JPS59193832A - 腸溶性製剤の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は腸溶性製剤の製法に関するものであり、更に詳
しくはカルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ’
）を用いた腸溶性製剤の改善に関するものである。

ＣＭＥＣは腸溶性被膜剤として繁用されている。

しかしこの被膜の崩壊はｐＨ約６．８においてであり、
しかも崩壊には長時間を要し腸溶性被膜剤として満足で
きるものではない。我々は後述の理田から腸溶性被膜と
しての好ましい崩壊ド１は６、（）であると判断したが
、後述のように腸溶性被膜剤として種々の利点を有する
ＣＭＥＣｉ−ｊ：ｐ）１６．０では分散もしくは崩壊し
ない。本発明はＣＭＥＣを腸溶性被膜剤として使用し、
ｐＨ６，ｏにおいてすみやかに溶解、分散、崩壊する性
質を有する腸溶性製剤を得ることを目的とするものであ
る。

本発明はコーテイング液媒体の種類、有無にかかわらず
適用することが出来るが、経済性、安全性、環境保全の
面で特に優利である水溶媒を用いて実施し得る点で実用
的に極めて有用なものである。従って以下の本発明に関
する説明は実用土壌も価値が高くかつ技術的に難度の高
い水溶媒を用いて実施する場合を中心として記述する。

本発明のような腸溶性製剤（皮膜）の崩壊性の改良は現
時点までほとんどなされていない点でユニークであｐｌ
また従来の腸溶性製剤のバイオアベイラビリティ−の低
さや不確実性を改善し得る点で極めて重要なものである
。

従来の腸溶性製剤のバイオアベイラビリティ−（量およ
び速度）は個体間或いは同一個体での投与毎の変動が、
経口的に服用される通常の製剤に比較して大きく且つ不
確来であシ、平均的バイオアベイラビリティ−も低いこ
とが知られている。これは、個体間或いは同一個体での
消化管内Ｐ［１の変動とも相俟って、従来の腸溶性製剤
の消化１内、特に小腸内での溶解、分散、崩壊の不確実
性、すなわち腸溶性皮膜の速やかで確実な溶解、分散、
崩壊が得られなかったことによるものである。

吸収部位が小腸上に限定される薬物を単一の腸溶性投与
剤形、例えば１錠の腸溶性錠剤として服用した場合、た
またま小腸上部で崩壊しない場合にはそのバイオアベイ
ラビリティ−はＯチであシ、全く利用されないことにな
ってしまう。このような危険性を回避するために複数の
小型投方剤形、例えは多数の腸溶性顆粒を通常のカプセ
ルに充填した製剤を投与する方法等が行なわれるが、こ
れは単に単−投与剤形を多数回投与した時の平均的バイ
オアベイラビリティ＝（量）を１回の投与毎に部分的に
確保するだけの効果を有するものであって、本質的なバ
イオアベイラビリティ−の改善にはつながらないもので
ある。

人の消化管肉声については以下のような記述がある。

〔胃のＰＨ〕

食後の胃内ＰＨは通常人では１．６７であり、全ての酸
が蛋白と結合した時でさえ３．０である（　Ｈｏｗｅｌ
ｌ　＋　Ｗ、　Ｈ，、”　Ａ　Ｔｅｘｔｂｏｏｋ　ｏｆ
　Ｐｈｙａｉｏｌｏｇｙ”。

１３　ｔｈ　ｅｄ、　ｒ　５ａｎｎｄｅｒｓ＋　Ｐｈ１
ｌａｄｅｌｐｈｉａ＋　１９３８　＋　Ｐ−８２＋８５
８）。

胃疾患や悪性貧血の病歴をもたない患者１４７人の冑内
内について調べた結果、蛋白食を取った後ではｐＨ１，
５〜２．５のものが６５％、ｐＨ１，５〜３．５のもの
が８６チであった（　Ｌｅｖｉｎ＋　Ｅ、＋　ｅｔａｌ
＋Ｊ、　Ｌａｂ、　Ｃ１１ｎ、　Ｍｅｄ−＋　３８　＋
　８２８（１９５１）　ｒ　（Ｂｅｒｎｇｔｅｉｎ＋Ｒ
，Ｅ−、１ｂｉｄ、、　４０，７０７（１９５２））。

人の胃内のＶＩハ通常１〜３，５であシ、大部分−１１
〜２．５の範囲にある（　Ｗａｇｎｅｒ＋　Ｊ−Ｇ、　
＋”　Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ　ａｎｄ　Ｒ
ｅ１ｅｖａｎｔ　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ’
＋１　ｓｔ　ｅｄ−＋　Ｈａｍｉｌｔｏｎ　Ｐｒｅｓｓ
、　ｌ１ｌｉｎｏｉｓ、　１９７１　＋　Ｐ、　３　）
。

食後の胃内の声については、胃内のＰＨを介してフィー
ドバック機構が働き、胃内戸が１．８〜２．０以下でｔ
よガストリンの血中放出は停止し、ｐＨ３，０以上で最
高になる（吉利和他、゛鈎気の生化学第］３巻１３消化
器″′、中山舅店、東京。

１９７６、Ｐ、３）。

患者８３名（男６４１女１９．正常省１７゜慢性胃炎４
３．胃潰瘍３９．十二指腸潰瘍１（）。

胃１ｉ’１４　）易５）の空腹時の胃内Ｉ）１１を、、
１１？曲定用アンチモン電極カプセルで測定した結果、
胃内ＰＨは全て０２〜２．５の範囲Ｖこあった（用井Ｐ
ａＭ　、　”　？！七の形態と機能″、医学書院、東京
、　１９７５．Ｐ、８３）。

〔小腸のｐＨ） 小腸のｐｉは通常５〜７でちゃ、消化管にそって上昇し
、小腸下部では２日７〜８に達し得る（＼Ｖａｇｎａｒ
、　Ｊ、　Ｇ、、　”　Ｂｉｏｐｂａｒｍａｃｅｕｔｉ
ｃｓ　ａｎｄ　ＲｅｌｅｖａｎｔＰｈａｒｍａｃｏｋｉ
ｎｅｔｉｃｒ＋”ｒ　１　ａｔ　ｅｄ、　、　Ｈａｍｉ
　１ｔｏｎ　Ｐｒｅｓｓ＋１１１ｉｎｏｉｓ＋　１９７
１　、　Ｐ、　３　）。

十二指腸内ｐｒｌは空腹時約６．５でめ９、食後では約
３．５となる（吉利和他、゛柄気の生化孕第１３巻Ｂ消
化器″、中山書店１束別、１９７６゜Ｐ、８）。

以上の記述よシ腸溶性製剤についての溶解、分散、崩壊
特性としては、ｐＨ３，０ないし４．０以下での溶解、
分散、崩壊に対する抵抗性が太き（ＰＨ４，０よりわず
かに高い比較的低い−で溶解、分散、崩壊すべきものと
も考えられるが、一方で胃内での薬物放出が極めて好ま
しくない場合や低酸症の人の場合をも考鳳に入れると、
速やかに溶解、分散、崩壊すべきｐｉ（とじてはむしろ
もう少し高いｐＨを基準とすべきであろう。各国の薬局
方の人工腸液のＰＨは７０前後であるが、上記の文献値
および考察に基づいて少く共−６，０において腸溶性製
剤は速やかに崩壊すべきものと考えられる。

コーテイング液媒体として水を使用して、腸溶性皮膜を
製剤に施すときの腸溶性高分子としてカルボキシメチル
エチルセルローズ（ＣＭＥＣ）は加水分解安定性および
コーテイング液の腸溶性高分子懸濁粒子の凝集に対する
安定性′の点で最も望ましいものの１つである。すなわ
ち腸溶性高分子として使われる高分子のうち、ヒドロキ
シゾロビルメチルセルローズフタレート（以下ＨＰＭＣ
Ｐ　）やセルローズアセテート７タレートのように分子
内にエステル結合を含むものはコーテイング液および最
終製品である腸溶性製剤の形で保存する時に加水分解が
生じるのに対して、ＣＭＥＣの場合分子内にエステル結
合を有せず加水分解に対して極めて安定である。またコ
ーテイング液中に分散している腸溶性高分子粒子の凝集
については、水に懸濁したＨＰＭＣＰやオイドラギッド
Ｌ３０Ｄの場合、液温を２０℃以上にあげたり激しい攪
拌やギアポンプにおけるような高剪断速度下では不可逆
的凝集が生じ実用的に実施困難であるが、あるいは極め
てやっかいな制限のもとにおいてのみコーティングを実
施し得るのに対して、ＣＭＦＣの場合にはコーテイング
液を３０℃より高い温度に保存したシ高剪断速度にさら
しても凝集することなく取扱い上およびコーティング実
施上極めて有利である。

このように水溶媒コーティングに最適であるＣＭＥＣを
使用した腸溶性製剤の溶解、分散、崩壊特性を検討した
結果、ＣＭＥＣのｐＨ６，０における溶解、分散、崩壊
性は極めて悪いことが判明した。この点を改善すべく研
究した結果、ＣＭＦＣが部分的に中和されたものを腸溶
性被膜として用いることによ、！ｌ）、ｐＩ″１６．０
における溶解、分散、崩壊性が著しく改善されることが
判明した。

更に驚くべきことにはＣＭＥＣを部分的に中和して用い
ることにより、ＰＨ３，０〜４．０以下での崩壊抵抗性
を大きく損うことな（ｐＨ６，０の崩壊性のみが著しく
改善し得ること、すなわち崩壊促進のｐｌ（選択性が得
られることが判明した。後に実施例で示すように中和率
が高くなるとこの選択性は失なわれるので、これはＣＭ
ＥＣの１部を中和したときにおける特異な効果と云うこ
とができる。ＣＭＥＣの部分中和の方法としては、水溶
媒コーテイング液に懸濁されているＣＭＥＣの１部を中
和し得る量の塩基性物質を添加するか、或いはＣＭＥＣ
と塩基性物質との塩を遊離型ＣＭＥＣと混合して使用す
ればよい。

添加し得る塩基性物質としてはアルカリ金属或いはアル
カリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、有機アミン、
トリエタノールアミン、塩基性アミノ酸、或いはポリヵ
チオニックポリマー、例えばＩＪ？リビニルアセタール
ジエチルアミンアセテート、ベンジルアミノメチルセル
ロース、ノエチルアミノメチルセルロー７、ピーミリノ
ルエチルヒドロキシエチルセルロース、ベンジルアミノ
エチルヒドロキシエチルセルロース、セルロースアセテ
ートジエチルアミンアセテート、セルロースアセテート
ノブチルアミノヒドロキシゾロビルエーテル、ドデシル
アミノ−Ｎ−ラクトシト、ビニルソエチルアミンービニ
ルアセテート共重合体、ビニルベンジルアミン−ビニル
アセテート共重合体、ポリビニルノエチルアミノアセト
アセタールビニルビペリノルアセトアセクールービニル
アセテート共重合体、ポリジメチルアミノエチルメタク
リレート、ジメチルアミノエチルメタクリレート−メチ
ルメタクリレート共重合体、ポリジエチルアミノメチル
スチレンなどが好適に使用し得る。

またＣＭＥＣの塩としては前述の塩基性物質との塩、或
いはポリカチオニックポリマーとのコンプレックスが使
用出来、これらを混合して使用することも出来る。塩基
性物質あるいはＣＭＥＣとの塩の使用量は多すぎるとｐ
Ｈ４，０以下での比較的短時間内の崩壊、分散、溶解の
危険性が高くなるので適用の量に抑えられねばならない
が、この量は用いられる物質によって異なる。

しかし、通常は使用されるＣＭＥ　Ｃの０．５％以上１
５％以下の中和相当量が好適である。

またコーテイング液には必要に応じて可塑剤等を使用し
てもよい。

本発明は錠剤、カプセル剤、ビル、顆粒、粉゛末等コー
ディングされるべきものの形態を問わず、またコーティ
ング方法としては散布法、スプレー法、塗布法、浸漬法
等いずれの方法においても適用され得る。本発明の適用
前にあらかシメ他のコーティング剤等でコーティングに
行うことあるいは本発明の適用後に艶出しを行なったシ
糖衣がけや他の被覆剤にょるコーティングを行うことは
任意である。

本発明で使用する腸溶性コーテイング液に可塑剤、皮膜
形成物質、皮膜形成補助剤、高分子粒子、可塑剤の懸濁
化剤としての高分子、界面活性剤、着色沖」、酸化テク
ノ、タルクあるいは価酸バリウム等のような充填剤、抗
酸化剤等を皮膜８コに含有させて、部分的改善をはかる
ことは当該業者にとって容易になし得ることであり、こ
れらは全て本発明の範囲に包含されるものと理解される
べきである。

以下に本発明の実施例を示すが、本発明はこれによって
限定されるものではない。

実施例１および２ 未包級錠 化合物Ｍ−４カル４（ン峻す）　ＩＪウム塩（高脂血症
治療剤、特開昭５７−２２４０参照）　１１）部（以下
、部は全て重量部を示す）と乳糖１０７．７５音＋１　
ト１戊に換度のヒドロキシプロピルセルローズ３０都を
乳鉢で混合した俵、この混合物に５％の低粘度堡のヒド
ロキシプロピルセルローズ水溶液３０部と適量の水を加
えてニーダ−で練合した。練合物を１０．、角の穴のあ
いたスクリーンを装着したトーネードミル（米国ストー
クス社製）で製順した後、通気乾燥機で６０℃、１時間
乾燥し、この乾燥物をφ＝＝　１　ｍｍの穴のあいたス
クリーンを装着したトーネー”ドミルで整粒した。得ら
れた顆粒１４９．２５部とステアリン酸マグネシウム０
．７５部とをＶ型ミキサーで混合し、この混合物を打錠
して、径７　ｍｍ中凸型の面を有する１錠１５０ｍｇの
錠剤を作製した。この錠剤を日周崩壊試験器を用いて、
日周（第１０改正）に従って、ディスクを用いずに崩壊
時間を求めた結果、水、第１液、第２液のいずれの試験
液の場合にも約５分であった。

ＣＭＥＣ４５０Ｐを水１１，５５０ＰＫ懸濁した液に０
、５　Ｎ−ＮａＯＨ水溶ｉ１，５０部ｇ−を加えてＣＭ
ＥＣを溶解した後、この＃を１５０メツシユの篩を通し
て、不溶分、ゴミ等を除去した。この溶液に、高剪断速
度下で室温下に０．５Ｎ−ＨＣｔ水溶液１，５００　ｙ
を加えて、その後８（）℃まで加温し、１０分間８０℃
で攪拌した。これを室温近くまで冷却し、得られたＣＭ
ＥＣ微細品微細子、枦取した後、通気乾燥機で６０℃、
１時間乾燥した。得られたＣＭＥＣ微細品微細子径は、
光学顕微鏡および走査型電子顕微鏡で調べた結果、約１
〜２μｍであった。

対照例１ ＣＭＥＣ微細品１０部、グリセリンのモノカプリル酸お
よびシカプリル酸エステルの混合物３部、ポリソルベー
ト８０・（］、５部を水８６５部に溶解・懸濁した。

実施例Ｉ ＣＭＥＣ微細晶１０部、グリセリンのモノおよびツカプ
リル酸エステルの混合物３部、ポリソルベート８０・０
．５部の他に、ＣＭＥＣ１０部のうちの２５％に当るＣ
ＭＥＣ’、ｌ：中和し得る量のＮａＯＨおよび全体が１
００部となるような量の水とからなるコーテイング液 実施例２ コーテイング液組成物は実施例１と同じであゃ、またＮ
ａＯＨおよび水を除いた他の成分の組成比も実施例１と
同じであるが、Ｎａ０ＨＯ量が使用ＣＭＥＣの５チを中
和し得る量であり、それに伴って水の量が減少している
コーテイング液参考例１ コーテイング液組成物は笑施例工と同じであし、またＮ
　ａＯＨおよび水を除いた他の成分の組成比も実施例１
と同じであるがＮａＯＨの量が使用ＣＭＥＣの２５％を
中和し得る量であり、それに伴って水の量が減少してい
るコーテイング液参考例２ コーテイング液組成物は実施例１と同じであり、またＮ
ａＯＨおよび水を除いた他の成分の組成比も実施例１と
同じであるがＮ　ａＯＨの量が使用ＣＭＥＣの５０％を
中和し得る量であシ、それに伴って水の量が減少してい
るコーテイング液コーティング 本錠剤中の主薬剤は酸性物質との接触によつて分フ脩、
するので、ボリアニオニックポリマーとの接触を防止す
るために５％ヒドロキシプロピルメチルセルローズ−エ
タノールメチレンクロライド等量溶ｇを微量下掛けした
後、上記例のコーテイング液によるコーティングを実施
した。

径が約２５ｃＩｒＬの実験用小型六角・９ンに未包被錠
３０ｏｚを装入し、２流体スグレーガンを用いて、スプ
レー圧１〜２　ｋｇ／ｃｍ２でスプレー→乾燥セスプレ
ーのサイクル方式でコーティングを行なった。乾燥用大
凧温度は約６５℃であり、コーテイング量は１錠当りの
実質固形分増加量考察 参考例１，２に示すように、中和率が高すぎるとｉ＝Ｈ
１，２或いは３．０のような低ＰＨ下でも錠剤の崩壊が
認められ、腸溶性製剤として好ましくないことがわかる
。本錠剤に含有されている主薬剤＆、Ｊ：　ｐＨ２，５
以下で速やかに分解の生じるものであるが、男施例２の
第１液２時間振盪後の錠剤を高速液体クロマトグラフィ
ーで定量した結果、１００．９％の残存率を有しておシ
、本発明の方法による腸溶性コーティングでは試験液の
浸透あるいは薬剤の放出による分解、消失の起らないこ
とがわかる。また、ＰＨ４，０での崩壊時間を見ると、
実施例１，２では対照例１よυもむしろ長くなっている
のに対してｐ）（５，Ｏでの崩壊時間は対照例１の崩壊
時間を１．０とすると、実施例１．２の崩壊時間はそれ
ぞれ０．７５　、０．６４でちゃ極めて改善されている
ことがわかる。また、崩壊ｐ）ｌの選択性の指標として
［ｐｉ４４．　Ｏの崩壊時間：］　／　［ｐＨ６，０の
崩壊時間〕の比を取ると、対照例１、実施例１，２はそ
れぞれ１．４５　、２．４　（１。

２．６４であり、本発明の方法によって、ＣＭＦＪＣの
ｐＨ６，０での崩壊性が改善されたのみならず、ｐＨ６
，０よｐ低い−における崩壊抵抗性も向上したことが明
らかである。

実施例３〜７ 対照例２ 対照例１と同じコーティングｉを使用した。

実施例３ 実施例２と全く同一のコーテイング液 実施例４ コーテイング液組成物は実施例１と同じであし、またＮ
　ａＯＨおよび水を除いた他の成分の組成比も実施例１
と同じであるが、ＮａＯＨの量が使用ＣＭＥＣの１０チ
を中和し得る量であり、それに伴って水の量が減少して
いるコーテイング液実施例５ ＣＭＥＣ微細品ｌＯ部、グリセリンのモノおよびシカプ
リル酸エステルの混合物３部、ポリソルベート８０・０
．５部、トリエタノールアミン０．２５部を水８６．２
５部に溶解、懸濁したコーテイング液 実施例６ ＣＭＥＣ微細晶１０部、グリセリンのモノおよびシカプ
リル酸エステルの混合物３部、ポリノルベート８０・０
．５部、Ｌ−リジン０．２４部を水８６．２６部に溶解
、懸濁したコーテイング液実施例７ ＣＭＥＣ微細品微細色１部ビニルアセタールジエチルア
ミンアセテート１部を水３０部に、必要なら冷却して溶
解した液と、ＣＭＥＣ微細品９部、グリセリンのモノお
よびシカゾリル酸エステルの混合物３部、ポリソルベー
）８０・０．５部を水５５．５部に溶解、懸濁した液と
を混合して作製したコーテイング液 各コーテイング液をシャーレに注入し、４０℃で２４時
間、乾燥して膜厚１００μｍのキャスティングフィルム
を作成した。

キャスティングフィルムの試験 １０−ビーカーに試験液５ｄを取り、ここに約１４５ダ
のガラスピーズ５個と、１ｃＩｒＬ×ＩＣＩｒＬ（厚さ
１００μｍ）のキャスティングフィルム試験片を入れ、
３７℃、８０　ｓｐｍの振盪条件下でフィルム試験片の
溶解・分散・崩壊状況を観察した。

試験結果 表２　キャスティングフィルムの溶解・分散・崩壊時間
〔順〕 ＊１　日周（第１０改正）第１液 ＊２　日周第１液と第２液を混合して調整。日周第１液
で１時間振盪後、試験 考察 表２よＪ、ＣＭＥＣに対するトリエタノールアミン、Ｌ
−リジン、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテ
ートの添加効果が明らかである。

特許出願人三共株式会社 代理人　弁理士　樫　出　庄　治 手続補正書（自発） 昭和５９年４り／３日 特許庁長官　若　杉　相　夫　殿 １、事件の表示 昭和５８年特許願第６８０３８　　号 ２、発明の名称 腸溶性製剤の製法 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　　　（１８５’）三共株式会社 代表者　取締役社長　　河村喜典 ４、代理人 居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内 ５、補正により増加する発明の数　　なし１、　明細曹
第３頁７行の 「小腸上」を「小腸上部」と酋」止する。

２、　同第４頁７行の 「５ａｎｕｄｅｒｓ　Ｊ　ｆ　Ｊｓａｕｎｄｅｒｓ　Ｊ
と削正する。

３　同第７貞１３行の 「実施困難であるが、」葡「実施困難であるか、」と占
」圧する。

以上

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ０５〜１５％量が中和されたカルボキシメチルエチルセ
   ルロースを用いてコーティングすることを特徴とする腸
   溶性製剤の製法。