Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨ３．９夕（１３ミリ
モル）、１−ヒドロキシベンズトリアゾール１．７５夕
（１３ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジイミド
２．７夕（１３ミリモル）を添加し、この反応混合物を
一晩放遣し、そして次に蒸発した。この残留物を酢酸エ
チル５０羽に熔解し、そして、５％炭酸水素ナトリウム
溶液、水、０．州硫酸及び再び水で逐次洗浄した。この
有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発した。
得られた生成物（Ｒ妻０．６３−０．６８）をメタノー
ル５０私に溶かし、そして触媒としてのパラジウムの存
在下で水素添加した。この触媒を炉過し、そしてメタノ
ール性溶液を蒸発した。この残留物（Ｒ妻０．１一０．
２）をピリジンｌｏｗ‘に溶かし、次いでＺ−ＧＩｙ−
ＯＴＣＰ２．０９夕（１０ミリモル）を添加した。この
反応混液を一晩放置し、次いで蒸発した。この蒸発残留
物を酢酸エチル５０泌に溶かし、０．州硫酸で洗浄し、
次いで、この有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て蒸発した。この残留物をメタノール５０の‘に溶かし
、そして触媒としてのパラジウムの存在下で水素添加し
た。この反応の終了時にこの触媒を炉過し、そしてこの
溶液を蒸発させた。この蒸発残留物をエタノール２の【
及び酢酸エチル２の‘の混液に溶かし、次いで袴酸０．
９夕（１０ミリモル）を添加し、そしてこの混液を酢酸
エチル５０私で希釈した。この沈殿生成物を炉過し、酢
酸エチルで洗浄し、そして乾燥した。収量：目的のトリ
ベプチド ェチルアミド オキサレート２．７夕（６２
％）融点：９８一１０００；Ｒ；０．４−０．５第２工
程：Ｌ−チロシル−Ｄーメチルオニルーグリシル−Ｌ−
フエニルアラニルーＬ−プロリンエチルアミド 前記トリベプチド ェチルアミド オキサレート（例９
の第１工程）０．９夕（２ミリモル）をピリジン３舷に
溶かし、次いでＢ比−Ｄ一Ｍｅｔ−ＯＴＣＰＯ．８６夕
（２ミリモル）及びトリェチレンアミン０．５６の‘（
４ミリモル）を添加した。

この反応混液を一晩放置し、次いで蒸発し、酢酸エチル
３０の‘に溶かし、０．州硫酸で洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、そして蒸発した。この残留物（Ｒ客０．
８０‐０．８５）を酢酸エチル中のが塩酸１０の上と共
に放置し、３０分後、ｎーヘプタン３０泌で希釈し、生
じた沈殿を炉過し、ｎーヘプタンで洗浄し、そして水酸
化カリウムの存在下で真空乾燥した。得られた生成物は
ピリジン５の‘に溶け、そして＆ｃ−ＴＭ−ＯＰＣＰＩ
．０６夕（２ミリモル）及びトリェチルアミン０．５６
の‘（４ミリモル）を添加した。この反応混合物を一晩
放置し、次いで蒸発し、酢酸エチル５０地中に溶解し、
０．州硫酸で洗浄し、硫残ナトリウム上で乾燥し、そし
て蒸発した。この残留物（Ｒ多０．８５−０．９０）を
トリフルオロ酢酸３の‘に溶解し、そして３０分間放置
した。沈殿を含むこの溶液を蒸発し、そして残留物を酢
酸エチル及びベンゼンの１：１混液でこすった。得られ
た生成物を１０％炭酸ナトリウム溶液５の‘及び酢酸エ
チル５０泌の混液に溶かした。この水相を酢酸エチル１
０泌宛３回で振渇し、合併した酢酸エチル溶液を硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、そして蒸発した。この蒸発残留物
をｎーヘプタン及び酢酸エチルの１：１混液でこすり、
炉過し、この濠液、次いでｎーヘプタンで洗浄し、そし
て乾燥した。収量：目的のペン夕べプチドヱチルアミド
１．０２夕（８０％）；Ｒき０．４５一０．５５。アミ
ノ酸分析：Ｐｍ＝１．０：ＧＩｙ＝１．０：Ｍｅｔ＝０
．班：Ｔｙｒ＝１．０２；Ｐｈｅ＝１（標準基底）。例
１０ ＬーチロシルーＤ−メチオニル−グリシル−Ｌ−フェニ
ルアラニル−Ｌープロリンアミドの製造Ｈ−ＧＩｙ−Ｐ
ｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（例５の第１工程）０．９６夕（３
ミリモル）をピリジン５のに懸濁させ、次いでトリェチ
ルアミン０．４２羽（３ミリモル）及びＢＸ−Ｄ−Ｍｅ
ｔ−ＯＴＣＰＩ．２７夕（３ミリモル）を添加し、そし
てこの物質が溶けるまで燈拝した。

この反応混液を一晩放置した後、例４の第１工程に記載
の方法で処理した。酢酸エチル中のが塩酸１０の‘を取
得した蒸発残留物（Ｒ琴０．３０−０．３５）に注ぎ、
この混合物を蝿拝した。３０分後、この反応混合物をｎ
−へブタンで希釈し、炉過し、ｎーヘプタンで洗浄し、
そして水酸化カリウムの存在下で真空乾燥した。

こうして得られた生成物（Ｒき０．１６一０．２４）を
ピリジン５叫に懸濁させ、次いでトリェチルアミン０．
８４夕（６ミリモル）及びＢＭ−ＴＭ−ＯＰＣＰＩ．３
２夕（２．５ミリモル）を添加し、そしてこの物質が溶
けるまで蝿拝した。この反応を一晩放置して、例４の第
１工程に記載の方法で処理した。蒸発残留物をｎ−へブ
タンでこすり、炉過し、ｎ−へブタンで洗浄し、そして
乾燥した。得られたＢｏｃ−ＴＭ−Ｄ−Ｍｅｔ−ＧＩｙ
−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＨ（Ｒ；０．６０一０．６６）を
ジメチルホルムアミド５の【にに溶かし、次いでジシク
ロヘキシルーカルボジイミド０．５２夕（２．５ミリモ
ル）及び１ーヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニウ
ム塩０．４夕（２．５ミリモル）を添加した。（後者は
以下のように調製した。即ち、１−ヒドロキシーベンゾ
トリアゾールの濃水酸化アンモニウム水溶液（０．５多
／の【）をアセトンで希釈し、次いで沈殿した結晶を炉
過し、アセトンで洗浄し、そして乾燥した。）アミド化
用の反応混液を一晩放置し、炉過し、蒸発し、蒸発残留
物を塩化メチレン中に溶かし、５％炭酸水素ナトリウム
溶液で洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て蒸発させた。この蒸発残留物（Ｒ三０．５３−０．班
）をトリフルオロ酢酸１０の‘に溶解し、室温で３０分
間放置し、次いで蒸発させ、そしてこの残留物（Ｒ；０
．５０一０．６０）を水酸化カリウムの存在下で真空乾
燥させた。こうして得られた生成物はクロロホルム及び
ｎーブタノールの３：１混液３０一４０の‘及び水５−
７の‘に溶かした。この水相を固体の炭酸水素ナトリウ
ムで中和し、クロロホルム及びｎ−ブタノールの前述混
液で抽出し、次いで合併した有機相を蒸発し、そしてこ
の残留物をｎ−へブタンでこすった。収量：目的生成物
１．２５夕。Ｄ′Ａｍｏｍ及びＳｍｉ比：（「Ｊ．Ｐｈ
ａｒｍ．Ｔｈｅｒ．」第７２巻、７４頁（１９４１年）
）並びにＣｈｅ【ｍａｔ及びＳｍｉｔｈ：（「Ｊｆｈａ
皿ａｃｏｌ」（Ｐａｒｉｓ）第６巻、４８９頁（１９７
３王））の方法によって実施した試験では生体内でモル
ヒネの約５“音以上活性であった。アミノ酸分析：Ｐｒ
ｏ＝１．０；ＧＩｙ＝１．０：Ｍｅｔ＝１．０：Ｔｙｒ
＝０．９８：Ｐｈｅ＝１（標準基底）。例１１Ｌーチロ
シルーＤーアラニルーグリシル−Ｌ−フェニルアラニル
−Ｌ−プロリンアミドの製造Ｚ−ＴＭ−Ｄ−ＡＩａ−Ｇ
Ｉｙ−Ｐｈｅ一Ｐｒｏ−ＯＨ（例５の第３工程）２．０
６夕（３ミリモル）をジメチルホルムアミド５机に溶か
し、次いで１ーヒドロキシベンゾトリアゾールアンモニ
ウム塩０．４６夕（３ミリモル）及びジシクｏヘキシル
ーカルボジィミド０．６２夕（３ミリモル）を加えた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（I） Ｔｙｒ−Ａ−Ｇｌｙ−Ｐｈｅ−Ｂ（１） 〔式中、Ａは−Ｄ−Ａｌａ−、−Ｄ−Ｍｅｔ−又は−Ｄ
   −Ｎｌｅ−であり、そしてＢは−Ｎｌｅ−ＯＨ−、−Ｎ
   ｌｅ−Ｏ−Ｍｅ、−Ｉｌｅ−ＯＨ、−Ｐｒｏ−ＯＨ、Ｐ
   ｒｏ−ＮＨ＿２又はＰｒｏ−ＮＨ−Ｅｔ（ここで、Ｄ−
   ＡｌａはＤ−アラニン、Ｄ−ＭｅｔはＤ−メチオニン、
   Ｄ−ＮｌｅはＤ−ノルロイシン、ＮｌｅはＬ−ノルロイ
   シン、ＩｌｅはＬ−イソロイシン、ＰｒｏはＬ−プロリ
   ンの残基をそれぞれ表わし、そしてＭｅはメチル基、Ｅ
   ｔはエチル基をそれぞれ表わす）である、〕で表わされ
   るペンタペプチド及びその塩。 ２ Ｌ−チロシル−Ｄ−メチオニル−グリシル−Ｌ−フ
   エニルアラニル−Ｌ−プロリンアミドである特許請求の
   範囲第１項記載のペンタペプチド。