JPS6019300B2 - ベンズイミダゾ−ル化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規ペンズィミダゾール化合物、さらに詳しく
は、５ーシクロヘキシルチオ−２ーカルボメトキシアミ
ノベンズイミダゾールならびにこのペンズィミダゾール
を用いる新規駆虫方法および駆虫用組成物に関する。

本発明の化合物はペンズィミダゾール核の５位にシクロ
ヘキシル基を有することにより特徴づけられる。従来か
ら、ある種のペンズ−置換および非置換２ーカルボアル
コキシアミノベンズイミダゾールが駆虫作用を有するこ
とが示されている（米国棒許第３５７４８４５号および
第３６８２９５２号参照。

）とりわけ、該米国特許第３６８２９５２号の第１欄、
４０行には、本発明化合物の該新規置換基に近い環置換
基として低級アルキルチオまたは低級アルコキシが示さ
れている。しかし、シクロアルキルを含む核置換基につ
いては何ら開示されていない。本発明者らは、５位にシ
クロヘキシルチオ置換基を有する２−カルボメトキシベ
ンズィミダゾール化合物の活性が鎖状アルキルチオまた
はアルコキシ基を有する化合物よりも著しいことを見出
した。

本発明の５ーシクロヘキシルチオ−２−カルボメトキシ
アミノベンズイミダゾールは式：で示される。

式〔１〕の化合物の２−カルボメトキシアミノは他の力
ルボアルコキシアミノ基とすることもできるが、この単
純なカルボメトキシ化合物に比べてほとんど利点はない
（例えば、米国特許第３６８２９５２号では、該２ーカ
ルポアルコキシアミノ基のァルキル基として、炭素数１
〜６の低級アルキル、炭素数３〜１０のシクロアルキル
を包含するシクロアルキル、炭素数２〜１０の直鎖また
は分枝鎖ァルケニル、炭素数２〜１０の直鎖または分枝
鎖アルキル、フェニル、ナフチルを挙げている）。

本発明の化合物は、出発物質として公知のメルカプタン
を用いる米国特許第３腿２９５２号の方法または本明細
書に記載の方法に従って製造され、使用される。好まし
い合成法は４ーシクロヘキシルチオ一ｏ−フエニレンジ
アミンを、シアナミドとクロロギ酸メチルから得られる
シアノカルバミン酸メチルと反応させることである。該
ペンズィミダゾールの形成は、通常、アルカリ金属の水
酸化物または炭酸塩のようなアルカリの存在下、水相溶
性溶媒系中で行なう。もっとも有用な溶媒系はアセトン
、メタノール、エタノール、ピリジン、ジメチルスルホ
キシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド
などである。この反応は室温から反応混合液の沸点また
は溶媒の沸点が高い場合は蒸気温度までの温度範囲で行
なう。該シクロヘキシルチオ化合物のすぐれた活性はヒ
ツジにおける線虫類に対するテストにおいて、該化合物
が１５の９／ｋ９の経口投与で９９．７％のへモンクス
．コントルタス（Ｈａｅｍｏｎｃｈｕｓｃｏｎｔｏｎｕ
ｓ）を駆虫する事実によって示される。

式〔１〕の化合物は有用な全般的な駆虫作用、すなわち
、成熟および未成熟寄生形態を含め、溢血動物の広範な
寄生虫に対しての活性を有する。

ことに、該化合物は宿主動物に対する毒性が低く、経済
的に重要な動物の腸管の種々の寄生虫感染に対して高い
活性を有している。例えば、該化合物は、一般に、実験
用マウスの駆虫、とりわけ、シフアシア・オブベラタ（
Ｓｙｐｈａｃｉａｏｌｖｅｌａね）およびアスピクラリ
ス・テトラプテラ（Ａｓｐｊｃｕｌａｒｉｓｔｅｔｒａ
ｐにｒａ）（マウス蟻虫）、ネマトスピロイデス・デユ
ビス（Ｎｅｍａｔｏｓｐｉｒｏｉｄｅｓｄ肋ｉｓ）（マ
ウス錨虫）およびアスカリス・スウム（Ａｓｃａｎｓｓ
ｕｍｍ）の遊走世代の駆虫に有効である。

他の感染しやすい寄生虫には、通常、ィヌにみられるト
キソカラ・カニス（Ｔｏ刈ｃａ的ｃａｎｉｓ）がいる。

また、この宿虫の寄生虫にはアンシロストマ・力ニウム
（Ａｎｃｙｌｏｓｔｏｍａｃａｎｉｍｍ）、トリクリス
・バルピス（Ｔｒｉｃｈｕｒｉｓｖ山ｐｉｓ）（鞭虫）
およびフイサラプテラ・ヱス・ピイ（Ｐｈｙｓａｌａｐ
ｒｅねｓｐｐ．）がいる。

該化合物はァスカリス・スゥムの遊走世代のようなブタ
の寄生虫にも有効で、寄生虫性肺炎を予防する。式〔１
〕の化合物は、ヘモンクス・コントルタス、オステルタ
ジア・エス・ピイ（○ｓｔｅｎａｇｉａｓｐｐ．）、ト
リコストロンギルス・エス・ピイ（Ｔｒにｈｏｓｔｒｏ
ｎｇｙｌｕｓｓｐｐ．）、ネマトジルス・エス・ピイ（
Ｎｅｍａｔｏｄｉｒｕｓｓｐｐ．）、トリクリス・オビ
ス（Ｔｒｉｃｈ虻ｉｓｏｖｉｓ）、コーベリア・エス・
ピイ（Ｃｏｏｐｅｎａｓｐｐ．）およびストロンギロイ
デス・パピロサス（Ｓｔｒｏｎ鋤ｌｏｉｄｅｓ ｐａｐ
ｍｏｓｕｓ）のようなヒツジにおける胃腸寄生虫に対し
て非常に有効である。

ブノストマム・トリゴノセフアルム（Ｂ肌ｏｓｔｏｍｕ
ｍｔｒｉ籾ｎ比ｅｐｈａｌｕｍ）およびオエソフアゴス
トマム・エス・ピイ（戊ｓｏｐｈａ趣ｓｔｏｍ山 ｍｓ
ｐｐ．）も他の重要なヒツジの寄生虫である。

体重の少ない動物は数の９以下の単位投与量で治療でき
るが、反すう動物のような体重の多い動物はそれに比例
して数夕までの多量の単位投与量を必要とする。

好ましくは、投与する動物の体重に基いて１日１回投与
する。該成分の投与量は体重にもよるが、通常、１日当
り、約１〜１００の９／ｋ９の範囲である。ヒツジにお
ける線虫感染では、約１〜２５の９／ｋｇで腸管中の寄
生虫の実質的に全てを駆虫しうる。本質的に、式〔１〕
の化合物は公知のパーベンダゾールより低用量で活性で
ある。なお、式〔１〕の化合物を２００、４４７、１０
００、２２３９および５０１２の９／ｋｇ体重の投与レ
ベルでアルピノ・ラットに飼料と共に９日間経口投与し
たが、死亡例はなく、体重の増加が認められ、該化合物
が非常に低毒性であることが示された。実用には、式〔
１〕の構造の活性化合物を、通常、非毒性の坦体と共に
処方して駆虫用組成物とする。

かかる組成物も本発明範囲のものである。担体としては
、経口摂取できる該活性成分用の容器、例えば、ハード
もしくはソフトゼラチンカプセルでよく、また、通常の
医薬製剤に用いられるような医薬稀釈剤もしくは賦形剤
、例えば、トウモロコシ澱粉、白陶土、乳糖、ショ糖、
リン酸カルシウム、ゼラチン、夕ルク、ステアリン酸、
ステアリン酸マグネシウム、デキストリン、寒天、ペク
チンまたはアカシアでもよい。液体担体の例としては、
落花生油、オリーブ油、ゴマ油および水が挙げられる。

同様に、担体または稀釈剤には、モノステアリン酸グリ
セリルもしくはジステアＩＪン酸グリセリルの単独また
はワックスとの併用のような遅延物質も包含される。種
々の剤形を採用することができる。

すなわち、固体担体を用いる場合、錠剤、ハードゼラチ
ンカプセル入りまたはトローチもしくはロゼンジとする
ことができる。固体挺体の量は広範に変えることができ
るが約２５のｏ〜約３夕が好ましい。液体担体を用いる
場合、ソフトゼラチンカプセ入り、アンプル入りまたは
懸濁液とすることができる。該組成物は、いよいよ経口
投与に通した形態にされ、そのため、液体、例えば、水
、落花生油のような油または他の液体中の乳液、溶液ま
たは懸濁液にすることができる。

有利には、該組成物は所望の投与法に通した投与単位形
にされる。

例えば、経口投与用には、懸濁液、錠剤、パック入り粉
末、丸薬またはカプセル入り粉末とすることができる。
各投与単位中の活性成分の量は各治療投与に必要な単位
量またはその倍数量とする。前記のごとく、式〔１〕の
化合物は全般的な駆虫作用を有し、したがって、本発明
の重要な態様の１つは式〔１〕の駆虫作用を有する化合
物の非毒性有効量を、一般に、前記のような医薬もしく
は獣医薬組成物の形で、通常、経口的に動物に投与する
ことからなる動物の寄生虫感染症の治療方法を提供する
ことである。

通常、１日の投与量は、宿主の体重および摂生にもよる
が、約１〜約３００の９′ｋ９、好ましくは、約３〜５
０の９／ｋ９である。１日１回の投与が好ましいが、所
望により前記の５投与単位まで投与してもよい。

したがって、１日の投与量は投与単位量に一致する。錠
剤を用いる場合、該錠剤はメタクリル酸メチルで被覆し
て腸熔皮、すなわち、胃液には実質的に不落性であるが
、腸液には実質的に可溶な被膜を形成させてもよい。

得られた組成物は、通常、感染もしくは感染しやすい宿
王の治療または予防のために１日１〜５回経口投与する
。つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する
が、これらに限定されるものではない。

実施例 １ウシ用丸薬 ５−シクロヘキシルチオー２ーカルボメトキシアミノベ
ンズイミダゾール ０．２５タリン酸
カルシウム ２．５タトウモロコ
シ澱粉 ０．５４タタルク
０．１４夕アラビアガム
０．１５２ステアリン酸
マグネシウム ０．５タ該化合物とリン酸
カルシウムをよく混合し、この混合物を６０メッシュよ
り細かい粒度にする。

約半量の澱粉を水性ペーストとして加え、得られた濠合
物を額性化する。この顎粒を１０メッシュの筋に通し、
１１０〜１３００Ｆで約８時間乾燥させる。ついでこの
乾燥物をＮｏ．１６メッシュの節に通す。アラビアガム
および残りの澱粉をこの混合物に加え、よく混合する。
最後に残りの成分を加え、全体をよく混合し、丸薬とす
る。ステアリン酸マグネシウム、タルクおよびアラビア
ガムの粒度はＮＯ．１０メッシュ・パスである。実施例
２ 水酸化カリウム（８５％）２．６４夕（０．０４モル）
の水５０地中溶液をエタノール２０地中、シクｏヘキシ
ルチオール２．３２夕（０．０２モル）に加える。

得られた混合液を還流させる。２５分後、エタノール４
０机‘中、２−ニトロ−５一クロロアセトアニリド４．
２８夕（０．０２モル）を滴下する。

反応混合液を４時間加熱還流させる。一夜放置して、所
望の２−ニトロ−５−シクロヘキシルチオアニリンを得
る。このチオ化合物３．８夕（０．０１５モル）のエタ
ノール１５０の‘および濃塩酸３叫（０．０３５モル）
中混合液を５％パラジウム−炭素０．５夕と共に水素圧
５３ポンドで水素添加する。この水添混合液を炉過し、
炉液を、あらかじめ反応させたカルボメ１・キシシアナ
ミド混合液〔水５地中シアナミド２．５２夕（０．０６
モ）をアセトン１０の‘中クロロギ酸メチル５．８７夕
（０．０６モル）と５〜１００Ｃで反応させ、水酸化ナ
トリウム２．４夕で中和したもの〕に５℃で４５分間を
要して滴下する。反応完了後、揮発性溶媒を除去し、混
合液を８ぷ０で１時間加熱する。水と加えて５ーシクロ
ヘキシルチオ一２ーカルボメトキシアミノベンズィミダ
ゾールを分離させる。融点２２４〜２３０ｑｏ（分解、
ガス発生）（２００ｑｏで液疹出）つぎに式〔１〕の化
合物の駆虫活性を試験した結果を示す。

‘１ー ヒツジにおけるへモンクス・コントルタスおよ
びフアスシオラ・ヘパチカ（Ｆａｓｃｉｏｌａｈｅｐａ
ｔｉｃａ）に対する活性１２頃のヒツジの各々に、メタ
セルカリア期のフアスシオラ・ヘパチカ２００匹を感染
させ、ついで、９週間後、各々にへモンクス・コントル
タスの幼虫６０００匹を感染させた。

３週間後、処理前の検便をし、体重を測定し、１群３頭
づつ４群に分けた。

第１群は不活性対照群として、カルボキシメチルセルロ
ース（ＣＭＣ）担体のみを、第２群は活性対照群として
、担体と共に公知の駆虫薬であるアルペンダゾールを２
．５雌／ｋｇの用量で、第３群には担体と共に式〔１〕
の化合物を２．５の９／ｋｇの用量で、第４群には担体
と共に式〔１〕の化合物を５．０机９／ｋ９の用量で前
胃内注入した。２週間後、処理後の検便を行ない、３日
後に各動物を殺し、第四胃中のへモンクス・コントルタ
ス、肝臓中のフアスシオラ・へパチカを計数した。

処理前後の検便結果による各群のへモンクス・コントル
タスの合計卵数の変化および第四胃、肝臓検査における
寄生虫数を不活性対照と比較した各群の結果の平均を第
１表に示す。第 １表 第１表に示すごとく、式〔１〕の化合物はへモンクス・
コントルタスの卵数を処理前に比して、２．５の９′ｋ
９の用量で約８８％、５．０雌／ｋ９の用量で約９９％
も減少させ、寄生虫数も著しく減少させており、公知の
アルペンダゾールより低用量で活性なことが明らかであ
る。

■ ヒツジにおける野外実験 メリノー種のヒツジ１窓頃を用いて実験を行なった。

各ヒツジに、処理前２１〜１０日の間にオステルタジア
・サーカムシンクタ（０ｓｔｅｎａｇｉａｃｌｒｃｕｍ
ｃｉｎｃね）の成虫合計３０００匹、１２〜４日の間に
ネマトジルス・スパシガー（Ｎｅｍａｔｏｄｉｍｓｓｐ
ａ仇ｉｇｅｒ）の幼虫合計３００６匹、８〜１日の間に
ジクチロカウルス・フイラリア（Ｄｉｃｔｖｏｃａｕｌ
ｕｓｆｉｌａｒｉａ）の幼虫合計１０００匹およびオエ
ソフアゴストマム・コランビアナム（戊ｓｏｐｈａ奴ｓ
ｔｏｍｕｍ ｃｏｌｕｍｂｉａｎｕｍ）の幼虫８０４匹
を感染させた。

ヒツジを６頭づつ２群に分け、第１群を非処理対照群と
し、第２群を処理群として、式〔１〕の化合物の１．９
％水懸濁液を、２．５の９／ｋ９の用量で経口投与した
。投与後、、４３日目にヒツジを殺し、第四胃、小腸、
盲腸−結腸を検査し、寄生虫数を計数し、対照物と処理
数を比較し減少％を算出した。結果を第２表に示す。第
２ 表 第２表に示すごとく、式〔１〕の化合物は種々の寄生虫
に対してすぐれた駆虫活性を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ５−シクロヘキシルチオ−２−カルボメトキシアミ
   ノベンズイミダゾール。 ２ 投与単位当り約１〜１００ｍｇ／ｋｇの非毒性有効
   量の５−シクロヘキシルチオ−２−カルボメトキシアミ
   ノベンズイミダゾールおよび担体からなることを特徴と
   する動物用駆虫剤組成物。 ３ 獣医用水薬または丸薬である特許請求の範囲第２項
   の組成物。 ４ 該化合物の量が投与単位当り約１〜２５ｍｇ／ｋｇ
   である特許請求の範囲第２項の組成物。