JPS5982371A

JPS5982371A - ニトロイミダゾ−ル化合物と組成物及び製造方法

Info

Publication number: JPS5982371A
Application number: JP57191913A
Authority: JP
Inventors: マ−チン・ホワイトフイ−ルド; マ−セル・ワインストツク
Original assignee: DAIOMETSUDO DEV Ltd
Current assignee: DAIOMETSUDO DEV Ltd
Priority date: 1981-04-23
Filing date: 1982-11-02
Publication date: 1984-05-12
Also published as: FI823817L; GB2097783B; EP0106926A1; FI823817A0; NO823717L; AU9011582A; ES8404679A1; ES517204A0; GB2097783A; DK488582A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、）座ツキの治療に有用な化合物及び１［１成
物に関する。

挫癒は、体裁を醜くシ、かつしばしば厄介な症状であり
、皮脂腺に富む皮１＾のある領域、４ＪＪに、顔、首、
背に影響を及ぼす。それは最もしばしば青年期に生ずる
ものである。ａ４Ｎの正確な原因は完全には分かつてい
ないが、挫癒はいくつかの因子の結合により、皮脂腺の
異常及び毛脂管の閉塞より生じる。これらには胞状管の
角化症、皮脂の辰の増加、皮力旨の組成変化、細菌、荷
にプロピオンバクテリウム又はコリネバクテリウム理性
による皮脂卵胞の転移増殖が含まれる。これらの結果と
して特徴的なン挫癒の病巣、主に面舵、丘疹、膿庖が（
ｈｙｐｅｒｋｅｒａｔｉｎｉｓａｔｆｏｎ）を衰えさせ
る上皮溶解剤又は細菌感染の影響を最小にする抗生物質
を基にしている。

近年、相当の興味を引きつけている治療法の一つはレチ
ノン酸（ビタミンＡ　！７２　＞を病巣に局部的に適用
する用法である。レチノン酸は表皮に対し極めて顕著な
上皮溶解効能を有し、善竹恵者の一部はレチノン順の使
用によって恩恵を受けている、それは表皮のはく離を引
き起こし、毛脂管を開く。

しかし、レチノン【１！は高刺激性であるため、患者の
中にはその使用によって恩恵を受けることなく、実際望
ましくない副作用を受けるかもしれない。

また、特にテトラシフリンを用いた経口抗生物質療法に
よるａｌ＃の治療も逼案されている。この治療が成功す
る場合、有益な効能は、有害な細菌の新陳代謝に対する
抗生物質の作用によりもたらされろ。いくらか興味のあ
る他の治療方法として、患部に対する乳酸エチルの局１
９７適用が挙げられる。

皮脂背中の細呵性エステラーゼは乳酸エチルを加水分解
して乳酸を遊離し、これが＃ｌ　菌の成長を抑ｆｔ？Ｉ
Ｊ　＃−る。このように、細菌そメし自体が乳ｉ峻エチ
ルの加水分解を生ずる役割を果し、これが細菌のそれ以
上の成長を防止する。

本発明は理性の治療に用いる新規／、ｃ化合物及び組成
物を逼供するものである。　Ｊヒの内、皮り「腺二座に存在するプロピオンバクテリウム６Ｍは主に嫌気性で
あり、このことは実際にはテトラシフリンがそれらを直
接に殺すのではないことを説明している。嫌気性細菌に
対し効能の旨いことが知られている二つの＃、斉すはニ
トロイミダゾールのメトロニダゾールとミゾニダゾール
とである。しかしながらこれろの化合物の脂質に対する
浴屏度は低く、ｕｌつてこれらの化合甥が細菌の住む皮
脂腺の内部に到達することを期待し℃これらを皮膚に直
接に適用′４〜ることはで微／、Ｃい。本発明は挫槍の
治療に毛効／ＩＣニトロイミタゾール誘導体及び組成物
を提＋ＪＥ−′４−るものである。

本発明は、ン座りイ１の治療に有用な新規化合物として
次式：（式中、ニド０　％はイミダゾール０＾の４−又は５−
位にある）のニトロイミダゾール誘導体を提供１−るも
のである。これらの化合物は、メトロニタ“ゾール（５
−ニトロ化合物）及びミゾニダゾール（４−二ｌ・口化
合物）のレナノエートである。これらの化庁物は脂貿浴
げｔ性であるから、理性により冒された皮；−の頭載に
局所的に適用した際、表皮中にしみ込む。化合物が皮脂
腺に到達すれば、そこに存在するが（■菌性エステラー
ゼにより加水分）管されてニトロイミダゾールそれ目（
本及びレチノン噸の両者を遊離し、前者はそれらの１気
性細菌に対し有効であり、後者は毛１１１イ・１Ｗと面
痰乞をＩＣ４定゛スーるケラチンとの角化被覆（ｈｙｐ
ｅｒｋｅｒａｔ、ｏｔｉｃ　ｌｉｎｉｎｇ）に対し・角
番な上皮溶解効果を発揮Ｉ−る。よって、ニトロイミダ
ゾール誘導１本をしＪ−ノ／・１ψでエステル化するこ
とにより、両者の’ＩＮ　６Ｗ／、（効能が、その場所
、即ち、それらが必′為／ｊ手１ｉｆｆ　’！、’ｆの
内部で（１１（保される。

あるいは、本発明のそれ以上０〕竹徴に」、れば、；座
府により冒された皮ｒｎ　Ｉ”Ｃｃ　　レチノン醸又は
その低級アルキルエステルと次式：（式中、Ｒは、ｒｔｃｏｏｕがＩＸ　素！ａ１〜３　Ｃ
Ｄ　ＩＷ　ＪｌＪｊ　族カルボン酸であるような脂肪族
残基である。）のニトロイミダゾールエステルとから成
る薬剤組成物を適用することにより同様の効能が得られ
る。しかし／、ｃがら、Ｒは実質的にエステルを脂質に
不溶１生にづせる基であってはならない。こうして通常
水浴性に関連する基、例えば、ヒドロキシル、カルぎキ
シルは望ましくない。よって、Ｒ＆’、ｌ：、炭素数が
：３〜ｊＯのアルカンカルボ／＋９　、例えば、プロピ
オニ／順、酪酸又は吉草酸の残基である。

当該組ｌ戊吻を轢艙により冒された皮１１１に１商用す
れば、レナノン酸がニトロイミダゾールエステルと共に
毛脂・Ｑに浸透し、麦者は、その場で存在するエステル
分解酵素により加水分）仔される。レチノノ１３安及び
ニトロイミダール゛−ルそれ自体のｈｔ　ましい・・カ
ミ１は、こうして患部で得られる。もち論、レチノンＩ
唆エステルを使用すれば、当該エステルもまた皮脂腺の
１１近で加水分：’ｐｒされて遊離のレチノン虜を遊離
する。

前日１〕ニドａイミダゾールのレチノエートは、塩化レ
チノン・′＋Ｒを、ρりえば頃基の存在する不活性溶媒
にお゛いて塩出ナオニルをシナノン１侵１、〔作用させ
て現位＋に７で・作り、これをメトロニダゾール又はミ
ゾニタ゛ゾールと反）、６させて作／、）Ｃどが−ｃＢ
る。ｉｆ！１えば、ニトロイミダゾール？、ピリンン早
の反応混合物に０Ｊ浴なイｑ　４Ｊ４４語基の４ｒ　（
Ｅにふ・いてプートラヒドロフラ／に俗解した酸１証（
し物と反応２＼ぜてもよい。この方法を次の髪〕血列に
、シイノ悦四１゛る。

実施例エ　−　ト　）レチノ／ｊ竣（５１）及びピリジン（Ｊ、＋；ｙ）を乾
燥テトラヒドロフラノ（５０ｍｅ　）に浴！昨したｆＲ
液に、テトラヒドロフラン（５ｍｅ　）に溶ｉｉ’Ｆ　
した１原比チオニル（ｚ、ｔｆ）をＯＣ，＠素工で（！
拌し／よから、１５分かけて添！ＩＩＩ　した。混合物
を室幅で１時間攪拌してから、口過した。口１（Ｅ　ｔ
　３５℃で１０分かけて２−メ千ルー５−二ｌ・ロイビ
ターゾール−１−エタノール（３Ｆ）、４−ジメチルア
ミノピリジン（ｏ、ｉｙ）、ピリジン（１，５１Ｆ）の
乾燥テトラヒドロフラン（９０ｍ／）におけるｐ　ａ＊
に添加した。混合１勿を還ン飛丁８１時出１攪拌した。

仄に、テトラヒドロフランの一部（およそ６　Ｕ　ＩＩ
Ｉ／’　）を留出し、幾苗物を促に８時間還流下で攪拌
した。反応混合物な口１尚し、爵へ１１を１唯で蒸発し
ｔこ。残留物をクロロポルム（１，００ｍｌ　）に溶解
し、醇九を２　Ｎ　ｌｌ１ｊ４　（２Ｘ　５０　ｍｌ　
）　、水（５Ｑ　ｍｌ　）、１０憾中炭酸すトす・ツム
水浴／Ｉ！（５ｏ　ｍｅ　）　、水で洗浄しｌこ。（尺
に、クロロポルム溶液を（ｏｆ　ｆ、１ｆｆｉナトリウ
ム」二で乾＃して、真孕で蒸発した。残留物？：軽質の
石油スピリットＣｒｅ　点４０〜６０℃）と９５係メタ
ン・−ル水溶液との間の多重漏斗を用いた液−液抽出に
よりｌｉＶ　Ｊｕｇして、２−ノナルー５−ニトロイミ
タソール−１−エクノールレチオネートなオレンジ−！
！Ｉ′を色ゴム（６２）として得、冷却して同化きせる
。

純度は′Ｉ″ＬＣ（シリカゲル板；酪酸エチル／石油エ
ーテル１：１）により９９噛以上であった。

Ｎ、　Ｍ、　ｒｔ、スペクトルでは、０−９　ｐｐｍ　
（酸成分中のｇｅｍ、ジメチル陽子）、２．２　ｐｐｍ
　（酸成分中のＣＨ３−Ｃ＝Ｃ−陽子）　、　６．１　
ｐｐｍ　（＋、ｆｆ成分中のビニル・注陽子Ｌ８ｐｐｍ
（アルコール成分のイミターゾール環中のビニル性陽子
）にピークが見られた。

Ｎ、　Ｍ、　ｉｔ、データによりエステルがメトロニダ
ゾールとレテノン酸部位の両方の本質的性徴を含有して
いることをｆｉ（（ｇ　した。

更に、エステルの同定をＩＲＪ水／ＡＭ’Ｆにより行な
った。アルカリ条１牛Ｆで、レチノン１鍾を単なるイ１
を幾ｉＪ溶性生成・物として得た。ｔｇ性申往ドでメト
ロニダゾールケ単なる水１ｕで１８１定０■能な生成物
として得た。

メトロニダゾール及びミヴ＝ダゾールの式ＲＣＯＯＨＣ
式中Ｒは先に記載の通り）の酊肋旌カルバ！ンＩ唆との
エステルは、メトロニダゾール又はミゾニタ゛ゾールと
、；瞳のノ為ロゲン化′吻スは遊離酸それ自体のどちら
かとから十分に確立した方法に」、り作ることができる
。

式■のニトロイミダゾールレナノエー日１局所適用に適
当な薬剤組成物にして、度コ施により冒さ才１゜た皮Ｊ
＋％に適用することができる。活性成分に加えて、当該
組成′吻は皮膚に対する局所適用用薬削組成物に１更用
Ｔることが笥１られているｉａ当な不活性′ｆ″ＩＦ釈
削ゲ浮竹し又もよい。組成′吻は、もち論、望ましい彷
能を得るため十Ｌｙ）なレチノエートを含有し１．Ｃけ
ればなら／、Ｃい。糸且ハｙ１勿の０．１〜５．０庫Ｑ
ｓの４開が、ｌｆｉ常適当である。組成・物の安定性を
最大に′ｆ６ため、それは２．６−ジターンヤリーブチ
ルニークレゾール等の適当な油浴１王抗生゛吻′貞をキ
有１−る実質的に無水の軟汀基＜ｉｌＪに配合するのが
よい。代りに２　レチノエートを油性相に混入し、一方
、アスコルビン）俊等の水浴性抗生物質を水相にｆ？Ｊ
　’Ｉ＋ｌ’Ｆ　ｆれば、それはクリームとして配合し
得る。

また、低い・惰ＩＫでは、それはアルコール性溶液又は
ゲルとしても使用し得る。レチノン酸又はその低Ｈアル
キルエステルと式■のニトロイミダゾールエステルとか
ら成る前記の薬剤組成物は、低濃度用アルコール性溶１
１欠又はゲルな含む活性成分と相Ｍ　４の従来の希釈剤
を使用して同様に作ることができる。当該組成物は、レ
チノンリ又はそのエステルを０．０１〜５．０　　ＪＬ
　＠　４　ｓ　ニトロイミダゾールエステルを（Ｊ、１
〜５．０東に％含有するのが通潜適肖である。

崎当な配合の次の実！イｑ例は本発明をボず。

成　　　　分　　　　　　　　　　　屯臂部実施１列１
　　　メトロニタ゛ゾールレチノエ−１・　　　　　　
０．５抗生物質　　　　　　　　　　　　　　　０．２
白色軟質バラフイノで１００．０−ｊｌｔｊｉ部とする
。

夷り山側２　　メトロニダン゛−／レレチノエ−１・　
　　　　　０．５白色軟維パラフイ／３５．０セトマクロゴル（ｃｅｔｏｍａｃｒｏｇｏｌ）乳化ワッ
クス　　　　　　１０．０アスコルビンｌ禰　　　　　　　　　　　　　　０．２
クロロクレゾール　　　　　　　　　　　　ｆ、１．１
純水で］ＯＯ，ＯｊＫ量部置部る。

実施ｊｆｌＪ３　　　メトロニダゾール７０口ビオネ−
１−ｌｉｔレチノ／＋浚　　　　　　　　　　　　　　
　　０．０２５プロピレングリコール　　　　　　　　
　１５．０アルコールで１００．０型針部とする。

実ノ＠　＋９１１４　　　メトロニダゾールプロピオネ
ート１．０エチル　レチオネート　　　　　　　　　　
　０．５ノロビレ７グリコール　　　　　　　　　　１
５．０アルコールで１０（Ｊ、　Ｏｉ置部とする。

−ヒ記組成吻は皮１１イに１商用して座前を治療するの
に適している。

代１ｊ１人　三宅正夫他１名

Claims

【特許請求の範囲】

（１）次式（式中、二］・口塞はイミダゾール環の４−文は５−位
に結合する。）のニトロイミターゾール誘導体。
（２）　　メトロニタ゛ゾールレチノエート。
（３）　　レチノン１投又はその低級アルキルエステル
と次式：（式中、Ｒは、ＲＣ００Ｈが炭素数３〜１０の脂ル。族カルｄ？ン酸を表わす脂妨族残基である）のニトロイ
ミダゾールエステルとから成る局所適用用薬剤組成物。
（４）　　レチノン酸とメトロニダールールのプロピオ
ネート、ブチレート又はバレレートとかｆつ成る特許請
求の範囲第３墳記載の薬ハリ組成物。
（５）　　レチノン酸又はこの低級アルキルエステル０
．０１〜５．０　　重壊チ及び前記ニトロイミダゾール
エステル０．１〜５．６車鼠係に相溶性の薬剤担体９０
、Ｏ〜９９．８９重峻係を組合わヒーて成るイイｊｔｌ
Ｆ請求の範囲第３項又は第４項記載の薬剤組成物。
（６）　　メトロニダゾール又はミゾニダゾールをハτ
コゲン化しチノン酸と反応させることから成る！１１許
請求の１色囲第１項記載のニトロイミタゾールレチノエ
ートの製造方法。