JPS59501460A - カフェインを含んで成る改良された鎮痛及び抗炎症組成物並びにその使用方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 カフェイン金倉んで成る改良された鎮痛及び抗炎症組成物並びにその使用方法 発明の分野 この発明は、カフェインと１もしくは複数の鎮痛薬、又はカフェインと抗炎症薬 を含んで成る新規な医薬組成物、並びに鎮痛又は抗炎症反応の開始を早めるため 及び鎮痛又は抗炎症反応全増強するための前記組成物の使用方法に関する。

背景技術 非麻酔性鎮痛薬は、穏和な痛みないし激しい痛みの治療において広く経口投与さ れており、この大部分は非ステロイド性抗炎症薬（Ｎ５ＡＩＤ　）としても知ら れている。この類の内で、化合物はその化学構造及び鎮痛薬、抗炎症薬及び下熱 薬としての生物学的性質において広範囲に異る。アスピリン、アセタミノフェン 及びツェナセチンは長い間、この群の最も一般的に使用されている構成員である が、初期の薬剤全超越する多くの利点含有する前記の薬剤とは異る多数の非麻酔 性薬剤が開発されている。これらの薬剤に対する耐薬性又は嗜癖は、痛みの治療 において、又は急性もしくは慢性炎症状態（特に、リュウマチ様関節炎及び骨関 節炎）の治療においてこれらの薬剤全連続的に使用する場合、一般には問題とな らないが、それにもかかわらず、これらの薬剤をその有効投与量範囲の上限にお いて使用する場合不都合な副作用が生ずる可能性が高い。さらに、各薬剤の上限 すなわち投与限界よシ上においては追加の薬剤の投与により鎮痛作用又は抗炎症 作用は一般に増加しない。非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症薬の群の中の 新しい化合物としては、ジフルニサール（ドロビド■）、ゾメビラックナトリウ ム（シマ■ ックス　）、イブプロフェン（モトリン■）、ナプロキセン（ナシロジン＠）、 フェノプロフェン（ナルフォン■）、ピロキシカム（フェルボン■）、フルルビ プロフェン、メツエナミン酸（ボンステル■及びスリング、りのごとき化合物が 挙げられる。特定の非ステロイド性抗炎症薬に関する情報について二ン、ニー− シャーシー（１９７６）ｋ参照のこと。

さらに、一般には、Ｗｉｓｅｍａｎ　、　−ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌＳ ｔｕｄｉｅｓ　ｗｔｔｈ　ａ　Ｎｅｗ　Ｃ１ａｓｓ　ｏｆ　Ｎｏｎ５ｔｅｒｏｉ ｄａｌ　Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ａｇｅｎｔｓ−Ｔｈｅ　Ｏｘｉ ｃａｍｓ−Ｗｉｔｈ　５ｐｅｃｉａｌＲｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｔｏ　Ｐｉｒｏｘｉ ｃａｍ　（フエルボン■）　、　Ｔｈｅｉｎ　ｔｈｅ　Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　 ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｐａ１ｎ　ホフマン−ラン−センチユリ−クロフッ、ニュ ーヨーク、　１９７９年、第４９意、５３８〜５５０を参照のこと。

麻酔性鎮痛薬は、非麻酔性鎮痛薬による痛みの制御が効果的でない場合にしばし ば用いられる。この群の薬剤はその化学構造及び薬理学的性質罠おいて相当に異 るが、そのほとんどが、連続使用に対して耐薬性音生じさせ、そして嗜癖を惹起 する可能性があるという不利益を有する。麻酔性鎮痛薬群の中で、薬剤全麻酔性 拮抗薬又は麻酔性作動薬に分類することができる。麻酔性作動薬にはモルフイン 群、メペリジン群、及びメサトン群が含まれる。これに対して、幾つかの麻酔性 拮抗薬は純粋な拮抗薬（これらは鎮痛薬ではない）であり、他の麻酔性拮抗薬は 作動−拮抗薬〔すなわち、鎮痛作用を有する拮抗薬〕であり、作動−拮抗薬は一 般にモルフイン様又はナロルビン様として分類される。麻酔性鎮痛薬の多くは経 口的には無効であり、むしろ非経口的に使用される。経口的に活性な麻酔性鎮痛 薬には、コディン、オキシコドン、レデルファノール（しざ−ドロモラフェンヒ ドロクロリド（ダルボン■）、デロポキシフェンナプシレート（ダルボン−Ｎ■ ）、メサトン、プロピラム、ププレノルフィン、Ｋンタゾシン（タルウィン■） 、ナルブフイン（ヌ・ぐイン■）　及ｏ：フトルファノール（スタドール■）の ごとき化合物が含まれる。これらの化合物に対するさらに具体的な情報について は、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’　Ｄｅｓｋ　Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　＋第３版、　１ ９８１年：及びＴｈｅ　Ｍｃｒｃｋ　Ｉｎｄｅｘ　ｒ第９版。

メルク社、ラウエイ、ニューシャーシー（１９７６）を参照のこと。さらに、一 般的には、上に引用したＦｏｌｅｙ等：及びＣｕｔｔｉｎｇ’ｓ　Ｈａｎｄｂｏ ｏｋｓ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＋第６版ｒ　Ｔ−Ｚ、　Ｃｚａｋｙ編 、アブレトノーセンチュリーークロフツ、ニューヨーク、１９７９年、第５０章 ：５５１−５６６を参照のこと。

カフェイン、すなわち３．７−シヒドＣ１−ＬＬ７−トリメチル−ＩＨ−プリン −２，６−フォノは次の構造金有する。

この物質は、頭痛の治療に静脈投与によシ単独で使用されておシ、そしてさらに 選択された薬剤と組５ 合わせて使用されている。鎮痛薬であるアスピリン、アセタミノフェン及びツェ ナセチンの１つ又は複数を種々の量のカフェインと組合わせて含有する組成物が 過去において販売されていた。若干の場合、これらの非麻瀞性鎮痛薬／カフェイ ン組合せ生成物はさらに、麻酔性鎮痛薬であるコディン、プロポキシフムン又は オキシコドンの１つを含有していた＠これらの組合せの列には、エキセドリン■ 、８に一６５■化合物、ダル？ン■化合物、アナシン■、Ａ、Ｐ、Ｃ。

及びコディンを伴うＡ、Ｐ、Ｃ，、タブロイド■銘柄のごとき商業的に知られて いる興品が含まれる。これらの混合物の非ステロイド性鎮痛薬成分は次の構造を Ｃ２Ｈ５ アスピリン／フェナセチン／アセタミノフェン／カフェイン組成物中〈加えられ る場合がある３種類の麻酔性鎮痛薬は次の構造を有する。

しかしながら、本発明者等が知る限）では、従来技術は、カフェインを麻酔性鎮 痛薬にその鎮痛効果に寄与せしめるために加えることはなんら示唆していない。

多くの研究者が、アスピリン／７エナセテン／アセタミノフエン／カフエインの 組合せ剤の効能を証明することを探求してきた。カフェイン及び鎮痛薬について の文献の広範囲のレビューが公表されており（０ｖｅｒ−Ｔｈ＠−Ｃｏｕｎｔｅ ｒ　Ｄｒｕｇｓ　：　Ｅｓｔａｂｌｉｓｈｍｓｎｔ　ｏｆａ　Ｍａｎｏｇｒａ’ ｐｈ　ｆｏｒ　ＯＴＣＩｎｔｅｒｎａｌ　Ａｎａｌｇｅｓｉｃ　＊Ａｎｔｉｐｙ ｒａｔｉｅ　ａｎｄ　Ａｎｔｉｒｈｅｕｍａｔｉｃ　Ｐｒｏｄｕｃｔａ＊フェデ ラルレジスター、１９７７．４２．（１３１）：３５４８２−３５４８５　〕、 そして若干の同様の他の論文が存在する。カフェイン鎮痛薬についてのほとんど の動物研究がラットにおいて行われてきた。Ｗｉ　１１　ｉ　ａｎｕｓ（Ｔｏｘ ｉｃｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ＋　１９ ５Ｌ１　：　４４７−４５３）は実験病を使用し、そしてカフェインはラットに 対して単独で鎮痛効果を及はし、そしてアスピリンと組合わせた場合、効果は相 加的であシ相乗的ではないことを見出した。Ｖｉｎｓｇｅｒ等（Ｐｒｏｃｅｅｄ ｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｆｏｒ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　１９７６＊１５１　：５５６− ５６０　）は１０年後に、ラットにおいて、カフェインはアスピリンの急性抗炎 症及び鎮痛活性を相乗的に増強することを見出した。Ｓｉｅｇｅｒｓ　（Ｐｈａ ｒｍａｃＯｌｏｇｙ　ｒ緒に投与されたカフェインの経口投与量（１０，５０及 び１００■／ユ）の効果を研究し、そしてカフェインがアセタミノフェンの吸収 を阻害踵そ、の血清濃度全低下せしめることを見出した。彼は、胃筋肉に対する カフェインの弛緩作用の結果前が空になるのが遅延することが、カフェインの存 在下で経口投与された薬物の吸収が低下する原因である可能性を示唆した。この 知見にもかかわらず、アセタミノフェンの鎮痛作用はカフェインによって低下し なかった。Ｗｉ　１１　ｉ　ａｍａ及び’Ｖｉｎｅｇａｒと同様に、彼の共同研 究者であるＳｉ＠ｇ＠ｒは、カフェインはそれ自体鎮痛作用含有すること全見出 した。カフェインの試験した最低投与量、すなわち鎮痛作用が生じない投与量に おいてのみ、アセタミノフェンにより誘発される鎮痛作用が低下した。さらに最 近の報告において、の非炎症鎮痛効果全証明した。彼はさらに、カフェイン、ア スピリン及びアセタミノフェンの組合せ、並びにカフェイン、アスピリン及びツ ェナセチンの組合わせが、低投与量においては、加算に基いて予想されるのと少 なくとも同程度に高い抗炎症鎮痛効果を発揮し、他方高投与量に２いては、結果 が相乗的であること全示唆した。Ｇｉｅｒｔｚ及びＪｕｒｎａスでの測定におい てカフェインが鎮痛作用？誘導することを観察した）の研究全引用しながら、Ｓ ｅｅｇｅｒｓは、「カフェインの鎮痛活性は少なくとも２つの要素からなり、１ 方はその抗炎症活性から独立であり、他方は抗炎症活性に依存性であると仮定し ても間違いあるまい。」と断言した。

ヒトについての最初の同様の研究は、Ｗａｌｌｅｎｓｔｅｉｎ（Ｒｏｙａｌ　Ｃ ｏＣｏ１１ｅ　ｏｆ　Ｓｕｒｇｅｏｎｓ　ｒ　Ｏンドン、１９７５年のＰｒｏｃ ｅｅｄｉｎｇｓ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｓｐｉｒｉｎ　ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ　）によ り報告された。２１０ダのアスピリン、１５０ｍｑ（７）アセタミノフェン及び ３０〜のカフェイン全含有する組合わせの錠剤２個が、カフェインを含まない組 合わせよシも明確且つ有意に高い鎮痛作用全発揮した。組合わせの１錠剤投与量 は個々の成分のいずれよりも高い平均スコアー金示したが、カフェインを含まな い組合せ以上ではなかった。Ｗａｌｌｅｎｓｔｅｉｎは、「投与量が重要な因子 であり、そしてカフェインは６０■よりかなり少ない投与量においては無効であ Ｖｏｏｒ　Ｔａｎｄｈｅｅｌｋｉｎｄｅ　＋　１９７２　＋　７９　：　６９− ７５　）は抜歯後２日間における痛みの軽減全研究した。第１日目に「非常に痛 い」と訴えた患者に２いて、１０００■のアセタミノフェンのみよシも１０００ ηのアセタミノフェン＋１００１ｎｑのカフェインがより大幅な痛みの軽減をも たらした。第２日月にはこの差は認められなかった。但し、両日ともすべての治 療は偽により実験痛全誘発した研究全報告し、経口投与されたアスピリン５２０ ■とアセタミノフェン２６０ダとの組合せは偽薬と区別できなかったが、より少 量の同じ組合せすなわちアスピリン３２５ｍｇと７セタミノフエン１６２．５１ １１９＋カフェイン３２．５ηは、この薬剤を投与した後１５．６０．７５．１ ０５、及び１２０分において偽薬と有意に異っていることを観察した。２１６人 の患者の二重盲検試験におい−１７９，１は、１１０００ＩＲのアセタミノフェ ン＋１００■のカフェインと、同量のアセタミノフェンとを比較した。試験中の 患者の第１群は深刻且つ頻発する自発性頭痛含有し、そして第２群は穏和な術後 外科的痛み含有していた。発表者は、痛みの軽減はアセタミノフェンのみ又はア スピリンのみの場合よりもカフェインの組合せの場合にはるかに大であると結論 した。Ｊａｊｎ等（Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｔｈｅｒ　、　１９７ ８Ｆ宮けいれん及び／又は会陰側切開痛全有する分娩後患者７０人、次に激しい 痛みのみ含有する第２群の患者７０人について研究した。８００■のアスピリン ＋５４　ｍｌのカフェインと、６５０ηのアスピリンのみを比較シ２、これらの 発表者は、激しい会陰側切開痛を有する患者においては組合せがより効果的な和 痛薬であると結論した。

頭痛の治療におけるカフェインの使用は長い歴史を有する。ＦＤＡ諮問委員団は 、そのカフェインについてのレビー−〔フェデラルレジスター、１９７７゜４２ （１３１）：３５４８２−３５４８５〕において、小血管に対するカフェインの 公知の生化学的効果は、脳血管が関与する頭痛の治療におけるカフェインの効果 についてもっともらしい説明全与えると主張した。

最近、５ｅｃｈｚｅｒ　［Ｃｕｒｒ、　Ｔｈｅｒａｐｙ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　＊ 　１９７Ｌ２６（４））は、カフェイン安息香酸ナトリウムの静脈内投与が、硬 膜穿刺又はを髄麻酔により生ずる頭痛を経験している患者において軽減をもたら すことを見出した。この発表者は、脳血液流及び脳血管緊張力に対するカフェイ ンの作用機構についての文献を引用しながら、諮問委員間に反対する見地から、 得られた鎮痛軽減は頭蓋内血管成分がこのような頭痛の第１の因子であること全 意味すると主張した。

カフェイン金投与した後の気分の変化及び全体的「幸福、惑」が文献中に広く報 告されている。今世紀の始めにＨｏｌｌｉｎｇｓｗｏｒｔｈ　（Ａｅｅｈ、　Ｐ ｓｙｃｈｏｌ、＋　１９１２＋２２：１）は、６５〜１３０ｍ９のカフェインに よって生ずる有利な運動性及び精神的効果、兼びに３９０ｍ９のカフェインによ って生ずる振せん、貧弱な運動性及び不眠について報告した。過去７０年にわた る多くの研究がこれらの知見を確認した。キサンチンについての総説論文（Ｒｉ ｔｃｈｉｅ　Ｊ、Ｍ−＋　ｒ　Ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓ　ｓｙｓｔｅｍ　 ｓｔｉｍｕｌａｎｔｓ、　２．　Ｔｈｅ　ｘａｎｔｈｉｎｅｓ　Ｊニューヨーク ：マクミラン社、　１９７０　；５ｔｅｐｈｅｎｓｏｎ　Ｐ、Ｅ、　＋　ｒ　Ｐ ｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃ　ａｎｄ　ｐｓｙｅｈｏｔｒｏｐｉｃｅｆｆｅｃｔｓ　ｏ ｆ　ｃａｆｆｅｆｎｅ　ｏｎ　ｍａｎ、　ｒ　Ｊ、　Ａｍｅｒ、　Ｄｉｅｔ。

２００ｒＩＫ／のカフェインの投与により機敏さが増し、眠気が減少しそして疲 労が少なくなると報告している。２００〜５００■の投与量にょシ頭痛、振しん 、神経過敏、及び感応性が生ずるであろう。

関連ある文献（その最も有意義な点は上に要約した）を広く概観した後、ＦＤＡ 諮問委員団は１９７７年に、カフェインは鎮痛薬助剤として使用した場合安全で あるが、カフェインが鎮痛薬の作用になんらかの寄与をすることを証明するには データーが十分うに述べた。

不幸にも、提出された情報及びデータは、カフェインが組合せにおいて鎮痛薬、 下熱薬及び／又は抗リウマチ成分として有効であることを結論的に証明すること を達成していない。本委員団は、この成分が、臨床的状況においてこれらの薬理 学的効果に寄与することを示す証拠がほとんど無いこと全見出す。

これが、この問題に対する現在までの公的立場である。従って、すでに得られて いる鎮痛／カフェイン組合せ生成物の多くはもはや市場にない。

選択された非麻酔性鎮痛薬／カフェインの組合せに選択された麻酔性鎮痛薬をさ らに含有する〔３成分の組合せはすでに前記した〕わずかの従来技術の例に加え て、さらに１選択された非麻酔性鎮痛薬と選択された麻酔性鎮痛薬の２成分組合 せの例が存在する。この型の公知の組合ゼには、ダルデノーとＡ、Ｓ、Ａ■（プ ロポキシフェン・ヒドロクロリド及びアスピリン）、ダルボン−Ｎ■とＡ、Ｓ、 Ａ■（プロポキシフェン・ナゾシレート及びアスピリン）、アスピリンとコディ ン、タルフィン■化合物（ベンタゾシン、ヒドロクロリド、オキシコドン及びア スピリン）、ハーコダン■（オキシコドンヒドロクロリド、テレフタレート及び アスピリン）、並びにナルプフインとアセタミノフェンが含まれ、最後に挙げた 組合せは米国特許第４，２３７，１４０号に開示されている。相加的な鎮痛効果 を得るために薬剤の組合わせを使用する一般的原理は当業者に知られている。例 ッシー社、１９８１．はこのような組合せを示唆しそして具体的に、標準的麻酔 剤投与量に規則的に加えられた６５０■のアスピリン又はアセタミノフェンが、 麻酔剤のさらに高い投与量全必要としないで鎮痛効果をしばしば増強するであろ うことを指摘している。このような相加的効果は、Ｈｏｕｄｅ等、（：：ｌｉｎ 。

Ｐｈａｒｍ、Ｔｈｅｒ　１（２）：１６３−１７４（１９６０）によシ、経口投 与されたアスピリンと共に筋肉内投与されたモルフイン・サルフェートについて 、すでに早くから報告されている。しかしながら、本発明者が知る限シにおいて は、従来技術は麻酔性鎮痛系とカフェ５ インとの２成分組成物はなんら示唆しておらず、さらにカフェインと任意の麻酔 性鎮痛薬との同時投与によシ誘導される鎮痛反応における改善をなんら示唆して いない。

驚くべきことに、本発明者等はここに、化学構造においてアスピリン、ツェナセ チン及びアセタミノフェンと実質上具シ、そしてこれらと有意に異る生物学的性 質を有する、選択された非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症剤をカフェイン と共に有利に製剤化して新規な医薬組成物にすることができ、そして動物、特に ヒトに投与することによシ、鎮痛剤のみ又は抗炎症剤のみを投与する場合に比べ てよシ強力な鎮痛又は抗炎症反応を惹起せしめることができるのみならず、この ような反応全より急速に惹起せしめることができることを見出す。

本発明者等はさらに、非常に驚くべきことに、経口的に有効な麻酔性鎮痛薬（Ｉ ！１１］えは、鎮痛薬として経口的に有効な麻酔性作動薬及び麻酔性作動−拮抗 薬）を同時に、カフェインと共に有利に製剤化して新規な薬組成物にすることが でき、そして動物、特にヒトに投与することによシ、麻酔剤のみを投与する場合 に比べてより強力な鎮痛反応を惹起せしめることができるのみならず、このよう な反応をよシ急速に惹起せしめることができることを見出す。本発明者等はさら に、経口的に有効な麻酔性鎮痛薬を非麻酔性鎮痛薬及びカフェインと有利に組合 わせることにより、動物、特にヒトに投与して改良された鎮痛反応を惹起するこ とができる新規な医薬組成物を形成することができることを見出す。

従って、１つの観点においてこの発明は、鎮痛又は抗炎症反応を惹起するのに使 用する新規な薬組成物を提供し、この組成物は、鎮痛又は抗炎症のために有効な 量の選択された非麻酔性鎮痛薬／下に定義する非ステロイド性抗炎症剤、及び鎮 痛もしくは抗炎症反応の開始を早め又は鎮痛もしくは抗炎症反応全増強するの罠 十分な量のカフェインを含んで成る。

他の観点において、この発明は鎮痛反応の惹起において使用するための新規な医 薬組成物を提供し、この組成物は鎮痛のために有効な量の経口的に鎮痛活性を有 する麻酔性作動薬又は作動−拮抗薬、及び鎮痛反応の開始を早めるため又は鎮痛 反応を増強するために十分な量のカフェインを含んで成る。

他の観点において、この発明は鎮痛作用の惹起において使用するための新規な医 薬組成物を提供し、この組成物は鎮痛のために有効な量の経口的に鎮痛活性を有 する麻酔性作動薬又は作動−拮抗薬、鎮痛作用全増強するのに十分な量の後記の 選択された非麻酔性鎮痛薬、及び鎮痛作用を増強するため又はその開始を早める ために十分な量のカフェインを含んで成る。

典型的には、この発明の組成物の活性成分は、この成分のための非毒性の医薬と して許容される不活性担体と組合わされる。

他の観点において、この発明は哺乳動物において鎮痛又は抗炎症反応の開始を早 める方法、及び増強された鎮痛又は抗炎症反応を惹起せしめる方法を提この発明 の組成物及び方法において使用するための非、麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗 炎症剤は、次の範噴から選択することができる。

（１）　プロピオン酸誘導体： （２）酢Ｉｌｌ誘導体： （３）　フェナミン酸誘導体： （４）　ビフェニルカルぎン酸誘ｓ体：　及び、（５）オキシカム。

これらの化合物の幾つかは現在のところ主として抗炎症剤として使用され、他の 化合物は主として鎮痛薬として使用されるが、事実、考慮されるすべての化合物 が鎮痛活性及び抗炎症活性の両方を有し、そしてこの発明の組成物及び方法にお いて、いずれの目的のためにも適切な投与レベルにおいて使用することができる 。群（１）〜（４）の化合物は典型的にカルがン酸官能基金含有するが、これら の酸は時にはその医薬として許容される塩、例えばナトリウム塩の形で投与され る。

この発明のために使用するプロピオン酸誘導体には、イブプロフェン（１ｂｕｐ ｒｏｆｅｎ　）　、ナプロキでン（ｎａｐｒｏｘｅｎ　）、ベノキサプロフェン （ｂｅｎｏｚａｐｒｏｆｅｎ　）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆ ｅｎ　）、フェノプロフェｙ　（ｆｅｎｏｐｒｏｆｅｎ　）、ア、ｙプフェン（ ｆｅｎｂｕｆｅｎ）、ケトゾロフェン（ｋ＋ａｔｏｐｒｏｆｅｎ　）　、インド プロフェン（１ｎｄｏｐｒＯｆｅｎ　）、ピルプロフェン（ｐｉｒｐｒａｆｅｎ 　）、カルプロフェン（ｃａｒｐｒｏｆｅｎ　）、オキサゾ日ノ／（ｏｘａｐｒ ｏｚｉｎ　）、プラノゾロフェン（ｐｒａｎｏｐｒｏｆａｎ　）、ミロゾロフェ ン（ｍ１ｒｏｐｒｏｆｅｎ　）　、チオキサプロフェン（ｔｉｏｚａｐｒｏｆｅ ｎ　）、スデロフェン（５ｐｕｒｏｆｅｎ　）、アルミノゾロフェン（ａｌｍｉ ｎｏｐｒｏｆｅｎ　）　、チアゾロフェン酸（ｔｉａｐｒｏｆ＠ｎｉｅ　ａｃｉ ｄ　）、フルプロフェン（ｆｌｕｐｒｏｆｅｎ　）、及びプロピオン酸（ｂｕｃ ｌｏｘｉｃａｃｉｄ）が含まれるがこれらに限定されない。同様の鎮痛性及び抗 炎症性を有する構造的に関連あるプロピオン酸誘導採もまたこの群に含まれるこ とが意図される。プロピオン酸群の現在好ましい構成員にはイブプロフェン、ナ プロキセン、フルル４ビプロフエン、フェノプロフェン、ケトゾロフェン、及び フェンブフェンが含まれる。

代表的な群槽成員の構造を次に示す。

すなわち、この明細書において定義する「ゾロピル官能基を介して環系、好まし くは芳香族環系に結合している遊離の−ＣＨ（ＣＨ，）ＣＯＯＨ又は−ＣＭ２Ｃ Ｈ２ＣＯＯＨ基（これらは場合によっては医薬として許容される塩の形、例えば −ＣＨ（ＣＨｓ　）ＣＯＯ−Ｎａ＋又は−ｃＨ２ｃＨ２ｃＯＯ″′Ｎａ＋であり てもよい）ｔ−有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症剤である。

この発明に使用するための酢酸誘導体には、インドメサシン（ｉｎｄｏｍｓｔｈ ａｃｉｎ　）、スリンダック（５ｎｌｉｎｄａｃ　）、トルメチｙ　（ｔｏｌｍ ｅｔｉｎ　）、ゾメピラック（ｚｏｍａｐｉｒａｅ　）、ジクロツェナ、り（ｄ ｉｅｌｏｆａｎａｅ　）、フェンクｏ７−テツク（ｆｅｎｅｌｏｊｅｎａｅ　） 、アルコツェナ、り（ａｌｅｏｆ、ｅｎａｅ　）、イブフェナック（１ｂｕｆｅ ｎａｃ　）　、イソキセパ、り（１ｓｏｘｅｐａｅ　）、フロフェナック（ｆｕ ｒｏｆｅｎａｃ　）、チオビナ、り（ｔｉｏｐｉｎａｅ　）、シトメタシン（ｚ ｉｄｏｍｅｔａｃｉｎ　）、アセメタシン（ａｃｅｍｅｔａｃｉｎ　）、フェン チアザツク（ｆｅｎｔｉａｚａｅ　）　、クリダナック（ｅｌｉｄａｎａｃ　） 、及びオキシビナツク（ｏｘｐｉｎａｅ　）が含まれるが、これらに限定されな い。同様の鎮痛及び抗炎症性含有する構造的に関連ある酢酸誘導体もまたこの群 に含まれることが意図される。酢酸群の現在好ましい構成員にはトルメチンナト リウム、ゾメピラックナトリウム、スリング、り、及びインドメサシンが含まれ る。代表的な群構成員の構造を次に示す。

３Ｃ １ すなわち、この明細書に定義する「酢酸誘導体」は、典型的には直接に環系、好 ましくは芳香族又は複素芳香族環系＆Ｃ結合した遊離の一〇Ｈ２Ｃｏｏｎ基（こ れは、場合によっては医薬として許容される塩の形、例えば−ＣＨ２ＣＯＯ−Ｎ ａ＋であってもよい）ｔ−有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症剤であ る。

この発明に使用するためのフェナミン酸誘導体には、メツエナミンｇｌｉ　（ｍ ｅｆｅｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ　）、メクロフェナミン酸（ｍｅｅｌｏｆ＠ｎａｍ ｉｃ　ａｃｉｄ　）、フルフェナミン酸（ｆｌｕｆ＊ｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ　） 、ニフルミン酸（ｎｉｆｌｕｍｉｅ　ａｃｉｄ　）　、及びトルフェナミン酸（ ｔｏｌｆｅｎａｍｉｅ　ａｃｉｄ　）が含まれるが、これらに限定されない。同 様の鎮痛及び抗炎症性を有する構造的に関連ある７工ナミン酸誘導体もまたこの 群に含まれる。フェナミン酸群の現在好まし込構成員には、メツエナミン酸、及 びメクロフェナミン酸ナトリウム（メクロ７エナミン酸のナトリウム塩）が含ま れる。代表的な群構成員の構造式を次に示す。

フェナミン酸誘導・体 ｔ ＣＯＯＨＣ１ＣＨ。

すなわち、この明細書に定義する「フェナミン酸誘導体」は、種々の置換基含有 することができ、そして遊離−ｃｏｏＨ基が医薬として許容される塩の形、例え ば−ＣｏＯＮ＊　であってもよい次の基本構造、ＯＯＨ 全含有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症剤である。

この発明に使用するビフェニルカルボン酸誘導体には、ジフルニサール（ｄｉｆ ｌｕｎｉｓａｌ　）　、及びフルフェニサール（ｆｌｕｆｅｎｉｓａｌ　）が含 まれるがこれらに限定されない。同様の鎮痛及び抗炎症性を有し構造的に関連あ るビフェニルカルボン酸誘導体もまたこの群に含まれることが意図される。この 群の好ましいｍ成ｃａジフルニサール、及びフルフェニサールであり、これらの 構造式を次に示す。

ビフェニルカルボンｆｆ１４体 すなわち、この明細書において定義する「ビフェニルカルがン酸誘導化は、種々 の置換基含有することができ、そして遊離−ｃｏｏ■基が医薬として許容される 塩の形、例えば−Ｃ００−Ｎａ＋であってもよい次の基本構造、 ＯＯＨ を含有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症剤である。

この発明に使用するオキシカムには、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｅａｍ　）、 ストキシカム（５ｕｄｏｚｉｅ＊ｍ　）、イソキシカム（ｉｓｏｘｉｅａｍ　） 、及びＣＰ−１４，３０４が含まれるが、これらに限定されない。同様の鎮痛及 び抗炎症性を有し構造的に関連あるオキシカムもまたこの群に含まれることが意 図される。この群の現在好ましい構成員はピロキシカムである。代表的構成員上 次に示す。

７ すなわち、この明細書において定義する「オキシカム」はＲがアリール×はヘテ ロアリール環系である次の一般式 ％式％ を有する非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗炎症剤である。

さらに有利にこの発明に従えば、治療を必要とする覗孔動物において開始が早め られそして増強された鎮痛及び抗炎症反応全惹起するために適用される医薬組成 物が容易に提供され、この組成物は単位投与量の鎮痛及び抗炎症のために有効な 量の活性薬剤う、そして前記の助剤は、活性薬剤の鎮痛及び抗炎症の開始を早め 、そして活性全増強する量のカフェインから本質上底る。

さらにこれとともに、治療を必要とする１■乳動物において開炬が早められそし て増強された鎮痛及び抗炎症反応全惹起せしめる有利な方法が提供され、この方 法は、前記の生物に鎮痛及び抗炎症のために有効な単位投与量の医薬組成物を投 与することを含んでなシ、この医薬組成物は活性薬剤成分及び活性助剤は活性剤 の鎮痛及び抗炎症作用の開始を早めそして増強する量のカフェインから実質上酸 る。

この発明に使用するための麻酔性鎮痛薬は経口的に活性な麻酔性作動薬及び麻酔 性作動−拮抗薬（すなわち鎮痛性を有する拮抗薬）である。この発明に使用する ための適切な麻酔性作動薬には、モルフイン群、タイリジン群及びメサトン群の 経口的に鎮痛活性を有する構成員、特にコディン（ｃｏｄｅｉｎｅ　）、オキシ コドン（ｏｘｙｃｏｄｏｎ　）　、ヒドロモルホン（ｈｙｄｒｏｍｏｒｐｈｏｎ ｅ　）　、しがルフ丁ノール（１ｅｖｏｒｐｈａｎｏｌ　）、メペリジン（ｍｅ ｐｅｒｉｄｉｎｓ　）、プロポキシフェン（ｐｒｏｐｏｘｙｐｈｅｎｅ　）、及 びメサトン（ｍｅｔｈａｄｏｎｅ　）が含まれる。この発明に使用するための適 切な作動−抗拮薬にはモルフイン型の経口的に鎮痛活性を有する拮抗薬、特にプ ロピラム（ｐｒｏｐｉｒａｍ　）、及びププレノルフィン（ｂｎｐｒｅｎｏｒｐ ｈｉｎｅ　）、並びにナロルフイン型の経口的に鎮痛活性を有する拮抗薬、特に ペンタエン／（ｐａｎｔａｚｏｅｉｎｓ　）、ナルプフイン（ｎａｌｂｕｐｈｉ ｎｅ　）、及びブトルファノール（ｂｕｔｏｒｐｈａｎｏｌ　）が含まれる。

他の適当な作例−拮抗薬・はメプタジノール（ｍ５ｐｔａｚｉｎｏｌ　）である 。多くの場合、この発明に使用するための麻酔性鎮痛薬は、その医薬として許容 される適当な酸付加塩の形で、例えばコディンサルフェート、コディンホスフェ ート、オキシコドンヒドロクロリド、オキシコドンテレフタレート、ヒドロモル ホンヒドロクロリド、レデルファノールタルタレート、メペリジンヒドロクロリ ド、プロポキシフェンヒドロクロリド、プロポキシフェンナプ７レート、メサト ンヒドロクロリド、プロピラムフマレート、ププレノルフィンヒドロクロリド、 ナルプフィンヒドロクロリド、及びメデタジノールヒドロクロリドとして投与さ れる。代表的な遊離塩基の構造式を次に示す。

Ｏ Ｈ３ ■０ この明細書において使用する「カフェイン」なる語は、無水粉末としてのカフェ インのみならず、カフェインの任意の塩もしくは誘導体、又はこれらの任意の混 合物でろりて非Ｓ注で医薬として許容され、そしてこの明細書に記載するように して用いられた場合に鎮痛又は抗炎症反応管早めそして増強することができるも のも含むことを意図する。例えば、カフェイン塩、この発明の組成物中に使用す ることができることが確かな誘導体及び混合物については、Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ 　Ｉｎｄｅｘ　＃第９版、メルク社、ラーウェイ。

ニューシャーシー（１９７６）２０７−２０８頁を参照のこと。それにもかかわ らず、無水粉末塩基としてのカフェインが目下のところ好ましく、カフェインの 特定の量は無水塩基の■として示す。

この明細書において、「選択され’７！（ＮＳＡＩＤＪなる語は、前に記載した ５つの構造的範ちゅうの１つに属する任意の非麻酔性鎮痛薬／非ステロイド性抗 炎症化合物を意味することを意図する。同様に、この明細書において使用する「 選択された麻酔性鎮痛薬」なる語は、任意の経口的に鎮痛薬として活性な麻酔性 鎮痛薬全意味することを意図し、これは経口的に活性な麻酔性作動薬又は経口的 鎮痛活性を有する麻酔性拮抗薬である。「選択されたＮ５ＡＩＤ　Ｊ及び「選択 された麻酔性鎮痛薬」なる語は以上の検討において、単純化のために用いる。

選択されたＮ５ＡＩＤが、この発明に従って一カフェインと結合された場合、次 のような予想外の結果が得られる。

（１）　哺乳動物に対する選択されたＮ５ＡＩＤの鎮痛又は抗炎症効果がよシ急 速に生ずる。

（２）同じ鎮痛又は抗炎症効果のために必要とされる選択されたＮ８ＡＩＤの景 がよシ少ない。′（３）　ナベでの投与量において、より大きな鎮痛又は抗炎症 反応達成される口 痛みを有する患者にとって、治療投与から効果的な軽減が生ずるまでの時間は明 らかに非常に重要でちる。カフェインが鎮痛の開始時間を短縮する（すなわち、 開始を実質上竿める〕と言う本発明者等の発見は、従って非常に重要であう、さ らにこのことは全く予想外のことである。同様に、炎症、例えばリュウマチ様関 節炎又は骨関節炎を有する患者において、この発明によシもたらされる開始時間 の実質的な短縮は非常に重要である。痛みのより早い軽減をもたらすのみならず 炎症性疾１の他の観点、列えば朝強直の急速な軽減をもたらすからである。

さらに、鎮痛全増強し又は抗炎症反応を増強するカフェインの能力、すなわち所 定の鎮痛又は抗炎症反応全惹起させるために必要な選択されたＮ５ＡＩＤのｆｆ ：に実質上低下せしめる能力も又予想外のことでちゃ、そしてこの発明の非常に 重要な長点である。この予想外の且つ重要な見知は、ヒトにおける鎮痛又は抗炎 症剤として現在示唆されている投与量よシも実質的て少ない量において選択され たＮ５ＡＩＤ　ｔ−使用すること全可能シてする。より低い投与量上用いること によシ、こんどは不所望の副作用の頻度及び／又は激しさが低下するはずである 。さらに、所定の投与レベルにおいてよ）大きな鎮痛又は抗炎症反応を達成する ことができる。

さらに詳しくは、退部されたＮ５ＡＩＤのみを使用するのではなくむしろこの発 明の組成物を使用する場合には、鎮痛反応又は抗炎症反応のための開始時間は、 平均約１／４〜約１／１短縮される。さらに、選択されたＮ５ＡＩＤのみの使用 によ）得られる効果と同等の鎮痛又は抗炎症効果を達成するために、選択された Ｎ５ＡＩＤ　ｋカフェインと組合わせて約１１５〜１／３少ない量で使用するこ とができる。言い換えれば、同じ効果全達成するために、カフェインの添加は選 択されたＮ５ＡＺＤＯ量を通常の量の約２カ〜４１５に減やせしめる。しかしな がら、この率は、患者の個々の反応、活性成分の選択された投与レベル等圧依存 して変化するであろう。

この発明の組成物において使用するための非麻酔性頭痛薬／非ステロイド性抗炎 症剤の正確な量は、例えば選択された特定の薬剤、薬剤を投与するための条件、 哺乳動物の大きさ及び種類に依存して変化するであろう。一般的に言って、選択 されたＮ５ＡＩＤは、鎮痛薬として又は抗炎症薬として有効であるとして知られ ている任意の量において、さらＫは通常の量より　１１５−１／３少ない量にお いて使用することができる。

ヒトについては、この発明の単位投与量組成物に使用するための現在好ましいＮ ５ＡＩＤの典型的な有効鎮痛量は、ジフルニサール約１２５〜５００η、ゾメビ ラックナトリウム約２５〜１００ＩｒＵｙ１　イブプロフェン約５０〜４００ｍ ｑ１ナプロキセン約１２５〜５００Ｉｎｑ、フルルビプロフェン約２５〜５０１ ７１９、フェノプロフェン約５０〜２００■、ピロキシカム約１０〜２０〜、メ ツエナミン酸約１２５〜２５０ダ、フェンブフェン約１００〜４００■、又はケ トプロフェン約２５〜５０■であるが、所望によりさらに多量に使用することが できる。鎮痛組成物中のカフェインの量は、開始時間全短縮しそして／又は鎮痛 作用全増強するのに十分な量であろう。ヒトについては、単位投与量組成物は、 典型的には約６０〜約２００■（好ましくは約６５〜約１５０ｍ９〕のカフェイ ン全含有するであろう。一般に、カフェインのこの投与量は、開始時間全短縮し そして鎮痛を増強するのに十分である。しかしながら、ある種のＮ５ＡＩＤは特 に長時間作用し、そして通常の４〜６時間ごとよりも低い頻度で投与する必要が あシ、例えばノフルニサール及びナプロキセンは典型的には１日２回のみ投与さ れ、そしてピロキシカムは１日１回のみ投与される。このような長時間作用する 薬剤を使用する場合、組成物中に持続放出形の追加の鎮痛増強骨のカフェインを 含有せしめることが望ましい。従って組成物は、すぐに放出されて鎮痛の開始を 早めそして増強するためのカフェイン約６０〜約２００■（好ましくは約６５〜 約１５０■）、及び持続された放出により鎮痛の増強全維持するための１（又は 複数）追加量６０〜２００　Ｉｎ９（好ましくは６５〜１５０■）のカフェイン を典型的に含有するであろう。ヒトにおける１日当シの鎮痛投与量は選択された Ｎ５ＡＩＤによシ異シ、そしてもちろん、前記の単位投与量に含まれる量のよう に低いであろう。

穏和なないし中程度の痛みの治療において使用するための日用量は好ましくはジ フルニサール１５００〜、又はゾメピラックナトリウム６ｏｏＩｎ９、又はイブ プロフェン２４００７１＋！７、又はナプロキセン１０００■、又バフルルビプ ロフェン１５０に７．又はフェノ７’ｏ７エン２４００７’１ｌｉｌ、又はピロ キシカム２０η、又はメフェマニン酸１０００〜、又は７エ７ｆ７エン２４００ ａ７、又はケトプロフェン３ＱＱｍ４７、及びカフェイン１０００ダに越えない ことが好ましい。

但し、患者が耐える場合にはさらに多くの量を使用することができる。

ヒトについては、この発明の単位投与組成物において使用するための現在好まし いＮ５ＡＩＤの典型的な有効抗炎症量は、ピロキシカム約１０〜２ｏＩＩ！！７ 、ジフルニサール約２５０〜ＳＯＯｍｑ、インドメサシン約２５〜５０　！ｎ９ 、スリンダック約１５０〜２００ｍｑ。

トリメチンナトリウム約２ＱＯ〜４００■、メクロフェナミン酸ナトリウム約５ ０ｍ９、イブプロフェン約６５〜６００η、ナプロキセン約２５０〜５００ダ、 フェンブフェン約８００〜１２００■、ケトプロフェン約５０〜１００＋＋＋ｙ 、又はフェノプロフェン約２００〜６００ヤであるが、所望によシさらに犬ｉｆ 用いることができる。抗炎症組成物中のカフェインの量は、開始時間を短縮し、 そして／又は抗炎症反応を増強するのに十分な量である。ヒトについては、単位 投与抗炎症組成物は、典型的には約６０〜２００η（好ましくは約６５〜１５０ ｍ９）のカフェインを含有し、この投与レベルは一般に、開始時間全短縮し且つ 抗炎症反応全増強するのに十分である。この場合も、長時間作用するＮ５ＡＩＤ 　、すなわち炎症の治療において１日に３〜４回よシ少ない頻度で投与するもの （例えば、ピロキシカム、ジフルニサール、スリンダック、トルメチンナトリウ ム、及びナプロキセン〕は、投与単位中により大量のカフェインと共に製剤化し 、カフェインの一部分を持続放出形にすることができる。このような組成物は、 典型的にはすぐに放出されて開始全早めそして抗炎症反応全増強するためのカフ ェイン約６０〜２００ｒｎ９（好ましくは約６５〜１５０１’に７）、及び持続 された放出によシ抗炎症反応の増強を継続するための１又は複数の追加の６０〜 ２００ａ７（好ましくは６５〜１５０η〕のカフェイン全含有するであろう。ヒ トにおける１日当シ抗灸症投与量は選択されたＮ５ＡＩＤによル異ジ、列えば炎 症状態、列えばりウマチ様関節炎、骨関節炎及び変性関節疾患の治療において使 用するための日用量は一般に、ピロキシカム約１０〜２０１η、ジフルニサール 約２５０〜１５００〜、インドメサチン約７５〜２００ノ＋１９．スリング。

り約２００〜６００■、トリメチンナトリウム約６００〜２０００ｍｇ、メクロ フェナミン酸ナトリウム約２００〜４００■、イブプロフェン約１６００〜３０ ００Ｉｎｑ１ナプロキセン約２５０〜１０００’！、フェンブフェン約３２００ 〜４８ｏｏｒＩＬｇ、ケトゾロフェン約１５０〜４００１１１４７、又はフェノ プロフェン約１６００〜２４００ダ、及びカフェイン約１０００１ｎ９である。

但し、患者が耐える場合にはさらに大量を用いることができる。

選択された麻酔性鎮痛薬上、この発明に従ってカフェインと組合わせる場合、次 のような予想外の結果が生ずる。

（１）　選択でれた麻酔性鎮痛薬の鎮痛効果がさらに急速に生ずる。

（２）　同じ鎮痛効果のために必要とされる選択された鎮痛薬の量が少ない。

（３）すべての投与量を通じて、よシ大きな鎮痛効果が達成される。

痛みを有する卑者、そして特に激しい痛みを有する患者にとって、治療投与から 効果的な軽減の開始までの時間は、明らかに非常に重要である。従って、カフェ インが選択された麻酔性鎮痛薬と組合わされた場合に、このカフェインが鎮痛開 始時間全実質上短縮する（すなわち開始を早める〕という本発明者等の発見は非 常に意義あることであシ、シかもこのことは全く予想外のことである。

さらに、鎮痛を増強するカフェインの能力、すなわち所定の鎮痛反応全惹起する のに必要とされる選択された麻酔性鎮痛薬の量を実質上減少せしめる能力もま之 予想外のことであシ、そしてこの発明の非常に重要な観点である。この予想外の 、そして重要な知見は、ヒトにおいて鎮痛剤として現在示唆されている投与量よ シも実質的に少ない量に〉ける選択された麻酔性鎮痛薬の使用全可能にする。低 い投与ｔ’を用いることにより、こんどは嗜癖の可能性金倉む不所望の副作用の 発生頻度及び／又は激しさが低下するはずである。さらに、所定の投与レベルに おさらに詳しくは、麻酔性鎮痛薬を単独で使用するのではなくこの発明の選択さ れた麻酔性鎮痛薬／カフェイン組成物を使用する場合、鎮痛の開始が平均１／４ 〜１／３早く達成される。また、カフェインと組合わせる場合、麻酔性鎮痛薬の みの使用によ）得られる効果と同等の鎮痛効果を達成するために約ＩＡ〜ＩＡ少 ない量の選択された麻酔性鎮痛薬を使用することができる。言い換えれば、カフ ェインの添加は、同じ効果を達成するための選択された麻酔性鎮痛薬の量を通常 の量の２／３〜４１５に減少せしめる。

しかしながら、これらの率は患者の個々の反応、活性成分の選択された投与レベ ル等に依存して異るであろう。

この発明の選択された鎮痛薬／カフェイン組成物はまた、カフェインの使用が選 択された麻酔性鎮痛薬の鎮静効果を中和し、麻酔性鎮痛薬を単独で投与した場合 に比べて患者が活発であシ、運動性が良好であシ、そして改良された幸福感を有 するという利点を有する。

この発明の麻酔性鎮痛薬／カフェイン組成物に使用するための選択された麻酔性 鎮痛薬の正確な量は、例えば選択された特定の薬剤、哺乳動物の大きさ及び種類 、並びに薬剤が投与される条件に依存して異るであろう。一般的にいりて、選択 された麻酔性鎮痛薬は経口的有効鎮痛量として知られている任意の量、あるいは 通常の量よＪ　１７５〜ＩＡ少ない量で用いることができる。

ヒ）［ついて、この発明の単位投与麻酔性鎮痛薬／カフェイン組成物に使用する ための現在好ましい鎮痛薬の典型的な有効鎮痛薬は、必要に応じて４〜６時間と とに投与する場合、ヒドロモルホンヒドロクロリド約１〜５■、コディンサルフ ェート又はホスフェ−）約１５〜６０ｊｌｊ７、オキシコドンヒドロクロリド又 はオキ７コドンヒドロクロリドとオキシコドンテトラフタレートとの混合物的２ ．５〜５Ｍ９（ＰＩえば、オキシコドンヒドロクロリド４゜５０ダ＋オキシコド ンテトラフタレート０．３８■、又はオキシコドンヒドロクロリド２．２　！Ｍ ４７＋オキシコドンテトラフタレート０．１９１１ｙ）、しがルファノールタル タレー）約１〜３Ｊ１４７、メペリジンヒドロクロリド約５０η、プロポキシフ ェンヒドロクロリド約６５１１１１９．７’ロＩキシフエンナプシレート約１０ ０１！７、メサトンヒドロクロリド約５〜１０ダ、デロビラムフマレー）約２５ 〜６０ＪＩ！７、プデレノルフィンヒドロクロリド約８〜１０！、−’ンタゾシ ンヒドロクロリド約２５〜５０ＩＩＩ！７、ナルプフィンヒドロクロリド約１０ 〜３０１１！７、プトル７アノールタルタレート約４〜８り、又ハメデタジノー ルヒドロクロリド約１００〜５００■である。鎮痛組成物中のカフェインの量は 鎮痛の開始時間を早めそして／又は増強するのに十分な量である。ヒトについて は、単位投与鎮痛組成物は典型的には約６０〜約２００■（好ましくは約６５〜 １５０■）のカフェインを含有し、カフェインのこの投与レベルは一般に開始時 間を早゛め、且つ鎮痛を増強するのく十分である。ヒ）Ｋおける１日当シの鎮痛 投与量は選択された麻酔性鎮痛薬によ〕異なシ、そしてもちろん、前記の単位投 与量に含まれる量の−ごとく低いであろう。中穂度ないし激しい痛みの治療に使 用するための日用量は好ましくは、ヒドロモルホンヒドロクロリド３０ｍ＋５１ 、又はコディンサルフェートもしくはホスフェ−）３６０１１５Ｆ、又はオキシ コドンヒドロクロリド、もしくはヒドロクロリド／テレフタレート混合物６０Ｉ Ｉｇ、又はしｌル７アノールタルタレー）１８１１Ｐ、又はメペリジンヒドロク ロリド６００■、又はプロポキシ７エンヒドロクロリド３９０１１ｇ、又はプロ Ｉキシフェンナ！シレートロ００１１９、又はメサトンヒドロクロリド６０ダ、 又はプロピラムフマレー）３００ａ４７．又はプゾレノルフインヒドロクロリド ６０ダ、又はペンタシフ７？：ｌ’ａりａｌＪ、ｌ’３００１１＋７、又はナル プフインヒドロクロリド１８０′ＩＩ９、又はプトルフγノールタル４５ ド３０００ダ、及びカフ、イン１０００１００Ｏ超えない。但し、患者が耐えれ ばさらに大量を用いることができる。この明細書に定義した選択されたＮ５ＡＩ Ｄ及び選択された麻酔性鎮痛薬が岨合わされる場合増強された鎮痛が生じ、所定 の投与レベルにおいて、組合わせの鎮痛効果は選択されたＮ５ＡＩＤ又は選択さ れた麻酔性鎮痛薬単独の場合よシ大である。従って、鎮痛薬の内の１方の量を減 少し、そしてその鎮痛薬単独のさらに高い投与量によるレベルと同じレベルの鎮 痛を達成することが可能である。一般に、選択された麻酔性鎮痛薬の副作用は選 択されたＮ５ＡＩＤのそれよシも好ましくないと考えられるので、選択された麻 酔性鎮痛薬の投与量全低下せしめるのがよシ好ましいと考えられる。選択された 麻酔性鎮痛薬の投与１ｔｆｒ少なくすることＫよ）、付随する副作用の頻度が低 下し、そして激しさが減少し、そして同様に嗜癖の可能性が少なくなる。一般的 に言って、選択されたＮ５ＡＩＤの添加によシ、選択された麻酔性鎮痛薬の量を 、同じ効果全達成するための通常の量の２７３〜４７５　Ｋ減少することが可能 である。しかしながら、これらの率は選択された特定の薬剤、患者の個々の反応 、及び活性成分の選択された投与レベルに依存して異なる。さらに、選択された 麻酔性鎮痛薬の通常の量を保持しそして増強された鎮痛反応の利点を得ることが できる。選択された麻酔性鎮痛薬及び選択されたＮ５ＡＩＤが、さらにこの発明 に従ってカフェインと組合わされた場合、この組合わせは、選択された麻酔性鎮 痛薬／カフェインの組合わせについて上に詳細に検討したすべての予想外の結果 （開始を早める等）及びすべての利点を有する・さらに５選択された麻酔性鎮痛 薬／選択され７ｊ　Ｎ５ＡＩＤ／カフエインの組合わせは、２種類の異る種類の 鎮−痛薬の組合わせＫよシ生ずるであろう鎮痛の増強に寄与する。カフェインの 存在が鎮痛薬の鎮静作用を中和するので、得られた組成物は特に、激しい痛みに 対して有効な日中経口鎮痛薬として有利であシ、注意深くそして活動的でいなけ ればならない患者に使用することができる。

カフェインは、３成分組成物において、選択された麻酔性鎮痛薬の鎮痛効果のみ ならず選択されたＮ５ＡＩＤの鎮痛効果をも増強し、そしてカフェインはこれら 両薬剤の鎮痛の開始を早めると信じられる。

この３成分の組合わせは、選択された麻酔性鎮痛薬のみ又は選択されたＮ５ＡＩ ＤのみＫよる鎮痛反応のみならず、選択されたＮ５ＡＩＤ　／カフェイン、選択 された麻酔性鎮痛薬／カフェイン、及び選択された麻酔性鎮痛薬／選択されたＮ ５ＡＩＤの各組合わせによる鎮痛反応よシも強い鎮痛反応を惹起するようである 。

それにもかかわらず、カフェインを伴う組成物中の選択された麻酔性鎮痛薬及び 選択されたＮ５ＡＩＤの量を選択された麻酔性鎮痛薬／選択されたＮ５ＡＩＤの 組合わせにおいて使用される量よシさらに減少せしめることは一般に推奨されな い。むしろ、３成分組成、且つより急速な鎮痛効果の利点を得ることが意される 。従って、ヒトの治療に使用する場合、単位投与３成分組成物中の選択された麻 酔性鎮痛薬の舖席右効量は典型的には、この発明の２成分麻酔性鎮痛薬／カフェ イン組成物について前記したのと同様である。単位投与３成分組成物中の選択さ れたＮ５ＡＩＤの量は鎮痛を増強するのに十分な量である。

ヒトについては、単位投与３成分組成物は典型的には、穏和なないし中程度の痛 みを治療するために使用される場合に単独で良く許容される量であシそして選択 された麻酔性鎮痛薬と組合わされた場合に鎮痛全増強するのに十分な量の選択さ れたＮ５ＡＩＤ　を含有するであろう。このような量は、選択されたＮ５ＡＩＤ 　／カフェインの２成分組成物の検討において有効鎮痛量として上記した量と同 じである。３成分組成物中のカフェインの量は、鎮痛をさらに増強し又はその開 始を早めるのに十分な量であシ、ヒトにおいては、この量は典型的には約６０〜 約２００ｍ９（好ましくは６５〜１５０ｍＩｙ）、すなわち開始全早め且つ鎮痛 を増強するのに一般に十分な量である。

３成分組成物の各鎮痛薬についてのヒトにおける日用鎮痛量は一般に２成分混合 物に関して前に開示したこれらの日用鎮痛量を超えず、この場合もカフェインの 日用量は一般に１０００！ｎ９に超えないであろう。もちろん、患者が耐える場 合にはさらに大量を用いることができる。

麻酔性鎮痛薬／カフェイン組成物において使用するために前記した現在好ましい 麻酔薬は、３成分組成物において使用するためにも同様に好ましい。これらの好 ましい麻酔薬が典型的に４〜６時間ととに投与される場合、３成分組成物中に使 用するための特に好、ましいＮ５ＡＩＤは、Ｎ５ＡＩＤ　／カフェイン組成物中 に使用するために前記した、同様に４〜６時間有効である好塘しいＮ５ＡＩＤ　 （ゾメピラックナトリウム、ケト、フロフェン、イブプロフェン、フルルビプロ フェン、フェノゾロ７エン、メツエナミン酸及びこれらに類するもの〕の中から 選択されるであろう。さらに長時間作用する麻酔性鎮痛薬が使用される場合、又 は選択された麻酔性鎮痛薬が持続遊離形に１製剤化される場合には、さらに長時 、間作用するＮ５ＡＩＤの１つが前記の麻酔性鎮痛薬と組合され、そして所望に ことができる。この方法に代えて、３成分すべてを持続放出のために製剤化する ことができ、この場合には、単位投与量中に非常に多量の各成分を導入すること ができる。

この発明の組成物は経口用とするのが好ましいが、これらは又、鎮痛薬を投与す るために知られている他の方法により、例えば生薬として製剤化し、そして投与 することもできる。さらに、上記の好ましいヒトの投与量レベルは成人について のものであシ、小児用組成物は相対的に少ない活性成分を含有することができる 。

この発明の組成物は、選択されたＮ５ＡＩＤ及び／又は選択された麻酔性鎮痛薬 成分のために適切な投与経路により、例えば経口的に又は直腸的に、哺乳動物に 便利に投与される。好ましくは、この組成物は任意の適当な非毒性の医薬として 許容される不活性担体材料と共に製剤化される。このような担体材料は医薬製造 分野における当業者によく知られている。

当業者でないもののために、ｒ　ＲＦＪ！ＩＮＧＴＯＮ’ＳＰＨＡＲＭＡＣＥＵ ＴＩＣＡＬ　５ＣＩＥＮＣＥＳ　Ｊと題するテキスト（第１４版）１９７０に言 及する。典型的な経口投与用製剤、例えば錠剤又はカプセル剤において、有効鎮 痛もしくは抗炎症量の選択されたＮ５ＡＩＤ　、及び鎮痛もしくは抗炎症反応を 増強しもしくはその開始全早めるのに十分な量のカフェイン；又は有効鎮痛量の 選択された麻酔性鎮痛薬、及９鎮痛反応全増強しもしくけその開始を促進するた めに十分な量のカフェイン；又は鎮痛反応を増強するのに十分な量の選択された Ｎ５ＡＩＤと一緒に有効鎮痛量の選択された麻酔性鎮痛薬、及び鎮痛反６にさら に増強しもしくはその開始を早めるため罠十分な量のカフェイン全任意の経口用 無毒性の医薬として許容される不活性担朱例えばラクトース、澱粉（医薬銘柄） 、燐酸二カルシウム％硫！カルシウム、カオリン、マンニトール及び粉末糖と組 合わせる。さらに、必要な場合には、適当な結合剤、滑剤、崩壊剤及び着色剤全 含有せしめることもできる。典型的な結合剤には、澱粉、ゼラチン、糖、例えば シー−クロース、糖蜜及びラクトース、天然及び合成ガム、ＩＨＪえばアカシア ガム、アルギン酸ナトリウム、コトジッノマトの抽出物、カルがキシメチルセル ロース、メチルセルロース、ノリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、 エチルセルロース、並びにワックスが含まれる。これらの剤形に使用するための 滑剤には硼酸、安息香酸ナトリウム、酢飯ナトリウム、塩化ナトリウム、ロイシ ン及びポリエチレングリコールが含まれるがこれらに限定されない。適当な崩壊 剤には、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、セルｐ−ス、木製物、 アルギン酸、グアーがム、柑橘パルプ、カルがキシメチルセルロース、及びラウ リル硫酸ナトリウムが含まれ得るが、これらに限定されない。

必要であれば、常用の医薬として許容される色素、すなわち任意のＦＤ　＆　Ｃ 色素を単位投与形に導入することができる。甘味料、香料及び防腐剤もまた、特 に液体投与形、例えばエリキシル、懸濁剤又はシロップ全製造する場合に、導入 することができる。さらに、投与形がカプセルである場合、上記のタイプの材料 に加えて、液体担体、例えば脂肪油全含有せしめることができる。その他の種々 の材料全、被＆として、あるいは投与単位の物理的形状を変えるために用いるこ とができる。例えば、錠剤、丸剤又はカプセルを、セラック、糖又はこの両者に よって被覆することができる。これらの組成物は好ましくは少なくとも０．１％ の活性成分を含有し、一般に活性成分は投与単位の重量の約２チ〜約６０％であ る。

無形的な単位投与形の列は、次の表に示す量全含有する錠剤又はカプセルである 。星印（率）は隣に示す量が持続放出形であること全示し、ＥＨＩえば「１３０ 〜＋１３０ｍｑ＊」は前＋７）１３０■２）Ｅすぐに放出されるために製剤化さ れてお）、後の１３０■は持続放出形であることを意味する。

表 選択された麻酔性鎮痛薬がされ７’＄５ＡＩＤ　カフェイン１２　ｓａ７　Ｉ３ ｏｍｙ＋１ｓｏｆ ２５０ａ７　１３０１７ｑ＋１３０１ｎｑ＊５００Ｉｎｑ１３０ｍｇ＋１３０１ ｎｑ＊ゾメビラックナトリ ラム ２５写　６５又は１３０■ ５０■　６５又は１３０■ １００〜　６５又は１３０ダ イツゾロフェン ５０〜　６５又は１３０〜 １００ダ　６５又は１３０ダ ２００■　６５又は１３０ｆｆｉ４７ ３ｏＯｒＩ１９６５又は４３０■ ４００１＋１！７６５又は１３Ｑａ１４７５００１ｖ　６５又は１３０Ｍ９ ６００１１１４７　６５又は１３０■ ナゾロキセン １２５１１４７　１３０〜＋１３０− ２５０１ｔ９１３０ダ＋１３０プ ２５　ａ１ｎｇ６５”ｑ＋　６５期戸 ５００■　１３０■＋１３０ダ フルルビデロフエン ２５〜　１３０■ ５０■　１３０ｍｇ フェノプロフェン ５０Ｆｎ９６５又／ｆｉ１３０１１１ｐ表（続き） ピロキシカム １０〜　１３０η＋１３０巧− ２０■１３ｏｒｎＩｙ＋１３０ｒＩｈｆ２０”９　１３０＋’１ｌ）− ２０■　１３０■＋２６０プ トルメチンナトリウム ２００■　１３０■ ４００１ｎ９　１３０コダ ４００１ｎｑ　１３０】η メツエナミン酸 １２５ｍ９　６５又は１３０＋１１！７２５０〜　６５又は１３０ｍ９ インドメサシン ２５ｑ　１３０ｍ９ ５０ダ　１３０■ ケトプロフェン ２５ダ　６５又は１３０ダ ５０〜　６５又は１３０ダ フェンブフェン ２００ｍ９　６５又は１３０Ｉｖ ４００■　６５又は１３０ｒｎｑ ８００１Ｖ　６５又は１３０■ スリンダック １５０ダ　１３０ｒｖ＋１３０ブ ２００■　１３０■＋１３０Ｃ 表（続き） ５０１１１９　６５又は１３０Ｉｎｑ ヒドロモルホンヒドロクロリド １ｍｔｙ　１３０ダ ２〃η　１３０ダ ３η　１３０ｍｑ ４１！　１３０ｍ１ｙ ｓｑ　１３　ｏｍ９ １５ｍｑ　１３０η ３０ｍ９　１３０ｍ９ ４５１１１９　１３０ｍ９ ６０ｍ９　１３０ダ オキシコドンヒドロクロリド ２．５ｊη　１３０Ｆｎ９ ５ｍｇ　１３０■ メゾタジノールヒドロクロリド ２００ｍｑ６５又は１３０η ４．５Ｉｎｇ１０．３　ｓｍｑｌ　３０ｍ９２．２５Ｉｎ９１０．１９１７１４ ７　１３０１＃しがルファノールタルタレート １ｍ９１３０＋１１９ ２η　１３０ダ ３ダ　１３０ＩＲｑ メペリジンヒドロクロリド ５０ダ　１３０Ｆｎ９ 表（続き） 選択された麻酔性鎮痛薬坤されたＮ５ＡＩＤカフエイン６５Ｉｎｑ１３０１ｎｑ プロポキシフェンナデシレート １００Ｆｎ９　１３０Ｆ’！ｑ メサトンヒドロクロリド ５ａ７　１３０〜 １０〜　１３０〜 プロピラムフマレート ３５η　６５又は１３０ｍ９ ５０〜　１３０■ プデレノルフインヒドロクロリド ８ｍ９　１３０η １（’１ｍｑ　１３０１＋ｌ＋７ ペンタゾシンヒドロクロリド ２５１ｎｑ６５又は１３０１１１９ ５０〜　１３０■ ナルプフインヒドロクロリド １０ｍ９　１３０１４ １５１１９６５又は１３０■ ３０”７　１３０ダ ブトルフアノールタルタレート ４ｍ４７　１３０〜 ８ｍｑ　６５又は１３０■ ナルプフインヒドロクロリド　イブプロフェン１５ｍｇ　２００又は４００Ｗ　 １３０Ｆｎ９表（続き） プロピラムフマレート　イブプロフェン３５ｍｑ　２００又は４００ｍｇ　１３ ０〜５０ｍ９　２００又は４００ｍｑ１３０ｒ１１？３５ａｙ　２００又は４０ ＯＮｙ６５７＋１９５０＋ｖ　２００又は４００ｍ９　６５ｍ！ペンタゾシンヒ ドロクロリド　イブゾロフェン２５ｍ９　２００又は４００＋１１９　１３０１ １９プトルフアノールタルタレート　イブゾロフェン８〜　４００■　１３０■ ５０〜　５０又は１００〜　１３０ｍ９３５Ｉｎ９５０又は１００ダ　１３０■ プロポキシフエンヒドロクロリド　フェノプロフェン６５ｒｎｑ　２００ダ　１ ３０ダ プロポキシフエンナプシレート　フェノプロフェン１００ｍ９　２００１！　１ ３０ｍ９ プロピラムフマレート　フェンブフェン３５ｏｒ５０ｒｒ４　４００ｍ９　１３ ０１”Ｓ’３５ｏｒ５０１ｎｑ　８００Ｉｎｑ　１３０Ｑ３５ｏｒ５（０１１４ ７１４００”７　’６５■プロピラムフマレート　メツエナミン酸３５ダ　２５ ０１Ｊ１９　１３０■ ３０■　２５０■　１３０Ｉ！Ｉｇ ３０Ｆ７１２５ダ　１３０■ 表（続き〕 プロピラムフマレート　ケトプロフェン３ｇＩＩｕｙ２５又は５０１１１４７　 １３０ｍｇメプタジノールヒドロクロリド　ケトプロフェン２００ｍ０　２５又 は５０ｍ９１３０＋１１！７２００Ｉｎ９　２５又は５０１７’、９　６５７Ｆ −９所望により、この発明の組成物は公知の方法により非経口的使用のために製 剤化することができる。

選択された麻酔性鎮痛薬／カフェイン２成分組成物は、経口投与による投薬治療 に耐えることができないはげしい痛みを有する患者の場合に特に価値がある。

この発明の経口組成物を、麻酔性鎮痛薬が組成物から抽出されそして非経口的に 悪用される可能性が有意に減少するように製剤化することもできる。このことは 、薬剤を不溶性賦形剤、例えばメチルセルロースと一緒にすることにより水に不 溶性の剤形に成形することによシ達成することができる。このような水不溶性経 口剤形は麻酔薬自体の少なくとも幾つか、例えばプロピラムフマレート及びメサ トンヒドロクロリドについてはすでに知られている。

この発明の組成物の鎮痛及び抗炎症効果は、動物において、下に記載する試験に おいて定量的に評価することができる。

この試験は鎮痛活性を検出、及び比較するための標準的方法であ）、そして一般 にヒトにおける効果とよく一致する。

マウスをまず試験される投薬によシ処理する。用いる投薬は、カフェインを伴う 又は伴なわない選択されたＮ５ＡＩＤ　、カフェイン全件う又は伴わない選択さ れたｗｆ、酸性鎮痛薬、又はカフェインを伴う又は伴わない選択−された麻酔性 鎮痛薬＋選択されたＮ５ＡＮＤのそれぞれ２投与レベルである。次にマウスを腹 腔内投与されたフェニル−ｐ−ベンゾキノンによりチャレンジし、そして特徴的 な伸長苦悶症状について観察する。苦悶の欠落が陽性反応を構成する。鎮痛保護 の程度は同じ日における対照動物と比較した苦悶の抑制を基礎にして算出するこ とができる。時間応答データも得られる。この試験は、Ｓｉｇｍｕｎｄ等及びＢ ｌｕｍｂｅｒｇ等（Ｓｉｇｍｕｎｄ１１’Ｂ、＊　Ｃａｄｍｕｓ＊　Ｒ，、及び Ｒｉｏｔ、　Ｍ＠ｄ、　１８８　、７６３−７６６　、１９６５　）の変法であ る。

Ｂｉｎｄａ　１１−８ｓ　ｌ　ｉ　ｔ　ｔｏ法のＷｉ　ｎ　ｔ　ｅ　ｒ等による 変法を用いて、酵母により炎症音生じさせた左後足に対する増加する圧力の適用 によシ生ずる回避反応限界値を確認する。薬剤処置を行う。試験される投薬は、 カフェインを伴う又は伴わない２投与景レベルの選択されたＮ５ＡＩＤである。

足に常に増加する力を適用し、そして「脱出反応」を観察しそして記録する（　 Ｒａｎｄａｌｌ、　Ｌ、Ｑ、＋及び５ｅｌｉｔｔｏ＋　Ｊ、Ｊ　：　Ａｒｃｈ、 　Ｉｎｔ。

Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、＋　］Ｉ＋　４０９−４１Ｌ＋　１９５７：　Ｗｉｎ ｔｅｒ＋１４８　、３７３−３７９　、１９６５　）。

マウスにおけるティルーフリ、り試験は、尾に制御された高強度熱を適用してＤ ’Ａｍｏｕｒ及びＳｍ１ｔｈの変法として行う。正常マウス及び薬剤処置マウス を観察し、そして反応時間を測定する。使用する薬剤はカフェインを伴う又は伴 わない２投与量の選択された麻酔性鎮痛薬である。（Ｄ’Ａｍｏｕｒ＋　Ｅ、＋ 及び〜Ｉｅｔｈｏｄ　） ハフナーの決方の変法？用いて、ラットの尾をつまむ圧力刺激によって惹起され る攻撃反応に対する薬剤の効果を確認する。薬剤処置に先立りて各ラットの足に クランプを付け、そして処置後特定の時間に再びクランプを付ける。刺激に向け られた明らかな攻撃及びかみつき行動が生ずるのに要する時間全観察する。試験 される投薬は、カフェインを伴う又は伴わない選択された麻酔性鎮痛薬の２投与 量とすＷｏ　ｏ　ｌ　ｆ　ｅ及びＭａｃ　Ｄｏｎａｌｄの方法の変法を用いる。

この方法はマウスの足に制御された熱刺激全適用することから成る。処置群に薬 剤を投与する。動物がホットプレートに接触した時と標準痛反応、すなわちジャ ンプ及び／又は１方もしくは両方の後足の速いバットの観察の間の潜伏期全測定 する。試験される投薬はカフェインを伴う又は伴わない選択された麻酔性鎮痛薬 の２投与量である。（Ｗｏｏｌｆｅ＊　Ｇ−＋及びＭａｃＤｏｎａｌｄ＋　Ａ、 ＩＬ　：　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｅｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ＋ラットにおける アジュバント関節炎はヒトのリュウマチ様関節炎の広く用いられているモデルで ある。

これは、基本的に、注射された細菌性アジュパントに対する細胞性免疫が関与す る免疫反応である。反応は全身的であるが、多発関節炎として主として肢に生ず る。後足における関節炎の程度を視覚的に、又はアジュバントの注射の後２１日 目処足の体積全測定することによシ評価する。

回ラットの右後足に皮下注射する。注射した後足の１６日目処測定した腫脹が第 ２反応全構成する・薬剤を、アジュバントの注射の１日前から在日的に毎日投与 する。用いる投薬は、カフェインを伴う又は伴わない選択されたＮ５ＡＩＤの２ 投与レベルである。

結果を対照に対する抑制のチで表わす。［Ｗａｌｚ＋ヒトにおけるこの発明の組 成物の効果全確認するために、中程度ないし激しい痛み全有し経口頭痛全必要と する患者に、カフェイン全件うもしくは伴わない選択された麻酔性鎮痛薬もしく はＮ５ＡＩＤ　１又はカフェイン２伴うもしくは伴わない選択された、麻酔性鎮 痛薬＋選択されたＮ５ＡＩＤ　ｉ投与し、他方、炎症性もしくは変性関節疾患、 列えばりュウマチ様関節炎、骨関節炎、痛風もしくは急性筋−骨疾患全有し経口 抗炎症剤を必要とする患者に、カフェイン全件うもしくは伴わない選択されたＮ ５ＡＩＤ　’に投与することができる。頭痛効果を決定する之めに、看護観察者 が、痛み又は強直のレベル及びその後の腫脹について患者と面接する。投薬によ シ軽減が始まる時間を主書的に見積ること全患者にめる。平均して、カフェイン を伴うこの発明の組成物が短い開始時間を有しそしてよシ効果的であることを適 当な統計的方法によシ示すことができる。（Ｌａ５ｋａ＋　Ｅ、ＩＧｏｒｍｅｌ ｙ＋　Ｍ、ｌ　５ｕｎｓｈｉｎｅ、　Ａ、、　Ｂｅ１ｌｅｖｉｌｌｅ、　Ｊ、Ｗ 、＋Ｋａｎｔｏｖ＋　’ｒ、ｌ　Ｆｏｒｒａｓｔ＋　Ｗ、Ｈ，ａ　Ｓｉｅｇｅｌ ＊　Ｇ、ａ及びＭ０１１１ｎｅｒ１Ｍ＋：　＠Ａ　Ｂｉｏａｓｓａｙ　Ｃｏｍｐ ｕｔｅｒ　Ｐｒｏｇｒａｍ＠Ｒｅｇｒｅｓｓｉｏｎ　Ｍｏ１ｅｌｓ　ａｎｄ　Ｌ ｉｆｅ　Ｔａｂｌｅｓ　”　＊Ｊｏｕｒｎａｌ　Ｒｏｙａｌ　５ｔａｔｉｓｔｉ ｃａｌ　５ｏｅｉｅｔｙ＋　５ｅｒｉｅｓ　Ｂ。

Ｖｏｌｕｍｅ　３４：　１８７−２０２．　（１９７２）。炎症及び変性関節疾 患における効果の評価は、痛みの程度、朝の強直の持続、一般的感じ、及び行動 の容易さについての患者の自己評価によシ、そして客観的測定、例えば敏感さ、 腫脹、痛み含有する関節の数、並びに種々の機能試験、例えば把力、歩く速度、 胸膨張及び床への指の近づきについての内科医の評価によ）達成される。

今までの記載から、当業者はこの発明の本質的特徴全容易に確認し、そしてその 精神及び範囲から逸脱することなくこの発明の変化及び／又は変法を行い６、こ れヲ種々の用途及び条件に適用することができる。こうして、これらの変化及び ／又は変法は適切に、正当に、そして次の請求の範囲の十分な均等の範囲にある と意図される。

国際調査報告 １ｌＩｌｅ＋＋＋ａｌａｎａｌａｐ−、ｃａｕａｎＮｏ、ｐｅｒ／ｕｓ８３１０ １１２２ＡＮＮＥＸ　Ｔｏ　ＴＨｈ　ＩＮＴＥＲＮＡＴＩＯＮＡＬ　５ＥＡＲＣ ＨＲＥＰ○ＲＴ　ＯＮ第１頁の続き ■Ｉｎｔ、　Ｃ１，３識別記号　庁内整理番号（Ａ６１Ｋ　３１１５２ ３１／４２５） （Ａ６１Ｋ　３１１５２ ３１／２４５） （Ａ６１Ｋ　３１１５２ ３１／６２　） （Ａ６１Ｋ　３１１５２ ３１１５４　） （Ａ６１Ｋ　３１１５２ ３１／４８５） （Ａ６１Ｋ　３１１５２ ３１／４３５） （Ａ６１Ｋ　３１１５２ ３１／４４５） （Ａ６１Ｋ　３１１５２ ３１／２２　） （Ａ６１Ｋ　３１１５２ ３１／１３　） 優先権主張　＠１９８３年３月１１日■米国（ＵＳ）■４７４３５８ ０発　明　者　ラス力・ニージン・エムアメリカ合衆国ニューヨーク１０５３８ ラーチモント・ダンプ・ストリート３４ （７多発　明　者　シーゲル・キャロル・イーアメリカ合衆国ニューヨーク１０ ５４３ママロネツク・コロニアル・コート１３０４０出　願　人　ラス力・ニー ジン・エムアメリカ合衆国ニューヨーク１０５３８ラーチモント°デンテ・スト リート３４

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．　開始が早められ、そして増強された鎮１及び抗炎症反応全惹起せしめるた めに、このような治療を必要とする呵乳動物に適用される医薬組成物であって、 この組成物が単位投与量の鎮痛及び抗炎症のために有効な量の活性薬剤成分及び この作用のための活性薬剤増強助剤全台んで有９、この活性薬剤がゾロピオン酸 誘導体、酢酸誘導体５．フェナミン酸誘導体もしくはビフェニルカルボン酸誘導 体、又はオキシカム、又はこれらの医薬として許容される塩上官んでなり、これ らの酸誘導体はイブプロフェン、ナゾロキセン、フェノプロフェン、インドプロ フェン及びジフルニサール以外であり、そして前記の助剤が活性薬剤の頭痛及び 抗炎症の開始を早めそして増強する清のカフェインから本質上底る組成物。 ２、前記活性薬剤がプロピオン酸誘導体１含んで成る請求の範囲第１項記載の医 薬組成物。 ３、前記活性薬剤が酢酸誘導体上官んで成る請求の範囲第１項記載の医薬組成物 。 ４、　前記活性薬剤がフェナミン酸誘導体を含んで成る請求の範囲第１項記載の 医薬組成物◇５、　前記活性薬剤がビフェニルカルがン酸誘導体金倉んで成る請 求Ｑ範囲第１項記載の医薬組成物。 ６、　前記活性薬剤がオキシカム金倉んで成る請求の範囲第１項記載の医薬組成 物。 ７、前記活性薬剤がベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェンブフェン 、ケトプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサゾロジン、プラノ プロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプ ロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、又はプクロキシン酸を含んで成 る請求の範囲第２項記載の医薬組成物。 ８、　前記活性薬剤がインドメサシン、スリング。 り、トルメチン、ゾメビラック、ジクロツェナ、り、フェンクロフェナック、ア ルフロツェナ、り、イブフェナック、イソキセノｆ、り、フロツェナ、り、チオ ビナツク、シトメタシン、アセメタシン、フェンチアザツク、クリダナック、又 はオキセピナック金倉んで成る請求の範囲第３項記載の医薬組成物。 ９、前記活性薬剤がメツエナミン酸、メクロフェナミン酸、フルフェナミン酸、 ニフルミン酸、又はトルフェナミン酸を含んで成る請求の範囲第４項記載の医薬 組成物。 １０、前記活性薬剤がフルフェニサールを含んで成る請求の範囲第５項記載の医 薬組成物。 １１、前記活性薬剤がピロキシカムを含んで成る請求の範囲第６項記載の医薬組 成物。 １２、約６０〜約２００１１７ｉＪのカフェインを含んで成る請゛求の範囲第１ 項記載の医薬組成物。 １３．約６５〜約１５０１ｎｇのカフェインを含んで成る請求の範囲第１２項記 載の医薬組成物。 １４、約２５〜約１００■のゾメピラ、クナトリウムを含んで成る請求の範囲第 １３項記載の医薬組成物。 １５、約２５〜約５０■のフルルビプロフェンを含んで成る請求の範囲第１３項 記載の医薬組成物。 １６、約１０〜約２０■のピロキシカムを含んで成る請求の範囲第１３項記載の 医薬組成物。 １７、約１２５〜約１５０１１１１７のメツエナミン酸を含んで成る請求の範囲 第１３項記載の医薬組成物。 １８、約１００〜約１２００１１４７のフェンブフェンを含んで成る請求の範囲 第１３項記載の医薬組成物。 １９、約２５〜約１００３７のケトプロフェンを含んで成る請求の範囲第１３項 記載の医薬組成物。 ２０、約２００〜約４００ｊ１１７のトルメチンナトリウムを含んで成る請求の 範囲第１３項記載の医薬組成物。 ２Ｌ　約２５〜約５０ダのイントメサシ／を含んで成る請求の範囲第１３項記載 の医薬組成物。 ２２、約５０ｊ１４７のメクロフエナミン酸ナトリウムを含んで成る請求の範囲 第１３項記載の医薬組成物。 ２３、約２００〜約６００１！ｖのスリンダック金倉んで成る請求の範囲第１３ 項記載の医薬組成物。 ２４、非毒性の医薬として許容される担体をさらに含んで成る請求の範囲第１項 記載の医薬組成物。 ２５、前記組成物が経口投与のために適用される請求の範囲第２４項記載の医薬 組成物。 ２６、前記組成物が錠剤又はカプセル剤として製剤化される請求の範囲第２４項 記載の医薬組成物。 ２７、前記組成物が直腸投与のために適用される請求の範囲第２４項記載の医薬 組成物。 ２８、前記組成物が生薬として製剤化される請求の範囲第２７項記載の医薬組成 物。 ２９、持続放出形である組成物。 ３０、鎮痛のために有効な量の経口的に鎮痛活性を有する麻酔性鎮痛薬をさらに 含んで成る請求の範囲第１項記載の医薬組成物・ ３１、前記麻酔性鎮痛薬がペンタゾシンヒドロクロリド、ナルプフィンヒドロク ロリド、ブトルファノールタルタレート、又はメデタジノールヒドロクロリドを 含んで成る請求の範囲第３０項記載の医薬組成物。 ３２、前記麻酔性鎮痛薬がプロＩキシフェンヒドロクロリド、プロポキシフェン ナプシレート、コディンサルフェート又はコディンホスフェートを含んで成る請 求の範囲第３０項記載の医薬組成物。 ３３、開始が早められ、そして増強された鎮痛反応全惹起せしめるためにそのよ うな治療を必要とする唾乳動物に適用される医薬組成物であって、単位投与量の 頭痛のために効果的な量の（１）経口的に活性な麻酔性鎮痛薬、（ｉＤこの作用 のための、麻酔性鎮痛の開始全早め、そして増強する量のカフェインから本質上 成る麻酔性鎮痛増強助剤、及びＧ１１ｌ非毒性の医薬として許容される不活性担 体から本質上成る組成物０ ３４、前記経口的に鎮痛活性を有する麻酔性鎮痛薬が麻酔性鎮痛薬全含んで成る 請求の範囲第３３項記載の医薬組成物。 ３５、前記の経口的に鎮痛活性含有する麻酔性鎮痛薬が麻酔性拮抗薬全台んで成 る請求の範囲第３３項記載の医薬組成物。 ３６、開始が早められ、そして増強された鎮痛反応全惹起せしめるためにそのよ うな治療全必要とする哺乳動物に適用される医薬組成物であって、単位投与量の 鎮痛のために有効な量の経口的に鎮痛活性を有する麻酔性鎮痛薬、及びその作用 のための、麻酔性鎮痛開始を早め、そして強化する量のカフェインから本質上成 る麻酔性拮抗薬増強助剤全台んで成る組成物。 ３７、開始が早められ、そして増強された鎮痛及び抗炎症反応をそのような治療 全必要とする哺乳動物にお１ハで惹起せしめる方法であって、活性薬剤成分及び その作用のための活性薬剤増強助剤全台んで成る医薬組成物の単位投与量の鎮痛 及び抗炎症のために有効な量を前記の生物に投与することからなシ、前記の活性 薬剤が！ロビオン酸誘導体、酢酸誘導体、フェナミン酸誘導体もしくはビフェニ ルカルぎン酸誘導体、又はオキシカム、又はこれらの医薬として許容される塩を 含んで成９、この酸誘導体はイブプロフェン、ナゾロキセン、フェノプロフェン 、インドプロフェン及びジフルニサール以外であシ、そして前記助剤が活性薬剤 の鎮痛及び抗炎症の開始を早　Ｃめそして増強するｌのカフェインから本質上成 る方法。 ３＆　前記医薬組成物が鎮痛のために有効な量の経口的ＶＣ頭痛活性を有する麻 酔性鎮痛薬をさらに含んで成る請求の範囲第３７項記載の方法。 １