JPS5973518A - 薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬学的組成物の改良に関する。特に本発明はβ
−ラクタム系抗生物質を含む薬学的組成物に関する。

β−ラクタム系抗生物質は滅菌水性ビヒクル中の溶液と
して注射によってしばしば投与される。それら抗生物質
は通常両性または酸性の化合物で比較的水に不溶であり
、また塩基と形成せしめられた水溶性塩例えばすｈ’ｌ
Ｊウム塩がどの溶液として存在させるのが有利である。

β−ラクタム抗生物質を炭酸ナトリウムなどの固体塩基
と配合して滅菌水性注射用媒質中に溶解した際にその抗
生物質と塩基との間の反応によシ水溶性塩を形成させる
提案がなされている。これは例えばその抗生物質の安定
で水溶性の生理学的に許容し得る塩が全く見つからない
場合にけなされてもよいであろう。しかしながら、こ、
のよ、う５な配合物にしても窒素雰囲気を用いて酸素を
、排除してさえも大規模な取扱いおよびその後の貯蔵の
際には不安定となりうろことが判っている。

本発明者等は驚くべきことに、β−ラクタム系抗生物旬
および塩基を含む固体組成物の安定性が該組成物を二酸
化炭素含有雰囲気と処方することにより著しく向上でき
ることを見出した。

安定性に関する顕著な効果は、二酸化炭素を１０容ｉチ
あるいはそれ以下の程度の低濃度で含む混合気体、例え
ば蟹素との混合気体を用いてさえも認める、ことができ
る。

このように、本発明は、酸性または両性型の１種または
それ以上β−ラクタム系抗生物質を少なくとも１種の生
理学的に許容し得る塩基と組合せ、かつ安定化作用量の
二酸化炭素をその　５− 大気中濃度よりも高い濃度で含有する気体雰囲気を存在
せしめてなる固体状薬学的組成物を提供するものである
。

本発明の組成物に配合してもよいβ−ラクタム系抗生物
質としては、例えばセファロスポリン化合物、例えばセ
ファマンドール（Ｃθｆａｍａｎｄ　ｏｄｅ　入セファ
ゾリン（ａｅｆａｚｏｌ、ｉｎ）、セファレキシン（ｃ
ｅｐｈａｌｅｘｉｎ）、セファログリシン（ｃｅｐｈａ
ｌｏｇｌｙｃｌｎ）、セファロチン（ｃ　ｅｐｈａｌｏ
ｔｈｉｎ　）、セファピリン（ｃｅｐｈａｐｌｒｌｎ）
、セフラジン（ｃｅｐｈｒａａｌｎｅ）、セファクロー
ル（Ｃθｆａｃｔｏｒ）　、セファドロキシル（ｃｅｆ
ａｄｒｏｘｉ　ｌ）、セフオキシチン（ｃｅｆｏｘｊｔ
ｌｎ）、セファトリジン（ａｏｆａｔｒｉｚ１ｎθ）、
セファシフルー／Ｉ／　（ｃｅｆａｚｏｆｌｕｒ）、セ
フアゼトン（ｃｅｆａｚｓｄｏｎｅ）、セフオラニド（
ｃｅｆｏｒａｎｉｄθ）、セファロチン（ｃｅｆｅｕｌ
ｏｄｌｎ）　、セフテソ゛−ル（Ｃｅｆｔｅｚ０１θ）
、セフアセドリル（ｃｅｐｈａｃｅｔｒｉｌｅ）　、セ
ファノン　６− （ｃｅｐｈａｎｏｎｅ）　、セフオキサゾ（ｃｅｆｕｒ
ｏｘｌｍｅ）、セフオキサゾ−／ｌ／、　（ｃｅｐｈＯ
ｘａｚｏｌｅ）　、セフオキサゾン（ｃｅｆｒｏｘａａ
ｉｎｅ）、セフメタゾール（ｃｅｆｍｅｔａｚｏｌｅ）
、セフオニシト（ｃｅｆｏｎｌｃｌｄ）　、セフオベラ
ゾン（ｃｅｆｏｐｅｒａｚｏｎｅ）　、セフオキサゾ（
ｃｅｆｏｔ、１ａｒｒ＋）、セフオタキシム（ｃｅｆｏ
ｔａｘｉｍｅ）、セフメツキシム（ｃｅｆｍｅｎｏｘｌ
ｍｅ　）　、セフオニシト（ｃｅｆｔｉｚｏｘｌｍｅ）
、セフトリアキリン（ｃｅｆｔｒｉａｘｏｎｅ）　、セ
フオキサゾ（ａｅｆｏｄｉｌｍｅ）、セフオキサゾ（ｃ
ｅｆｏｔｅｔａｎ）、ラモキサクタム（ｌａｍｏｘａｃ
ｔａｍ）、酸付加塩（例えば硝酸塩）ｆｆｉのセフアロ
リジン、セフタシダイム（ｃｅｆｔａｚｉｄｌｍｅ）　
、（６Ｒ，７Ｒ）　−３−アセトキシメチル−７−ｒ　
（Ｚ＋　−２−（フルー２−イル）−２−メトキシイミ
ノアセタミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸、（６
Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（ｚｌ　−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−シクロプロピルメトキシイミ
ノアセタミドツー３−（１−ピリジニウムメチル）セフ
−３−エム−４−カルボキシレート、（６Ｒ，７Ｒ）　
−７−ｒ（粉−２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）−２−シクロプロピルメトキシイミノアセタミド〕−
３−カルバモイルオキシメチルセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸および（６Ｒ，７Ｒ）　−７−ｒ　（乃−２−
（１−カルボキシシクロブト−１−オキシイミノ）−２
−（フルー２−イル）アセタミド〕−３−カルバモイル
オキシメチルセフ−３−ニムー４−カルボン酸、×ニジ
リン類例エバＲニジリンＧ１ペニシリンｖ１アモキシシ
リン、アムビシリン、カルベニシリン、クロキサシリン
（ｃｌｏｘａｃｌｌｌｌｎ）　、ジクロキサシリン（ｄ
ｌｃ’１ｏｘａｃｌｌ１１ｎ′）Ｘフルクロキサシリン
（ｆｌｕｃｌｏｘａａｌｌｌｌｎ）、メチシリン（ｍｅ
ｔｈｌｃｉｌｌｉｎ）　、ナフタリン（ｎＰＬｆｃｉ　
ｌｌｉ’ｎ）、オキサシリン（ｏｘａｃｉ　１ｌｉｎ）
、　　フエネチシリン（ｐｈｅｎｅｔｈｔｃｉｌｌｌｎ
）およびチカルシリン（ｔｉｃａｒｃｉｌｌｌｎｌクラ
プラン酸（ｃｌａｖｕｌａｎｌｃ　ａｃｉｄ）　、チェ
ナマイシン類例えばＮ−ホルムイミドイルチェナマイシ
ン、単環式β−ラクタム類例えばアズトレオナム（ａｚ
ｔ、ｈｒθｏｎａｍ）　、およびそれらの混合物が挙げ
られる。塩基性基を含む例えばセフタシダイムなどの抗
生物勾はその酸付加塩（例えば塩酸塩）型であってもよ
い。抗生物質の混合物を含有する組成−は例えば２種の
抗生物質、例えばアモキシシリンとクラプラン酸との混
合物あるいはアムピシリンとフルクロキサシリンとの混
合物を含有してもよい。

β−ラクタム系化合物は通常塩基と反応し得る形態すな
わち酸型また社両性型であり、それは所望により溶媒和
、例えば水和されていてもよい。本発明組成物が１ｓよ
り多くのβ−ラクタム系抗生物質を含む場合には、それ
ら抗生物質化合物の１穐だけを酸型または両性型とする
　９− こともできることは理解されよう。

本発明の組成物中に配合するのに特に好ましい例である
β−ラクタム系抗生物質としては例エバ、セフタチジム
、セファロリジン硝酸塩、セフオベラゾン、セフオタキ
シム、セフタチジム、セフメツキシムおよびにニジリン
ｖが挙げられる。

本発明の組成物に用いることのできる塩基としては、例
えばアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸　　　。

ナトリウムまたはカリウム、アルカリ金属重炭酸塩例え
ば重炭酸ナトリウム、アルカリ金属またはアンモニウム
の燐酸塩例えば燐酸ナトリウム、炭酸アンモニウム、グ
アニジン炭酸塩、有ｆｆｌ　！　基例えばフェニルエチ
ルベンジルアミン、ジはンジルエチレンジアミン、エタ
ノールアミン、ジェタノールアミン、Ｎ−メチルゲルコ
サ、ミン、Ｎ−メチルグルカミン、ナトリウムグリ−１
〇− シネート、リジン、リジンアセテート、トロメタミン（
ｔｒｏｍθｔｈａｍｌｎθ入グアニジンおよびアルギニ
ン、およびそれらの混合物などが挙げられる。

一般に、塩基成分は、二酸化炭素および水と反応し得る
少なくとも１釉の塩基を含むのが好ましい。すなわち、
例えは炭酸塩はこのように反応して重炭酸塩を形成でき
、あるしは例えばアルギニンなどの強有機塩基は反応し
て炭酸塩を形成し得る。

本発明の好ましい組成物は、セフタシダイムを含有し、
そしてそのセフタシダイムは有利には水和物、例えば結
晶性５水和物（英国特許第２０６３８７１号明細書参照
）の形態で炭酸ナトリウム（無水のものが有利である）
と共に存在させてもよい。

本発明の組成物の塩基β−ラクタム系抗生物質比は抗生
物Ｊｊ！１１肖量に対して塩基０．８〜６．０当量の範
囲とするのが望ましくそして約０．９〜０．４：１とす
るのが好ましい。場合によっては、塩基／β−ラクタム
比が０５という低い値でも有用なこともある。前述のよ
うに１成分が一般的に二酸化炭素および水と反応し得る
塩基混合物を用いてもよい。従って炭酸ナトリウムと重
炭酸す）　ＩＪウムとの混合物を用いると好都合のこと
もある。塩基の混合物の中で二酸化炭素および水と反応
し得る成分は抗生物質１当量あ之す少々くとも０．０５
当量の量で存在するのが好ましい。

本発明の組成物中の二酸化炭素量は広い範囲にわたって
変えることができる。二酸化炭素が気体混合物例えば空
気との気体混合物よりカる雰囲気中に存在する場合には
二酸化炭素濃度は当然ながら通常空気中に見出される０
、０３容量チの濃度よりも実質的に高いであろう。すな
わち雰囲気は好ましくは、少なくとも１容量チ、より好
寸しくけ少なくとも４容童−の二酸化炭素を含有する。

しかしかから、一般に最良の安定化作用効果は約１０容
量チ以上の二酸化炭素濃度によ、！ｌｌｌ得られること
を本発明者等は見出１．また。実際には、より高濃度の
二酸化炭素、例えば５０容量％またはそれ以上、例えば
約９０容量チの濃度を用いるのが好都合のこともある。

二酸化炭素の存在量は塩基と共に存在するすべての水と
結合するのに十分であるのが好ブしい１、雰囲気からの
吸着、結晶水和物の摩耗（ａｂｒａθ１ｏｎ）によりあ
るいは鯛造過程からの残留溶媒として水が存在すること
がある。

本発明の組成物は、シールされた容器例えばアンプル、
バイアルまたはバルク貯蔵容器内に入れて提供するのが
好ましい。アンプルまたはバイアルは、例えば注射用滅
菌ビヒクル例えば１３− パイロジエン不含水と構成するための単位投薬量の活性
成分を与えるようなものとするのが都合がよい。投薬量
単位剤は一般に慣用量の抗生物質を含むことになろう。

例えば投薬量単位剤は好都合には５０〜２０００デ２の
活性成分を含有してもよい。成人治療に用いられる活性
成分の投薬量は使用抗生物佃および投与の経路および頻
度に依存するが、好ましくは５００〜６０００１ｇ／日
の範囲であろう。

本発明はまた、ブレンド中、取扱い中およびアンプルま
たはバイアルなどのシールされた容器への充填中に生じ
る成分の混合物をも包含するものである。

本発明の組成物は固体状の少なくとも１種の酸性または
両性のβ−ラクタム糸抗生物質、固体状の少なくとも１
種の生理学的に許容し得る塩基、および安定化作用量の
二酸化炭素をその１４− 大気中濃度ようも高い濃度で含有する雰囲気を組合せる
（合体する）ことにより調製できる。

例えばβ−ラクタム糸抗生物質と塩基とをいずれも微粒
状の形態と【７て空気中でブレンドして均一微粒状混合
物とし、それを次に適当な容器中に充填し、次いで二酸
化炭素またはそれを含有する気体混合物でパージしても
よい。あるいはまた、固体成分を二酸化炭素よシなる雰
囲気中で前記固体成分をブレンドし、そして所望によシ
、次いでやはシニ酸化炭素よシなる雰囲気中で容器内に
充填してもよい。

別の方法では、前記固体成分の一方を容器内に充填し、
次いで混合を伴わずに他方の固体成分を充填（いわゆる
「二重充填」方法）するが、この２回の充填は所望に１
９二酸化炭素の存在下に行われる。次にその容器を必要
力らば二酸化炭素でパージしてもよい。この方法により
調製された組成物が固体成分の均一混合物を構成しない
ことは理解されよう。

更に別の方法では、容器に塩基の溶液を充填し、それを
次に例えば凍結乾燥により乾燥してから、活性成分の添
加および二酸化炭素によるパージを行ってもよい。ある
いはまた、使用する塩基が炭酸す）　ＩＪウムである場
合には容器に乾燥状態または溶液状の重炭酸ナトリウム
を充填し、それを次に加熱して固体状炭酸ナトリウムを
形成してから活性成分の添加および二酸化炭素によるパ
ージを行ってもよい。

組成物が粉末状である場合、二酸化炭素が活性成分と塩
基の粒子間間隙およびそれら固体成分上方のすべてのヘ
ッドスペース内のいずれに存在してもよいことは理解さ
れよう。

出発材料であるβ−ラクタム糸抗生物質および塩基は結
晶水以外は実質的に水を含まないのが好捷しい。

前述のとおや、本発明者等は本発明の組成物中のβ−ラ
クタム糸抗生物質の安定性が驚くべきほどに向上し得る
ことを見出した。例えば本発明者等は温度を高めた貯蔵
試験において、本発明の組成物中のセフタシダイム（Ｃ
θｆｕｔａｚｊ　ｄｌｍｅ）の分解率を窒素へッドスＲ
−スを有するバイアル内にあるブレンドのそれのＡとい
う低さにすることができることを見出した。

次に本発明を実施例を挙げて説明するが、本発明はそれ
ら実施例に限定されるものではない。

実施例　１ １ブレンドあたりの配合組成 七フタシダイム５水和物　１４．８１８に９　（無水物
基準）炭酸ナトリウム（無水物）　　　１．７２５Ｋｇ
粉末混合器中で、前記セフタシダイム５水和物を無菌的
に前記炭酸ナトリウムとブレンドし１７− た。２５０１９の無水セフタシダイムに相当する量のこ
のブレンドをガラス製バイアルに充填した。各側につい
て、バイアルのヘッドスペース（頂部空間）を二酸化炭
素でパージしそしてそのバイアルをゴム栓およびクリン
ピングによシ装着した金属製被着シールを用いて密封し
た。

操作はすべて滅菌条件下に行った。

氷晶は投与直前にその粉末を注射液用水に溶解すること
によｐ構成してもよい。

実施例　２ １ブレンドあた９の配合組成 セフタシダイム５水和物　１５．２００ＫＦ（無水物基
準）炭酸ナトリウム（無水物）　　１．７６９５に４滅
菌二酸化炭素のブランケットを備えた粉末混合器中で前
記セフタシダイム５水和物を無菌的に炭酸ナトリウムと
ブレンドした。２５０　Ｎの無水セフタシダイムに相当
する量のこのプレ１８− ンドをガラス製バイアル中に充填した。各側について、
そのバイアルのへッドス×−スを二酸化炭素でパージし
、そしてそのバイアルをゴム栓およびクランピング忙よ
り装着した金属製被着シールを用いて密封した。

氷晶は投与直前に、その粉末を注射液用水に溶解するこ
とによυ構成してもよい。

実施例　３ １バイアルあたりの配合組成 セフタシダイム５水和物　　２６０Ｑ、（無水物基準）
炭酸ナトリウム（無水物）　　　　３０１ｙ前記セフタ
シダイム５水和物と炭酸ナトリウムとを正確に秤量して
ガラス製バイアルに入れそしてそのヘッドスに一スを二
酸化炭素でノ々−ジした。次にゴム栓を挿入しそして金
属被着シールをクリンピングにより装着した。

氷晶は投与直前にその粉末を注射液用水に溶解すること
によ多構成してもよい。

実施例　４ 一般的方法 第１表に示した６量を用いて抗生物質を塩基イアル中に
充填した。各側についてバイアルのヘッドスに一スを二
酸化炭素でパージした。次にそのバイアルをゴム栓およ
びクリンピングにより装着される金属製被着シールを用
いて密封した。

東　＜　　　　　Ｉ＋　　　纒 へ　　）（＾　　ｎ　　＾ Ｉ　　　　へ　　　　　　　　　　、ト【＼　　　　１
豐　！　　　　Ｎ　ヘ　　ヘ １　１１１１１Ｉ　　　豐 つ　　Ｉ　　　　　Ｎ　　＾　　セ ヨ　、５　４＋　　＋　　ヤ　　千　０（＊＋実施例　
５ セフタシダイム５水和物と無水炭酸ナトリウムとの粉末
ブレンド（重量比１０：ｉ）を１．３３３１の標的充填
重量を用いて傘÷−善ガラス製バイアルに秤量して入れ
た。ゴム栓およびクリンピングにより装着される金属製
被着シールを用いる前に、各バイアルのヘッドスペース
を窒素中に二酸化炭素を含む標準的気体混合物でパージ
した。前記気体混合物は窒素中に２０．１０．８．６．
４および２％ｖ／ｖの二酸化炭素を含有する組成のもの
であった。バイアルはまた、１００チ二酸化炭素を用い
て充填した。

実施例　６ １ブレンドあた９の配合組成 セフタシダイム５水和物　　　　　　１９７５９アルギ
ニン　　　　　　　　５２５ｆ 無水炭酸ナトリウム　　　　　１９．７３　ｆ粉末混合
器中で前記セフタシダイム５水和物ヲ前記アルギニンお
よび炭酸ナトリウムとブレンドした。１バイアルあたシ
フ７３璽９の標準的充填重量を用いてそのブレンドをガ
ラス製バイアル中に充填した。次にそのバイアルのヘッ
ドスペースを二酸化炭素でパージし、そしてそのバイア
ルをゴム栓およびクリンピングにより装着される金属製
被着シールを用いて密封した。

投与には水晶を注射液用水１．５−の添加により溶解し
た。

実施例　７ １バイアルおたりの配合組成 セフタシダイム５水和物　　　　　　１．２１２ｆトロ
メタミン　　　　　　　０．２７９０ｆ無水炭酸ナトリ
ウム　　　　　０．０１２１９前記セフタシダイム５水
和物、トロメタミンおよび炭酸ナトリウムをガラス製バ
イアルに正確に秤量し、そしてそのヘッドスは−スを二
酸化炭素でパージした。次にゴム栓を挿入し、そして金
属製被着シールをクリンピングによシ装着した。

投与には、水晶を注射液用水３ｍ／の添加により溶解し
た。

実施例　８ １バイアルあたシの配合組成 ４−カルボキシレートビス塩酸塩 無水炭酸ナトリウム　　　　　　　　６５．５ｍｙ前記
セファロスポリン系抗生物質および無水炭酸ナトリウム
をガラス製バイアル中に正確に秤量し、そしてそのへッ
ドスは−スを二酸化炭素でパージした。次にゴム栓を挿
入し、そして金属製被着シールをクリンピングにより装
着した。

２４−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）酸性または両性型の１種またはそれ以上のβ−ラク
   タム系抗生物質を少なくとも１種の生理学的に許容し得
   る塩基と組合せ、かつ安定化作用量の二酸化炭素をその
   大気中濃度よりも高い濃度で含有する気体雰囲気を存在
   せしめてなる、固体状薬学的組成物。 ２）雰囲気が少なくとも１容量チの二酸化炭素を含有す
   る特許請求の範囲第１項記載の組成物。 ３）雰囲気が少なくとも４容量チの二酸化炭素を含有す
   る特許請求の範囲第２項記載の組成物。 ４）雰囲気が少々くとも１０容ｉｔ％の二酸化炭素を含
   有する特許請求の範囲第６項記載の組成物。 ５）抗生物質１当量に対して０．８〜６．０当量の塩基
   を含有する特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれかに
   記載の組成物。 ６）抗生物質１当量に対して０．９〜４当量の塩基を含
   有する特許請求の範囲第５項記載の組成物。 ７）塩基がアルギニンまたはアルギニンと１種またはそ
   れ以上の他の塩基との混合物である　　゛特許請求の範
   囲第１項〜第６項のいずれかに記載の組成物。 ８）塩基が炭酸塩または炭酸塩と１種またけそれ以上の
   他の塩基との混合物である特許請求の範囲第１項〜第６
   項のいずれかに記載の組成物。 ９）炭酸塩が炭酸ナトリウムである特許請求の範囲第８
   項記載の組成物。 １０）β−ラクタム系抗生物質がセフタシダイム（Ｃθ
   ｆｔａｚｌｄｉｍｅ）またはその水和物である特許請求
   の範囲第１項〜第９項のいずれかに記載の組成物。 １１）固体状の少なくとも１種の酸性または両性のβ−
   ラクタム系抗生物質、固体状の少なくとも１種の生理学
   的に許容し得る塩基、および安定化作用量の二酸化炭素
   をその大気中濃度よシも高い濃度で含有する雰囲気を組
   合せることよりなる特許請求の範囲第１項記載の組成物
   の製造方法。 １２）酸性または両性型の１種またはそれ以上のβ−ラ
   クタム系抗生物質および少なくとも１種の生理学的に許
   容し得る塩基を安定化作用量の二酸化炭素をその大気中
   濃度よりも高い濃度で含有する気体雰囲気と共に配合す
   ることよりなる前記β−ラクタム系抗生物質含有薬学的
   組成物の安定化方法。