JPS59206349A

JPS59206349A - プロスタグランジンｅ↓１誘導体

Info

Publication number: JPS59206349A
Application number: JP8226683A
Authority: JP
Inventors: Tsutomu Fukaya; 深谷　力; Yoichiro Naito; 内藤　洋一郎; Kazumasa Yokoyama; 和正横山
Original assignee: Green Cross Corp Japan; Green Cross Corp Korea
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp; GC Biopharma Corp
Priority date: 1983-05-10
Filing date: 1983-05-10
Publication date: 1984-11-22
Also published as: JPH039907B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規プロスタグランジンＥ、誘得体に関する。プロスタグランシフ類は、動物の各組織に存在し、生体
内で分泌され、倣量で、血圧、平滑筋、脂質対相等に作
用するホルモ／とじて注目されている。プロスタグランジン製剤の開発にあたっては、次の２つ
の問題がある。即ち、第１点は、プロスタグランジンＥ
ｎｄ静脈内投与後、数分で大部分が１５−クト体へと酸
化され、その活性が失われる。而して、仁の不活性化は
、肺において特に著るしく、肺を１回通過すると、その
９５％が不活性化されてしまうと言われている。これを
防ぐために、動脈内注射剤や経口剤が開発されている。第２点は、プロスタグランジンは熱安定性が悪く、静脈
内注射剤とするのに必要な加熱滅菌によって、その相当
量が分解してしまう。プロスタグランジン分子中には、
β−ハイドロキシクト７基があり、これが不安定の原因
であるが、更に、分子内に存在するカルボ／ｅが自己触
媒的に作用して分解を加速していると考えられる。この
カルボン酸の作用を抑えるために、各種プロスタグラン
ジンエステルが合成されているが、これら既知エステル
はＥＤ５０値がグロスタグランジン自体より相当太さい
という欠点を有している。本発明者らは、以上の２点を改善すべく、プロスタグラ
ンジン脂肪乳剤の開発をすすめている。ところで脂肪乳剤化することによってプロスタグランジ
ンの熱安定性を増大させることが出来き、また、プロス
タグランジンが油映で保護されるので、肺での不活性化
を受けにくくなり、さらにプロスタグランジンの徐放効
果がある。しかしながら、プロスタグランジンはかなり水溶性であ
り、脂肪乳剤化することが困難である。モチろん、エステル化することによって脂溶性を高めれ
ば脂肪乳剤化しやすいが、エステル体は一般にＥＤ　ｓ
ｏ値が高いのでプロスタグランジンＥ１自体と同程度の
薬効を発現させるためには、その投与＠を多くしなけれ
ばならない。この様な背景の下に、本発明者らは種々新見の結果、下
記一般式（）低級アルキル基を、Ｘは式で表わされる基を示す。）で表わされる新規プロスタグ
ランジンＥ１誘導体を創製すると共に、当該誘導体が極
めて容易に脂肪乳剤化し得、しかもＥＤ５０値が高いこ
とを見出した。従って、本発明は一般式（Ｉ）で表わされるプロスタグ
ランジンＥ＋ｔｆｊ導体〔以下、ＰＧＥ＋誘導体（１）
という。）を提供するもの５である。一般式（１）中、Ｒ１で示されるアルキル基は直鎖状、
分枝状であり、その好ましい炭素数は１〜１５、特に好
ましくは、３〜ｌＯである。かかるアルキル基としては
、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プ
ロピル、ｎ−ブチル、ｉｓ。 −グチル、ｔｅｒｔ−グチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチα、ｎ−ノ二、ＩＩ／
、ｎ−デシルなどが列挙式ｎる。また、Ｒ２で示される低級アルキル基は直鎖状又は分枝
状であり、その好ましい炭素＆は１〜４である。このよ
うな低級アルキル基としては、たとえばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、　　１ｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、
１ｓｏ−グチルなどがあげられる。本発明ＰＧＥ、訪専体（１）は、たとえば次の様にして
製造される。（第１法）フ”ロスタグランジンＥ、と一般式（式中、Ｘはハロゲン原子、水酸基又はジアゾ基を示し
、Ｒ１及びＲ２は前記と同意義）で表わされるエステル
化合物とを反応させる方法であり、水沫によって一般式
（Ｉ）中ｘ＝−ｃｏｏ−である化合物か侍らｎる。一般式（Ｍ）に曲して、Ｘで示されるハロゲンとしては
、クロル、ブロム、ヨードなどが例示され、好適にはヨ
ードが用いられる。反応は、溶媒の存在下に天施され、反応温度は通常、室
温程度である。溶媒としては、たとえば、塩化メチレン
、クロロホルムなどか例示される。Ｘかハロゲンの場合には、相聞移動触媒〔たとえば、（
Ｃｎ３）ｔＮＢｒ、　　（ＣａＨｙ）４ＮＢｒ、（Ｃａ
Ｈｓ）４Ｎ　ＨＳ　０４などの四級アンモニウム塩など
が例示される〕の存在下に反応を行うことが好ましく、
その場合には無水条件下でも反応が進行する。（ｊｆ５２法）プロスタグランジンと一般式％式％（）

【（式中　ＸＩはハロゲン原子を示し、ＲＩ及びＲ２は前
記と同意義）で表わされる化合物とを反応させる方法で
あり、水沫によって一般式（Ｉ）中Ｘ＝−ＯＣＯ−であ
る化合物が得られる。一般式（厘）に関して　ＸＩで示されるハロケンとして
はＸと同様のものが例示され、特に好ましいものはヨー
ドである。反応は、前述の相聞移動触媒を用い、塩化メチレン中で
行なうことが特に好ましい。本発明のＰＧＥ、　　誘導体（’Ｉ）は、転溶、再結晶
、クロマトグラフィーなどの従来既知の手段によって単
離、精！！Ｊすることができる。かくして得られたＰＧＥ１　誘導体（、Ｉ）は、哺乳動
物（ヒト、ウマ、ウシ、マウス、ラット、イヌなど）に
対して血圧降下作用、血小板凝集抑制作用などを有し、
血圧降下剤、血栓治療剤などとして価値あるものである
。本発明のＰＧＥ、誘導体中は既知の手段にて、任意の
剤型に製剤化することができるが、先に述べたように容
易に脂肪乳剤とすることができ、かかる製剤とすること
が好ましい。脂肪乳剤は従来公知の手段にてｍ製すれば
よく、植物油（たとえば大豆油、綿夫油、ゴマ油、サフ
ラワー７出、コーン油）にて乳化されたものが好ましい
。本発明ＰＧＥ、誘導体を、たとえば脂肪乳剤化して、ヒ
トの血栓治療剤として使用する場合、通帛成人、１回１
−１００μ？、好ましくは５〜ｌＯμ２を静脈投与する
。実施例１０．１規定水酸化ナトリウム（０，６ゴ、０−０６ＦＦ
！ｍｏｌ）を氷冷しておき、そこにデトラグチルアンモ
ニウム硫酸水累塩（ＩＯ，２ｍｆ、　０．０３Ｆ７２ｍ
ｏｌ　　）を古註え、次にプロスタグランジンＥ＋（１
０ａ＋ｙ、０．０２８ｍｍｏｌ）を加えて、完全に溶解
させた。この溶液に塩化メチレン１ｒｎｔを加え、よく
振りた後、塩化メチレン層を分は取り、ざらに水層に０
．５ｍｌの塩化メチレンを加え抽出を行った。抽出物に
無水硫酸ナトリウムを加え、３０分間乾燥した。寛珠剤を分収した後、ヨード酢酸グチル（１２り）を加
え、室温で８時開反応させた。反応終了後、水（１ｍｇ
）を加え、よく振ってから有機層を分取し、無水硫酸ナ
トリウムを加えて乾燥した。ろ別して溶媒を除去（ロー
タリーエバボレークー、室温）シて、粗生成物を得た。これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（シリカ
ケル２？）で精製して無色油状物としてブトキシ力ルポ
ニルメチルブロスタグランジンＥ、エステルＮｔ合物８
）７ｔＩｋｇを得た。なお、溶離液は、ヘキサン、酢酸
エチル（１：９）を用いた。赤外吸収（液膜法）：　８４００．２９５０．２８５０
．１７５５．１７８５．１７１０．１４５０．１２４０、ｌ　１８０゜９７５　ｃｍ−＋実施例２−ＩＯ実施例１と同様にして、次の化合物を得た。０（ヘキシロキシカルボニルメチル）プロスタグランジ
ンＥ１エステル外　観：無色油状、収　率＝５６係赤外吸収（液膜法）：　８４００．２９５０．２８５０
．１７５０．１７３５．１７１０．１４５０．１２１５．１１８０．９５７ｏｎ−１０（オクチロキシカルボニルメチル）プロスタグランジ
ンＥ】エステル（化合物２）外　観：無色油状、収　率：　４７９ｂ赤外吸収（放映
法）：　３４００．２９５０．２８８０．１７５５．１
７３５．１７１５．１４５０．１２１５．１１７５．９５５ｍ二１０（デシロキシカルボニルメチルノグロスタグランジ７
Ｅ　エステル外　観二淡黄色油状、収　率：４３％赤外吸収（液膜法〕：３４００，２９５０，２８５０゜
１７５５．１７３０．１７１０．１４５０Ｘｉ２ｚｏ１
１１８０．９５７Ｉ０１ｎ” ０（アセトキシメチル）プロスタグランジンＥ１エステ
ル外　観：無色油状、収　率：６３％祢外吸収（液膜法）：３４００，２９５０，２８３０゜
１７５０．１７１５．１４５０．１２２０．１１７５．
９５５ｃｒｒＬ　’ ０（ビバロイロキシメチル〕プロスタグランジンＥエエ
ステル（化合＊　１　、）外　観：淡黄色油状、収　率：５ｏ％加外吸収（液膜法）：３４００，２９５０Ｘ２８３０゜
１７３５．１７１０．１４５０，１２１５．１１７５、
赤外吸収（′ｇ、膜法）：３４００．２９５０，２８３
０゜１７６０．１７１５．１４５０゜１２１５．１１７０．９５５ｃｍ１ｏ（ｌ−アセトキシエチル）プロスタグランジンＥ１．
エステル外　観：無色細状、収　率：５５％赤外吸収（液膜法）：　８４００．２９５ｏ、２８３ｏ
、１７５０．１７１０，１４５０．１２２０．１１７０．９５．５ｃｍ−１０（１−ヘキテ
ノイロキシエチル）プロスタグランジンＥ１エステル外　観：淡黄色油状、収　率：４８％赤外吸収（ｉ膜性）：　３４００．２９５０．２８３０
．１７５０．１７１０，１４５０゜１２１５．１１６５．９６０ｃｔｎ−１０（１−デカノ
イロキシエチル）プロスタグランジンＥ１エステル外　観：淡黄色油状、収　率；４０％赤外吸収（液膜法）：　８４００．２９５０．２８８０
１１７５５．１７１５．１４５０．１２１５．１１６５．９６　ＱｃＷｌ−＋実施例ライスクー系ラットよりクエン酸採血によってＰＲＰ　
（小板リッチ血漿）　（５Ｘ　ｌ　０５／ｍｍ３）　ｋ
ＷｆＡ整し、アブリボメーター中で表１及び２０薬物掴
に示した各化合物と１分間作用さぜ、アデノシフジホス
フェート（最終濃度’５　Ｘ　１０−’Ｍ　）を加え凝
集率を観察し、各化合物のＥＤｓｏを求め、その結果を
表１に示した。また、各化合物のＥＤｓｏ付近の濃度で
インキュベート時間を５分及び２０分に延長し、凝集抑
制率の変化を観察し、その結果を表２に示した。表　　　　２以上の結果から明らかなように、本発明ＰＧＥ。誘導体（Ｉ）はプロスタグランジンＥ１と同等の効果を
有し、しかも脂肪乳剤化が可能であるという効果をも有
するものである。参考例１精製大豆油１００．（ｌに精製卵黄リン脂質２４．０？
、ビバロイロキシメチル）゛ロスクグランジンＥ１エス
テルｉｏｑ、オフイン阪ナトリウム０．５２およびホス
ファチジン酸０．５？に加え、４０〜７５℃に加温溶解
せしめる。これに１０００−の蒸留水を加え、マントン
−ガラリン型ホモジナイザーを用いて、１段目１００Ｋ
ｇ／ｄ、合計圧４５０　Ｋｑ／肩の加圧下で１０回通過
させ乳化する。次いで、この乳化液に５．０２のグリで
リンを加え、２０〜４０℃の注射用蒸留水４００ｒｎｌ
を加えホモミキサーで粗乳化する。これを再びマント／
−ガラリン型ホモジナイザーを用い、１段目１２０Ｋｇ
１ｔｒｉ、合計圧５００Ｋｇ／ｉの加圧下で１０１」通
過させ乳化する。これにより均質化された極めてａｍな
上記グロスタフランジン誘導体を含有する脂肪乳剤が得
られた。この乳剤の平均粒子径は０，２〜０．４μであ
り１μ以上の粒子を含有しなかった。手続補正書（自発ン１．事件の表示昭和５８年　特許　願第０８２２６６号２　発明の名称
　プロスタグランジンＥ１誘導体３　補正をする者事件２の関係　特許出願人住　　所氏　名（名称）株式会社　ミ　トリ十字（１）明細書、
第２頁第１行の「対画」勿「代謝Ｊに訂正丁＠０（２）同書、第３頁第５行の「出来さ」ｔ「でき」に訂
正丁々０（３）同書、第４頁下から１３行の「高い」γ「低い」
に訂正Ｔ　６　。（４）同書、第１２頁第３行のＩＰＲＰ（Ｊの次に「血
」を力口人了心０

Claims

【特許請求の範囲】一般式は低級アルキル基を、Ｘは式で表わされる基を示す。）でｘｂされるプロスタグランジンＥ１誘辱俸。