JPS60155197A - アルギニン バソプレツシンきつ抗薬の新規誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本明細書に記載される発明はデパートメントオブヘルス
アンドヒューマンサービスからの許可又は裁定のもとて
の研究過程でなされたものである。

章業上の利用分野 本発明は生体内アルギニン／ｌソプレッシンの抗利尿性
の及び又は血圧上昇作用に拮抗する新規な滅プチドに関
する。

従来の技術 抗利尿性ホルモン（ＡＤＨ）アルギニン／ミソプレンシ
ンに対する生体内抗利尿性の及び又は血圧上昇応答の臨
床上有用な合成拮抗薬を開発する試みが下垂体後葉のペ
プチド、オキシトシン及びバソプレッシンの何百もの類
似体の合成と薬理学的評価を導いた。

ＡＤＨに対する抗利尿応答に拮抗するバソプレッシン又
はオキシトシンの類似体はチャン等（（’ｈａｎｅｔ　
ａｌ、、）によってサイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ　）、
１６１巻（１９６８）　２８０に、またＪ、Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ、　Ｆ！ｘｐ。

Ｔｈｅｒ、　、１７４巻（１９７０）　、　５４１に、
及び１９６巻（１９７６）　７４６に；またネスター等
（Ｎｅ５ｔｏｒ　ｅｔ　ａｌ）によってＪ、　Ｍｅｄ、
　Ｃｈｅｍ、、１８巻（１９７５）１０２２に；またジ
ルンン等（Ｌａｒｓｓｏｎ　ｅｔ　ａｌ　）　Ｋよって
、Ｊ、Ｍｅｄ。

Ｃｈｅｍ、　２１巻（１９７８）　３５２　Ｋ報告され
ており、参照することで本明細書に組み入れることにす
る。報告されている化合物のいずれも抗利尿性拮抗薬と
して薬理学上又は臨床上有用なものではなかった。

生体内でＡＤＨの抗−抗利尿性作用を拮抗すると。

ころの２位でエーテル化されたチロシン、４位でのバリ
ンそして８位でＤ−又けＬ−アルギニンを含んでいるバ
ソプレッシン類似体の合成と評価は、参照して本明細書
に組み入れられるソウイヤー等（Ｓａｗｙｅｒ、　ｅｔ
　ａｌ　）によってサイエンス（５ｃｉｅｎｃｅ　）、
２１２巻（１９８１）４９に、またマンニング等（Ｍａ
ｎｎｉｎｇｅｔａｌ）によってＪ、　Ｍｅａｌ、　Ｃｈ
ｅｍ、　２４巻（１９８１）　７０１に、またマンニン
グ等によってアメリカ合衆国特許４，３６７．２２５及
び４，３９９，１２５　Ｋ部告され−ｔｃ−ｔ、−、ル
。

下垂体後葉の被ゾチドの分野に於ける組織に特異的な作
用薬（アゴニスト）と拮抗薬の設計はンゥイヤー等によ
って分子と細胞の内分泌学（Ｍｏｌｅ−ｃｕ］、ａｒ　
ａｎｄ　Ｃｅ１ｌｕｌａｒ　ｌＤｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏ
ｇｙ　）２２巻（１９８１）、１１７−１．３４に、ま
たマンニング等によって下垂体（Ｔｈｅ　Ｐｉｔｕｉｔ
ａｒｙ　）ビアードウエル等（Ｂｅａｒｄｅｔ　ａｌ、
、）編、バッターウォースケント　イングランド（Ｉｔ
ｕｔｔｅｒｖｏｒｔｈｓ　、　Ｋｅｎｔ　、　Ｆｎｇｌ
ａｎｄ　（１９８１）、２６５−２９６に、またマンニ
ング等によってＡ！デチド、合成、ｇ造、機構（Ｐｅｐ
ｔｉｄｅｓ　、　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ　。

５ｔｒｕｃｔｕｒｅ　、　Ｆｕｎｃｔｉｏｎ　、　）リ
ッチ′４ｆ（Ｒｉｃｈ　ｅｔａ、１．）纒ビャース　ケ
ミカル　カンパニー（ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌ　
’、ｏ、　）　（１９８１）　２５７　Ｌτ、またマン
ニング等によってＪ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　２５　
岑（１＜Ｔ８２　）　４１４で考慮されている。

発明が解決しようとする問題点 従って下垂体後葉ペゾチドの構造と生体内、＃動の間の
相Ｔ１＠係はよく理解されておらず、アルギニンノソプ
レッシンの抗利尿作用の薬理学的且つ臨床的に有効な拮
抗薬の開発に対する経続した必要性かめることが明らか
である。

本発明の目的 生体内で有効々ＡＩＭ＋の抗利尿作用の新規な拮抗薬を
提供することカニ本発明の目的である。

発明の要約 本発明は式 （式中ｎ　（ｒｌ：　４又け５；ｘはＤ　−Ｔｙｒ（Ｒ
，）、Ｄ−Ｐｈｅ。

Ｄ　−’、’ａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、　Ｄ−１１ｅ、　Ｄ−
Ｎｖａ、　Ｄ　−Ｎｌｅ、ＤＣｂａ、Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−
Ｔｈｒ、Ｄ−！イｅｔ。

Ｄ　−Ａｓｎ又１ｒｒＤ　−０１ｎであり；ＹはＩ］、
ｅ、’Ｐｈ　ｒ、０４ｎ、　Ａｌａ＋Ｌｙｓ、　Ｃｈａ
＋Ｎｖａ＋Ｎｌｅ＋Ｏｒｎ。

Ｓｅｒ　、　Ａｓｎ　％Ｍｅｔ　、Ａｂｕ、又はＬｅｕ
″ｃあり、Ｗ　１ｄ（Ｄ−又Ｉ／ｉＬ　−）　Ｐｒｏ　
、　Ｈｙ−Ｐｒｏ又は△’−Ｐｒｏであり；Ｚば（Ｄ−
又はＬ−）　Ａｒｇ、　Ｏｒｎ又ＬｙｓでＲはメチル、
エチル、プロピル又はブチルである）の化合物であるＡ
Ｉ）Ｈの抗利尿作用の新規拮抗薬に関する。

本発明は更に、ＡＤＨＫ対する抗利尿応答を拮抗するの
に有効な上記化合物の成る量を生理学的及び製薬学的に
認容できる担体と混合物にして処理されている動物に投
与することからなるＡＤＨの生体内応答に拮抗する方法
（又は薬）に関する。

詳細な説明 本発明の化合物はアルギニンバンプレツシンの誘導体で
ある。アミノ酸は外に指示されなければＬ−型である。

完全な名称と略称の相互関係は次の如くである。

ＡＶＰ　、アルギニンパソゾレツシン；ａ　（ｃ）Ｉ２
）、　ＡＶＰ、〔１−（β−メルカプト−β、β−シク
ロ啄ンタメチレンープロビオン酸）〕−アルギニンバソ
プレッシン； ｄ　（ＣＨ２）、ＶＤＡＶＰ、〔１−（β−メルカプト
−β、β−シクロ波ンタメチレンプロビオンｔｅ）、　
４−バリン、８−Ｄ−アルギニンパソゾレツシン；ｄ（
ＣＨＪ５Ｔｙｒ（Ｍｅ）ＶＤＡＶＰ　、（１−（β−メ
ルカプト−β、β−シクロ滅ンタメチレンプロビオン酸
）、−２−〇−メチルチロシン、４−バリン、８−Ｄ−
アルギニン〕バンプレツシン； ａ（ｃＨ２）、−Ｄ−ＴｙｒｖＤＡＶＰ、　ＣＩ　−（
β−メルカプト−β、β−シクロＡンタメチレンプロビ
オン酸）、２Ｄ−チロシン、４−バリン、８−Ｄ−アル
ギニン〕パンプレツシン； ｄ（ＣＨ２）、−Ｄ−ＴｙｒＶＡＶＰ、〔１−（β−メ
ルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸
）、２−Ｄ−チロシン、４−バリン〕−アルギニンパノ
プレッシン； ａ（ｃＨｗ）ａＴｙｒ（Ｍｅ）Ａｖｐ、　〔１−（β−
メルカプト−β、β−シクロ滅ンタメチレンゾロビオン
酸）、２−０−メチルチロシンシーアルギニンバソプレ
ッシン； ａ（ａＨ２）５−Ｄ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）２Ａｖｐ、〔１−
（β−メルカプト−β、β−シクロはンタメチレンプロ
ピオン酸）、２−Ｄ−（０−メチル）チロシン〕−アル
ギニンノセソプレッシン； ｄ（ＣＨ２）５Ｄ−Ｐｈｅ２１１ｅ’ＡＶＰ　、（１−
（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンゾロ
ピオン酸）、２Ｄ−フェニルアラニン、４−インロイシ
ン〕−アルギニンバソプレッシン； ｄ（ＣＨ２）５Ｄ　Ｐｈ８２Ｃｈａ’ＡＶＰ、〔１−（
β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロピ
オン酸）、２−Ｄ−フェニルアラニン、４−スレオニン
シーアルギニンバソプレッシン； ｄ（ＣＨ２）！ＬＤ−Ｐｈｅ２ＡＶＰ　、　（１−（β
−メルカプドームβ−シクロはンタメチレンゾロピオン
酸）、２−Ｄ−フェニルアラニン、〕−アルギニンバソ
プレッシン； ａ（ｃＨ２）、Ｄ−ｐｈｅ２Ａ１ａ’Ａｖｐ　、　（ｉ
　−（β−メルカゾトーβ、β−シクロ啄ン夛メチレン
プロピオン酸）、２−Ｄ−フェニルアラニン、４−アラ
ニン〕アルギニンパンプレツシン； （ｉ（ＣＨｚ）５Ｄ　Ｐｈｅ”Ｌｙｓ’ＡＶＰ、〔１−
（β−メルカプト−β、β−シクロ啄ンメンタメチレン
プロピオン酸２−Ｄ−フェニルアラニン　４　１Ｊジン
〕−アルギニンバソプレッシン； ｄ（ＣＨ２）５Ｄ　−Ｐｈ８２Ｃｈａ’ＡＶＰ　、　（
１−（β−メルカプト−β、β−シクロ啄ンタメチレン
プロビオン酸）、２−Ｄ−フェニルアラニン、４−シク
ロヘキシルアラニン〕−アルギニンノｔソプレツシン；
トーβ、β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）、２
−Ｄ−フェニルアラニン、４−ノルバリンクーアルギニ
ンバソプレッシン： ｄ（ＣＨ２）５Ｄ　Ｐｈｅ”Ｌｅｕ’ＡＶＰ　、　（１
（β−メルカプト−β、β−シクロはンタメチレンプロ
ビオン酸）、２−Ｄ−フェニルアラニン、４−ロイシン
〕−アルギニンパソプレッンン； ｄ（Ｃ’Ｈ２）５Ｄ−Ｐｈ８２Ｃｈａ’ＡＶＰ　、　（
１−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレン
プロピオン酸）、２−Ｄ−フェニルアラニン、４−フェ
ニルアラニンクーアルギニンバソプレッシン； ｄ（ＣＨ２）５Ｄ−Ｐｈｅ２Ｔｙｒ’ＡＶＰ　、　（１
−（β−メルカプト−β、β−シクロ啄ンタメテレンプ
ロビオン酸）、２−Ｄ−フェニルアラニン、４−チロシ
ン〕−アルギニンノミソプレッシン： ｄ（ＣＨ２）５Ｄ−Ｐｈｅ２（）ｌｙ’ＡＶＰ、〔ｌ−
（β−メルカゾトーβ、β−シクロ啄ンタメチレンゾロ
ビオン！賀）、２−Ｄ−フェニルアラニン、４−グリシ
ンクーアルギニンバソプレッシン； ｄ（ＣＨ２）５Ｄ　ｌ’ｈｅ２Ａｂｕ’ＡＶＰ　、　（
１（β−メルカプト−β、β−ソクロパンクメチレンプ
ロビオン酸）、２−Ｄ−フェニルアラニン、４−α−ア
ミノ酪酸〕−アルギニン／ｌソプレソシン； ｄ（ＣＨｚ）６Ｄ　ｌ１ｅ２ＶＡＶＰ、ＣＩ−（β−メ
ルカゾトーβ、β−７クロベンタメチレンプロビオン酸
）、２−Ｄ−インロイシン、４−バリン〕−アルギニン
、考ンプレソシン； ｄ（ＣＨｇ）、Ｄ−工ＩＱ’Ａｂｕ’ＡＶＰ　、　（１
−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプ
ロピ寸ンＡＱ　）、２−Ｄ−インロイシン、４−α−ア
ミノ酪酸〕−アルギニンバソプレッシン； ｄ（ＣＨ２）ｓｌ）−１１ｅ２１１ｅ’ＡｖＰ　、（］
、　−（］β−メルカプトーβ、β−シクロペンタメチ
レンプロピオン酸、２−Ｄ−インロイシン、４−イソロ
イシン〕−アルギニンバンプレツシン； ｄ（ＣＨ２）ＩｌｌＤ−１１ｅ”［’ｂｒ’ＡＶＰ　、
　（１−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチ
レンプロピオン酸）、２−Ｉ）−インロイシン、４−ス
レオニンシーアルギニンバソプレッシン； ｄ（ＣＲ２）５Ｄ−１１ｅ”ＡＶＰ　、　（］　−（］
β−メルヵゾトーβ、β−シクロペンタメテレンプロビ
オンｆ’ｌ、２−Ｄ−インロイソン〕−アルニトニンノ
よソゾレッシン； ｄ（ＣＨｚ％Ｄ　：［ｌｅ”Ａｌａ’ＡＶＰ、〔１−（
β−ノルカプト−β、β−シクロペンクメチレンデロピ
オンＬ゛で）、２−Ｄ−インロイシン、４−アラニン〕
−アルギニンバソプレッシン； ｄ（ＣＨ３）、Ｄ　Ｉｌｅ”Ｌｙｓ’ＡＶＰ　、（＋　
（β−２′ルカヅトーβ、β−ノクロ啄ンタメチレンゾ
ロビオン酸）、２−’Ｄ−インロイシン、４−リシン〕
−アルギニンバソプレソゾン； ｄ（ＣＨ２）５Ｄ−ＩＩＱ’Ｎｖａ’ＡＶＰ　、　〔１
−（β−メルカゾトーβ、β−シクロ４ンタメチレンゾ
ロビオン酸）、２−Ｄ−イノロイシン、４−ノルノリン
〕−アルギニンバソゾレツシン； ｄ（ＣＨ２）５Ｄ−１１ｅ”Ｃｈａ’Ａ’ＶＰ　、　（
１−（β−メルカプト−β、β−ンクシクンタメチレン
ゾロビオン醪）、２−Ｄ−インロイシン、４−シクロへ
ギシルアラニン〕−アルｆニンノよソプレツシン；ｄ（
ＣＨ２）３Ｄ−Ｔｌｅ２Ｌｅｕ’ＡＶＰ、〔１−（β−
メルカプト−β、β−シクロはンタメチレンプロビオン
酸）、２−Ｄ−イソロイシン、４−ロイシンツーアルギ
ニンバソプレッシン： ｄ（ＣＨ２）３Ｄ−１１ｅ２Ｐｂｅ’ＡＶＰ、〔１−（
β−メルカプト−β、β−シクロＲンタメチレンプロピ
オ７　Ｎｏ　＞、２−■）−イソロイシン、４〜フエニ
ルアラニン〕−アルギニンバソプレツシン； ｄ’（ＣＨ２）５Ｄ−１１ｅ２Ｔｙｒ’ＡＶＰ、〔１−
（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレンプロ
ピオン？）、２−Ｄ−イソロイシン、４−チロシン〕−
アルギニン・バソプレッシン； ｄ（ＣＨｐ）ｂＤ−ｆｆ１．ｅ２Ｇｌｙ’ＡＶＰ　、　
（１−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメ千レ
ンしロピオン酸）、２−Ｄ−イソロイシン、４〜グリシ
ン）〜アルギニンバソプレッシン。

ｄ（ＣＨ２）５Ｄ−４１ｅ”Ａｓｎ’ＡＶＰ　、　（１
−（β−メルヵゾトーβ、β−シクロペンタメチレンプ
ロピオン酸）、２、−Ｄ−イソロイシン、４ニアスノ９
ラギン〕−アルギニンバソプレッシン１ ｄ（ＣＩ（、）５１）−ｆｌｅ２ＭＧｂ’ＡＶＰ　、　
［：　Ｉ　−（β−ノルカプト−β、、ｊ’−シクロは
ンクメチレンゾロビオン酸）、２Ｄ−インロイシン、４
−メチオニンツーアルギニンバソプレッシン； ｄ（ＣＨ２）５Ｄ−１１ｅ２Ｎｌｅ’ＡＶＰ　、〔１−
（β−メルソノゾトーβ、β−シクロ波ンタメチレンゾ
ロビオン［λ）、２−０−インロイシン、４−ノルロイ
シンシーアルギニンバソプレッシン； ｄ（ＣＨ２）５Ｄ−４１ｅ２ＡＶＰ　、　（：　３−　
（β−メｋ　）＞ブドーβ、β−シクロ啄ンタメチレン
プロビ′メンｍ）、２−Ｄ−４ソロイシン〕−アルギニ
ンバソプレッシン； ｄ（ｃ’Ｆ１．）、Ｄ−Ｐｈｅ２Ａｂｕ’ＡＶ、Ｐ　、
　ＣＩ　−（β−ノルヵゾトーβ、β−シクロペンタメ
チンンゾロビオン１貸）、２−Ｄ−フェニルアラニン、
４−α−アミノ酪酸）−アルギニンバソプレッシン； ａ（ｃＨ２）５Ｄ−Ｐｈｅ”Ｎ１ｅ’ＡＶＰ、〔１−（
β−メルヵゾトー、ｙ、β−シクロペンタメチレンゾロ
ピオン酸）、２−Ｄ−フェニルアラニン、４−ノルロイ
シン〕−−ｒルギニンバソプレツシン； ｄ（ＣＨ２）５Ｄ−１１ｅ２Ｌｅｕ’ＡＶＰ　、　（１
−（β−メルカプト−β、β−シクロ啄ンタメチレンプ
ロビオン酸）、２−Ｄ−１ソロイシン、４−ロイシンツ
ーアルギニンバソプレッシン；及び ｃｌ　（Ｃ＆　）５Ｄ　−Ｐｈｅ２Ｉ　ｌ　ｅ’）Ｔｙ
　−Ｐｒ　ｏ７ＡＶＰ、〔１−（β−メルカプト−βｔ
β−シクロペンタメチレンプロピオン酸）、２−Ｄ−フ
ェニルアラニン、４−ロイシン、７−ヒトロキシプロリ
ンーアルギニンパンプレツシン 活性啄プチド類は下記パンコウスキー（Ｂａｎｋｏ−ｗ
ｓｋｉ　）等（１９７８）　；メリフィールド（Ｍｅｒ
ｒｉｆｉｅ１４）、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ
、　８５％（１９６３）　２１４９及びＢｉｏｃｈｅ−
ｍｉｓｔｒｙ、３巻（１９６４）１３８５に；マンニン
グ（Ｍａ　ｎ　−ｎｉｎｇ）、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ
、　Ｓｏｃ、、９０巻（１９６８）　１３４８に；マン
ニング等、Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、　、　１９巻（
１９７６）　３７６に；ローブリフ　：）（Ｌｏｗｂｒ
ｉｄｇｅ　）等Ｊ、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ。

加巻（１９７７）　１１７３に；マンニング等Ｊ、　Ｍ
ｅｄ、　Ｃｈｅｍ。

１６巻（１９７３）　９７５に；クルスジンスキー（Ｋ
ｒｕｓｚ−ｙｎｓｋｉ　）等（１９８０）下記；ソウヤ
ー等、（１９８１）上記又はマンニング等（１９８１）
上記に記載されている様に固相合成によって合成された
。

上記ソイギー等（１９８１）と上記マンニング等（１９
８１）の抗利尿性拮抗薬ｄ（ＣＨａ）＋ＴＹｒ（ａｌｋ
）ｖＡｖｐの発見はシクロ滅ンタメチレン環構造と２−
位に種々の置換基を有する種々の類似体の合成に導びか
れた。

上で引用した研究を基にして４位でのバリン置換基は利
尿性拮抗に対して臨界的であると推定される。従って４
位にグルタミンを有する、ａｌｋがメチル又はエチルで
ある場合のｄ（ＣＨ２）ｎＴｙｒ（ａｌｋ）ＡＶＰは強
力な血圧上昇剤拮抗薬であるが抗利尿剤拮抗薬としては
弱いものである。

ｌ　ｐＡ２ （ｎｍｏｌｅｓ）　７ｋｇ ｄ（Ｃ＆）Ｔｙｒ（Ｍｅ）ＡＭＰ　Ｏ，３１＝ｊ：０．
０７　０．１６　８．６２±〇、０３ｄ（ＣＨｚ）５Ｔ
７ｒ（Ｉｔ）ＡＶＰ　Ｏ，０７９±０．００４　０．３
１　８．４７±０．０４アメリ力合衆国特許４　、３６
７　、２２５と４，３９９，１２５に記載されている様
に４位でＧ４ｎをＶａｌで置換すると強力な抗利尿性の
拮抗薬を生じた。

本発明に従ってＸが２−Ｄ−フェニルアラニン及び２−
Ｄ−インロイシンである時式ａ　（ＣＨ２）ｎＸ２Ｙ’
Ａ■の化合物はグルタミンを含めて、抗利尿拮抗活性の
ロスなしに４位に種々の置換基を持ちうろことが発見さ
れたことは驚くべきことである。従って式Ｉと■の、種
々の置換基を４位に有する化合物はアルゼニンパソプレ
ツシンの抗利尿作用の拮抗剤として活性がある。

弐■の代表的化合物〔］−（］β−メルカゾトーβ、β
−シクはンタメチレンプロピオン酸）、２−　Ｄ　−（
ｎ−メチル）チロシン〕アルギニンパソゾレッシンはＡ
ＤＨの抗利尿作用の拮抗薬として活性があったが２−　
Ｌ　−Ｔｙｒ（Ｍｅ）異性体はそれがなかった。クルス
ジンスキー（ＫｒｕＩｌ＋ｚｙｎｓｋｉ　）、Ｊ。

Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、　Ｚ３巻（１９８０）、３６４゜本
発明の好ましい化合物は式ｌ、■及び■のものである。

式中ｎは４又は５；ＹはＩｌｅ　、　Ｔｈｒ　、　（）
Ｉｎ、Ａｌａ　、、　Ｌｙｓ　、Ｃｈａ　、ＩｔＴｖａ
　、Ｏｒｎ　、　Ｓｅｒ、八ｓｎ。

八ｂｎ、Ｎｌｅ又はＬｓｕ：Ｗは（Ｄ−又はＬ　−Ｐｒ
ｏ　）、Ｈｙ−Ｐｒｏ又は△’−Ｐｒｏで２は（Ｄ−文
はＬ−）Ａｒｇ、　Ｏｒｎ又はＬｙｓである。

式中ｎは４又は５；Ｙ′はＧｌｎ　、Ａｌａ　、　Ｌｙ
ｓ　。

Ｃｈａ　％Ｎｖａ　、Ｌｅｕ　、Ｏｒｎ　、Ａｓ口　、
　Ｓｅｒ　、ｋｉｅｔ　、Ｎｌｅ。

Ａｂｔｌ、工Ｉｓ又は’ｌ’ｈｒ　；　Ｗは（Ｄ−又は
Ｌ　−）　Ｐｒｏ、Ｈ７−Ｐｒｏ又は△”−ｐｒｏで２
は（Ｄ＝又はＬ−）Ａｒｇ　、　Ｌｙｓ又はＯｒｎ　；
又は式中ｎは４又は５；ｘはＤ　−Ｔｙｒ（Ｒ）　；　
Ｒはメチル、エチル、プロピル又はブチル；Ｗは（Ｄ−
又けＩ−−）　Ｐｒｏ、ＨＹ−Ｐｒｏ又は△’　Ｐｒｏ
で２は（Ｄ−又はＬ　−）　ｐ、ｒｇ、　Ｏｒｎ又はＬ
ｙｅである。

本発明の化合物がＸがＤ　−Ｔｙｒ（Ｒ）であるものの
時、Ｒは異性体のプロピルとブチル化合物を含むことが
理解されるでおろう。

本発明の且つ式【、■と■の好ましい化合物はｎが５、
ＷがＰｒｏで２が（Ｄ−又けＬ　−）　Ａｒｇのもので
ある。

式Ｉの最も好まれる化合物は２がＡｒｇである場合又は
ＹがＩｌｅ　、　Ｔｈｒ　、　Ａｌａ又はＡｂｕである
場合のものである。式■の化合物で２がＡｒｇでＹがＩ
Ｉｓである場合のものはこれ迄発見された最も強力な抗
利尿性拮抗薬である。多くのＡＶＰ　ｔｉ導体と異なり
、この化合物は抗利尿性拮抗薬活性を有していない。

式Ｉの化合物の意図されている均等物ＶｉＹがＡｓｎ％
Ｍｅｔ又はＡ１１ｏｌｌｅである場合の式Ｉのものであ
る。

アルキル置換基（Ｒ）が線状又は分枝状である時意図さ
れている均等物はあらゆる可能な異性体を含むことかも
理解されるであろう。

式■の最も好ましい化合物はＹ　ｉｒ：　Ａ、ｂｕ、Ｉ
Ｉｓ、Ａｌａ又はＴｈｒ又は２がＡｒｇである場合のも
のである。

弐■の最も好ましい化合物けＸがＤ　−Ｔｈｒ（Ｍｅ）
又けＺがＡｒｇである場合のものである。

本発明の化合物は従ってＡＤＨに対する抗利尿性応答の
非常に有効な拮抗薬である。これらは従って水貯留を含
む種々の病理学上の状態に対するＡＤＨの寄与について
の薬理学上の研突に使用されうる。これらはＡＤＨの分
泌が適正で寿い症候群即ちシュワルツ−パルター（Ｓｃ
ｈｗａｒｚ−Ｂａｒｔｔｅｒ　）　ｇ候群又はＳ　Ｉ　
ＡＤＨの処置に対する有効な特定の薬剤になり得ること
が更に考えられる。この症候群は癌、肺病、頭蓋内の病
気、及び頭部損傷を含めて種々の疾病を複雑なものとし
ている。Ｂａｒｔｔｅｒ等、Ａ、ｍ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、
　、　４２巻（１９６７）　７９０゜本発明の化合物は
慣用の賦形剤即ち非経口的又は他の適用に適した生理学
的及び製薬学的に認容される有機又は岬、機のノ且体Ｙ
、？ｉ１合して使用されるが、但しそのｍ体はン占性化
合物に悪影響を及ぼすような相互作用をし々いことを条
件とする。

適量な製麦、学的に認容される担体ｒは次の様なものが
含まれるがそれに限定濱れるものではない。

水、塩溶液、アルコール類、植物油、ポリエチレングリ
コール、−ピラチン、乳糖、アミロース、ステアリン酸
マグネシウム、滑石、珪酸、粘性のあるノぐラフイン、
香油、脂肪酸モノグリセリＶ、及びジグリセリド、啄ン
タエリスリト−ル脂肪憤エステル、ヒドロキシメチルセ
ルロース　、ＦＯ＋）ビニールビロザドン等。製薬に層
剤はメこ菌することが出来、また所望により助剤例えば
滑剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影御
ｆ与える塩、緩衝液、着色剤、香味料及び／又は芳香族
の物質、であって活性化合物と相互作用して悪くし７な
いものと混合することが出来る。

非経口又は真中適用に対して酢液、特に水溶液、並びに
懸濁液、乳化液又は座薬を含むインブラントが特に適し
ている。アンブールは都合のよめ単位適量形である。

本発明の化合物は例えば家畜、家内の愛頑動物、人間、
牛、猫及び犬の様な哺乳動物を含む（それらに限定しな
い）動物に一般的に投与される。活性化合物の毎日の抗
利尿有効投与量は一日を通じて単−適量物で又は分割さ
れた適量物として非経口的に投与されうる。

非経口的又は鼻内投与が好ましい。本発明の化合物は任
意の病因の水貯溜に罹った人間の治療に特に価値がある
。この点これらは生理学的効果を達成するのに暇知の化
合物であるオキシトキシン及びバソプレッシンと実質的
に同じ方法で投与されうる。

使用される活性化合物の実際の好ましい量は利用されて
いる特定の化合物、処方される特定の組成、投与の方式
及び処理される特定の生物によって変ることが認識され
るであろう。与えられた条件設定のもとて最適の適用率
は上記の指針に鑑み慣用の適量決定試験を使って当業者
によって確められる。

好ましい具体例 式ｌの好ましい抗利尿拮抗薬はｎが５、でＹが１１ｅ、
Ｔｈｒ、又はＡｂｕであり；ＷがＰｒｏでＺがＡｒｇで
あるものである。滑も好１しくはＹけＩｌｅである。

式■の好ましい化合物はｎが５；Ｙ′がＡｂｕ、１１ｅ
　、八１ａ又はＴｈｒ　；　ｗがＰｒｏ　、そしてＺが
Ａｒｇのものである。

華も好ましい式■の化合物のものはｎが５、ＸがＤ　−
Ｔｙｒ（Ｍｅ）、ＷがＰｒｏでＺがＡｒｇであるもので
ある。

更に詳しく説明することなく当業者は前の記述を使って
本発明を完全に利用することが出来ると考える。従って
次の特定の具体例は、単に例示的なものにすぎずどのよ
うなことがあれ開示の残りの部分を制限するものでない
と解釈されるべきでちる。次の実施例中で摂氏の度で補
正されずに記されている。他に示していなければすべて
の置部と百分率は重量による。

りｅｇｏメチル化樹脂（Ｂｉｏ　−Ｒａｄ　Ｂｉｏ　−
Ｂｅａｄｓ　５Ｘ−１）はＢｏｃ　−（）ｌｙで０．４
７　ｍ　ｍｏｌ　／　９そして〜０．６４　ｒｎ　ｍｏ
１／　ｇが入る迄Ｇ１５ｉｎ　、　Ｈｅ１ｖ、　Ｃｈｉ
ｍ、　Ａｃｔａ、、５６巻（１９７３）　１４７６の手
順によりエステル化された。ＢＯＣ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）　
（Ｒｆ（Ａ）　０．７、Ｒｆ（ｓ）　ｏ、ｓ　）を含め
てアミノ酸誘導体はＢａｃｈｅｍによって供給きれたか
又は合成でれた。

トリエチルアミン（ＴｇＡ）とＮ−メチルモルホリン（
Ｎｌｖｌｌｌｌ）がニンヒドリンから蒸溜された。

ＨＣｌ−酢酸開裂試薬として使われた酢酸が還流下三酢
酸硼素下で加熱され試薬から蒸溜された。

ジメチルホルムアミＩ’　（ＤＭＦ　）は使用直前減圧
下で蒸溜した。メタノールはマグネシウムメトキシドで
乾燥し蒸溜した。他の溶剤と薬剤は分析等級であった。

薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）は次の溶根系を使って
シリカゲル板（０，２５龍、プリンクマンシルプレート
（Ｂｒｉｎｋｍａｎｎ　５ｉｌｐｌａｔｅ　）上でなさ
れた。

Ａ、シクロヘキサン−クロロフォルム−酢酸（２：８；
１容量／容量）、Ｂ、プロ／ぐノー１−オール−アンモ
ニア（３４％）（２：１容盾／容量）、Ｃ１工タノール
（９５チ）−アンモニア（３４％）（３：１容情／容ｔ
　）　；　Ｄ、クロロホルム−メタノール（７：３容−
１ｔｈ／容−１ｔ）；Ｆ、ブタン−１−オール−酢酸−
水（４：ｉ：５容量／容量上層）；Ｆ、ブタン−１−オ
ール−１詐酸−水一ビリジン（１５：３：３：１０容量
／容蚤）。適用された仕込は１ｏ−閉ｙであった。クロ
マトグラムの最小長は１０ｃＩｎであった。

クロロプラチネート試薬と沃素蒸気がクロマトグラムの
展開に使用された。

波フチドのアミノ酸分析はス・ぐツクマン（Ｓｐａ、ｃ
　−ｋｍａｎ　）等Ａｎａ１．　Ｃｈｅｍ、、３０巻（
１９５８）　１．１９０での方法でなされた、との方法
では約ｏ、ｓ　ｍりの重さの啄プチド試料が一定で沸騰
している塩酸（４００μｌ）で１８時間１２０℃で排気
して密封されたアンプル中で加水分解された。分析はベ
ックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ　）自動アミノ酸分析器モデ
ル１２１を使ってなされた。

モル比１ｄ　Ｇ］、ｙ　＝　１　、００と対照したもの
である。元素分析はガルブレイス　ラボラトリーズイン
コ？レイテッド（Ｇａ１ｂｒａｉｔｈ　Ｌａｂｏｒａｔ
ｏｒｉｅｓ　Ｉｎｃ、）クノツクスビルテネシー（Ｋｎ
ｏｘｖｉｌｌｅ　＋Ｔｅｎｎ　）によってなされた。そ
れぞれの記号で示された元素に対する分析結果は理論量
の±０．４％以内であった。

旋光度はビリンダハム　スタンレイ　リミッテソド（Ｂ
ｅｌｌｉｎｇｈ、ａｍ　５ｔａｎｌｅｙ、　Ｌｔｄ、、
）モデルＡ贋光計タイプｐｌで測定された。

実施例１ β−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β、β−シクロペ７
タメでレンプロビオニルーＴｙｒ（Ｍｅ）　−Ｐｈｅ　
−Ｇｌｎ−Ａｓｎ　−Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）　−Ｐｒｏ　−
Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　−Ｇｌｙ　ＮＨ２ （ａ）　固相と溶液法の組合わせ バンコウスキー（Ｂａｎｋｏｗｓｋｉ　）等の方法；Ｊ
。

Ｍｅｄ、　Ｃ′ｒ１ｅｍ、、２１巻（１９７８）　８５
０でつくられたＢｏｃ−Ｔｙｒ（Ｍｅ）　＝　Ｐｈｅ　
−Ｇｌｎ　−Ａｓｎ　−’Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）　−Ｐｒｏ
　−Ａｒｇ（Ｔｏｓ）　−Ｇｌｙ　−ＮＨ２、（３１９
７９，０，２６ｍｏｎｏｌ）をＣＦ３ＣＯ０Ｈ（６，５
ｍｌ　）中に溶かし室温で４０分間かき１ぜた。冷エー
テル（２０ｍｌ　）を加え沈澱を生じ、これ’ｔ濾過し
、エーテル（５ｘｌＯｍ（４）で洗った。生成物を真空
で水酸化ナトリウムのペレット上で乾燥した。この物質
（３１８，５■）をＤＭＦ（０，８ｍ＃）ｉｃ浴かし、
これにＮ−メヂルモルホリン（１０μｍ）を加えた。生
じた溶液は湿ったｐＨ紙で測定すると７〜８のｐｌ（ｆ
有していた。この中和された溶液を室温で関分間かき甘
ぜた後、ｐ−ニトロフェニルβ−（Ｓ−ベンジルメルカ
プト）−β、β−シクロペンタメチレンプロピオネート
の溶液、〔ネスター（Ｎｅ５ｔｏｒ　）等Ｊ、　Ｍｅｄ
、　Ｃｈｅｍ、　１８５（１９７５）　２８４　）　（
４４５Ｔｎｑ　ＤＭＦ　Ｏ，４ｒｇ中１　、１５５　ｍ
　＋ｎｏｌ　）のオクタペプチドアミドの痕跡を含んで
いた。Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾールモノハイドレ
ート、（ケーニッヒ（Ｋｏｎｉｇ　）等ｃｈｅｍ、　Ｂ
ｅｒ、、１．０３巻（１９７０）　７８８　）　（３９
，３ｍ’ｉ、０．２６　ｍ　ｍｏｌ　）を加えた。

した。粗製品（３３９Ｔｒｑ　）をＤｌｔＦ−メタ／　
−ルカラ２回再沈澱しアシルベゾチドアミドを生じた。

（２９５，２７９，７７，３％）　：　［ｌ１ｐ２０９
−２１１℃；　（α）、、４＝−４３，６＠（ｃ　Ｏ，
５、ＤＭＦ　）　；　Ｒｆ（ｇ）　０．４５　、　Ｒｆ
（Ｆ）０．６３　分析（Ｃ７３’９４０１１ＬＮ］、４
Ｓ３　）　Ｃｓ　Ｈｓ　Ｎｏ（ｂ）　樹脂上の全合成 りｏｃ　−Ｔｙｒ（Ｍｅ）　−Ｐｈｅ　−Ｇｌｎ　−Ａ
ｓｎ　−Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ　−Ａｒｇ（Ｔｏｓ
）　−Ｇａｙ樹脂（１，］、１１ｇ０．４ｍｍｏｌ固相
方法を使ってＢ（Ｉｃ　−（）ＩＹ　−（ｌＪ、を脂か
らつくられたもの）を保護基除去、中和及びｐ−ニトロ
フェニルβ−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−β、β−シ
クローξンタメチレンプロビオネートとのカップリング
によりアシロフタはブチＰ樹脂（１，１６７９、型骨増
加５７　ｍＱ、理論量の９７．６チ）に変換した（Ｆ記
Ｎｅ５ｔｏｒ参照）。樹脂を加安分解しｔｏ（マンユン
グ、Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｏｎ、　Ｓｏｃ、９０巻（１
９６８年）　１３４８　）。

生成物をＤＭＦで抽出した。溶媒を真空で蒸発せしめ、
残渣を水の添加によって沈澱せしめた。粗躬ｌ生成物（
４１ｏｍｙ）をＤＭＦ　−！タノールカら２回再沈澱せ
しめ、アシルオクク滅プチド（３０２＝、樹脂の量初の
グリシン含附ター基にして５０．７係）を与えた。融点
２０６−２０８℃（分解）　：　Ｒｆ（Ｅり　０．４５
；Ｒｆ（Ｆ）　０．６３　；　〔α璃’−４３，１，”
　（ｃ・１、ＤＭＦ　）。分析　（Ｃツ３王（９４Ｎ１
４０１４Ｓ３　）　Ｃ，Ｈ，Ｎ　０アミノ酸分析：　Ｔ
ｙｒ　、　０．７９　；　Ｐｈｅ、１．０１；Ｇｌｕ、
１．０３　；　Ａｓｐ、　１．０４　；　Ｃｙｓ（Ｂｚ
ｌ）、０．９７　；Ｐｒｏ、１．０３　；Ａｒｇ、　０
．９９　；　Ｇｌｙ、　１．００　；　Ｎ）Ｌｌ、２．
９５実施例２ β−（Ｓ−ベンジルノルカプト）−β、β−シクロペン
タメチレンプロピオニル−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）　−Ｐｈｅ
　−Ｇｌｎ　−Ａ８ｎ　−Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）　−Ｐｒｏ
−八ｒｇ（Ｔｏｓ）　−Ｇｌｙ−ＮＨ。

Ｂｏｃ　−Ｔｙｒ（Ｂｚｌ）　−Ｐｈｅ　−Ｇｌｎ　−
Ａｓｎ　−Ｃｙｓ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ　−Ａｒｇ（Ｔｏ
ｓ）　−Ｇｌｙ−樹脂（１，４６，９、０，５ｍｍｏｌ
　）を実施例１に於ける様にして脱保護塞化、中和及び
ｐ−ニトロフェニルβ−（Ｓ−ベンジルメルカプト）−
β、β−シクロ啄ンメンタメチレンプロビオネートカッ
プリングの１サイクルによってアシロオタＲブチｒ樹脂
（１、５５Ｊ？　ＭＥ　量増加７０■、理論の９５．９
％）に変換した。樹脂の〃ｌ安分解で得られた生成物を
ＤＭＦで抽出した。溶媒を真空で蒸発して残渣を水の添
加によって沈澱した。粗製生成物（７２３■）をＤＭＦ
−エタノールとＤＭＦ−２％１ｊＯＨ水溶液から再沈澱
させた。収差：４８８■（樹脂上の最初のＧｌｙ含量を
基にして６２．４％）；融点１．８３−１８５℃；　Ｒ
ｆ（Ｆ）　０．３８　；　Ｒｆ（Ｄ）　０．４１；　（
αで＝−２３，９’　（ｃ　Ｉ、ＤＭＦ　）　、分析（
ＣｔｅＨｏａ’１４０ｘ４Ｓｓ　）Ｃ＋Ｈ，Ｎｏ アミノ酸分Ｆ’ｒ　：　Ｔｙｒ、０．９７　；　Ｐｈｅ
、　１．０２　；　Ｇｌｕ。

１．０５　；　Ａｓｐ、ｉ、０１　；　Ｃｙｓ（Ｂｚｌ
）、０．９８　；　Ｐｒｏ、１．０４　；Ａｒｇ、　０
．９８　；　Ｇｌｙ、　１．００　；　Ｎｌｌ３実旋例
３ （１−（β−メルカプト−β、β−シクロインタメチレ
ンプロピオン１％２）、２−（０−メチル）チロシン〕
−アルギニンノ（ソプレツンン （ａ）　ノナ啄ブチドアミドから アンモニア（ナトリウム上で乾燥され再蒼溜された）４
００−中の、実施例１の様にしてつくられた保護された
ノナ啄ブチドアミドの溶液（１７０＋、Ｍ＋、０、１１
４　ｍ　ｍｏｌ　）を小さい口径のガラス背中に入れら
れた金属の片からのナトリウムと共に、１容液中で優青
色が３０秒持続する迄ドウビイグノウ（ｄｕＶｉｑ−ｎ
ｅａｕ　）　Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　７
（ｉ巻（１９５４）　３１１５　Ｋ従って沸点で攪拌し
た。乾燥氷酢酸（０，４ｍ／’）を色を消すために加え
た。溶液を蒸発させた。酢酸水溶液中の残渣の溶液（０
，２チ、ｓｏｏ　ｍ　）を２Ｍの水酸化アンモニウム溶
液で処理し、ｐＨ７，５の溶液を与えた。このかきまぜ
た溶液にフェリシアン化カリウムの溶液の過剰（０，０
１Ｍ、１１，４ｒＬｌ）　（ホープ（Ｈｏｐｅ）等、Ｊ
、　Ｂｉｏ、　Ｃｈｅｍ、、２３７巻（１９６２）１５
６３）を徐々に加えた。黄色溶液は９０分以上かき凍ぜ
、１時間アニオン交換樹脂（Ｂ１０ＲａｄＡＧ−３、Ｃ
１−形、１０ｙ湿重）と共にかきまぜた。懸濁液をゆっ
くり樹脂床を通しろ過した（８０Ｉ湿重）。樹脂床を酢
酸水３００ｙｔｌで洗い一緒にしたＰ液と洗滌液を凍結
乾燥した。生じた粉末（１３８６■）をセファデックス
（５ｅｐｈａｄｅｘ　）　Ｇ　−１５塔（１１０Ｘ　２
，７ｃｒｒＬ）上で脱塩し、マンニング等、Ｊ、　Ｃｈ
ｒｏｍａ、ｔｏｇ、　３８巻（１９６８）　３９６での
技法によって４−７時の流率で酢酸水（５０％）で溶離
した。溶離液は分別し、２８０ｎｍでの吸光度につきモ
ニターされた。主ピークを含む分画をプールし凍結乾燥
した。残溜物（５５，５■）は更にセファデックスＧ−
１５塔（１００ｘ１．５ｃｍ）上でゲルｐ過にかけ２．
５ｎｌｌ／時の流率で酢酸水（０，２Ｍ　）で溶離した
。ペプチドは単一ピークで溶離された（吸光度２８０ｎ
ｍ　）。適切な分画を凍結乾燥するとノ層ソプレツシン
類似体を生じた（４９　ｍ９．３７．３％　）　；　Ｒ
ｆ（ｌｌｉり　０．１９　；　Ｒｆ（Ｆ）　０．３０〔
α〕、＝−５９．６″（Ｃ０，１９、ｔＭＡｃ；ｏＨ）
。

アミノ酸分析：　Ｔｙｒ、　０．８１　；　Ｐｈｅ、　
１．０１　；　Ｇｌｕ。

１．０４　；　Ａｓｐ、　０．９８　；　Ｐｒｏ、１．
０４　；　Ａｒｇ、　０，９５　；　Ｇｌｙ。

１．００　；　ＮＨ，！、　３．１００　モーア（Ｍｏ
ｏｒｅ　’）、ｔＴ、Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、、２３８巻（１９６３）　２３５頁による加
水分解の前の過蟻酸酸化に続く分析は１，０３　：　１
．００のＣ７０（０３Ｔ（）−Ｇｌｙ比を与えた。

（ｂ）　アシルオクタペプチドから 実施例３（ａ）で記載した様にアシルオクタペプチド（
１６０■、０．１０７　ｍ　［１１０１）の処理は類似
体（６４■、５１．７チ）を生じた。これはＴＬＣ：　
（α〕ｙ＝−５９，１゜（ｃｏ、５、ＩＭＡＣＯＨ）に
ヨッテ前ノ、ｉＪ４　輿カラ区別できなかった。

アミノ酸分析＋　Ｔｙｒ、　０．８０　；　Ｐｈｅ、１
．０２　；　Ｇｌｕ。

１．０２　；　Ａｓｐ、　０．９８　；　Ｐｒｏ、　１
．０３　；　Ａｒｇ、　０．９６　；　Ｇｌｙ。

１．００　；ＮＨ３，３，０５゜加水分解前の過＃酸酸
化に続〈分析は１．０２　＋　１．００のＣｙｓ　−（
０３Ｈ）−Ｇｌｙ比を与えた。

実施例４ （１−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメチレ
ンゾロピオン酸）、２−Ｄ−（０−メチルチロシン）〕
−〕アルギニンバソプレッシン０−メチルチロシンの代
９にＤ−０−メチルチロシンが使われたことを除いて実
施例３の化合物と同じ方法で化合物がつくられた。化合
物の純度はＴＬＣによって決定され結果は次の通りであ
った。

Ｒ４（Ｆ’）０．０８ Ｒｆ（Ｆ）　ｏ、３０ この化合物は２位にＤ−アミノ酸を有すみアルギニ７　
ｄソプレツシンの代表的なものでアル。Ｆｌで表示され
る溶媒はＢＡＹ　４　：　１　：　１　（容量による）
である。

実施例５ （１−（β−メルカプト−β、β−シクロ滅ンタメチレ
ンプロビオン酸）、２−Ｄ−フェニルアラニｙ４−ｔｉ
ｌｆｆｉ換）アルギニンノζソプレソシンこの系の化合
物は実施例１−４に於ける様にしてつくられ各類似体に
対する保瞳された中間体が得られた。β−（！３−ベン
ジルメルカプト）−β、β−シクロ啄ンメンタメチレン
ゾロビオネートカップリングは上記ネストー（ＮＱＳｔ
Ｏｒ　）に従ってなされた。

各前駆体を液体アンモニア中のナトリウムで脱保膣化し
スルフヒｌ’　ＩＪル化合物を生じた。後者の化合物は
前の実施例に於けると同じ様にフェリシアン化カリウム
で酸化的に環化した。類似体が脱塩されセファデックス
（５ｅｐｂａｄｅｘ　）　Ｇ　−１５上でのゲル濾過に
よって、それぞれ溶離剤として５０％酢酸と９．２＞ｉ
酢酸を使う２段手順によって精製された。各類似体の純
度と同定は２つの異った溶媒系、ＢＡＷ　（ブタン−１
−オル−酢酸−水、４　：４　：　１（Ｖ／Ｖ）（容量
比）〕とＢＡＷＰ　［ブタン−１−オル酢酸−水一ピリ
ジン１５　：　３　：　３　：　ｔｏ　（ｖ／ｖ）　（
容量比）］中で薄層クロマトグラフィによって確められ
、次の結果が得られた。

４置換基　Ｒｆ（ＢＡＷ）　Ｒｆ（ＢＡＷＰ）Ｖａｌ　
Ｏ，３２０，５６ １１ｅ　０．３３　’　０．５８ Ｔｈｒ　Ｏ，２２０，４８ Ｇｌｎ　Ｏ，１３０，４０ 八ｌａ　Ｏ，？、１　０．５０ Ｉｙｓ　Ｏ，０２０，１９ Ｃｈａ　Ｏ，３６０，６２ Ｎｖａ　Ｏ，３２０，５７ Ｌｅｕ　Ｏ，３４０，５９ Ｐｈｅ　Ｏ，３３０，５５ Ｔｙｒ　Ｏ，３１，０，５３ Ｇｌｙ　Ｏ，１９０，４７ Ａｂｕ　０．２８　−　０．５３ Ｎｌｅ　Ｏ，３４０，５９ 実施例６ （１−（β−メルカゾトーβ、β−シクロ啄ンタメチレ
ンプロビオン酸）、２−Ｄ−インロイシン４Ｉｔ換〕ア
ルギニンバソプレツシン この系の例示化合物は実施例５に於ける様にしてつくら
れ薄層クロマトグラフィに対し同じ溶媒系−と使って分
析された。結果は次の如くであった。

４−［換基　Ｒｆ（’ＲＡＷ）　ｎｆ（ＢＡｗｐ）Ｖａ
ｌ　Ｏ，２８０，４９ Ａｂｕ　Ｏ，２５０，４，７ １１ｅ　Ｏ，２９０，５１ Ｔｈｒ　Ｏ，２００，４４ Ａｌａ　０．３６　０．４４ 実施例７ 置換されたパンプレソシン 他のパンプレツシン誘導体がつくられ、実施例１−６に
於ける様にして特徴づけされた。次の化合物がつくられ
た。

化　合　物　Ｒｆ（ＢＡＷ）　Ｒｆ（ＢＡＶｉＰ）ｄ（
ＣＨ２）、５Ｄ−Ｐｈｅ２１１ｅ’Ｐｈｅ（ＮＨ２）８
ＶＰ　Ｏ，１９０，８０ｄ（ＣＨ２）５Ｄ−Ｐｈｅ２１
１ｅ’Ｈｙ−ＰｒｏＡＶＰ　Ｏ，１００，３９ｄ（ＣＨ
２）、Ｄ−Ｔｙｒ（Ｆｌｔ）２ＰｒＯ’ＶＡＶＰ　Ｏ，
３２０，４９ｄ（ＣＨａ）ｓＤ　Ｔｙｒ（Ｆｌｔ）２−
△３−Ｐｒｏ’ＶＡＶＰ　Ｏ、１３０、４２ｄ（ＣＨｚ
）ａＤ−Ｔｙｒ（ｇｔ）”Ｄ−Ｐｒｏ７ＶＡＶＰ　Ｏ，
１２０，６３ｄ（ＣＨ２）、Ｔｙｒ（Ｅｔ）”Ｄ−Ｐｒ
Ｏ’ＶＡＶＰ　Ｏ，１２０，５３ｄ（ＣＨ２）、Ｄ−’
ｒ７ｒ（ｍｔ）２ＶＡｖｐ　Ｏ，３３０，５５ｄ　（Ｃ
Ｈ＋＋　）４Ｄ−Ｔｙｒ　（１４！　ｔ）”ＶＤＡＶＰ
　Ｏ、１５０、７７実施例８ 冊圧上荷応＠に対する拮抗はダイクス（Ｄｙｃｂｅｓ　
）等、Ｊ、　Ｍｅａ、　Ｃｈｅｌｌｎ、、１７巻（１，
９７４）　９６９頁に従って計価し７’Ｃ６値はシルト
（５ｃｂｉｌｄ　）等、Ｂｒ、Ｊ、　Ｐｈａｒ−ｍａｃ
ｏｌ、、２巻（１９４７）　１８９頁に定義されたＰＡ
２値として表わされた。

抗利果性作用薬としての活性はソウヤー（３ａｗｙｅｒ
、内分？ｕ”ｅ　（＋’１ｌｎｃ］ｏｃｒｉｎ○ｌｏ、
ｇｙ　）　、６３巻（１９５８）　６９４頁に従ってエ
タノール−＠　ｉ’＊水−負荷ねずみ中で評価されてい
る化合物の静脈内注射によって決めよって記献された様
Ｕこして試験された。

拮抗性の効力は有効投与縫と宸Ａ２呟として決定され表
示された。有効投与侶は１×単位の作１［」薬での応答
にダＪする拮抗薬の投与せの後九分に注射された作用薬
２×単位から県られる応答？減少する投与量（ｋｇ当り
のナノモル）として定義さオしる。

使用して前の実施例を繰返して類似の成功を収め得た。

上記の説明から本発明の本質的な特徴を当業者は容易に
確め口つその精神と範囲から身胛せず（τ種々の発明の
変化や改質を抽々の用途上条件１てそれを適合させるた
め：・ですることができる、表　２（続き） 抗利尿 化　合　物　ｎｍｏｌｅｅ　／Ｋｇ ｄ（ＣＨ２）、Ｄ−１１ｅ２Ａｌａ’ＡＶＰ　＋　、７
０士Ｑ、５　７．７６ｄ（ＣＨ２）５Ｄ−１１ｅ２ＡＶ
Ｐ　８．３　＋　２．７　６．９６ｄ（ＣＨ２）、Ｄ−
ｐｈｅ２Ａｂｕ’Ａｖｐ　Ｏ，７７±０．１２　７．９
６ｄ（ＣＨ２）５Ｄ−Ｐｈｅ”Ｎｌｅ’ＡＶＰ　５．６
±１．３　７．１２ｄ（ＣＨ２）ｓＤ−工］、ｅ２Ｌｅ
ｕ’ＡＶＰ　口＋２　６．８０ｄ（ＣＨ２）、Ｄ−Ｐｈ
ｅ２工１ｅ’Ｐｈｅ（ＮＨ２）８ＶＰ　＞３９８　＜５
．２ｄ（ＣＨ２）５Ｄ−Ｐｈｅ”工１ｅ’Ｈ７−ＰｒＯ
’ＡＶＰ　］、３　＋　０．：’（７，７４ｄ（ＣＨ２
）５Ｔ３’ｒ（Ｅｔ）”Ｖａｌ’Ｌｙｓ８ＶＰ　３．９
±０．７　７．２９ｄ（ＣＨ３）５Ｄ−Ｔｙｒ（Ｅｔ）
２Ｖａｌ’Ｌｙｓ８ＶＰ　１．５±０．４　７．７２ｄ
（ＣＨ２）５Ｄ−工１ｅ”Ｖａｌ’０ｒｎ８ＶＰ　］　
、５十０．２　７．６６抗血圧上昇効力 ６６±５３９ １．２５±０．３　０，０４ １．４±０．３１．８ ２．１±０．３　Ｑ　、４ １２．２　１．１ ３１±６　＜０．１ ０．９±０．２　０．７ ０６７十〇、（１９０，２ ０４８±（１，０８０，３ １６＋　２　１１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 の化合物。式中ｎは４又は５であり；ｘｉｌ：Ｄ−Ｔｙ
   ｒ（Ｒ）、Ｄ−Ｐｈｅ、　Ｄ−Ｖａｌ、Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ
   −Ｉ］、ｅ、　Ｄ−Ｎｖａ、　Ｄ−Ｎｌｅ、　Ｄ−Ｃ’
   ｈａ、　Ｄ−Ａｂｕ。 Ｄ−ＴｈｒｌＤ−Ｍｅｔ、　Ｄ−八ｓｎ、又はＤ　−Ｇ
   ｉｎであり；ＹけＩｌｅ　、　Ｔｈｒ　、　（）Ｉｎ　
   ％Ａｌａ　、　ＬＹＳ、　Ｃｈａ。 Ｎｖ、ａ　、　Ｎｌｅ　、　Ｏｒｎ、Ｓｅｒ　、Ａｓｎ
   　、Ａｂｕ、　Ｍｅｔ又はＬｓｕであり；Ｗけ（Ｄ−又
   はＬ　−）　Ｐｒｏ、ＨＹ　−Ｐｒｏ又は△３−Ｐｒｏ
   であり；２は（Ｄ−又はＬ−）Ａｒｇ　、　Ｏｒｏ又は
   ＬｙｓでＲけメチル、エチル、プロピル又はブチルであ
   る。 を有する請求の範囲１の化合物。式中ｎは４又は５　；
   　Ｙ＆：ｔＩｌｅ、Ｔｈｒ％Ｇｌｎ％Ａｌａ、　Ｌｙｓ
   、　Ｃｈａ。 Ｎｖａ　、　Ｏｒｎ　、Ｓｅｒ　、　Ａｓｎ　、　Ａｂ
   ｕ　、　Ｎｌｅ又はＬｅｕであり；Ｗは（Ｄ−又けＬ　
   −）　Ｐｒｏ、△’−Ｐｒｏ又はＨ”ｆ　−ｐｒｏでＺ
   は（Ｄ−又けＬ　−）　Ｔｙｒ、　Ｏｒｎ又はＬｙｓで
   ある。 ３．０が５で、ＷがＰｒｏで２が（Ｄ−又はＬ−）Ａｒ
   ｇである場合の請求の範囲２の化合物。 ４、Ｙ、つ；　Ｉｌｅ　、　Ｔｈｒ　、　Ａｌａ又はＡ
   ｂｕである場合の請求の範囲２の化合物。 ５、［１−（β−メルカゾトーβ、β−シクロ滅ンタメ
   チレンプロピオン＃）、２−Ｄ−フェニールアラニン、
   ４−イソロイシン〕−アルギニンバソプレッシンである
   請求の範囲２の化合物。 ６、（１−（β−メルカプト−β、β−シクロペンタメ
   チレンプロピオン酸）、２−Ｄ−フェニールアラニン、
   ４−スレオニン〕−アルギニンバソゾレツシンである端
   末の範囲２の化合物。 ７．（１−（β−メルカプト−β、β−シクロはンタメ
   チレンプロビオン酸）、２−Ｄ−フェニールアラニン、
   ４−アラニン〕−アルギニンバソプレッシンである請求
   の範囲２の化合物。 ８、（１−（β−メルカゾトーβ、β−シクロはンタメ
   チレンプロビオン酸）、２−Ｄ−フェニールアラニン、
   ４αアミノイソ酪酸〕−アルギニンパンブレラシンであ
   み請求の範囲２の化合物。 ９、式 を有する請求の範囲１の化合物。式中ｎは４又は５でお
   り；ＹはＧｌｎ　、　Ａｌａ　、Ｌｙｓ　、　Ｃｈａ　
   、　Ｎｖａ、Ｑｒｎ、ＬｅｕｌｌＳｅｒｌＩＡｓｎ、　
   Ｍｅｔ％Ｎｌｅ、　Ａｂｕ。 １１ｅ又はＴｈｒであり；Ｗは（Ｄ−又はＬ　−）　Ｐ
   ｒｏ、Ｈｙ−Ｐｒｏ又は△”−Ｐｒｏで２は（Ｄ−又は
   Ｌ−）Ａｒｇ、Ｌｙ８又はＯｒｎである。 １０、ｎが５でＷがＰｒｏでＺが（Ｄ＝又はＩ、−）八
   ｒｇである場合の特許請求の範囲第９項の化合物。 １１、Ｙが八ｂｕ　、　Ａｌａ　、　Ｉｌｅ又はＴｈｒ
   である場合の請求の範囲９の化合物。 １２、（１−（β−メルカプト−β、β−シクロ啄ンタ
   メチレンプロビオン酸）、２−Ｄ−インロイシン、４−
   αアミノ酪酸〕−アルギニンバソゾレッシンである請求
   の範囲９の化合物。 ＋３．（１−（β−メルカゾトーβ、β−シクロペンタ
   メチレンプロピオン酸）、２−Ｄ−インロイシン、４−
   インロイシン〕−アルギニンノζソプレツシンである請
   求の範囲９の化合物。 １４、（１−（β−メルカプト−β、β−シクロはンタ
   メチレンプロビオン酸）、２−Ｄ−インロイシン、４−
   スレオニンシーアルギニンバソプレッシンである請求の
   範囲９の化合物。 ］、５．（１−（β−メルカプト−β、β−シクロペン
   タメチレンプロピオン酸）、２−Ｄ−インロイシン、４
   −アラニン〕−アルギニンバンゾレソシンである請求の
   範囲９の化合物。 １６、式 を有する請求の範囲１の化合物。式中ｎは４又は５で；
   ＸはＤ　−Ｔｙｒ（Ｒ）であり；Ｒはメチル、エチル、
   プロピル又はブチルであり；Ｗは（Ｄ−又はＬ　−）　
   Ｐｒｏ、Ｈｙ−Ｐｒｏ又は△’−ＰｒｏでＺは（Ｄ−又
   はＬ　−）　Ａｒｇ、　Ｌｙｓ又けＯｒｎである。 １７、ｎが５でＷがＰｒｏで２が（Ｄ−又はＬ−）Ａｒ
   ｇである場合の請求の範囲１６の化合物。 １８、ｘがＤ　−Ｔｙｒ（Ｍｅ）である場合の請求の範
   囲１６の化合物。 １９、生理学上及び製薬掌上認容できる担体と混合物に
   して抗利尿ホルモンに対する抗利尿応答を拮抗するのに
   有効な黄で処理動物に投与するだめの式 （式中ｎは４又は５であり；ＸはＤ　−Ｔｙｒ（Ｒ）、
   Ｄ−Ｐｈｏ、Ｄ−Ｖａｌ　、　Ｄ−Ｌｅｕ、Ｄ　−１１
   ｅ、Ｄ　−Ｎｖａ、Ｄ−Ｎ］、ｅ　＋　Ｄ　−Ｃｈａ、
   Ｄ−Ａｂｕ、Ｄ−Ｔｈｒ。 Ｄ−Ｍｅｔ、　Ｉ）−Ａｓｎ、又はＤ　−Ｇｉｎ　、で
   あり；Ｙは　Ｉｌｅ　、Ｔｈｒ　、　Ｇｌｎ　、八ｌａ
   　、Ｌｙｓ　、　Ｃｈａ　、Ｎｖａ　。 Ｎｌｅ　、　Ｏｒｎ　５Ｓｅｒ　、　Ａｓｎ　、　Ａｂ
   ｕ　、　Ｍｅｔ又はＬｅｕでちり；ｗｌ”ｔ（ｐ−又は
   Ｌ　−）　Ｐｒｏ　、　Ｈｙ−Ｐｒｏ又は△３−Ｐｒｏ
   であり；１４−ｊ（Ｄ−又はＬ　−）　Ａｒｇ、Ｏｒｎ
   又はＬｙｓでＲはメチル、エチル、プロピル又はブチル
   である。）の化合物を含む抗利尿ホルモンの抗利尿作用
   に対する動物の生体内応答の拮抗薬。 ２０、抗ｆｌｌ　尿ホルモンがアルギニンパンブレラシ
   ンである請求の範囲１９の拮抗薬。 ２１、非経口的に投与される場合の請求の範囲１９の拮
   抗薬。 ２２、生理学上及び製薬掌上認容できる１旦体と混合物
   にして抗利尿ホルモンに対する抗利尿応答１（拮抗する
   のに有効な責で処理動物に投与するための式 （式中ｎは４又は５；ＹはＩｌｅ　、　Ｔｈｒ　、　Ｇ
   ｌｎ　。 Ａｌａ　、Ｌｙｓ　、　Ｃｈａ　、Ｎｖａ　、Ｏｒｎ　
   、Ｓｅｒ　、八ｓｎ。 Ａｂｕ　、　Ｎｌｅ又はＬｅｕであり；Ｗけ（Ｄ−又は
   Ｌ−）Ｐｒｏ、△’−ｐｒｏ又はＨｙ−Ｐｒｏで２は（
   Ｄ−又はＬ生体内応答の拮抗薬。 ｎ、（ｉ−（β−メルカプト−β、β−シクロはンタメ
   チレンプロビオン酸）、２−Ｄ−フェニルアラニン、４
   −インロイシン〕−アルギニンパンプレッシンである請
   求の範囲ｎの拮抗薬。 列１式 （式中ｎは４又は５であり；ＹはＧｉｎ　、　ＡＬａ　
   。 Ｌｙｓ、Ｃｈａ、　Ｎｖａ、　Ｏｒｎ、　Ｌｅｕ、　８
   ｅｒ、　Ａｓｎ。 Ｍｅｔ　、　Ｎｌｅ　、　Ａ、ｂｕ　、　ｌｅ又けＴｈ
   ｒであり；Ｗは（Ｄ−又はＬ　−）　Ｐｒｏ、Ｈｙ−Ｐ
   ｒｏ又は△３−Ｐｒｏで２は（Ｄ−又１−ＬＬ　−）　
   Ａｒｇ、　ＬＹ８又はｏｒｎである。）の化合物からな
   る抗利尿ホルモンの抗利尿作用に対する動物の生体内応
   答の請求の範囲ｎの拮抗薬。 ２５、ＹがＡｂｕ、　Ａｌａ、Ｉｌｅ又はＴｈｒである
   場合の請求の範囲別の拮抗薬。 ２６、式 （式中ｎけ４又は５であり；　Ｘ　ｉ′ｉＤ　−Ｔｙｒ
   （Ｒ）　であり；Ｒはメチル、工千ル、プロピル又はブ
   チルであり；Ｗは（Ｄ＝又はＬ　−）　Ｐｒｏ　、　Ｈ
   ｙ−Ｐｒｏ、又は△’　−ＰｒｏでＺは（Ｄ−又はＬ−
   ）八ｒｇ、Ｌｙｓ又はＯｒｎである請求の範囲１９の拮
   抗薬。