JPS59215321A - 二官能性配位子化合物を結合した反応性高分子 - Google Patents
二官能性配位子化合物を結合した反応性高分子Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は二官能性配位子化合物を結合した反応性重合体
およびその製造法に関する。更に詳しくは、本発明は特
定疾患の検出を目的とした核医学的用途のための放射性
金Ｒ標識つき放射性診断薬の製造に有用な反応性重合体
及びその製造法に関するものである。
およびその製造法に関する。更に詳しくは、本発明は特
定疾患の検出を目的とした核医学的用途のための放射性
金Ｒ標識つき放射性診断薬の製造に有用な反応性重合体
及びその製造法に関するものである。
特定疾患の検出、たとえば血栓部位の診断の目的でフィ
ブリノーゲンの様な蛋白物質からなる生理活性物質を放
射性物質で標識することが試みられている。
ブリノーゲンの様な蛋白物質からなる生理活性物質を放
射性物質で標識することが試みられている。
このような標識化の一つとして核医学診断に適した物理
的特性を有する放射性金属で標識を行う。その際この放
射性金属とキレートを形成し得、かつ生理活性物質と安
定な化学結合を形成し得る二官能性配位子化合物を用い
、生理活性物質を放射性金属で標識する試みが行われて
いる。
的特性を有する放射性金属で標識を行う。その際この放
射性金属とキレートを形成し得、かつ生理活性物質と安
定な化学結合を形成し得る二官能性配位子化合物を用い
、生理活性物質を放射性金属で標識する試みが行われて
いる。
しかしながら、比放射能をあげるため多くの二官能性配
位子化合物を、直接生理活性物質に反応せしめた場合に
は生理活性物質を変性しやスイ。従って生理活性物質の
変性がすく、カつ烏比放射能の核医学診断剤を得るのが
困難である。
位子化合物を、直接生理活性物質に反応せしめた場合に
は生理活性物質を変性しやスイ。従って生理活性物質の
変性がすく、カつ烏比放射能の核医学診断剤を得るのが
困難である。
本発明者らは、以上の問題を解決すべく鋭意検討を行っ
ｆこ結果、一般式〔１〕 〔式中、ｘ、ｙ、ｗおよび２は各々次の意味を示す。
ｆこ結果、一般式〔１〕 〔式中、ｘ、ｙ、ｗおよび２は各々次の意味を示す。
Ｘ：分子中にアミノ基を有する二官能性配位子化合物の
反応残基 Ｙ：水溶性脂肪族第一級アミン残基 Ｗ二低級アルモレン基 ２：水素原子または一般式２′で示される基（但し、２
が水素原子である場合、 −８２で表わされるーＳＲ基は分子内または分子間で他
の−８１−１基と平衡的に−８−８−結合を形成し得る
が、これらを含んで−ＳＨと表現するものとする。）ｚ
ｏ：隣りの硫黄原子と共に活性ジスルフィド結合を形成
しうる基 またｎ、ｍ、Ｌ、ｒｔＰおよびｑは０または自然数であ
って構成単位の数を示し、これらの関係は次のとおりで
ある。
反応残基 Ｙ：水溶性脂肪族第一級アミン残基 Ｗ二低級アルモレン基 ２：水素原子または一般式２′で示される基（但し、２
が水素原子である場合、 −８２で表わされるーＳＲ基は分子内または分子間で他
の−８１−１基と平衡的に−８−８−結合を形成し得る
が、これらを含んで−ＳＨと表現するものとする。）ｚ
ｏ：隣りの硫黄原子と共に活性ジスルフィド結合を形成
しうる基 またｎ、ｍ、Ｌ、ｒｔＰおよびｑは０または自然数であ
って構成単位の数を示し、これらの関係は次のとおりで
ある。
ｎ十ｒｎ≧２
０．００１≦ｐ＋ｑ≠
で表わされ、分子量が球状蛋白換算２０００〜１０００
０００であるポリサクシンイミド誘導体、すなわち （１）二官能性化合物を結合し、かつ （２） チオール基又は活性ジスルフィド結合を有す
る 反応性高分子と生理活性物質を結合せしめ、放射性金属
で標識することにより上記の問題点を解決できることを
見出し本発明に到った。
０００であるポリサクシンイミド誘導体、すなわち （１）二官能性化合物を結合し、かつ （２） チオール基又は活性ジスルフィド結合を有す
る 反応性高分子と生理活性物質を結合せしめ、放射性金属
で標識することにより上記の問題点を解決できることを
見出し本発明に到った。
本発明はかかる放射性診断剤に用いる反応性高分子を提
供するものである。
供するものである。
即ち本発明は前記一般式［Ｉ］で表わされる反応性重合
体に関するものである。
体に関するものである。
ここで一般式［Ｉ］における２は水素原子又は一般式２
°で示される基を意味し、２°は隣りの硫黄原子と共に
活性ジスルフィド結合を形成しうる基を表わすが、後者
（２°）としては、例えば、旦 及びＮ−フェニルアミノ−Ｎ’−フェニルイミノＷは低
級アルキレン基であり、例えば炭票数１〜４の直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキレン基を挙げることができる。
°で示される基を意味し、２°は隣りの硫黄原子と共に
活性ジスルフィド結合を形成しうる基を表わすが、後者
（２°）としては、例えば、旦 及びＮ−フェニルアミノ−Ｎ’−フェニルイミノＷは低
級アルキレン基であり、例えば炭票数１〜４の直鎖状ま
たは分枝鎖状のアルキレン基を挙げることができる。
式〔１〕のＸは分子中にアミノ基を含む二官能性配位子
化合物の反応残基を表わす。
化合物の反応残基を表わす。
ここで二官能性配位子化合物とは核医学で用いられる用
語であって １）各種金属に対する強いキレート形成能を有する官能
基と ２）生理活性物質と化学結合し得る官能基を有する化合
物の一般的名称である。
語であって １）各種金属に対する強いキレート形成能を有する官能
基と ２）生理活性物質と化学結合し得る官能基を有する化合
物の一般的名称である。
（Ｒｅｄｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｓｃａｌｓ ８ｔｒ
ｕｅｔｕｒｅ −Ａｃｉ、１ｖｊｔｙ Ｒｅ１ａｔｉｏ
ｎｓ。
ｕｅｔｕｒｅ −Ａｃｉ、１ｖｊｔｙ Ｒｅ１ａｔｉｏ
ｎｓ。
Ｒｉｃｈａｒｄ Ｐ、 ５ｐｅｎｃｅｒ編１’、２８２
）アミノ基を含む二官能性配位子化合物とは各種金属に
対するキレート形成能を有すると共に、分子中のアミン
基がポリサクシンイミドのサク合形成能を有する化合物
を言う。
）アミノ基を含む二官能性配位子化合物とは各種金属に
対するキレート形成能を有すると共に、分子中のアミン
基がポリサクシンイミドのサク合形成能を有する化合物
を言う。
換言すればサクシンイ妃ド基と反応してアミド結合を形
成するアミノ基を有していなければならない。アミン基
を有する二官能性配位子化合物とは二官能性配位子化合
物としてアミノ基を有するものだけでなく、アミノ基を
有さない二官能性配位子化合物に新たにアミン基を導入
したものを含む。たとえば二官能性配位子化合物がカル
ボキシル基を有する化合物であれば通常の方法に従って
このカルボキシル基とジアミノ化合物（例えばヘキサメ
チレンジアミン）の一つのアミン基とを反応させて新１
こにアミン基を導入し得る。
成するアミノ基を有していなければならない。アミン基
を有する二官能性配位子化合物とは二官能性配位子化合
物としてアミノ基を有するものだけでなく、アミノ基を
有さない二官能性配位子化合物に新たにアミン基を導入
したものを含む。たとえば二官能性配位子化合物がカル
ボキシル基を有する化合物であれば通常の方法に従って
このカルボキシル基とジアミノ化合物（例えばヘキサメ
チレンジアミン）の一つのアミン基とを反応させて新１
こにアミン基を導入し得る。
アミン基を含む二官能性配位子化合物の具体的な例は、
アミン基を含む二官能性配位子化合物として知られてい
るデフエロキサミン、エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ−ジ酢
酸（ＥＤＤＡ ）、１−（Ｐ−アミノエチル）フェニル
プロパン−１，２−ジオン−ビス（チオセミカルバゾン
）等が挙げられる。又新たにアミノ基を導入し得る二、
官能性配位子化合物としては、例えばジエチレントリア
ミン五酢酸（Ｄ’Ｉ’ＦＡ）、エチレンジアミン三酢酸
（ＥＤＴＡ ）等にアミノ基を導入したものが挙げられ
る。
アミン基を含む二官能性配位子化合物として知られてい
るデフエロキサミン、エチレンジアミン−Ｎ、Ｎ−ジ酢
酸（ＥＤＤＡ ）、１−（Ｐ−アミノエチル）フェニル
プロパン−１，２−ジオン−ビス（チオセミカルバゾン
）等が挙げられる。又新たにアミノ基を導入し得る二、
官能性配位子化合物としては、例えばジエチレントリア
ミン五酢酸（Ｄ’Ｉ’ＦＡ）、エチレンジアミン三酢酸
（ＥＤＴＡ ）等にアミノ基を導入したものが挙げられ
る。
これらの内デフエロキサミンは Ｇａと、１−（Ｐ−ア
ミノエチル）フェニルプロパン−１゜２−ジオン−ビス
（チオセミカルバゾン）は９９ｍＴＣと安定な配位子能
力を有し好ましい。
ミノエチル）フェニルプロパン−１゜２−ジオン−ビス
（チオセミカルバゾン）は９９ｍＴＣと安定な配位子能
力を有し好ましい。
特にデフェロキサミンを用いることは、標識量の増加が
容易であり特に望ましい。
容易であり特に望ましい。
式［１〕のＹは水溶性の脂肪族第一級アミンの反応残基
である。本発明の目的には必ずしも用いる必要はない（
ｔ＋ｒ＝０ ）が反応性高分子の水溶性を向上する目的
で導入する。用いられる水溶性の脂肪族−級アミンとし
てはエタノールアミン、８−アミノ−１，２−プロパン
ジオール等の水酸基を有する脂肪族−級アミン、ＣＨｓ
（ＣＨ２）ｇＮＨｚ （ｇ ＝ １〜４の整数）の脂肪
族アミン等である。特に水酸基を有するエタノールアミ
ン、８−アミノ−１，２−プロパンジオール等のアミン
が好ましい。
である。本発明の目的には必ずしも用いる必要はない（
ｔ＋ｒ＝０ ）が反応性高分子の水溶性を向上する目的
で導入する。用いられる水溶性の脂肪族−級アミンとし
てはエタノールアミン、８−アミノ−１，２−プロパン
ジオール等の水酸基を有する脂肪族−級アミン、ＣＨｓ
（ＣＨ２）ｇＮＨｚ （ｇ ＝ １〜４の整数）の脂肪
族アミン等である。特に水酸基を有するエタノールアミ
ン、８−アミノ−１，２−プロパンジオール等のアミン
が好ましい。
ｎ＋ｍはアミン基を有する二官能性配位子化合物が結合
した構成単位の数をあられし、を十ｒは水溶性脂肪−級
アミンが結合した構成単位の数を表わし、ｐ＋ｑばチオ
ール基又は隣りの硫黄原子と共に活性ジスルフィド結合
を形成した基の数を表わす。
した構成単位の数をあられし、を十ｒは水溶性脂肪−級
アミンが結合した構成単位の数を表わし、ｐ＋ｑばチオ
ール基又は隣りの硫黄原子と共に活性ジスルフィド結合
を形成した基の数を表わす。
ｎ−１−ｍ／ｎ＋ｍ＋ｔ＋ｒ＋ｐ＋ｑ はモノマーユニ
ットであるサクシンイミド基１モルに対してＸ（分子中
にアミノ基を有する二官能性配位子化合物）の縮合モル
数を表わす。
ットであるサクシンイミド基１モルに対してＸ（分子中
にアミノ基を有する二官能性配位子化合物）の縮合モル
数を表わす。
ｐ＋ｑ／ｎ＋ｍ＋ｔ＋ｒ＋ｐ＋ｑ はモノマーユニッ
トであるサクシンイミド基１モルに対して一般式−Ｎｆ
ｌ−Ｗ−８−Ｚで示される基の縮合モル数を表わす。
トであるサクシンイミド基１モルに対して一般式−Ｎｆ
ｌ−Ｗ−８−Ｚで示される基の縮合モル数を表わす。
分子量はゲル口過により水溶媒中の分子のひろがりから
球状蛋白質換算により得られた値で表示した。
球状蛋白質換算により得られた値で表示した。
構成単位の重合体中での配列状態は任意である。即ち式
〔１〕では便宜上ブロック重合体の様に表わしであるが
、たとえばランダム共重合体を含みこれに限定されるも
のでない。
〔１〕では便宜上ブロック重合体の様に表わしであるが
、たとえばランダム共重合体を含みこれに限定されるも
のでない。
分子量は球状蛋白質換算２，０００〜１，０００．００
０好ましくは５，０００−１００．０００であり、ｎ＋
ｍは２以上、ｎ＋ｍ／ｎ＋ｍ＋を十ｒ＋ｐ十ｑ が１
未満であり、ｐ＋ｑ／ｎ＋ｍ＋ｚ＋ｒ＋ｐ＋ｑ が０
．００１以上、０．５０以下好ましくは０．８以下であ
る。
０好ましくは５，０００−１００．０００であり、ｎ＋
ｍは２以上、ｎ＋ｍ／ｎ＋ｍ＋を十ｒ＋ｐ十ｑ が１
未満であり、ｐ＋ｑ／ｎ＋ｍ＋ｚ＋ｒ＋ｐ＋ｑ が０
．００１以上、０．５０以下好ましくは０．８以下であ
る。
分子量がこれ以下であると反応性高分子１分子に結合し
ている二官能性配位子化合物の数か少なくなっ′Ｃ放射
性金属による標識量の増加ができなくて好ましくない。
ている二官能性配位子化合物の数か少なくなっ′Ｃ放射
性金属による標識量の増加ができなくて好ましくない。
又分子量が大き過ぎると混入した又は体内で開裂してで
きた生理活性物と結合していない放射性金属で標識され
た重合体の体外排泄が遅くなり好ましくない。ｎ十ｍは
２以上ないと本発明の比放射能を向上させる目的が達成
されない。
きた生理活性物と結合していない放射性金属で標識され
た重合体の体外排泄が遅くなり好ましくない。ｎ十ｍは
２以上ないと本発明の比放射能を向上させる目的が達成
されない。
ｐ十ｑ／ｎ＋ｍ十ｚ十ｒ＋ｐ＋ｑ は０．００１以上
であり、これ未満であると生理活性物質との結合比率が
低くなり好ましくない。又０．５以下好ましくは０．３
以下であって多過ぎると生理活性物質の会合体が生じや
すくなり不溶化分、大分子量分が増加して好ましくない
。
であり、これ未満であると生理活性物質との結合比率が
低くなり好ましくない。又０．５以下好ましくは０．３
以下であって多過ぎると生理活性物質の会合体が生じや
すくなり不溶化分、大分子量分が増加して好ましくない
。
本発明の、一般式〔１〕で表わされる反応性重合体は、
下記一般式〔２〕の構成単位を主成分とするポリサクシ
ンイミドより容易に誘導され得る。
下記一般式〔２〕の構成単位を主成分とするポリサクシ
ンイミドより容易に誘導され得る。
ポリサクシンイミドは別名アンヒドロポリアスパラチッ
クアシッドとも呼ばれる重合体であって、主としてアス
パラギン酸の熱縮合によって得ルコトができる。［Ｊ、
Ｋｏｖａｃｓ ｅｔ ａｌ、Ｊ、 Ｏｒｇ。
クアシッドとも呼ばれる重合体であって、主としてアス
パラギン酸の熱縮合によって得ルコトができる。［Ｊ、
Ｋｏｖａｃｓ ｅｔ ａｌ、Ｊ、 Ｏｒｇ。
Ｃｈｅｍ、 ２６１Ｑ３４ （１９（ｉｌ） Ｂ Ｐ、
Ｎｅｒｉ ｅｔ ａｌ、、 Ｊ、 Ｍｅｄ。
Ｎｅｒｉ ｅｔ ａｌ、、 Ｊ、 Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、坦８９８ （１９７８） ］具体的製造法の
例としては、アスパラギン酸（光学活性体又はＤＬ体で
あっても良い）を常圧又は減圧下、１６０’Ｏ以上２４
０°Ｃ以下で脱水重合することによって得ることができ
る。脱水条件が厳しい程、短時間で高分子量の重合体を
得る事ができるが、温度をこれ以上にすると重合体の分
解がおこり好ましくない。温度がこれ以下であると重合
体を得るのに長時間を要し好ましくない。
例としては、アスパラギン酸（光学活性体又はＤＬ体で
あっても良い）を常圧又は減圧下、１６０’Ｏ以上２４
０°Ｃ以下で脱水重合することによって得ることができ
る。脱水条件が厳しい程、短時間で高分子量の重合体を
得る事ができるが、温度をこれ以上にすると重合体の分
解がおこり好ましくない。温度がこれ以下であると重合
体を得るのに長時間を要し好ましくない。
重合後反応生成物をＤＭＦ又はＤＭ８０に溶解して水に
て再沈を行ない未反応アスパラギン酸及び低分子縮合体
を除去してガラスフィルターで口過後乾燥を行なう。必
要とあればこの操作を繰返す。
て再沈を行ない未反応アスパラギン酸及び低分子縮合体
を除去してガラスフィルターで口過後乾燥を行なう。必
要とあればこの操作を繰返す。
かくして得られた重合体が一般式〔２〕で表わされるも
のである事が１．Ｒ，ＮＭＲから示唆されでいるが、部
分的にこれ以外の構成単位を含んでい１ことしても実質
的に一般式〔２〕の構成単位が生成分である事は一般に
認められているところである。
のである事が１．Ｒ，ＮＭＲから示唆されでいるが、部
分的にこれ以外の構成単位を含んでい１ことしても実質
的に一般式〔２〕の構成単位が生成分である事は一般に
認められているところである。
かくして得られたポリサクシンイミドはアミノ基を有す
る化合物ｊことえばエタノールアミンと反応して、次に
示す反応式の反応を行なう事が知られている。
る化合物ｊことえばエタノールアミンと反応して、次に
示す反応式の反応を行なう事が知られている。
Ｃｆ１２０！Ｈ２（Ｊｆｉ
〔式中、ｋ、ｘおよびｙは自然数を示す。〕本発明にお
けるポリサクシンイミド誘導体すなわち二官能性配位子
化合物を結合し、かつ生理活性物質との結合能を有する
反応性重合体を得るには以下の（１）〜（８）の方法が
ある。
けるポリサクシンイミド誘導体すなわち二官能性配位子
化合物を結合し、かつ生理活性物質との結合能を有する
反応性重合体を得るには以下の（１）〜（８）の方法が
ある。
（１） ポリサクシンイミドと（イ）アミノ基を有す
る二官能性配位子化合物（ロ）一般式、ｈ２Ｎ−Ｗ−Ｓ
−Ｚ（Ｗ、Ｚは前記と同じ）で表わされる化合物、お
よび（ハ）必要とあれば水浴性脂肪族アミンとの反応に
よって得る方法。
る二官能性配位子化合物（ロ）一般式、ｈ２Ｎ−Ｗ−Ｓ
−Ｚ（Ｗ、Ｚは前記と同じ）で表わされる化合物、お
よび（ハ）必要とあれば水浴性脂肪族アミンとの反応に
よって得る方法。
（２） ポリサクシンイミドと（イ）アミノ基を有す
る二官能性配位子化合物（Ｄ）一般式ｆ１２Ｎ−Ｗ−８
−８−凡（ｗは前記と同じ。凡はアルキル基（例えば炭
素数１〜５の低級アルキル基）、アラルキル基（例えば
無置換またはＲｍフェニルアルキル基）またはアリール
基（例えば無置換または置換フェニル基）等の炭化水素
基を示す。）で表わされる化合物および（ハ）必要とあ
れば水溶性脂肪族−級アミンと反応させた後反応生成物
のジスルフィド基をチオール化合物あるいは水素化ホウ
累化合物と反応させて還元的に切断することにより（得
る方法。
る二官能性配位子化合物（Ｄ）一般式ｆ１２Ｎ−Ｗ−８
−８−凡（ｗは前記と同じ。凡はアルキル基（例えば炭
素数１〜５の低級アルキル基）、アラルキル基（例えば
無置換またはＲｍフェニルアルキル基）またはアリール
基（例えば無置換または置換フェニル基）等の炭化水素
基を示す。）で表わされる化合物および（ハ）必要とあ
れば水溶性脂肪族−級アミンと反応させた後反応生成物
のジスルフィド基をチオール化合物あるいは水素化ホウ
累化合物と反応させて還元的に切断することにより（得
る方法。
（３） 上記いずれかの方法で得られたチオール型反
応性重合体（式〔１〕においてｚ＝Ｈ）に活性ジスルフ
ィド化合物を反応させることによって得る方法がある。
応性重合体（式〔１〕においてｚ＝Ｈ）に活性ジスルフ
ィド化合物を反応させることによって得る方法がある。
さらに上記（１）おまび０）の方法としては上述の（イ
）、（ロ）および必要によりＨの各成分との反応を任意
の順番で逐次行なう逐次反応法、多成分との反応を同時
に行う同時反応法がある。ま１こ（ハ）の成分との反応
が必要なときは任意の一成分との反応を単独で、残り二
成分との反応を同時に行なう二段階法が可能である。
）、（ロ）および必要によりＨの各成分との反応を任意
の順番で逐次行なう逐次反応法、多成分との反応を同時
に行う同時反応法がある。ま１こ（ハ）の成分との反応
が必要なときは任意の一成分との反応を単独で、残り二
成分との反応を同時に行なう二段階法が可能である。
反応溶媒としては、逐次反応又は二段階反応おける第一
番目の反応および同時反応は、ポリサクシンイミドの良
溶媒であるＤＭＦ又はＤＭＳＯを用いる。逐次反応又は
二段階反応の第二番目以後は、ＤＭＦ又はＤＭＳＯある
いは第一番目又は第二番目の反応で得られたポリサクシ
ンイミド誘導体が水溶性となった時は水溶媒中で行う事
ができる。
番目の反応および同時反応は、ポリサクシンイミドの良
溶媒であるＤＭＦ又はＤＭＳＯを用いる。逐次反応又は
二段階反応の第二番目以後は、ＤＭＦ又はＤＭＳＯある
いは第一番目又は第二番目の反応で得られたポリサクシ
ンイミド誘導体が水溶性となった時は水溶媒中で行う事
ができる。
上記（１）及び（２）の反応方法において（イ）、（ロ
）、（ハ）の成分を反応させるには、以下の操作により
実施される。
）、（ハ）の成分を反応させるには、以下の操作により
実施される。
ポリサクシンイミド又は第一もしくは第二反応後の未反
応のサクシンイミド基 ド誘導体を、その１〜８０ （Ｗ／Ｗ）％のＤＭＦ。
応のサクシンイミド基 ド誘導体を、その１〜８０ （Ｗ／Ｗ）％のＤＭＦ。
ＤＭＳＯ又は水溶媒中で、反応させるべき成分（イ）、
（ロ）、（ハ）の１ないしそれ以上（溶液中のサクシン
イミド基１モルに対して一成分につき、ｏ、ｏｏｉ〜１
０モル）と、−４０〜８’０”Ｃにおいて１０分〜２０
日間攪拌下反応せしめる。未反応の成分は透析又はゲル
口過により除去することができる。
（ロ）、（ハ）の１ないしそれ以上（溶液中のサクシン
イミド基１モルに対して一成分につき、ｏ、ｏｏｉ〜１
０モル）と、−４０〜８’０”Ｃにおいて１０分〜２０
日間攪拌下反応せしめる。未反応の成分は透析又はゲル
口過により除去することができる。
目的とするポリサクシンイミド誘導体は、溶媒の減圧留
去又は凍結乾燥によって得られる。
去又は凍結乾燥によって得られる。
、二官能性配位子化合物と、一般式Ｈ２Ｒ−Ｗ−８−Ｚ
（Ｗおよび２は前記と同じ。）で表わされる化合物また
は一般式ｆｉｚＮ−Ｗ−８−８−Ｒ（Ｗおよび凡は前記
と同じ。）で表わされる化合物の導入量を制御する方法
は、−成分との反応を行う時は一定条件下でサクシンイ
ミド基との反応速度をあらかじめ知り、溶液中のサクシ
ンイミド基の濃度、温度、反応時間、反応させるべき成
分の添加量を決めることにより可能である。
（Ｗおよび２は前記と同じ。）で表わされる化合物また
は一般式ｆｉｚＮ−Ｗ−８−８−Ｒ（Ｗおよび凡は前記
と同じ。）で表わされる化合物の導入量を制御する方法
は、−成分との反応を行う時は一定条件下でサクシンイ
ミド基との反応速度をあらかじめ知り、溶液中のサクシ
ンイミド基の濃度、温度、反応時間、反応させるべき成
分の添加量を決めることにより可能である。
二成分以上の成分と同時に行う時４は二成分以上の混合
物での各成分の相対反応速度をあらかじめ知り、加える
成分の混合比率及び添加量を調整する事によって行うこ
とができる。
物での各成分の相対反応速度をあらかじめ知り、加える
成分の混合比率及び添加量を調整する事によって行うこ
とができる。
分子量の制御は、ポリサクシンイミド重合体を得る縮合
条件の選択により行われ、へらに目的とする分子量を有
する重合体の分離はポリサクシンイミド重合体のＤＭＦ
溶液でのゲル口過による分子量分画及びポリサクシンイ
ミド誘導体を得て、からの水溶媒中でのゲル口過による
分子量分画の方法による。
条件の選択により行われ、へらに目的とする分子量を有
する重合体の分離はポリサクシンイミド重合体のＤＭＦ
溶液でのゲル口過による分子量分画及びポリサクシンイ
ミド誘導体を得て、からの水溶媒中でのゲル口過による
分子量分画の方法による。
本発明において重要な分子量表現は水溶媒中での拡がり
で表示されるものでありポリサクシンイミド誘導体を得
てから水溶媒中でゲル口過を行ない分子量分画を行うの
が望ましい。
で表示されるものでありポリサクシンイミド誘導体を得
てから水溶媒中でゲル口過を行ない分子量分画を行うの
が望ましい。
目的とする分子量分画の収率向上のためポリサクシンイ
ミド重合体を得る縮合条件の選択、ポリサクシンイミド
のＤＭＦ溶液でのゲル口過による分子量分画をあらかじ
め行なう。
ミド重合体を得る縮合条件の選択、ポリサクシンイミド
のＤＭＦ溶液でのゲル口過による分子量分画をあらかじ
め行なう。
チオール型反応性重合体（一般式［１］においてＺ＝ｆ
ｌ）に活性ジスルフィド化合物を反応させて活性ジスル
フィド基を有する反応性重合体（一般式〔１〕において
２ ＝ ２．）を得る方法において用いられる活性ジス
ルフィド化合物としては、一般式［１ｊ （７） Ｚ’
で示される基のジスルフィド体、具体的にはＺｏとじて
例示した前述の基のビスルワイド体例えば２−ピリジル
チオ基のジスルフィド体であろ２−ピリジルジスルフィ
ドジスルフィド体である４−ピリジルジス用フィー４−
ニトロフェニルチオ基のジスルフィド体である５、５′
−ジチオヒス（２−ニトロ安息香チオール型反応性重合
体と活性ジスルフィド化合物との反応は、通常水又はＤ
ＭＦやＤＭ８０等の有機溶媒を反応溶媒とする均一反応
系で行なわれる。あるいはまた、重合体の水溶液に活性
ジスルフィド化合物又はそのアセトン溶液又はジオキサ
ン溶液等を添加混合した反応系で行なうこともできる。
ｌ）に活性ジスルフィド化合物を反応させて活性ジスル
フィド基を有する反応性重合体（一般式〔１〕において
２ ＝ ２．）を得る方法において用いられる活性ジス
ルフィド化合物としては、一般式［１ｊ （７） Ｚ’
で示される基のジスルフィド体、具体的にはＺｏとじて
例示した前述の基のビスルワイド体例えば２−ピリジル
チオ基のジスルフィド体であろ２−ピリジルジスルフィ
ドジスルフィド体である４−ピリジルジス用フィー４−
ニトロフェニルチオ基のジスルフィド体である５、５′
−ジチオヒス（２−ニトロ安息香チオール型反応性重合
体と活性ジスルフィド化合物との反応は、通常水又はＤ
ＭＦやＤＭ８０等の有機溶媒を反応溶媒とする均一反応
系で行なわれる。あるいはまた、重合体の水溶液に活性
ジスルフィド化合物又はそのアセトン溶液又はジオキサ
ン溶液等を添加混合した反応系で行なうこともできる。
反応温度は一５〜７０℃、反応時間は１分〜２４時間が
適当である。
適当である。
本発明の一般式〔１〕で表わされる反応性重合体は、分
子中に一般式−Ｓ−２で示される反応性に富んだチオー
ル基又は活性ジスルフィド結合を有しているので、生理
活性物質中のチオール基または公知の方法で生理活性物
質中に新たに導入された活性ジスルフィド基、Ｓ−スル
ホ酸基もしくはマレイミド基等と反応させることによっ
て生理活性物質を結合させることができる。又、本発明
反応性重合体のチオール基とシマレイミド化合物の一つ
のマレイミド基とを反応せしめ新ｆこにマレイミド基を
導入した後、生理活性物質中のチオール基又は公知の方
法で生理活性物質中に導入されたチオール基と反応せし
め結合することが可能である。
子中に一般式−Ｓ−２で示される反応性に富んだチオー
ル基又は活性ジスルフィド結合を有しているので、生理
活性物質中のチオール基または公知の方法で生理活性物
質中に新たに導入された活性ジスルフィド基、Ｓ−スル
ホ酸基もしくはマレイミド基等と反応させることによっ
て生理活性物質を結合させることができる。又、本発明
反応性重合体のチオール基とシマレイミド化合物の一つ
のマレイミド基とを反応せしめ新ｆこにマレイミド基を
導入した後、生理活性物質中のチオール基又は公知の方
法で生理活性物質中に導入されたチオール基と反応せし
め結合することが可能である。
以下実施例で本発明を詳述するが本発明は実施例に限定
されるものでない。
されるものでない。
参考例１ ポリサクシンイミドの重合
Ｌ−アスパラギン酸６６．５ｇに８５％リン酸２０．６
ｍを加えロータリーエバポレーターで１９０℃に加熱
しつつ、５．５時間１０ｍ＊Ｈ−ｆの減圧上重合を行っ
た。
ｍを加えロータリーエバポレーターで１９０℃に加熱
しつつ、５．５時間１０ｍ＊Ｈ−ｆの減圧上重合を行っ
た。
重合後ＤＭＦに溶解して水にて再沈を行った。再沈後ガ
ラスフィルターで口過し８０℃にて３日間真空乾燥を行
った。
ラスフィルターで口過し８０℃にて３日間真空乾燥を行
った。
得られｔコ重合体をＫ］３ｒ錠剤法にて赤外吸収の測定
を行ツｆことＣろ１８００ 、１７２０ 、１６６０ｃ
ｎ１にサクシンイミド基特有の吸収が認められた。
を行ツｆことＣろ１８００ 、１７２０ 、１６６０ｃ
ｎ１にサクシンイミド基特有の吸収が認められた。
分子量測定はＧＰＣＩｌｌ！ｌ定により行った。ＤＭＦ
用ＧＰＣカラム（Ａ Ｄ −８０Ｍ／１３−昭和電工）
を用い、得られたポリサクシンイミドをＤＭＦ＋ ０．
０１ ＭＬｘＢｒ溶媒に０．２％の濃度になる様溶解し
、該浴液２５０μｔを注入し同−溶媒を浴出だ媒として
示差屈折計で測定を行った。
用ＧＰＣカラム（Ａ Ｄ −８０Ｍ／１３−昭和電工）
を用い、得られたポリサクシンイミドをＤＭＦ＋ ０．
０１ ＭＬｘＢｒ溶媒に０．２％の濃度になる様溶解し
、該浴液２５０μｔを注入し同−溶媒を浴出だ媒として
示差屈折計で測定を行った。
各種分子量のポリエチレングリコールを用いて検量線を
作成しｔこ。得られたポリサクシンイミドはポリエチレ
ングリコール換算で重量平均分子Ｊ１８．９Ｘ１０
、数平均分子量１．５×１０ であった。
作成しｔこ。得られたポリサクシンイミドはポリエチレ
ングリコール換算で重量平均分子Ｊ１８．９Ｘ１０
、数平均分子量１．５×１０ であった。
実施例１
参考例で得られたポリサクシンイミド５００η（サクシ
ンイミド基５．１６ ｒｎｒｎｏｌに相当）を８．０コ
のＤＭ８０に溶解しこの溶液にメシル酸デフェロキサミ
ン（武田薬工より購入、デＸ７ｘラ−ｔｖ”パイ’ｖ＃
） ２５８０”Ｓ’（８，８５ｎｕａｏｌ ）を加え
、４．６２ ｍｍｏｌのトリエチルアミンを加えて６０
℃で４時間攪拌を行った後、システアミンｌ ６．６ｍ
ｒｎｏｌ 、エタノールアミン１６．７５ ｍｍｏｌ
ヲＤ Ｍ ８０５−と混合した液を添加してさらに６０
℃で１時間反応を行った。
ンイミド基５．１６ ｒｎｒｎｏｌに相当）を８．０コ
のＤＭ８０に溶解しこの溶液にメシル酸デフェロキサミ
ン（武田薬工より購入、デＸ７ｘラ−ｔｖ”パイ’ｖ＃
） ２５８０”Ｓ’（８，８５ｎｕａｏｌ ）を加え
、４．６２ ｍｍｏｌのトリエチルアミンを加えて６０
℃で４時間攪拌を行った後、システアミンｌ ６．６ｍ
ｒｎｏｌ 、エタノールアミン１６．７５ ｍｍｏｌ
ヲＤ Ｍ ８０５−と混合した液を添加してさらに６０
℃で１時間反応を行った。
反応液を１晩放置後透析チユーブに入れて水に対して２
日間透析を行った後凍結乾燥を行った。かくして得られ
たポリサクシンイミド誘導体を水に溶解してセファデッ
クス■Ｇ −５０を用いてゲル口過を行ない、球状蛋白
質換算平均２０，０００の分画を分取し凍結乾燥を８ 行っｔコ。■凡、 Ｃ−ＮＭＲの測定より未反応サク
シンイミド基は検出されなかった。
日間透析を行った後凍結乾燥を行った。かくして得られ
たポリサクシンイミド誘導体を水に溶解してセファデッ
クス■Ｇ −５０を用いてゲル口過を行ない、球状蛋白
質換算平均２０，０００の分画を分取し凍結乾燥を８ 行っｔコ。■凡、 Ｃ−ＮＭＲの測定より未反応サク
シンイミド基は検出されなかった。
デフェロキサミンの導入量は以下の方法で測定した。
反応終了後透析前の反応液４００μｔをとりこれに４０
０μＣｉの Ｇ−サイトレート溶液を加え５時間放置し
、 Ｇａをデフェロキサミンにキレート結合せしめ１こ
。その後この反応液をセルロースアセテート膜電気泳動
にテ分離し放射能を測定し１こ。反応性重合体に導入さ
れたデフェロキサミンと未反応デフェロキサミンとは完
全に分離された。全放射能に対して反応性重合体に導入
されｆこデフエロキサミンに相当する放射能は７８％で
あった。
０μＣｉの Ｇ−サイトレート溶液を加え５時間放置し
、 Ｇａをデフェロキサミンにキレート結合せしめ１こ
。その後この反応液をセルロースアセテート膜電気泳動
にテ分離し放射能を測定し１こ。反応性重合体に導入さ
れたデフェロキサミンと未反応デフェロキサミンとは完
全に分離された。全放射能に対して反応性重合体に導入
されｆこデフエロキサミンに相当する放射能は７８％で
あった。
サクシンイミド基１モルあ１こり導入されたデフェロキ
サミン量を以下の式より求めた。
サミン量を以下の式より求めた。
〔仕込みメシル酸デフェロキサミンのモル数〕×〔反応
性高分子に導入され１こ放射能比率〕／〔仕込みサクシ
ンイミド基モル数〕＝８．８５Ｘ０．７８１５．１６＝
０．５４（モル）サクシンイミド基１モルあたり０．５
４モルのデフェロキサミンが導入されている。
性高分子に導入され１こ放射能比率〕／〔仕込みサクシ
ンイミド基モル数〕＝８．８５Ｘ０．７８１５．１６＝
０．５４（モル）サクシンイミド基１モルあたり０．５
４モルのデフェロキサミンが導入されている。
チオール基の定量は硫黄の元素分析により行った。硫黄
の元素分析値は０．４５ ｗｔ％であった。
の元素分析値は０．４５ ｗｔ％であった。
サクシンイミド基１モルあたりのチオール基のモル数を
以下の式より求めた。
以下の式より求めた。
サクシンイミド基にエタノールアミンが反応したモノマ
ーユニットの分子量 ＆＝１５８
サクシンイミド基にシステアミンが反応したモノマーユ
ニットの分子量 ｂ＝１７
４サクシンイミド基にデフェロキサミンが反応したモノ
マーユニットの分子量 ｅ＝６
５７サクシンイミド基１モルあたりシステアミンが反応
したモル数 ｔモル
サクシンイミド基１モルあたりデフェロキサミンが反応
したモル数 ｄ＝０．
５４モルサクシンイミド基１モルあたりエタノールアミ
ンが反応したモル数 １
−の−ｄイオウの原子量 ５
＝３２ｔ）＜５ Ｘ１００＝０．４５（ＷＥ％） ａ （１−ｔ−ｄ）＋ｂｔ＋ｃｄ 計算の結果サクシンイミド基１モルあたりシステアミン
反応残基は０．０６モル存在する 、こととなる。
ーユニットの分子量 ＆＝１５８
サクシンイミド基にシステアミンが反応したモノマーユ
ニットの分子量 ｂ＝１７
４サクシンイミド基にデフェロキサミンが反応したモノ
マーユニットの分子量 ｅ＝６
５７サクシンイミド基１モルあたりシステアミンが反応
したモル数 ｔモル
サクシンイミド基１モルあたりデフェロキサミンが反応
したモル数 ｄ＝０．
５４モルサクシンイミド基１モルあたりエタノールアミ
ンが反応したモル数 １
−の−ｄイオウの原子量 ５
＝３２ｔ）＜５ Ｘ１００＝０．４５（ＷＥ％） ａ （１−ｔ−ｄ）＋ｂｔ＋ｃｄ 計算の結果サクシンイミド基１モルあたりシステアミン
反応残基は０．０６モル存在する 、こととなる。
チオール基の直接定量はＤＴＮＢ［５，５′ −ジチオ
ビス（２−ニトロ安息Ｗｒ Ｒ） ］ 法Ａｎａ１゜Ｂ
ｘｏａｈｅｒｎ、 ２５ 、１９２（１９６８） 記
載の方法に基づいて行なった。
ビス（２−ニトロ安息Ｗｒ Ｒ） ］ 法Ａｎａ１゜Ｂ
ｘｏａｈｅｒｎ、 ２５ 、１９２（１９６８） 記
載の方法に基づいて行なった。
ポリサクシンイミド誘導体２０■を８Ｍ尿素浴液１−に
溶解しＱ、 Ｉ Ｍ−ＥＤＴＡ Ｑ、ｌゴ、２．５％Ｎ
ａＢＫ４水溶液ｌ−１蒸留水１−を加えｎ−オクタツー
ル１滴を滴下し８８°Ｃで３０分間反応して、ポリサク
シンイミド誘導体中で平衡的に形成しているジスルフィ
ド結合を還元し、その後過剰のＮａＢＨ４を除くために
、１ Ｍ−ＫＨ２ＰＯ４−０，２Ｎ−ＨＣＬ ０．５
ｍｌを加え、５分後にアセトン２ゴを加えて５分間窒素
カステバブルした。０．０１Ｍ５．５’−ジチオビス（
２−ニトロ安息香酸）０．５−を加えて１５分後に４１
２ｎｍの吸光測定を行うことによりチオール基の測定を
行った。測定結果は元素分析の値とほぼ一致した。
溶解しＱ、 Ｉ Ｍ−ＥＤＴＡ Ｑ、ｌゴ、２．５％Ｎ
ａＢＫ４水溶液ｌ−１蒸留水１−を加えｎ−オクタツー
ル１滴を滴下し８８°Ｃで３０分間反応して、ポリサク
シンイミド誘導体中で平衡的に形成しているジスルフィ
ド結合を還元し、その後過剰のＮａＢＨ４を除くために
、１ Ｍ−ＫＨ２ＰＯ４−０，２Ｎ−ＨＣＬ ０．５
ｍｌを加え、５分後にアセトン２ゴを加えて５分間窒素
カステバブルした。０．０１Ｍ５．５’−ジチオビス（
２−ニトロ安息香酸）０．５−を加えて１５分後に４１
２ｎｍの吸光測定を行うことによりチオール基の測定を
行った。測定結果は元素分析の値とほぼ一致した。
実施例２
参考例で得られｔこポリサクシンイミド５００＋１１９
＜サクシンイミド基６． Ｌ ６ ｍｍｏｌ に相当
）ヲ８．０−のＤＭ８０に溶解しこの溶液にメシル酸デ
フェロキサミン（武田薬工より購入、デ、、７．ラー７
−バイヤＡ／ ） ２５８０ ’９（Ｂ、 ６５ ｍｍ
ｏｌ）を加え４．６２ ｍｍｏｌ（７） ＋−’） −
ｎ チルアミンを加えて６０”Ｃで４時間攪拌を行った
後、システアミン０．６７ ｍｒｎｏｌ 、エタノール
アミン１６．７５ ｍｍｏｌをＤＭ８０５ｍｌと混合し
ｔこ液を添加して、さらに６０℃で１時間反応を行った
。反応液を１晩放置後透析チユーブに入れて水に対して
２日間透析を行った後、凍結乾燥を行った。
＜サクシンイミド基６． Ｌ ６ ｍｍｏｌ に相当
）ヲ８．０−のＤＭ８０に溶解しこの溶液にメシル酸デ
フェロキサミン（武田薬工より購入、デ、、７．ラー７
−バイヤＡ／ ） ２５８０ ’９（Ｂ、 ６５ ｍｍ
ｏｌ）を加え４．６２ ｍｍｏｌ（７） ＋−’） −
ｎ チルアミンを加えて６０”Ｃで４時間攪拌を行った
後、システアミン０．６７ ｍｒｎｏｌ 、エタノール
アミン１６．７５ ｍｍｏｌをＤＭ８０５ｍｌと混合し
ｔこ液を添加して、さらに６０℃で１時間反応を行った
。反応液を１晩放置後透析チユーブに入れて水に対して
２日間透析を行った後、凍結乾燥を行った。
かくして得られたポリサクシンイミド誘導体ヲ水に俗解
してセファデックス”Ｇ−５０を用いてゲル口過を行な
い、球状蛋白質換算平均２０，０００の分画を分取し凍
結乾燥を行った。ＩＲ，”Ｃ−ＮＭＲの測定より未反応
サクシンイミド基は検出されなかった。
してセファデックス”Ｇ−５０を用いてゲル口過を行な
い、球状蛋白質換算平均２０，０００の分画を分取し凍
結乾燥を行った。ＩＲ，”Ｃ−ＮＭＲの測定より未反応
サクシンイミド基は検出されなかった。
実施例１と同様の方法でサクシンイミド基１モルあたり
導入されたデフエロキサミンおよびシステアミンの量を
測定しＴこ。測定結果はデフェロキサミン０，５５モル
、システアミン０．０２モルであった。
導入されたデフエロキサミンおよびシステアミンの量を
測定しＴこ。測定結果はデフェロキサミン０，５５モル
、システアミン０．０２モルであった。
実施例３
参考例で得たポリザクシンイミド５００”９（ザクシン
イミド基５．１５ ｍｎｏｏＪに相当）を３．９ ｍｍ
ｏｌ （７） ＤＭ ８ Ｕ Ｅｌ 溶解シ、こ（Ｄだ
９１Ｃ）シル酸デフエロキサミン（武田薬工誹り購入、
デスフ・ラール■’ｙ＜イヤル） ９６０ ’９（１，
４７ｍｍｏｌ ）を加え室温で２４時間反応せしめた後
ｎ−プロピル−２−アミンエチルジスルフイＦ １．２
０ ｍｍｏｌを加えて室温で６時間反応せしめた後、３
−アミノ−１，２−プロパンジアミンｌ Ｑ ｍｍｏｌ
を加えて室温で１２時間反応を行った。・反応後透析チ
ューブに入れて水に対して２日間透析を行った後、凍結
乾燥を行った。かくして得られたポリザクシンイミド誘
導体２００〜を６．０−の０．１ Ｍ トリス・塩酸−
１ｍＭ ＥＤＴＡハッ７ ｙ （ＰＨ８，４５）に溶
解して、これに０．０２ Ｍジチオスレイト・−ルを同
一バッフ７−２．０−に溶解した液を加え、５０℃で１
００分間還元反応を行った。
イミド基５．１５ ｍｎｏｏＪに相当）を３．９ ｍｍ
ｏｌ （７） ＤＭ ８ Ｕ Ｅｌ 溶解シ、こ（Ｄだ
９１Ｃ）シル酸デフエロキサミン（武田薬工誹り購入、
デスフ・ラール■’ｙ＜イヤル） ９６０ ’９（１，
４７ｍｍｏｌ ）を加え室温で２４時間反応せしめた後
ｎ−プロピル−２−アミンエチルジスルフイＦ １．２
０ ｍｍｏｌを加えて室温で６時間反応せしめた後、３
−アミノ−１，２−プロパンジアミンｌ Ｑ ｍｍｏｌ
を加えて室温で１２時間反応を行った。・反応後透析チ
ューブに入れて水に対して２日間透析を行った後、凍結
乾燥を行った。かくして得られたポリザクシンイミド誘
導体２００〜を６．０−の０．１ Ｍ トリス・塩酸−
１ｍＭ ＥＤＴＡハッ７ ｙ （ＰＨ８，４５）に溶
解して、これに０．０２ Ｍジチオスレイト・−ルを同
一バッフ７−２．０−に溶解した液を加え、５０℃で１
００分間還元反応を行った。
この反応液をセファデックス■Ｇ−５０でゲル口過を行
ない、球状蛋白質換算平均１００．０００の分画を分取
して凍結乾燥を行った。
ない、球状蛋白質換算平均１００．０００の分画を分取
して凍結乾燥を行った。
実施例１と同様の方法でザクシンイミド基１モルに対し
て導入されＴこデフェロキサミン量およびチオール基を
求めたところ、ザクシンイミド基１モルに対して０．２
５モルのデフェロキサミン、０．２０モルのチオール基
が導入されていた。
て導入されＴこデフェロキサミン量およびチオール基を
求めたところ、ザクシンイミド基１モルに対して０．２
５モルのデフェロキサミン、０．２０モルのチオール基
が導入されていた。
実施例４
実施例１で得られたチオール型反応性重合体２８ダを８
Ｍ尿素溶液５ｆｎ！、に溶解し、ジチオスレイトール４
．８５■を加え８７°Ｃで１時間反応した。この液に５
，５′−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）１６．０７
岬を０．１５−のエタノールに溶解した液を加え１時間
室温で反応を行った。反応後セファデックス■Ｇ−２５
にてゲル口過し低分子量成分を除去し、高分子量成分を
分取して凍結乾燥した。
Ｍ尿素溶液５ｆｎ！、に溶解し、ジチオスレイトール４
．８５■を加え８７°Ｃで１時間反応した。この液に５
，５′−ジチオビス（２−ニトロ安息香酸）１６．０７
岬を０．１５−のエタノールに溶解した液を加え１時間
室温で反応を行った。反応後セファデックス■Ｇ−２５
にてゲル口過し低分子量成分を除去し、高分子量成分を
分取して凍結乾燥した。
かくして得られた活性ジスルフィド結合ヲ有する反応性
重合体のチオール基が活性ジスルフィド結合になってい
る事を確認するため、再び８Ｍ尿素溶液５−にだ解し、
ジチオスレイトール４．８５ｍｇを加え、３７°Ｃで１
時間反応した後、４１２ Ｅｌｍの吸光測定より活性ジ
スルフィド結合量を定量しｔコ。測定結果チオール基の
ほぼ全点が活性ジスルフィド結合を形成していた事が確
認された。
重合体のチオール基が活性ジスルフィド結合になってい
る事を確認するため、再び８Ｍ尿素溶液５−にだ解し、
ジチオスレイトール４．８５ｍｇを加え、３７°Ｃで１
時間反応した後、４１２ Ｅｌｍの吸光測定より活性ジ
スルフィド結合量を定量しｔコ。測定結果チオール基の
ほぼ全点が活性ジスルフィド結合を形成していた事が確
認された。
試験例 ガリウム−６７標識後の反応性重合体のラット
体内における挙動 実施例２の方法で製造された反応性重合体２０■をクエ
ン酸ガリウム−６７２ｍＣ１７゜含む溶液２−に加え１
時間放置することによりガリウム−６７標識反応性重合
体を得た。
体内における挙動 実施例２の方法で製造された反応性重合体２０■をクエ
ン酸ガリウム−６７２ｍＣ１７゜含む溶液２−に加え１
時間放置することによりガリウム−６７標識反応性重合
体を得た。
セルロースアヤテート電気泳動で未標識ガリウム−６７
が存在しないことを確認し１こ。
が存在しないことを確認し１こ。
このカリウム−６フ標識反応性重合体溶液０、２ ｔｄ
をとり三匹の８．Ｄ系雌ラットに静脈内投与し、投与後
１時間でう＋トの各臓器を取り出し、放射能の測定によ
り各臓器の取り込み率を求めた。結果は以下の通りであ
る。
をとり三匹の８．Ｄ系雌ラットに静脈内投与し、投与後
１時間でう＋トの各臓器を取り出し、放射能の測定によ
り各臓器の取り込み率を求めた。結果は以下の通りであ
る。
以上のごとく１時間で反応性重合体の約８０％が尿に排
泄され、臓器への集積が認められず非浸襲的核医学診断
剤用の標識用反応性重合体として有用であることが確認
された。
泄され、臓器への集積が認められず非浸襲的核医学診断
剤用の標識用反応性重合体として有用であることが確認
された。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 （１）一般式 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｗおよび２は各々次の意味を示す。 Ｘ：分子中にアミン基を有する二官能性配位子化合物の
反応残基 Ｙ：水溶性脂肪族第一級アミン残基 Ｗ：低級アルキレン基 Ｚ：水素原子または隣りの硫黄原子と共に活性ジスルフ
ィド基を形成しうる基 （但し、２が水素原子である場合、 −８ｚで表わされる一８Ｈ基は分子内または分子間で他
の一８Ｒ基と平衡的に −８−８−結合を形成し得る−が、これらを含んで−Ｓ
ａｔと表現するものとする。）またｎ＋” ＋ ｌ＋
ｒ＋ Ｐおよびｑは０または自然数であって構成単位の
数を示し、これらの関係は次のとおりである。 ｎ＋＋ｎ≧２ ０．００１≦ｐ十ｑ、、”ｎ＋ｍ−＋−ｚ十ｒ十ｐ＋ｑ
≦０．５０ ：］で表わされ、分子量が球状蛋白換算
２０００〜１００００００であるポリサクシンイミド誘
導体。 （２）一般式 １１ ％式％ 〔式中、ｘ 、 ｙ 、 ’ｗおよびＺは各々次の意味
を示す。 Ｘ：分子中にアミン基を有する二官能性配位子化合物の
反応残基 Ｙ：水溶性脂肪族第一級アミン残基 Ｗ：低級アルキレン基 ２：水幕原子または隣りの硫黄原子と共に活性ジスルフ
ィド基を形成しうる 基（但し、２が水素原子である場合、 −８ｚで表わされるーＳＲ基は分子内 または分子間で他の一８Ｒ基と平衡 的に−５−Ｓ−結合を形成し得るが、 これらを含んで一８Ｈと表現するも のとする。） またｎ、ｍ、ｚ、ｒ、ｐおよびｑは０または自然数であ
って構成単位の数を示し、これらの関係は次のとおりで
ある。 ｎ＋ｍ≧２ ０．００１≦ｐ＋ｑ／ｎ＋ｍ＋ｔ＋ｒ＋ｐ＋ｑ≦０．５
０］で表わされ、分子量が球状蛋白換算２０００〜１０
０００００であるポリサクシンイミド誘導体を製造する
にあたり、一般式 〔式中、ｋは自然数を示す。〕 で表わされるポリサクシンイミドに （イ）アミン基を有する二官能性配位子化合物（ロ）一
般式ＨｚＮ−Ｗ−８−Ｚ ［式中、Ｗオヨヒｚは前述と
同じ意味を示す。〕で表わされる化合物および ｅ〜必要とあれば水溶性脂肪族アミン を反応させることを特徴とする前記ポリサクシンイミド
誘導体の製造法。 （８）一般式 〔式中、Ｘ、ＹおよびＷは各々次の意味を示す。 Ｘ：分子中にアミノ基を有する二官能性配位子化合物の
反応残基 Ｙ：水溶性脂肪族第一級アミン残基 Ｗ：低級アルキレン基 またｎ 、 ｍ 、 ｔ、 ｆ 、 Ｐおよびｑは０ま
たは自然数であって構成単位の数を示し、これらの関係
は次のとおりである。 ｎ十ｍ≧２ ０．００１≦ｐ十ｑ／ｎ、＋ｍ−１−４＋ｒ＋ｐ＋ｑ≦
０．５０（但し一８Ｒ基は分子内または分子間で他の一
８Ｈ基と平衡的に−８−８−結合を形成し得るが、これ
らを含んで一８ＩＥＩと表現するものとする。）〕 で表わされ、分子量が球状蛋白換算”２０００〜１００
００００であるポリサクシンイミド誘導体を製造するに
あたり、一般式 〔式中、ｋは自然数を示す。〕 で表わされるポリサクシンイミドに （イ）アミノ基を有する二官能性配位子化合物（ロ）一
般式Ｒ２Ｎ−Ｗ−８−８−且〔式中、Ｗは前述と同じ意
味を、凡は炭化水素基を示す。〕で表わされる化合物、
および （ハ）必要とあれば水溶性脂肪族アミンを反応させ、次
いでこの反応生成物のジスルフィド結合を還元的に切断
することを特徴とする前記ポリサクシンイミド誘導体の
製造法。 （４）一般式 ％式％ 〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｗおよび２′は各々次の意味を示す。 Ｘ：分子中にアミノ基を有する二官能性配位子化合物の
反応残基 Ｙ：水溶性脂肪族第一級アミン残基 Ｗ：低級アルキレン基 ｚ′：隣りの硫黄原子と共に活性ジスルフィド基を形成
しうる基 またｎ、ｍ、ｚ、ｒ、ｐおよびｑは０または自然数であ
って構成単位の数を示し、これらの関係は次のとおりで
ある。 ｎ−）−ｍ≧ ２ ｏ、ｏｏｉ≦ｐ ＋ｑ／ｎ 十ｍ＋ｚ十ｒ ＋ｐ ＋ｑ
≦０．５０ ］で表わされ、分子量が球状蛋白換算２
０００〜１ｏｏｏｏｏｏであるポリサクシンイミド誘導
体を製造するにあｔこり、一般式 〔式中、Ｘ 、 Ｙ 、 Ｗ 、 ｎ 、 ｍ 、 Ｌ
、 ｒ 、 ｐおよびｑは前述と同じ意味を示す。］ で表わされるチオール型ポリサクシイミド誘導体に活性
ジスルフィド化合物を反応させることを特徴とする前記
ポリサクシイミド誘導体の製造法。
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58091217A JPS59215321A (ja) | 1983-05-23 | 1983-05-23 | 二官能性配位子化合物を結合した反応性高分子 |
| US06/611,117 US4556689A (en) | 1983-05-23 | 1984-05-17 | Complex of biologically active protein with reactive high polymer having bonded thereto bifunctional chelate |
| AU28411/84A AU562504B2 (en) | 1983-05-23 | 1984-05-18 | Polysuccinimides and complexes with proteins |
| DE8484303435T DE3480204D1 (en) | 1983-05-23 | 1984-05-21 | Complex of biologically active protein with reactive high polymer having bonded thereto bifunctional chelate |
| EP84303435A EP0131361B1 (en) | 1983-05-23 | 1984-05-21 | Complex of biologically active protein with reactive high polymer having bonded thereto bifunctional chelate |
| CA000454813A CA1236038A (en) | 1983-05-23 | 1984-05-22 | Complex of biologically active protein with reactive high polymer having bonded thereto bifunctional chelate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58091217A JPS59215321A (ja) | 1983-05-23 | 1983-05-23 | 二官能性配位子化合物を結合した反応性高分子 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59215321A true JPS59215321A (ja) | 1984-12-05 |
| JPH0333176B2 JPH0333176B2 (ja) | 1991-05-16 |
Family
ID=14020251
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58091217A Granted JPS59215321A (ja) | 1983-05-23 | 1983-05-23 | 二官能性配位子化合物を結合した反応性高分子 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4556689A (ja) |
| EP (1) | EP0131361B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59215321A (ja) |
| AU (1) | AU562504B2 (ja) |
| CA (1) | CA1236038A (ja) |
| DE (1) | DE3480204D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5268165A (en) * | 1990-10-16 | 1993-12-07 | Biomedical Frontiers, Inc. | Polymer-deferoxamine-ferric iron adducts for use in magnetic resonance imaging |
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| US4659839A (en) * | 1984-10-10 | 1987-04-21 | Mallinckrodt, Inc. | Coupling agents for radiolabeled antibody fragments |
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| US5223242A (en) * | 1985-11-05 | 1993-06-29 | The General Hospital Corporation | Negatively charged specific affinity reagents |
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| KR100634381B1 (ko) | 2005-11-23 | 2006-10-16 | 한국화학연구원 | 다기능성 폴리숙신이미드계 고분자 및 이를 이용한 조영제 |
Family Cites Families (3)
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-
1983
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-
1984
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- 1984-05-18 AU AU28411/84A patent/AU562504B2/en not_active Ceased
- 1984-05-21 EP EP84303435A patent/EP0131361B1/en not_active Expired
- 1984-05-21 DE DE8484303435T patent/DE3480204D1/de not_active Expired
- 1984-05-22 CA CA000454813A patent/CA1236038A/en not_active Expired
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Also Published As
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|---|---|
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| AU2841184A (en) | 1984-11-29 |
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| AU562504B2 (en) | 1987-06-11 |
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| DE3480204D1 (en) | 1989-11-23 |
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