JPS59105002A - 反応性高分子化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 ％式％ （式中、Ｘは２官能前位子化合物のアミン基反応残基を
表わす。ｋ、ｌ、ｍ、ｎは構成単位数を表わし、それぞ
れ０〜１０００の整数を表わす。

イ旦し、ｈ＋ｌ＋ｍ＋ｎは２〜ｌ０００である。また、
Ｒは−ＣＨ０又は−ＣＨ２０Ｈを表わす。）で表わされ
る、分子中にキレート形成基とアルデヒド基を有する新
規高分子化合物に関するものである。

本発明の化合物は文献未載の新規高分子化合物であり、
特定臓器の描出、特定疾患の検出および生理活性化合物
の動態検査などを目的とした核医学的用途に有用な、安
定な放射性金属標識つき放射性診断剤の製造に有用な高
分子化合物である。

特定臓器の描出、特定疾患の検出および動態検査などを
目的とした非侵襲的核医学診断のために、従来、ヨード
−１３１で標識された生理活性化合物が汎用されて来た
。例えば、血液循環系の描出および動態検査に用いられ
るヨード−１８１標識人血清アルブミン、血栓の検出を
目的としたヨード−＋８１標識フイブリノーゲンなどが
挙げられる。しかしながら、ヨード−ＬＳＩは、半減期
が約８日と核医学診断により適した物理的特性を有する
放射性金属を、他の方法により生理活性化合物に導入し
、有用な放射性診断剤を得ようとする試みが続けられて
いる。すなわち、キレート結合の形成を期待して、生理
活性化合物に直接、放射性金属塩を作用させておこｆ（
う標識法である。例えば、人血清アルブミンに適当な還
元剤の存在下に、過テクネチウム酸塩の形でテクネチウ
ム−９９ｍを含む水溶液を作用させて、テクネチウム−
９９ｍ標識人血清アルブミンを得る方法、プレオマイシ
ンに、塩化インジウムの形でインジウム−１１１を含む
水溶液を作用させて、インジウム−１１１標識プレオマ
イシンを得る方法を工どがこれにあたる。しかしながら
、これら、標識されるべき生理活性化合物のキレート形
成性は、必ずしも大きくなく、前記のテクネチウム−９
９７ｎ標識人血清アルブミン、インジウム−１１１標識
プレオマイシンの場合においても、体内投与後の安定性
か低く、放射能の体内挙動が、生理活性化合物の挙動と
一致せず、核医学診断を目的とする用途において、満足
すべきものではないことか指摘されてきた。

ここで言う生理活性化合物とは、特定臓器または特定疾
患部位に特異な集積性を示し、または、生体内における
生理的な諸状態に対応した特異なＦ態をとるような化合
物を指すものであり、その体内挙動を追跡することによ
り、各種の診断に有用な情報を提供することが期待され
るような化合物である。このような生理活性化合物に、
優れた物理的特性を有する放射性金属を安定ｌこ、しか
も、該化合物の生理活性をそこなうことｔＳり導入する
ことができれは、核医学診断において、極めて有用な用
途が期待され、核医学界においてそのような放射性診断
剤の出現が強く要望されているところであった。

最近、上記の要望に応えるへく、シエチレントＩＪ　７
ミン五酢酸（ＤＴＰＡ）　、エチレンノアミン三酢酸（
ＥＤＴＡ）、３−オキンブチラールヒス（Ｎ−メチルチ
オセミカル）＜シン）カルホン酸、テフエロキサミン、
３−アミノメチレン−２４−ペンタシンオンヒス（チオ
セミカルバソン）誘導体、およＯ・］−（］ｐ−アミノ
アルキルフエニルプロノ１°ンー１２−ジオン−ヒス（
Ｎ−メチルチオセミカルハソン）誘導体等の２官能前位
子化合物の各種金属に対する強いキレート形成能と、そ
れらの化合物鎖末端のアミノ基およびカルホキンル基の
種々）の生理活性化合物に対する反応性に注目し、これ
ら２官能前位子化合物を介して、放射性金属および生理
活性化合物を結合させるという技術が提起されたｏ　　
（Ｇ、　Ｅ、　Ｋｒｅｊｃａｒｅｋ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　＆　Ｂｉｏ−ｐｈｙｓｉｃａｌ　Ｒｅ５ｅａ
ｒｃｈ　Ｃｏ＋ｎｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ　７７２．５８
１−５８５　　１９７７、　　　Ｃ，Ｓ、Ｈ，Ｌｅｕｒ
ｇ、　　Ｉｎｌ　　Ｊ、　　Ａｐｐｌ。

Ｒａｄｉａｔｉｏｎ　＆　ｌ５ｏｔｏｐｅｓ　２９６８
７−６９２１９８７、特開昭５６−３４６３４、特開昭
５６　１２５３１７　、特開昭５７−１０２８２０、特
願昭５７−１５７３７２　）これらの方法で得た放射性
診断剤は安定でしかも該生理活性化合物の活性を保持し
た標識化合物であり、核医学診断目的に非常に興味ある
薬剤である。

しかし／、［から、これらの公知の方法およびそれらに
よって１尋られた放射性診断剤の最大の欠点は分子量の
大きい生理活性化合物（例えば、血栓診断およびガン診
断に使用される、それぞれ分子量約３４万のフィブリノ
ーゲンおよび分子量約１６万のＩｇＧ等）を用いた場合
、診断に必要な高比放射能のものが得られないという点
である。

この手っ取り早い解決法は、生理活性化合物１分子あた
り多くの２官能前位子を結合させ、この化合物中の２官
能前位子に放射性金属を配位させることにより高比放射
能のものを得る方法である。

しかし、この方法は、生理活性化合物を変性させたり、
あるいは、その活性を低下または消滅させる結果となり
、好ましくない。また、一般に分子量の大きい生理活性
化合物をヒトに投与する場合、その抗原性を考慮すると
き、できるたけ投与量を少量にすることか望まれる。こ
のためにも高比放射能のものが必要である。

本発明者らは、以上の問題点を解決すべく種々の観点か
ら検討を加えたところ、本発明の高分子化合物を使用す
ることにより、生理活性化合物を変性、あるいは活性低
下させることなく高比放射能の放射性診断剤が得られる
ことを見い出した。

本発明の高分子化合物は、式［１］および式［２］に見
られることく１分子あたり多数の配位子を持つ化合物で
あり、言いかえれは１分子あたりに結合する放射性金属
イオンの数はこれまでの単なる２官能前位子化合物に比
して、格段に多い事を特徴とする。このため、生理活性
化合物１分子あたり比較的少分子数の本高分子化合物を
結合させても、従来の方法に比へ、生理活性化合物１分
子あたり非常に多くの放射性金属を結合させることがで
きる。すなわち、本発明によれは生理活性化合物の変性
及び活性低下を起さずに目的とする高比放射能の放射性
診断剤が得られることを見い出した。

１例として、以下に本発明の新規高分子化合物を用いて
得られたガリウム−６７標識フイブリノ一ゲン誘導体の
有用性を示す。

まず、本発明の化合物（２官能配位子化合物がデフェロ
キサミンの場合）を、トリエチルアミン存在下にヒトフ
ィブリノーゲンに作用させることにより、またはさらに
水素化ホウ素ナトリウムにより還元することにより、本
新規高分子化合物とヒトフィブリノーゲンの縮合体（以
下、非放射性キャリヤと称する）が得られる。この縮合
体と３価のガリウムイオンの形でガリウム−６７を含む
水溶液を接触させるという非常に簡便な方法により、極
めて安定な、しかも高比放射能のガリウム−６７標識フ
イブリノ一ゲン誘導体が得られる。この標識誘導体の電
気泳動上の挙動は、ヒトフィブリノーゲンの挙動と全く
同じであり、また、標識誘導体の生理活性すなわち凝塊
能（Ｃ１ｏｔｔａｂｉｌｉｔｙ　）は、ヒトフィブリノ
ーゲンの凝塊能をほとんどそのまま保持している。さら
に、この標識誘導体のラット体内分布は従来のヨード−
１８１標識フイブリノーゲンと全く同じである。前記の
凝塊能の試験結果と合せて考える時、本発明の化合物を
用いた標識誘導体は、血栓の検出の目的に有用であるこ
とが示唆された。

本非放射性キャリヤと従来法（特開昭５６−１２５３１
７）のデフェロキサミンとフィブリノーゲンを直接結合
させた化合物とのガリウム−６７，１ｍＣ１に対する標
識能を比較すると、表１のような結果を得た。

表１　ガリウム−６７との・標識能 （標識時間１時間の場合） °試料１：本発明の化合物による非放射性キ・リヤを用
いた場合 １試料２：デフェロキサミンとフィブリノーゲンを直接
結合させた化合物を用いた場合 表１に示すごとく、本発明の化合物による非放射性キャ
リヤは、フィブリノーゲン１ｆｎｇを′使用した場合、
実用的な標識時間である１時間において、Ｉ　ｍＣｉの
ガリウム−６７を１００％標識しうるのに対し、従来法
では同様の条件下で１よ＋７．０　％　Ｌか標識しえな
い拳ばかりでなく、２５．Ｉｍｆｌを用いてもｌｍＣ１
のカリウムを８３５％しか標識し得ない。以上の結果か
ら、本発明の化合物を使用することにより、高比放射能
のガリウム−６７標識フィブリノ−ケン誘導体を製造す
ることができ、かつ、この標識体７は血栓の検出を目的
とする核医学診断の用途に極めて適したものであること
が示された０次に、本発明の高分子化合物の製造法につ
いて述べる。下記に示すように、ジアルデヒトテンプン
のアルデヒド基に２官能配位子化合物のアミン基を反応
させ、目的物（１］を得、さらにこれを水素化ホウ素ナ
トリウムで還元することにより目的物［２］を得る。目
的物［２］を得る還元工程において、Ｈ２０Ｈ 十 Ｘ　−ＮＨ２２官能配位子化合物 ↓ ＣＨ２０ＨＣＨ２０Ｈ （式中、Ｘは２官能配位子化合物のアミン基反応残基を
表わす。ｐ、に、ｌ、ｍ、ｎは構成単位数を表わし、ｋ
、乙ｍおよびｎはそれぞれ０〜１０００の整数を表わす
。但し、ｈ　十ｅ　＋−ｍ　＋　ｎおよびｐは２〜１０
００の整数である。また、Ｒは−ＣＨ０又は−ＣＨ２０
Ｈを表わす０　） 生成するジアルデヒドデンプン−２官能配位子縮合体元
体のジアルデヒドデンプン中のアルデヒド基が一部を還
元された化合物が副生ずるが、これは本発明の目的を何
ら妨げない。目的物式［＋１および（２１は通常、高分
子化合物に用いられる精製法であるカラムクロマトグラ
フ法、ケルｐ過法、透析法などにより精製することによ
り、目的の高分子化合物を得ることができる。

本発明に使用し得る２官能配位子化合物は、種々の放射
性金属との強いキレート形成能と、アルデヒド基と穏和
な条１牛下で結合する能力を有するアミノ基を持つ化合
物であれはよい。また、種々の放射性金属との強いキレ
ート形成能とアミン基と穏和な条峠下で結合する能力を
有するカルホキシル基を持つ化合物においても、そのカ
ルボキシル基を・＼キサンシアミン等によりアミン基に
変え、アルデヒド基と穏和な条叶て結合する能力を持た
せることにより本発明に使用することができる。

例えは、テフェロキサミノ、３−アミノメチレン−２４
−ペンタンジオン−ヒス（チオセミカルバゾン）誘導体
、Ｉ−（Ｐ−アミノアルキル）フェニルプロパン−１，
２−ジオン−ヒス（チオセミカルバゾン）誘導体等のア
ミノ末端含有２官能配位子化合物、ｔｊらひに、ジエチ
レントリアミン五酢酸（ＤＴＰＡ）、エチレンンアミン
三酢酸（Ｅ　ＤＴＡ　）、３−オキソブチラールヒス（
Ｎ−メチルチオセミカルバゾン）カルボン酸のようなア
ミン末端含有化合物に誘導可能な２官能配位子化合物が
挙けられる。

本発明に使用し得るジアルデヒドデンプンは、デンプン
を原料として、過ヨウ素酸塩等適当な酸化剤で酸化する
ことにより作られ、単位分子中に官能基として２つのア
ルデヒド基をもつ鎖状高分子であり、市販されているも
のである。その構成単位数は２〜１０００、好ましくは
１０〜５００であるのが望ましい。

以下に実施例を示し、本発明を更に具体的に説明する。

実施例１　ジアルデヒドデンプンとデフェロキサミンの
縮合体の製造 平均分子ｉ　７０００のジアルデヒドデンプン（以下、
ＤＡＳと略す）の１２を４０ｍｅの水に溶解した。

この溶液をＡ液とする。別に２．４ｙのテフェロキサミ
ン（以下、ＤＦＯと略す）を３０ｍｅの水に溶解し、こ
の溶液に等モル量（３８８ｍｇ）のトリエチルアミンを
加えた。この溶液をＢ液とする。Ｂ液を室温にて１０分
間攪拌後、ＡＩｒｌに加えた。この溶液を１５分間室温
にて攪拌した。

生成したＤＡＳ−ＤＦＯ縮合体を精製するため下記のゲ
ルクロマトグラフィーを実施した。

担体：　５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−５０ 溶媒：水 カラムサイズ：直径４．５　ｔｓ　　高さ　５０砿流速
：　２．５　ｍｅ／ｊＩｉｎ ＤＡＳ　−ＤＦＯ縮合体は、２７０〜４３０　ｍｅに溶
出され、未反応ＤＦＯは５５０〜６００　ｍｅに溶出さ
れた。ＤＡＳ　−ＤＦＯ縮合体を含む２７０〜４３０　
ｍｅの溶出液を凍結乾燥することにより目的の高分子化
合物を得た。

この高分子化合物を下記の条件て高速液体クロマトグラ
フィーによる分析を行うと保持体積は２６．１ｍｅであ
った。なお、遊離のＤＦＯは検出されなかった（この系
でのＤＦＯの保持体積は３２．８ｒｎｅである）。

カラム：　ＴＳＫ−３０００ＳＷ 溶　媒：　０．０５Ｍ　）リスーＱ、１５Ｍ食塩・塩酸
緩衝液ｐＨ７，４ 圧　カニ　Ｉｏｏに′ｇ／ｃｉ 流速：　１．　Ｏｍｅ７ｐｉｎ 吸光波長：２８０＋ＨＭ 実施例２．・ジアルデヒドデンプンとデフエロキサミン
の縮合還元体の製造 平均分子量７０００のＤＡＳの１ｙを４０ｍｅの水に溶
解した。この溶液をＡ液とする。別に２４２のＤＦＯを
３０ｍｅの水に溶解し、この溶液に等モル量（３８８ｍ
ｇ）のトリエチルアミンを加えた。この溶液をＢ液とす
る。Ｂ液を室温にて１０分間攪拌後、Ａ液に加えた。こ
の溶液を１５分間室温にて攪拌した。更に、上記反応溶
液に水素化ホウ素ナトリウム１６７■を加え、約１時間
室温で攪拌しながら還元を行った。

生成したＤＡＳ−ＤＦＯ縮合還元体を精製するため下記
のゲルクロマトグラフィーを実施した。

担　　体：　　５ｅｐｈａｄｅｘ　Ｇ−５０溶　媒：水 カラムサイズ：＠径４．５　ｃｍ　　高さ　５〇−流　
速：２．５ｍｅ／酊ｎ ＤＡＳ−ＤＦＯ縮合還元体は、３００〜４５０　ｍｅ　
Ｏ）　溶出され、未反応ＤＦＯは５５０〜６００　ｍｅ
に溶出された。

ＤＡＳ−ＤＦＯ縮合還元体を含む３００〜４５０ｍｅの
溶出液を凍結乾燥することにより目的の高分子化合物を
得た。

この高分子化合物を下記の条件で高速液体クロマトグラ
フィーによる分析を行うと保持体積２６．９ｍｆｆであ
った。なお、遊離のＤＦＯは検出されなかった。

（この系でのＤＦＯの保持体積は３２．８ｍｊ’である
）０カラム：　ＴＳＫ〜ａｏｏｏｓｗ 溶　媒：０．０５Ｍ）　リス−０，１５汀食塩　塩酸緩
＠液ｐＨ７，４ 圧　カニ　１００Ｋｐ／ｉ 流　速：　１．　Ｏｍｅ／ｌｌ１ｎ 吸光波長：２８０８ｍ 実施例３．　ジアルデヒドデンプンと３−オキソブチラ
ールビス（Ｎ−メチルチオセミカ ルバゾン）カルボン酸のアミン誘導体 の縮合還元体の調製 ３−オキソブチラールビス（Ｎ−メチルチオセミカルバ
ゾン）カルボン酸（以下、ＫＴＳと略す）１Ｂ２ｒｎｇ
を５　ｍｅの無水ジオキサンに溶解し、１０°Ｃ付近に
冷却したのち、トリーｎ−ブチルアミン０．１２ｍｅ１
更にインブチルクロロホルメイト６４μｌを加え、同温
度で約５０分攪拌して、混合酸無水物溶液を得た。

別にＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１６−ヘ
キサンジアミン１０４■を無水ジオキサン２　ｍｅに溶
解した溶液を調製し、この溶液を混合酸無水物溶液に加
え、１０°Ｃ付近で約１５時間攪拌し、Ｋ’ｒＳ−Ｎ　
−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−１，６−ヘキサ
ンジアミン縮合体を得た。この縮合体溶液に濃塩酸を１
〜２滴加えてｐＨ２に下げることにより、アミノ基の保
護基であるＮ　−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基
をはずし、ＫＴＳ−ヘキサンジアミン縮合体溶液を得た
。この溶液を、ＤＡＳ　２００ｆｎｆをジメチルスルホ
キシド５　ｍｅに溶かした溶液に加えた後、水素化ホウ
素ナトリウム１７．２■を加え、室温で約３時間反応さ
せ、ＤＡＳ−ヘキサンジアミン−ＫＴＳ溶液を得た。

反応終了後、上記混合溶液を通常の透析チューブに入れ
、常法により３０時間透析することにより未反応試薬を
除去し、さらに凍結乾燥することにより、目的とする高
分子化合物を得た。

実施例４　高分子化合物（実施例２）中のＤＦｔ−（Ｉ
ＩＩ）の定量 Ｆｅ（ＩＩＩ）とＤＦＯは、１：１錯体を形成し、４２
０ｎｍに極大吸収を有する。　Ｆｅ（１１）　　ＤＦＯ
錯体の４２０ｍｇｍにおけるεｍａｘは２．６３ＸＩＯ
”であった。実施例２で得た既知量の高分子化合物を水
に溶解し、ＤＦＯとＦｅ（１１）が】：１錯体を形成す
るに充分なＦｅＣｌ３溶液を加えた。この混合液を１時
間静置した後、４２０ｎｍにおける吸光度を測定した。

以上の様にして、測定された高分子化合物中のＤＦＯは
ＤＡＳ　１分子中１９．６個結合されていることが確認
された。

このことから実施例２て得られた高分子化合物の平均分
子量は約１８．０００と計算される。

実施例５　高分子化合物（実施例３）中に含有されるＫ
ＴＳ残基の定量 ヘキサンシアミン−ＫＴＳ誘導体の最大吸収は、波長８
８４ｎｍに存在し、そのε１１１ａＸは、４．８７　Ｘ
　１０４であることを確認した。したがって、実施例３
で得られた高分子化合物中のＫＴＳ残基の定量を以下の
方法で行った。実施例３で製造された高分子化合物を水
に溶解し、Ｂｍｙ／ｍｅの濃度とした。この溶液を水を
対照として３３４　ｎｍで吸光度を測定した。

その結果、ＤＡＳ　１分子あたりＫＴＳ力月１．２個結
合されていることが確認された。

従って、実施例３て得られた高分子化合物の平均分子量
は、ｉ＋、５００と算出された。

以」二の実施例を示して本発明を説明してきたか当業者
は、これらの実施例が、本発明を例示するために意図さ
れたものであり、その範囲をなんら制限するものでない
ことを理解すべきである。

特許出願人　日本メジフィジックス株式会社手続補正書
（自発） 昭和５８年１月１０日 ｌ　事件の表示　昭和５７年１２月８ＦＩ提出の特許願
（１）２　発明の名称　２官能配位子化合物を結合した
ノ 事件との関係　特許出願人 住所　　兵庫県宝塚市高司４丁目２番１号♀） ７層 一′Ｊ ラ イ → （ａ）明細書第３頁第１９行〜明細書第５頁第８．９行
の１一本発明は、　　に関するものである。」を次のよ
うに補正する。

［本発明は、シアルテヒトテンプンの アルデヒド基にアミノ基含有２官能配 位子化合物を該テンフッ１分子当り２ 分子以上縮合させた反応性高分子、及 びノアルテヒトテンプノのアルデヒド 基にアミノ基含有２官能配位子化合物 を該テンフッ１分子当り２分子以上縮 合させ、さらに還元して得られる少な くともＩＪ）、上の未変換アルテヒト基を有する反応性
高分子のことき、分子中 にキレート形成基とアルデヒド基を有 する新規高分子化合物に関するもので １　　ある。」 （ｂ）明細書第１Ｏ頁第６行〜第７行の１式［＋１およ
び式［２１に見られることく］を１後述する目的物式［
＋１およ０・目的物式［２１に見られることくＪのよう
に補正する。、（ｃ）明細書第１３頁第１４行の［下記
に−１の次に「模式的に１を挿入する。

（ｄ）明細書第１７頁第８行〜第９行の「酸化剤で」の
次に１部分的あるいは全部を」を挿入する。

（ｅ）　明細！　第１７頁第１９行の１−シアルテヒト
テンブン」の次に１′（酸化度８０％）」を挿入する。

（ｆ）明細書第１９頁第１０行の［平均分子量７０００
のＤＡＳ　Ｊの次に［（酸化度８０％）を挿入する。

別紙 ２、特許請求の範囲 （１）　　ジアルテヒトテンプンのアルデヒド基にアミ
ノ基含有２官能配位子化合物を該デフ１分子力子当り２
分子以上縮１合させた反応性高分子。

（２）、ノアルテヒトテンプンのアルデヒド基にアミノ
基含有２官能配位子化合物を該デフ１分子力子当り２分
子以上縮合させ、さらに還元して得られる少なくとも１
以上の未変換アルデヒド基を有する反応性高分子、。

（３）２官能配位子化合物かテフェロキサミン、３−ア
ミノメチレン−２４−ペンタン７オンヒス（チ乞セミカ
ルハソ／）誘導体、１−（ｐ−アミノアルキル）フェニ
ルプロパン−１２−ンオンーヒス（チオセミ力ルハノ／
）誘導体、及びジエチレントリアミノ五酢酸、エチレン
ジアミン三酢酸、３−オキソフチラールビス（Ｎ−メチ
ルチオセミカルバソノ）カルホン酸のアミン誘導体から
選はれた特許請求の範囲第（１）項又は第（２）項記載
の反応゛性高分子。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）　　式［１］で表わされる、ンアルテヒドデ／プ
   ノのアルデヒド基にアミノ基含有２宮能配位子化合物を
   該デンプン１分子当り２分子以上縮合させた反応性高分
   子。 Ｉ 　　　Ｘ （式中、Ｘは２官能配位子化合物のアミン基反応残基を
   表わす。ｋ　、　ｌ、　ｍ、　ｎは構成単位数を表わし
   、それぞれ０〜１０００の整数である。但し、ｈ＋ｅ＋
   ｍ＋ｎは２〜１０００である）（２）　　式［２］で表
   わされる、ノアルデヒドテンプンのアルデヒド基にアミ
   ノ基含有２官能配位子化合物を該デンプン１分子当り２
   分子以上縮合させ、さらに還元して（尋られる少なくと
   も１以上の未変換アルデヒド基を有する反応性高分子 ＣＨ２０ＨＣＨ２０Ｈ ＨＮＨ Ｘ （式中、Ｘは２官能前位子化合物のアミン基反応残基を
   表わす。ｋ　、　ｌ！、　ｍ、　ｎは構成単位数を表わ
   し、それぞれθ〜１０００の整数を表わす。 但し、ｋ＋ｌ＋ｍ＋ｎは２〜１０００である。また、Ｒ
   は−ＣＨ０又は−ＣＨ２０Ｈを表わす。）（３）２官能
   前位子化合物がデフェロキサミン、３−アミノメチレン
   −２，４−ペンタンジオンビス（チオセミカルバゾン）
   誘導体、１−（ｐ−アミノアルキル）フェニルプロパン
   −１２−ジオン−ビス（チオセミカルバゾン）誘導体、
   及びジエチレントリアミン五酢酸、エチレンジアミン三
   酢酸、３−オキツブチラールビス（Ｎ−メチルチオセミ
   カルバゾン）カルボン酸のアミン誘導体から選ばれた特
   許請求の範囲第（１）項又は第（２）項記載の反応性高
   分子。