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JPS60120847A - 抗腫瘍活性を有するベンゾイル尿素誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤 - Google Patents

抗腫瘍活性を有するベンゾイル尿素誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤

Info

Publication number
JPS60120847A
JPS60120847A JP59182516A JP18251684A JPS60120847A JP S60120847 A JPS60120847 A JP S60120847A JP 59182516 A JP59182516 A JP 59182516A JP 18251684 A JP18251684 A JP 18251684A JP S60120847 A JPS60120847 A JP S60120847A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
group
carbon atoms
optionally substituted
halogen atom
urea
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP59182516A
Other languages
English (en)
Inventor
マリウス・エス・ブロウエル
ロエロフ・フアン・ヘス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Duphar International Research BV
Original Assignee
Duphar International Research BV
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Duphar International Research BV filed Critical Duphar International Research BV
Publication of JPS60120847A publication Critical patent/JPS60120847A/ja
Pending legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/46—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylureas
    • C07C275/48—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C275/54—Y being a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. benzoylureas
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/24—Derivatives of thiourea containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C335/26—Y being a hydrogen or a carbon atom, e.g. benzoylthioureas

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
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  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗腫瘍活性を有する新規ベンゾイル尿素誘導
体１その製造方法およびその新規化合物の少なくとも１
種を有効成分とする抗腫瘍剤に関するものである。
米国特許第８７４８５１５６号明細書より、一群のｌ−
ペンシイ゛ルー８−フェニルー尿素化合物が殺虫特性を
有することが知られている。この殺虫活性は、今だ十分
に解明されてないメカニズムに基づくものである。明ら
かなことは、上記尿素誘導体が甲角素の生成を抑制する
為に虫が殺されるということである。
更に、欧州特許出願第００２５８６８号明細書より、若
干のＮ−ベンゾイル−Ｎ′−ピリジルオキシフェニル尿
素化合物が抗腫瘍活性を有することが知られている。
少なくとも１個の水酸基またはメルカプト基、あるいは
水酸基またはメルカプト基を生じ得る少なくとも１個の
基を有する１−ベンゾイル−８−７工エルー尿紫化合物
が優れた抗腫瘍活性を有す、ることが見出された。本発
明の新規置換ベンゾイル尿素化合物は次式： （式中のＸは酸素または硫黄原子書 Ｒ０は水素原子、（０−Ａ　）ｎ基ｃ式中のＡは水素原
子、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、１〜
６個の炭素原子を有するアルキル基によるかまたはフェ
ニル基により随意に置換され得るカルバモイル基、ハロ
ゲン原子により随意に置換され得るベンジルカルボニル
基、ベンゾイル基、ベンジル基、ハロゲン原子により随
意に置換され得るアリールオキシカルボニル基、ハロゲ
ン原子により随意に置換され得るフェニル基、または１
〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキ
〃基を示す）、あるいは１＾８個の炭素原子を有するア
ルキルメルカプト基、または−８−Ａ基（式中のＡは上
記のものと同じものを示す）寥Ｒ８は水素またはハロゲ
ン原子、ハロゲン原子により随意に置換され得る１〜６
個の炭素原子を有するアルキル基、またはニトロ基； Ｒ６は水素またはハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン原
子により随意に置換され得る１〜６個の炭素原子を有す
るアルキル基、ハロゲン原子により随意に置換され得る
１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜８個の
炭素原子を有するアルキル基により随意に置換され得る
５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基、１
〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ベンシイＡ
’Ｍ％ニトリル基、１〜８個の炭素原子を有する１個ま
たは２個のアルキル基により随意に置換され得る７ミノ
基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル
基、またはピペリジ７カルボニル基蓼Ｒ４は水素原子、
（０−Ａ）ｍまたはＳ−Ａ基（式中のＡは前記のものと
同じものを示す）、またはアルキル基が１〜８個の炭素
原子を有しているアルキルメルカプト基ｔ Ｒ５は水素原子、またはＩＡ−８個のハロゲン原子番ｎ
＋ｍは１〜６の値を有する）によって表わすこことがで
きるが、但しＲ□とＲ６は同時に水素原子であってはな
らず１まだ次に示す化合物は除かれる： １）１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−８−（２
−ヒドロキク−４−りａロフェニＡＩ）尿素２）１−（
２，ｆｌ−ジフルオロベンゾイル）−８−（８−ヒドロ
キシ−４−クロロフエニ／Ｉ／）尿素ａ）１−＋２．６
−ジフルオロベンゾイル）−８−（４−ヒドロキシフェ
ニ／Ｉ／）尿素 ４）１−（２＊６−ジ７Ａ／オロベンゾイル）−８−（
２−ヒドロキシ−を−トリフルオロメチルフェニル）尿
素−（ ５）１−（２−クロロベンシイｌＬ／）−８−（２−ヒ
ドロキシ−４−）リフルオロメトキシフェニル）尿素６
）１−（２−クロロベンゾイル）−８−（２−ヒドロキ
シ−４−トリフルオロメチルフェニル）尿素。
これらの除かれた化合物は欧州特許出願第８８２０ｉｇ
ａａ、７を公告番号第０１０７２１４号）明細書に開示
されている〇 特に、上記式の化合物のうち、フェニＡ／環の少なくと
も１個が水酸基またはエステル化された水酸基を有する
ものは以下に述べる試験法において極めて強い抗腫瘍活
性を有することが確かめられたＯ 新規化合物の抗腫瘍活性は、既知の細胞増殖抑制のメカ
ニズムとは異なる新しいメカニズムに基づくものと考え
られる＠本発明の化合物は細胞周期に影響を及ぼすので
はなく膜レベル（ｍｅｍｂｒａｎｅ−１ｅｖｅｌ　）に
作用するという徴候がある。この新規化合物の影響下で
は膜流動率（ｍｅｍｂｒａｎｅ−ｆｌｕｉｄｉｔｙ）が
低下することが確かめられた。
本発明の新規化合物を、類似化合物の合成につい（いて
知られている方法で得ることができる。
例えば、本発明の化合物を１一般式； （式中のＲ，、Ｒ，およびＲ５は前記のものと同じもの
を示す）で表わされる置換アニリンを一般式：１式中の
Ｒ１、−Ｒ，ｅ　Ｒ６およびＸは前記のものと同じもの
を示す）で表わされる化合物と反応させることにより製
造することができる。
また、本発明の新規化合物を、次式： （式中のＲ，、Ｒ，ｔ　Ｒ，およびＸは前記のものと同
じものを示す）で表わされる置換ベンズアミドを次式： （式中のＲ８Ｉ　Ｒ４１Ｒ５およびＸは前記のものと同
じものを示す）で表わされる化合物と反応させることに
より製造することもできる。
上記反応は、有機溶媒、例えば芳香族炭化水素、ハロゲ
ン化アルキル、非環式または環式ジアルキルエーテル、
あるいは了セトニトロリの存在下で０°Ｃ乃至使用する
溶媒の沸点の反応温度において行なうのが好ましい。
上記方法が最も適当な方法であるが、新規化合物を異な
った方法で、例えばオランダ国特許出願第７１０５８５
０号明細書に記載されているように、あるいは同第７８
０６６７８号または第８００５５８８号明細書に記載さ
れている方法に準じて製造することもできる。
化合物は、任意通常法により組成物に加工処理すること
ができる。
本発明の化合物の大きな利点は、既知の細胞増殖抑制と
比較して毒性が著しく低いことである。
抗腫瘍活性を生体外試験により試験した。
この試験では、本発明の新規化合物に対するＢ２Ｏ黒色
腫細胞の感度を測定した。
Ｂ２Ｏ黒色腫細胞は「単層」として成長する。
細胞培養におけるこの細胞の倍加時間は１２〜１６時間
である。
面積が６　ｃｍＢである平坦な底部を有する「６マルチ
ーウエル（Ｍｕｌｔｉ−ｗｅｌｌ　）　Ｊ組織培養プレ
ートが試験を行なうのに最も適していることが分ったＯ θ８目に、５Ｘ１０　測量のＢ２Ｏ黒色腫細胞を各細胞
培養皿に提供した。
１日月に、試験すべき化合物をガラス玉の存在下で粉末
化し、次いで該化合物を黒色肺細胞を有する皿に所望量
で・添加した。培養は、００．雰囲気の恒温器内におい
て８７℃で２０時間行なわれた。
この培養は、試験すべき化合物を含む培地を取り除くこ
とによって終了させ、しかる後に細胞を２回洗浄し、新
しい培地を加えた。
培養開始から４８時間経過後、６皿の中の細胞の分量を
微小細胞タルターカウンタにより測定した。このように
して得られた結果を、化合物の活性を１＋、２＋、８＋
、４＋または５＋として表示することにより示した。尚
これらの数値は次のように定義した： １＋：対照に対し１〜２０％の細胞成長の抑制、２＋：
対照に対し２０〜４０％の細胞成長の抑制、８＋：対照
に対し４０〜６０％の細胞成長の抑制御４＋：対照に対
し６０〜８０％の細胞成長の抑制、５＋；対照に対し８
０〜１００％の細胞成長の抑制。
Ｂ２Ｏ黒色腫細胞の感度 本発明の種々の化合物を上記のようにして５００μｆ／
−の用量で、水性懸濁液形態にて試験した。得られた結
果を以下の表に示す。
化合物の抗腫瘍活性は、マウスの生体内試験により得ら
れた予備的な結果により確かめられた。
次に化合物の製造方法を実施例につき説明する。
鬼１１」 ５０ｍ１の乾燥エテールに２．６７　’Ｉの２−ヒドロ
キシ−８，５−ジブロモアニリンを溶解しかきまぜた溶
液に、２．８９２の２−アセトキシ−〇−クロロベンゾ
イルイソシアネートを緩徐に添加した。−晩かきまぜた
後に沈殿物を捕集し、エーテルで洗浄した。
１８５°Ｃの融点を有する１−（２−アセトキシ−６−
クロロベンゾイル）−８−（ｇ−ヒドロキシ−８，５−
ジブロモフェニル）尿素１・８８ｇ（上記化合物番号４
５番）が得られた。
得られた化合物のアセトキシ基を、該化合物をエタノ−
Ｎ／ＨＯｔ（２Ｎ）中において数時間沸騰させることに
より取り除いた。このようにすることにより、遊離水酸
基を有する対応化合物が得られる。
実施例２ ５０−の乾燥キシレンに４．５９の２−ベンジルオキシ
ベンズアミドと８．０７９の４−クロロ７エエルイソシ
アネートとを溶解した溶液を１６時間還流した。冷却後
に沈殿物を捕集し、エーテルで洗浄した。化合物番号５
４番、即ち１−（２−ベンジルオキシベンゾイル）−８
−（４−クロロフェニル）尿素を６．９ｇの収量で得た
。融点は１８５℃であったり得られた化合物を酢酸／Ｈ
Ｂｒ中において５５〜６０℃で数時間加熱することによ
り、ベンジル基を取り除いた。
先に揚げた全ての化合物を、上記実施例の方法に従い製
造した。
第１頁の続き ｏ発　明　者　ロエロフ・ファン・ヘ　オランダ国ウス
　−ン３６

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １　次式： （式中の又は酸素または硫黄原子寥 Ｒ□は水素原子、（０−Ａ）ｎ基ｃ式中のＡは水素原子
    、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、１〜６
    個の炭素原子を有するアルキル基によるかまたはフェニ
    ル基により随意に置換され得るカルバモイル基、ハロゲ
    ン原子により随意に置換され得るベンジルカルボニル基
    、ベンゾイル基１ベンジル基、ハロゲン原子により随意
    に置換され得るアリールオキシカルボニル基、ハロゲン
    原子により随意に置換され得る７エ二ル基、または１〜
    ６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル
    基を示す）、１〜８個の炭素原子を有するアルキルメル
    カプト基、または−８−Ａ基（式中のムは上記のものと
    同じものを示す）Ｉ Ｒ３は水素またはハロゲン原子、ハロゲン原子により随
    意に置換され得る１＾６個の炭素原子を有するアルキル
    基、またはニトロ基寥 Ｒ８は水素またはハロゲン原子、ニトロ基、ハロゲン原
    子により随意に置換され得る１〜６個の炭素原子を有す
    るアルキル基、ハロゲン原子により随意に置換され得る
    １−６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜８個の
    炭素原子を有するアルキル基により随意に置換され得る
    ５〜ｌＯ個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基、１
    〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ベンゾイル
    基、ニトリル基、１〜８個の炭素原子を有する１個また
    は２個のアルキル基により随意に置換され得るアミノ基
    、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基
    、またはピペリジノカルボニル基蓄Ｒ４は水素原子、（
    ０−ム）ｍまたはＳ−Ａ基（式中のＡは前記のものと同
    じものを示す）、またはアルキル基が１〜８個の炭素原
    子を有しているアルキルメルカプト基部Ｒ５は水素原子
    、または１〜８個のハロゲン原子１ ｎ＋ｍは１〜６の値を有する）によって表わされ、但し
    ＲｏとＲ４は同時に水素原子であってはならず、また次
    の化合物： １）１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−８−、（
    ２−ヒドロキシ−４−クロロフェニル）尿素２）１−（
    ２，６−ジフルオロベンゾイル）−８−（ａ−ヒドロキ
    シ−４−クロロフェニル）Ｊ［８）１（２＊６−ジフル
    オロベンゾイル）−８−（４−ヒドロキシフェニル）尿
    素 ４）１−（１！１．６−ジフルオロベンゾイル）−８−
    （２＝ヒドロキシ−４−トリフルオロメチ／Ｉ／７エエ
    ル）尿素 ５）１−（２−クロロベンゾイル）−８−（２−ヒドロ
    キシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）尿素６）１
    −（２−クロロベンゾイル）−８−（２−ヒドロキシ−
    ４−トリフルオロメチルフェニル）尿素は除かれる抗腫
    瘍活性を有するベンゾイル尿素誘導体。 ｉｔＲ，、Ｒ８，Ｒ，およびＸが前記のものと同じもの
    であり、Ｒ，およびＲ２が１〜６個の水酸基またはエス
    テル化された水酸基である特許請求の範囲第１項記載の
    誘導体。 ＆　エステル化された水酸基がアセトキシ基である特許
    請求の範囲第２項記載の誘導体。 ４　次式： （式中のＸは酸素または硫黄原子基 Ｒ１は水素原子、（０−Ａ）ｎ基（式中のＡは水素原子
    、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、１〜６
    個の炭素原子を有するアルキル基によるかまたはフェニ
    ル基により随意に置換され得るカルバモイル基、ハロゲ
    ン原子により随意に置換され得るベンジルカルボニル基
    、ベンゾイル基、ベンジル基、ハロゲン原子により随意
    に置換され得るアリールオキシカルボニル基、ハロゲン
    原子により随意に置換され得る７エ二ル基、または１〜
    ６個の炭素原子を有するアルフキジカルボニルアルキル
    基を示す）、あるいは１〜８個の炭素原子を有するアル
    キルメルカプト基、または−８−Ａ基（式中のＡは上記
    のものと同じものを示す）寥Ｒ３は水素またはハロゲン
    原子、ハロゲン原子により随意に置換され得る１〜６個
    の炭素原子を有するアルキル基、またはニトロ基「 Ｒ８は水素またはハロゲン原子、ニトロ基１、ハロゲン
    原子により随意に置換され得る１〜６個の炭素原子を有
    するアルキル基、ハロゲン原子により随意に置換され得
    る１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜８個
    の炭素原子を有するアルキル基により随意に置換され得
    る５〜ｌＯ個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基１
    １〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ベンゾイ
    ル基、ニトリル基、１〜８個の炭素原子を有する１個ま
    たは２個のアルキル基により随意に置換され得るアミノ
    基、１へ６個の炭素原子を有す・るアルコキシカルボニ
    ル基、またはピペリジノカルボニル基蓄Ｒ１は水素原子
    、（０−Ａ）ｍまたはＳ−Ａ基（式中のＡは前記のもの
    と同じものを示す）、またはアルキル基が１〜８個の炭
    素原子を有しているアルキルメルカプト基蓄Ｒ３は水素
    原子、または１〜８個のハロゲン原子８ ｎ＋ｍは１〜６の値を有する）によって表わされ、但し
    ＲｏとＲ４は同時に水素原子であってはならず、また次
    め化合物： ｇ　１−（２＋ｏ−ジフルオロベンゾイル）−８−（２
    −ヒドロキシ−４−クロロフェニル）尿素ｚ）ｘ−（２
    ，６−ジフルオロベンゾイル）−ａ−（ａ−ヒドロキシ
    −４−クロロ７エエル）尿素８）１−（２，６−ジフル
    オロベンゾイル）−８−（４−ヒドロキシフェニル）尿
    素 鳴）１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−８−（２
    −・ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニル）尿
    素 ５）１−（２−クロロベンゾイル）−８−（２−ヒドロ
    キシ−４−トリフルオロメトキシ７エエル）尿素６）１
    −（２−クロロベンゾイル）−８−（２−ヒドロキシ−
    ４−トリフルオロメチルフェニル）尿素は除かれる抗腫
    瘍活性を有するベンゾイル尿素誘導体を、製造するにあ
    たり、次式：（式中のＲ，ｅ　Ｒ，、Ｒ８およびＸは前
    記のものと同じものを示す）で表わされる化合物を次式
    ： （式中のＲ８，Ｒ，およびＲ６は前記のものと同じもの
    を示す）で表わされる化合物と反応させることにより製
    造することを特徴とする抗腫瘍活性を有するベンゾイル
    尿素誘導体の製造方法。 五　次式： ％式％ （式中のＸは酸素または硫黄原子− Ｒ１は水素原子、（０−ム）。基Ｃ式中のＡは水素原子
    、１〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、１〜６
    個の炭素原子を有するアルキル基に′よるかまたはフェ
    ニル基により随意に置換され得るカルバモイル基、ハロ
    ゲン原子により随意に置換され得るベンジルカルボニル
    基、ベンゾイル基、ベンジル基、ハロゲン原子により随
    意に置換され得るアリールオキシカルボニル基、ハロゲ
    ン原子により随意に置換され得る７エ二ル基、または１
    〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキ
    ル基を示す）、アルイは１〜８個の炭素原子を有するア
    ルキルメルカプト基、または−８−Ａ基（式中人は上記
    のものと同じものを示す）寥 Ｒ３は水素またはハロゲン原子、ハロゲン原子により随
    意に置換され得る１〜６個の炭素原子を有するアルキル
    基、またはニトロ基「 Ｒ６は水素またはハロゲン原子、ニトロ基１、ハロゲン
    原子により随意に置換され得る１へ６個の炭素原子を有
    するアルキル基、ハロゲン原子により随意に置換され得
    る１〜６個の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜８個
    の炭素原子を有するアルキル基により随意に置換され得
    る５〜１０個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基、
    １〜６個の炭素原子を有するアルカノイル基、ベンゾイ
    ル基、ニトリル基、１〜８個の炭素原子を有する１個ま
    たは２個のアルキル基により随意に置換され得るアミノ
    基、１〜６個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル
    基、またはピペリジノカルボニル基「Ｒ４は水素原子、
    （０−Ａ）ｎｌまたはＳ−Ａ基（式中のムは前記のもの
    と同じものを示す）、またはアルキル基が１〜８個の炭
    素原子を有しているアルキルメルカプト基寥Ｒｓは水素
    原子、または１〜８個のハロゲン原子寥 ｎ＋ｍは１〜６の値を有する）によって表わされ、但し
    Ｒ１とＲ１は同時に水素原子であってはならず、また次
    の化合物； １）１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−８−（２
    −ヒドロキシ−４−クロロフェニル）尿素り１−（２＊
    ６−ジフルオロベンゾイル）−８−（８−ヒドロキシ−
    ４−クロロフェニル）尿素８）１−（２＊６−ジフルオ
    ロベンゾイル）−８−（４−ヒドロキシフェニル）尿素 ４）１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）　−８−（
    ２−１ヒドロキシ−４−〜トリフｆｉｙオロメチルフェ
    ニル〕尿素 ５）１−（２−クロロベンゾイル）−ａ−（ｇ−ヒドロ
    キシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）尿素６）１
    −（２−クロロベンゾイル）−ａ−（ｇ−ヒドロキシ−
    ４−トリフルオロメチルフェニル）ＭＸは除かれる抗腫
    瘍活性を有するベンゾイル尿素誘導体を製造するにあた
    り、次式：（（式中のＲ，、Ｒｇ、　Ｒ，およびＸは前
    記のものと同じものを示す）で表わされる化合物を次式
    ： ｃ式中のＲ８，Ｒ，、Ｒ，およびＸは前記のものと同じ
    ものを示す）で表わされる化合物と反応させることによ
    り製造することを特徴とする抗腫瘍活性を有するベンゾ
    イル尿素誘導体の製造方法。 １　次式： （式中のＸは酸素または硫黄原子雲 Ｒ０は水素原子、（０−Ａ）ｎ基（式中のムは水素原子
    ％１〜６個の炭素原子を有する７Ｎカツイル基、１〜６
    個の炭素原子を有するアルキル基によるかまたはフェニ
    ル基により随意に置換され得るカルバモイル基、ハロゲ
    ン原子により随意に置換され得るベンジルカルボニル基
    、ベンゾイル基、ベンジル基、ハロゲン原子により随意
    に置換され得るアリールオキシカルボニル基、ハロゲン
    原子により随意に置換され得るフェニル基、または１〜
    ８個の炭素原子を有するアルコキシカルボニルアルキル
    基を示す）、あるいは１〜８個の炭素原子を有するアル
    キルメルカプト基、または−３−Ａ基（式中のＡは上記
    のものと同じものを示す）寥Ｒ３は水素またはハロゲン
    原子、ハロゲン原子で随意に置換され得る１〜６個の炭
    素原子を有するアルキル基、またはニトロ基寥Ｒ８は水
    素またはハロゲン原子、ニトロ基−ハロゲン原子により
    随意に置換され得る１〜６個の炭素原子を有するアルキ
    ル基、ハロゲン原子により随意に置換され得る１〜６個
    の炭素原子を有するアルコキシ基、１〜８個の炭素原子
    を有するアルキル基により随意に置換され得る５〜ｌＯ
    個の炭素原子を有するシクロアルコキシ基、１〜６個ノ
    炭素原子を有するアルカノイル基、ベンゾイル基、ニト
    リル基−１６８個の炭素原子を有する１個または２個の
    アルキル基により随意に置換され得るアミノ基、１〜６
    個の炭素原子を有するアルコキシカルボニル基、または
    ピペリジ７カルボニル基寥Ｒ１は水素原子、（０−Ａ）
    ｍまたはＳ−Ａ基（式中のＡは前記のものと同じものを
    示す）、またはアルキル基が１〜８個の炭素原子を有し
    ているアルキルメルカプト基ｔＲ６は水素原子、または
    １〜８個のハロゲン原子蓼 ｎ＋ｍは１〜６の値を有する）によって表わされ、但し
    Ｒ□とＲ４は同時に水素原子であってはならず、また次
    の化合物： １）１−（２，６−ジフルオロベンゾイル）−８−（２
    −ヒドロキシ−４−クロロフェニル）尿素２）１−（２
    ，６−ジフルオロベンゾイル）−８−Ｎｌ−ヒドロキシ
    −４−クロロフェニル）尿素８）１−（２ｓ６−ジフル
    オロベンゾイル）−８−（４−ヒドロキシフェニル）尿
    素 ４）１−（１６−ジフルオロベンゾイル）−８−（２！
    −ヒドロキシ−４−トリフルオロメチルフェニ／Ｉ／）
    尿素 ５）１−（２−クロロベンゾイル）−８−（２−ヒドロ
    キシ−４−トリフルオロメトキシフェニル）尿素６）１
    −（２−クロロベンゾイル）−８−（２−ヒドロキシ−
    ４−トリフルオロメチルフェニル）尿素は除かれる抗腫
    瘍活性を有するベンゾイル尿素誘導体の少なくとも１種
    を有効成分とすることを特徴とする抗腫瘍剤。
JP59182516A 1983-09-01 1984-08-31 抗腫瘍活性を有するベンゾイル尿素誘導体、その製造方法およびその誘導体を有効成分とする抗腫瘍剤 Pending JPS60120847A (ja)

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