JP3122478B2 - 下部消化管放出型経口製剤 - Google Patents
下部消化管放出型経口製剤Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬理作用を有する主薬
を、経口投与された後下部消化管で放出させる為の下部
消化管放出型経口製剤に関するものである。
を、経口投与された後下部消化管で放出させる為の下部
消化管放出型経口製剤に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】キチンは、かに，エビ，オキアミ等の甲
殻類や昆虫類の外骨格の構成成分として含まれ、自然界
に広く存在する天然の塩基性多糖である。Ｎ−アセモル
−Ｄグルコサミンが直鎖に結合したキチン、およびキチ
ンの脱アセチル化によって得られるキトサンは、長い間
未利用生物資源として放置されてきた。ところが近年毒
性のないことやその物理化学的特性に注目され、キチン
やキトサンを有効利用する研究が活発に進められてお
り、凝集剤，イオン交換体，酵素固定化剤，頭髪化粧品
原料，医用材料，食品添加物，土壌改良剤等の幅広い分
野での利用が期待されている。特にキトサンは希塩酸や
有機酸水溶液等にも容易に溶解すること、および分子鎖
を構成するグルコサミン残基が遊離の一級アミン基（-N
H2) を有する高分子電解質である等の利点を有すること
から有望視されている。
殻類や昆虫類の外骨格の構成成分として含まれ、自然界
に広く存在する天然の塩基性多糖である。Ｎ−アセモル
−Ｄグルコサミンが直鎖に結合したキチン、およびキチ
ンの脱アセチル化によって得られるキトサンは、長い間
未利用生物資源として放置されてきた。ところが近年毒
性のないことやその物理化学的特性に注目され、キチン
やキトサンを有効利用する研究が活発に進められてお
り、凝集剤，イオン交換体，酵素固定化剤，頭髪化粧品
原料，医用材料，食品添加物，土壌改良剤等の幅広い分
野での利用が期待されている。特にキトサンは希塩酸や
有機酸水溶液等にも容易に溶解すること、および分子鎖
を構成するグルコサミン残基が遊離の一級アミン基（-N
H2) を有する高分子電解質である等の利点を有すること
から有望視されている。
【０００３】一方医薬品の分野においては、経口投与さ
れた後薬剤の胃や小腸上部での放出を抑制し、小腸下部
若しくは大腸等の下部消化管に薬剤を到達させる製剤技
術が検討されている。
れた後薬剤の胃や小腸上部での放出を抑制し、小腸下部
若しくは大腸等の下部消化管に薬剤を到達させる製剤技
術が検討されている。
【０００４】インスリンやカルシトニンなどの生理活性
ポリペプチドホルモンは、胃液やペプシンおよびトリブ
シン等の腸内プロテアーゼにより容易に分解される水溶
性の高分子化合物であるので、上記プロテアーゼによる
分解を受けることなく下部消化管で吸収させる為にも下
部消化管放出型経口製剤の開発には意義がある。また潰
瘍性大腸炎やクローン病等の下部消化管疾患に有効な薬
剤を、副作用を発生させることなく疾患部分に直接的に
投与するという観点からも意義がある。
ポリペプチドホルモンは、胃液やペプシンおよびトリブ
シン等の腸内プロテアーゼにより容易に分解される水溶
性の高分子化合物であるので、上記プロテアーゼによる
分解を受けることなく下部消化管で吸収させる為にも下
部消化管放出型経口製剤の開発には意義がある。また潰
瘍性大腸炎やクローン病等の下部消化管疾患に有効な薬
剤を、副作用を発生させることなく疾患部分に直接的に
投与するという観点からも意義がある。
【０００５】尚上記各種薬剤は、注腸投与の形態の製剤
を開発されているが、操作が煩雑であるという実用上の
不便があるばかりか患者への負担が多いという欠点があ
る。こうしたことから、できるだけ経口投与の形態であ
ることが望まれている。
を開発されているが、操作が煩雑であるという実用上の
不便があるばかりか患者への負担が多いという欠点があ
る。こうしたことから、できるだけ経口投与の形態であ
ることが望まれている。
【０００６】従来の下部消化管放出型経口製剤は、高ｐ
Ｈ領域で溶解する高分子化合物によって製剤表面をフィ
ルムコーティングし、その厚みによって吸収部位を調節
するのが一般的である。しかしながら消化管内のｐＨ値
は個体差があり、上記の様なｐＨ依存型の製剤では、製
剤の崩壊する部位が個体によってばらつきを生じ易いと
いう問題がある。例えば小腸上部で製剤が崩壊して薬剤
が放出されると、薬剤によっては（前述したポリペプチ
ド等）分解され、その薬効が達成されない。また大腸に
おけるｐＨ値が腸内細菌による代謝等に原因して低下し
ている場合には、製剤に施されたコーティング膜が溶解
せず、製剤からの薬剤放出が行われず、薬理作用を示さ
ないでそのまま排泄させるということもある。下部消化
管放出型経口製剤の表面コーティング剤として、大腸内
の細菌によって分解される高分子膜を使用し、大腸内で
製剤の崩壊を行なわせる技術も提案されているが、この
様な製剤によっても大腸内細菌の個人差によって崩壊時
間にばらつきを生じたり、高分子膜の分解に時間がかか
るという問題があった。
Ｈ領域で溶解する高分子化合物によって製剤表面をフィ
ルムコーティングし、その厚みによって吸収部位を調節
するのが一般的である。しかしながら消化管内のｐＨ値
は個体差があり、上記の様なｐＨ依存型の製剤では、製
剤の崩壊する部位が個体によってばらつきを生じ易いと
いう問題がある。例えば小腸上部で製剤が崩壊して薬剤
が放出されると、薬剤によっては（前述したポリペプチ
ド等）分解され、その薬効が達成されない。また大腸に
おけるｐＨ値が腸内細菌による代謝等に原因して低下し
ている場合には、製剤に施されたコーティング膜が溶解
せず、製剤からの薬剤放出が行われず、薬理作用を示さ
ないでそのまま排泄させるということもある。下部消化
管放出型経口製剤の表面コーティング剤として、大腸内
の細菌によって分解される高分子膜を使用し、大腸内で
製剤の崩壊を行なわせる技術も提案されているが、この
様な製剤によっても大腸内細菌の個人差によって崩壊時
間にばらつきを生じたり、高分子膜の分解に時間がかか
るという問題があった。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明はこうした状況
のもとになされたものであって、その目的は、キトサン
を有効に利用し、最適な形態の下部消化管放出型経口製
剤を提供することにある。
のもとになされたものであって、その目的は、キトサン
を有効に利用し、最適な形態の下部消化管放出型経口製
剤を提供することにある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成しえた本
発明とは、主薬を下部消化管で放出させる為の下部消化
管放出型経口製剤であって、キトサンを主体とする基剤
からなる硬カプセルに、溶液状態でキトサンを溶解する
固体有機酸、および前記主薬を含有する固型製剤を充填
すると共に、前記硬カプセルの表面に腸溶性被膜を形成
した点に要旨を有するものである。上記構成において、
硬カプセルの厚みやキトサンの物理化学的性質によっ
て、カプセルに対する水分の浸透性を調節し、薬剤（主
薬）の放出部位をｐＨに依存することなく調節すること
ができるのであるが、カプセル基剤に滑沢剤を含有させ
ることも有効であり、該基剤中のキトサンと滑沢剤の比
率を調節することによっても放出部位の制御が可能であ
る。
発明とは、主薬を下部消化管で放出させる為の下部消化
管放出型経口製剤であって、キトサンを主体とする基剤
からなる硬カプセルに、溶液状態でキトサンを溶解する
固体有機酸、および前記主薬を含有する固型製剤を充填
すると共に、前記硬カプセルの表面に腸溶性被膜を形成
した点に要旨を有するものである。上記構成において、
硬カプセルの厚みやキトサンの物理化学的性質によっ
て、カプセルに対する水分の浸透性を調節し、薬剤（主
薬）の放出部位をｐＨに依存することなく調節すること
ができるのであるが、カプセル基剤に滑沢剤を含有させ
ることも有効であり、該基剤中のキトサンと滑沢剤の比
率を調節することによっても放出部位の制御が可能であ
る。
【０００９】
【作用】本発明者らは、毒性のないキトサンを下部消化
管放出型経口製剤の素材として有効に利用するという観
点に立脚し、最適な形態の製剤について様々な角度から
検討した。その結果、キトサンを主体とする基剤からな
る硬カプセルに、溶液状態でキトサンを溶解する固体有
機酸、および主薬を含有する固型製剤を充填し、且つ前
記硬カプセルの表面に腸溶性被膜を形成する様な構成を
採用すれば上記目的が見事に達成されることを見出し、
本発明を完成した。
管放出型経口製剤の素材として有効に利用するという観
点に立脚し、最適な形態の製剤について様々な角度から
検討した。その結果、キトサンを主体とする基剤からな
る硬カプセルに、溶液状態でキトサンを溶解する固体有
機酸、および主薬を含有する固型製剤を充填し、且つ前
記硬カプセルの表面に腸溶性被膜を形成する様な構成を
採用すれば上記目的が見事に達成されることを見出し、
本発明を完成した。
【００１０】本発明に係る製剤の主薬放出機構は、次の
通りである。経口投与された本発明の製剤は、まず最外
層の腸溶性被膜によって胃内で崩壊されるのが防止され
つつ胃から小腸上部に至る。小腸上部において腸溶性被
膜が溶解した後、キトサンを主体とする硬カプセルに水
分が徐々に浸透していき、浸透した水分によってカプセ
ル内の固体の有機酸が溶解して水溶液となる。有機酸の
水溶液は、硬カプセルの組成物であるキトサンを溶解し
て硬カプセルを徐々に崩壊させ、カプセル内部の主薬が
放出する。この様にしてｐＨに依存することなく、硬カ
プセルへの水分の浸透を利用した構成を採用することに
よって、従来技術で述べた様な不都合は生じない。
通りである。経口投与された本発明の製剤は、まず最外
層の腸溶性被膜によって胃内で崩壊されるのが防止され
つつ胃から小腸上部に至る。小腸上部において腸溶性被
膜が溶解した後、キトサンを主体とする硬カプセルに水
分が徐々に浸透していき、浸透した水分によってカプセ
ル内の固体の有機酸が溶解して水溶液となる。有機酸の
水溶液は、硬カプセルの組成物であるキトサンを溶解し
て硬カプセルを徐々に崩壊させ、カプセル内部の主薬が
放出する。この様にしてｐＨに依存することなく、硬カ
プセルへの水分の浸透を利用した構成を採用することに
よって、従来技術で述べた様な不都合は生じない。
【００１１】本発明の製剤においては、硬カプセル表面
の腸溶性被膜が溶解除去された後にカプセル内に水分が
浸透する時間は、消化管内のｐＨ値に依存せずキトサン
の物理化学的性質（脱アセチル度や分子量等）やカプセ
ル厚によって調節することができる。また上述した如
く、カプセルの基剤に滑沢剤を含有させることも有効で
あり、キトサンと滑沢剤の配合比率によっても水分のカ
プセルに対する浸透性を調節することができる。これら
のことは、キトサンの物理化学的性質，カプセル厚およ
び滑沢剤の添加量等によって、主薬が放出される下部消
化管部位を適宜制御できることを示すものである。
の腸溶性被膜が溶解除去された後にカプセル内に水分が
浸透する時間は、消化管内のｐＨ値に依存せずキトサン
の物理化学的性質（脱アセチル度や分子量等）やカプセ
ル厚によって調節することができる。また上述した如
く、カプセルの基剤に滑沢剤を含有させることも有効で
あり、キトサンと滑沢剤の配合比率によっても水分のカ
プセルに対する浸透性を調節することができる。これら
のことは、キトサンの物理化学的性質，カプセル厚およ
び滑沢剤の添加量等によって、主薬が放出される下部消
化管部位を適宜制御できることを示すものである。
【００１２】本発明で使用されるキトサンは、希酸溶液
に溶解する、キチンを脱アセチル化したものであり、脱
アセチル化度が６０％以上であれば由来生物，精製法お
よび脱アセチル化法等に何ら限定されない。また硬カプ
セルを製造する際にキトサンを溶解する溶媒としては、
酢酸，乳酸，クエン酸，リンゴ酸，酒石酸等の溶液が挙
げられる。
に溶解する、キチンを脱アセチル化したものであり、脱
アセチル化度が６０％以上であれば由来生物，精製法お
よび脱アセチル化法等に何ら限定されない。また硬カプ
セルを製造する際にキトサンを溶解する溶媒としては、
酢酸，乳酸，クエン酸，リンゴ酸，酒石酸等の溶液が挙
げられる。
【００１３】硬カプセルには必要により、滑沢剤が添加
されるが、この様な滑沢剤としては、タルク，ステアリ
ン酸マグネシウム，ステアリン酸アルミニウム（モノ，
ジ，トリのいずれをも含む），ステアリン酸カルシウム
等が挙げられ、これらの１種以上を用いることができ
る。また滑沢剤を含有させる場合、滑沢剤の比率があま
り多くなり過ぎると、硬カプセルが脆くなって、亀裂等
の発生が起こり好ましくないので、キトサンと滑沢剤の
配合割合の上限を５：９５程度までとすべきである。
されるが、この様な滑沢剤としては、タルク，ステアリ
ン酸マグネシウム，ステアリン酸アルミニウム（モノ，
ジ，トリのいずれをも含む），ステアリン酸カルシウム
等が挙げられ、これらの１種以上を用いることができ
る。また滑沢剤を含有させる場合、滑沢剤の比率があま
り多くなり過ぎると、硬カプセルが脆くなって、亀裂等
の発生が起こり好ましくないので、キトサンと滑沢剤の
配合割合の上限を５：９５程度までとすべきである。
【００１４】硬カプセルの表面には、腸溶性被膜が形成
される。即ち硬カプセルの表面に上記被膜を形成するこ
とによって、硬カプセルの胃内での溶解を防止しつつ胃
を通過させるものである。この様な被膜の素材となる腸
溶性化合物としては、例えばメタクリル酸コポリマー
（オイドラギットＬ，オイドラギットＳ，いずれも商品
名），ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
（ＨＰＭＣＰ），ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ），セルロース
アセテートフタレート（ＣＡＰ），ヒドロキシプロピル
メチルセルロース（ＨＰＭＣ），シェラック等の腸溶性
高分子化合物が挙げられる。上記被膜には、必要によっ
て可塑剤や、前述した様な滑沢剤を含有させることもで
きる。上記可塑剤としては、ヒマシ油，ポリエチレング
リコール，クエン酸ナトリウム，トリアセチン，脂肪酸
グリセリンエステル等が挙げられる。尚本発明の製剤
は、上述した如く硬カプセルの基剤部分の厚み、キトサ
ンの物理化学的性質、滑沢剤添加量等比率等によって、
放出部位を制御することを趣旨とするものであるので、
ｐＨ値によって溶解速度が左右されやすい上記腸溶性被
膜は、できるだけ胃内を通過するのに必要最小限量にと
どめるべきである。
される。即ち硬カプセルの表面に上記被膜を形成するこ
とによって、硬カプセルの胃内での溶解を防止しつつ胃
を通過させるものである。この様な被膜の素材となる腸
溶性化合物としては、例えばメタクリル酸コポリマー
（オイドラギットＬ，オイドラギットＳ，いずれも商品
名），ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
（ＨＰＭＣＰ），ヒドロキシプロピルメチルセルロース
アセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ），セルロース
アセテートフタレート（ＣＡＰ），ヒドロキシプロピル
メチルセルロース（ＨＰＭＣ），シェラック等の腸溶性
高分子化合物が挙げられる。上記被膜には、必要によっ
て可塑剤や、前述した様な滑沢剤を含有させることもで
きる。上記可塑剤としては、ヒマシ油，ポリエチレング
リコール，クエン酸ナトリウム，トリアセチン，脂肪酸
グリセリンエステル等が挙げられる。尚本発明の製剤
は、上述した如く硬カプセルの基剤部分の厚み、キトサ
ンの物理化学的性質、滑沢剤添加量等比率等によって、
放出部位を制御することを趣旨とするものであるので、
ｐＨ値によって溶解速度が左右されやすい上記腸溶性被
膜は、できるだけ胃内を通過するのに必要最小限量にと
どめるべきである。
【００１５】本発明で用いる固体有機酸は、常温で固体
状のものであり、溶液状態でキトサンを溶解するもので
あり、この様な有機酸としてはクエン酸，酒石酸，リン
ゴ酸，こはく酸，アジピン酸，安息香酸等が挙げられ、
これらを１種以上用いればよい。また固体有機酸の配合
量は、硬カプセル内に充填される固型製剤全量に対して
５〜９０％程度が適当であるが、硬カプセル中に含まれ
るキトサンに対して１０％以上とするのが好ましい。
状のものであり、溶液状態でキトサンを溶解するもので
あり、この様な有機酸としてはクエン酸，酒石酸，リン
ゴ酸，こはく酸，アジピン酸，安息香酸等が挙げられ、
これらを１種以上用いればよい。また固体有機酸の配合
量は、硬カプセル内に充填される固型製剤全量に対して
５〜９０％程度が適当であるが、硬カプセル中に含まれ
るキトサンに対して１０％以上とするのが好ましい。
【００１６】本発明で用いる主薬としては特に限定され
るものではなく、下記の様に様々なものがある。この様
な主薬としては、クローン病，潰瘍性大腸炎，結腸癌等
の下部消化管疾患に有効とされる薬剤、例えばサラゾス
ルファピリジン，酢酸コルチゾン，トリアムシノロン，
テガフール，フルオロウラシル等が挙げられる。またイ
ンシュリン，カルミトニン，アンギオテンシン，パソプ
レシン，デスモプレシン，黄体形成ホルモン放出ホルモ
ン（ＬＨＲＨ），ソマトスタチン，グルカゴン，オキシ
トシン，ガストリン，シクロスポリン等の様に、上部消
化管で分解され易く、下部消化管で吸収されて生理活性
を示す各種ポリペプチド、およびこれらの誘導体も本発
明の主薬として有効に用いることができる。
るものではなく、下記の様に様々なものがある。この様
な主薬としては、クローン病，潰瘍性大腸炎，結腸癌等
の下部消化管疾患に有効とされる薬剤、例えばサラゾス
ルファピリジン，酢酸コルチゾン，トリアムシノロン，
テガフール，フルオロウラシル等が挙げられる。またイ
ンシュリン，カルミトニン，アンギオテンシン，パソプ
レシン，デスモプレシン，黄体形成ホルモン放出ホルモ
ン（ＬＨＲＨ），ソマトスタチン，グルカゴン，オキシ
トシン，ガストリン，シクロスポリン等の様に、上部消
化管で分解され易く、下部消化管で吸収されて生理活性
を示す各種ポリペプチド、およびこれらの誘導体も本発
明の主薬として有効に用いることができる。
【００１７】カプセルに充填される主薬の製剤形態とし
ては、顆粒剤，細粒剤，散剤若しくは錠剤等様々なもの
が挙げられるが、いずれにしても前述した固体の有機酸
を含有する固型状のものである。尚主薬を各種製剤に調
製する際、必要により結合剤，賦形剤，崩壊剤、或は上
述した様な滑沢剤を使用することができる。上記結合剤
としては、ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，
ポリビニルピロリドン等が挙げられる。賦形剤として
は、乳糖，コーンスターチ，バレイショデンプン，結晶
セルロース等、経口製剤用として通常用いられているも
のが挙げられる。崩壊剤としては、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム，低置換ヒドロキシプロピルメチル
セルロース等が挙げられる。
ては、顆粒剤，細粒剤，散剤若しくは錠剤等様々なもの
が挙げられるが、いずれにしても前述した固体の有機酸
を含有する固型状のものである。尚主薬を各種製剤に調
製する際、必要により結合剤，賦形剤，崩壊剤、或は上
述した様な滑沢剤を使用することができる。上記結合剤
としては、ゼラチン，ヒドロキシプロピルセルロース，
ポリビニルピロリドン等が挙げられる。賦形剤として
は、乳糖，コーンスターチ，バレイショデンプン，結晶
セルロース等、経口製剤用として通常用いられているも
のが挙げられる。崩壊剤としては、カルボキシメチルセ
ルロースカルシウム，低置換ヒドロキシプロピルメチル
セルロース等が挙げられる。
【００１８】本発明の下部消化管放出型経口製剤は、例
えば下記の様にして得られる。キトサン溶液または滑沢
剤含有キトサン溶液にカプセル型を浸漬し、これを引き
上げた後乾燥するか、必要に応じて適当なアルカリ溶液
に浸して酸を除去してから乾燥し、型から抜き取って所
定の長さに裁断して硬カプセルを形成する。この硬カプ
セルに、固体有機酸と主薬を含有する固型製剤を充填
し、カプセル接合部をキトサン溶液や接着剤等で接着し
てから乾燥し、カプセル表面に腸溶性被膜をコーティン
グすることによって本発明の製剤が得られる。この様に
して得られる製剤が経口投与されると、腸溶性被膜の作
用によって胃内を通過し、その後キトサンの多孔性に由
来する透水性によってカプセルに水分が浸透していき、
カプセル内の固体有機酸が溶解されて溶液状となりカプ
セル基剤のキトサンを溶解し、希望する下部消化管部位
で製剤が崩壊して主薬が放出し、主薬の種類に応じて薬
理作用を発揮する。以下本発明を実施例によって更に詳
細に説明するが、下記実施例は本発明を限定する性質の
ものではなく、前・後記の趣旨に徴して設計変更するこ
とはいずれも本発明の技術的範囲に含まれるものであ
る。
えば下記の様にして得られる。キトサン溶液または滑沢
剤含有キトサン溶液にカプセル型を浸漬し、これを引き
上げた後乾燥するか、必要に応じて適当なアルカリ溶液
に浸して酸を除去してから乾燥し、型から抜き取って所
定の長さに裁断して硬カプセルを形成する。この硬カプ
セルに、固体有機酸と主薬を含有する固型製剤を充填
し、カプセル接合部をキトサン溶液や接着剤等で接着し
てから乾燥し、カプセル表面に腸溶性被膜をコーティン
グすることによって本発明の製剤が得られる。この様に
して得られる製剤が経口投与されると、腸溶性被膜の作
用によって胃内を通過し、その後キトサンの多孔性に由
来する透水性によってカプセルに水分が浸透していき、
カプセル内の固体有機酸が溶解されて溶液状となりカプ
セル基剤のキトサンを溶解し、希望する下部消化管部位
で製剤が崩壊して主薬が放出し、主薬の種類に応じて薬
理作用を発揮する。以下本発明を実施例によって更に詳
細に説明するが、下記実施例は本発明を限定する性質の
ものではなく、前・後記の趣旨に徴して設計変更するこ
とはいずれも本発明の技術的範囲に含まれるものであ
る。
【００１９】
【実施例】実施例１ 表１に示す組成となる様にキトサン溶液を作製し、これ
から直径６mm（カプセル本体）および6.2mm （キャッ
プ）のカプセル型を用いて厚み１５０μm の硬カプセル
を得た。
から直径６mm（カプセル本体）および6.2mm （キャッ
プ）のカプセル型を用いて厚み１５０μm の硬カプセル
を得た。
【００２０】
【表１】 次に、表２に示す固型製剤組成のうち、乳糖，コーンス
ターチ，ヒドロキシプロピルセルロースおよび主薬とし
てのトリアムシノロンを用いて細粒剤を作製し、この細
粒剤10.6g に対しクエン酸粉末１０g を加えて均一に混
合し、固型製剤としての細粒剤を得た。
ターチ，ヒドロキシプロピルセルロースおよび主薬とし
てのトリアムシノロンを用いて細粒剤を作製し、この細
粒剤10.6g に対しクエン酸粉末１０g を加えて均一に混
合し、固型製剤としての細粒剤を得た。
【００２１】
【表２】 上記細粒剤（固型製剤）２００〜３００mgを前記硬カプ
セルに充填した後、カプセル接合部にキトサン溶液を塗
布して乾燥し、カプセル製剤を得た。
セルに充填した後、カプセル接合部にキトサン溶液を塗
布して乾燥し、カプセル製剤を得た。
【００２２】実施例２ 実施例１に示した硬カプセルと、表３に示す組成の固型
製剤を用い、実施例１と同様にしてカプセル製剤を得
た。
製剤を用い、実施例１と同様にしてカプセル製剤を得
た。
【００２３】
【表３】
【００２４】実施例３ キトサン，酢酸および精製水を用いてキトサン溶液を作
製した後、該溶液にタルクを投入して均一に分散し、キ
トサン−タルク練合物を得、この練合物から実施例１と
同様にして表４に示す組成の硬カプセルを作製した。
製した後、該溶液にタルクを投入して均一に分散し、キ
トサン−タルク練合物を得、この練合物から実施例１と
同様にして表４に示す組成の硬カプセルを作製した。
【００２５】
【表４】 上記硬カプセルに、主薬である酢酸コルチゾンが１カプ
セル中１０mgとなる様にした以外は表２と同様に調製し
た細粒剤を充填し、カプセル接合部にキトサン−タルク
練合物を塗布して乾燥し、カプセル製剤を得た。
セル中１０mgとなる様にした以外は表２と同様に調製し
た細粒剤を充填し、カプセル接合部にキトサン−タルク
練合物を塗布して乾燥し、カプセル製剤を得た。
【００２６】実施例４ 実施例３と同様にして、表５の組成の硬カプセルを得、
この硬カプセルに、主薬であるフルオロウラシルが１カ
プセル中２０mgとなる様にした以外は実施例３と同様に
して、カプセル製剤を得た。
この硬カプセルに、主薬であるフルオロウラシルが１カ
プセル中２０mgとなる様にした以外は実施例３と同様に
して、カプセル製剤を得た。
【００２７】
【表５】
【００２８】実施例５ 実施例３と同様にして、表６の組成の硬カプセルを得、
この硬カプセルに、主薬であるインスリンが１カプセル
中１０単位となる様にした以外は実施例３と同様にして
カプセル製剤を得た。
この硬カプセルに、主薬であるインスリンが１カプセル
中１０単位となる様にした以外は実施例３と同様にして
カプセル製剤を得た。
【００２９】
【表６】
【００３０】実施例６ 表７に示す組成のキトサン−ステアリン酸マグネシウム
練合物を得、この練合物から実施例１と同様にして硬カ
プセルを得た。
練合物を得、この練合物から実施例１と同様にして硬カ
プセルを得た。
【００３１】
【表７】 上記硬カプセルに、主薬であるカルシトニンが１カプセ
ル中２０ＩＵとなる様にした以外は表２と同様に調製し
た細粒剤を充填し、カプセル接合部にキトサン−ステア
リン酸マグネシウム練合物を塗布して乾燥し、本発明の
下部消化管放出型経口製剤を得た。
ル中２０ＩＵとなる様にした以外は表２と同様に調製し
た細粒剤を充填し、カプセル接合部にキトサン−ステア
リン酸マグネシウム練合物を塗布して乾燥し、本発明の
下部消化管放出型経口製剤を得た。
【００３２】実施例７ 表１に示した組成のキトサン溶液を用い、厚みを３００
μm とする以外は実施例１と同様にして硬カプセルを作
製し、この硬カプセルに、表２に示した固型製剤を実施
例１と同様にして充填して本発明の下部消化管放出型経
口製剤を得た。
μm とする以外は実施例１と同様にして硬カプセルを作
製し、この硬カプセルに、表２に示した固型製剤を実施
例１と同様にして充填して本発明の下部消化管放出型経
口製剤を得た。
【００３３】実施例８ 表６に示した組成のキトサン−タルクの練合物を用い、
厚みを３００μm とする以外は実施例１と同様にして硬
カプセルを作製し、以下実施例３と同様にしてカプセル
製剤を得た。
厚みを３００μm とする以外は実施例１と同様にして硬
カプセルを作製し、以下実施例３と同様にしてカプセル
製剤を得た。
【００３４】実施例９ 実施例１，５，７および８で得たカプセル製剤を用い、
表８の組成のコーンティング液を用いてハイコーターで
フィルムコーティングを施し、膜厚５０μm の腸溶性被
膜を形成し、本発明の下部消化管放出型経口製剤を得
た。
表８の組成のコーンティング液を用いてハイコーターで
フィルムコーティングを施し、膜厚５０μm の腸溶性被
膜を形成し、本発明の下部消化管放出型経口製剤を得
た。
【００３５】
【表８】
【００３６】比較例１ 表１および表６に夫々示した組成の硬カプセルを作製
し、各カプセルに表９に示す組成の細粒剤を充填してカ
プセル製剤を得た。
し、各カプセルに表９に示す組成の細粒剤を充填してカ
プセル製剤を得た。
【００３７】
【表９】
【００３８】比較例２ 比較例１で得たカプセル製剤に、実施例９と同様にして
腸溶性被膜（膜厚５０μm ）を形成して下部消化管放出
型経口製剤を得た。
腸溶性被膜（膜厚５０μm ）を形成して下部消化管放出
型経口製剤を得た。
【００３９】実施例１０ 実施例９および比較例２で得たカプセル製剤において、
主薬の代りに食用色素赤色１０６号を用い、第１１改正
日本薬局方に従って崩壊試験を行なった。試験はまず崩
壊試験第１液で２時間行い、引き続いて第２液を用い最
長４時間行った。第１液での結果を表１０に示す。第２
液での結果を表１１に示す。
主薬の代りに食用色素赤色１０６号を用い、第１１改正
日本薬局方に従って崩壊試験を行なった。試験はまず崩
壊試験第１液で２時間行い、引き続いて第２液を用い最
長４時間行った。第１液での結果を表１０に示す。第２
液での結果を表１１に示す。
【００４０】
【表１０】
【００４１】
【表１１】
【００４２】実施例１１ 実施例１，３，４および５，比較例１で得たカプセル剤
において薬効成分の代りに食用色素赤色１０６号を用
い、第１１改正日本薬局方溶出試験法第１法（回転バス
ケット法）に従って溶出試験を行った。尚試験液は崩壊
試験第２液を用い、カプセルより溶出した色素量を波長
５６５nmにおける吸光度で測定し、カプセル内に充填し
た色素量に対する溶出割合を求めた。結果を図１に示
す。
において薬効成分の代りに食用色素赤色１０６号を用
い、第１１改正日本薬局方溶出試験法第１法（回転バス
ケット法）に従って溶出試験を行った。尚試験液は崩壊
試験第２液を用い、カプセルより溶出した色素量を波長
５６５nmにおける吸光度で測定し、カプセル内に充填し
た色素量に対する溶出割合を求めた。結果を図１に示
す。
【００４３】実施例１２ 実施例７および８で得たカプセル剤において、薬効成分
の代りに食用色素赤色１０６号を用い実施例２と同様に
して溶出試験を行った。結果を図２に示す。
の代りに食用色素赤色１０６号を用い実施例２と同様に
して溶出試験を行った。結果を図２に示す。
【００４４】
【発明の効果】本発明の下部消化管放出型製剤は、キト
サンを主体とするカプセルの膜厚、あるいはキトサンの
多孔性に由来する水透過性の制御すなわちカプセル内へ
の水分の侵入時間を調節し、カプセル内に水分が侵入し
た時点でカプセルを急激に破壊し、内容物を短時間で放
出させることを狙いとした製剤であり特に下部消化管す
なわち、小腸下部ないしは結腸への薬剤の投与に有効で
ある。薬剤投与部位への到達方式は従来行なわれている
ｐＨ依存型ではなく、硬カプセル中のキトサンが水分と
接触を開始してからの時間であり、本発明は時間制御型
の放出型経口製剤と位置づけられる。本発明の製剤を用
いれば、下部消化管吸収において局所的に高濃度を要す
る薬剤の投与が可能となる他、下部消化管疾患において
局所作用を有する薬物の疾患部位への投与が効果的に行
なえる等の効果を有する。
サンを主体とするカプセルの膜厚、あるいはキトサンの
多孔性に由来する水透過性の制御すなわちカプセル内へ
の水分の侵入時間を調節し、カプセル内に水分が侵入し
た時点でカプセルを急激に破壊し、内容物を短時間で放
出させることを狙いとした製剤であり特に下部消化管す
なわち、小腸下部ないしは結腸への薬剤の投与に有効で
ある。薬剤投与部位への到達方式は従来行なわれている
ｐＨ依存型ではなく、硬カプセル中のキトサンが水分と
接触を開始してからの時間であり、本発明は時間制御型
の放出型経口製剤と位置づけられる。本発明の製剤を用
いれば、下部消化管吸収において局所的に高濃度を要す
る薬剤の投与が可能となる他、下部消化管疾患において
局所作用を有する薬物の疾患部位への投与が効果的に行
なえる等の効果を有する。
【図１】実施例１１における溶出試験結果を示すグラフ
である。
である。
【図２】実施例１２における溶出試験結果を示すグラフ
である。
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 稲本 千子 香川県高松市上之町２−15−34 (56)参考文献 特開 平４−41422（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−225922（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−237918（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 9/48 A61K 47/12 A61K 47/36
Claims (5)
- 【請求項１】 主薬を下部消化管で放出させる為の下部
消化管放出型経口製剤であって、キトサンを主体とする
基剤からなる硬カプセルに、溶液状態でキトサンを溶解
する固体有機酸、および前記主薬を含有する固型製剤を
充填すると共に、前記硬カプセルの表面に腸溶性被膜を
形成したものであることを特徴とする下部消化管放出型
経口製剤。 - 【請求項２】 キトサンを主体とする基剤は、滑沢剤を
含有したものである請求項１に記載の下部消化管放出型
経口製剤。 - 【請求項３】 滑沢剤が、タルク，ステアリン酸マグネ
シウム，ステアリン酸アルミニウムおよびステアリン酸
カルシウムよりなる群から選択される１種以上である請
求項２に記載の下部消化管放出型経口製剤。 - 【請求項４】 固体有機酸が、クエン酸，酒石酸，リン
ゴ酸，こはく酸，アジピン酸および安息香酸よりなる群
から選択される１種以上である請求項１〜３のいずれか
に記載の下部消化管放出型経口製剤。 - 【請求項５】 腸溶性被膜が、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースフタレート，ヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースアセテートサクシネート，セルロースアセテー
トフタレート，メタクリル酸コポリマーおよびシェラッ
クよりなる群から選択される１種以上の高分子化合物を
主体とするものである請求項１〜４のいずれかに記載の
下部消化管放出型経口製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03047729A JP3122478B2 (ja) | 1991-02-19 | 1991-02-19 | 下部消化管放出型経口製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP03047729A JP3122478B2 (ja) | 1991-02-19 | 1991-02-19 | 下部消化管放出型経口製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04264022A JPH04264022A (ja) | 1992-09-18 |
| JP3122478B2 true JP3122478B2 (ja) | 2001-01-09 |
Family
ID=12783433
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP03047729A Expired - Fee Related JP3122478B2 (ja) | 1991-02-19 | 1991-02-19 | 下部消化管放出型経口製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3122478B2 (ja) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU657573B2 (en) * | 1992-08-13 | 1995-03-16 | Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha | Oral preparation for release in lower digestive tracts |
| SG80553A1 (en) | 1995-07-20 | 2001-05-22 | Tanabe Seiyaku Co | Pharmaceutical preparation in form of coated capsule releasable at lower part of digestive tract |
| AU2546399A (en) | 1998-02-10 | 1999-08-30 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preparations with controlled release |
| JP2000119181A (ja) * | 1998-10-06 | 2000-04-25 | Kureha Chem Ind Co Ltd | エスクレチン及びその誘導体の放出制御経口製剤 |
| AU778049B2 (en) | 1999-08-09 | 2004-11-11 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | Solid preparation containing chitosan powder and process for producing the same |
| JP4524009B2 (ja) * | 1999-08-09 | 2010-08-11 | 大日本住友製薬株式会社 | 大腸内放出性カプセル製剤 |
-
1991
- 1991-02-19 JP JP03047729A patent/JP3122478B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH04264022A (ja) | 1992-09-18 |
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