JPS591415A - 循環系疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は循環系疾患治療剤に関し、さらに詳しくは、５
−ヒドロキシデカン酸、その塩、そのエステル、および
／またはそのラクトン体であるδ−デカラクトンを有効
成分とする循環系疾患治療剤に関する。

循環系疾患は、癌とともに近年の疾病による死因の最上
位を占め、心臓・血管系に派生する重篤かつ多様な疾患
、すなわち、動脈硬化症、虚血性心疾患、心不全、ショ
ック、不整脈、高血圧症、脳崩管障害、末梢血管障害な
どを包括している。これらの内、動脈硬化症においては
高脂血症が原因となることが多く、高脂血症の治療剤が
その治療に用いられている。また、虚血性心疾患、脳血
管障害、末梢血管障害、ショツク、高血圧症、心不全、
不整脈ならびに動脈硬化症においては、心臓、脳又は血
管壁をはじめとして諸臓器あるいは諸器官に虚血性の病
変を生じることが、これら疾患の致死的原因となり得る
ことが知られている。この様な諸臓器、諸器官に発生す
る虚血性の病変は、捷ず、それらの構成細胞内でエネル
ギー源としての高エネルギーリン酸化合物、すなわち、
アデノシントリホスフェート（ＡＴＰ）の産生を司どっ
ているミトコンドリアの機能を障害するため、結果とし
てそれら諸朦器、諸器官の機能そのものをも障害するこ
とになって来る。この障害が、重要臓器である心臓、脳
、血管などに生じると、致死的な病態を招くことになる
。そこで、こわらの疾患の治療には、虚血によるミトコ
ンドリア機能障害を抑制することが重要である。さらに
、虚血性心疾患、不整脈などの治療には、従来から抗不
整脈薬が用いられて来たが、これらの治療剤はいずれも
心抑制作用を有し、心拍動を抑えることから、心不全傾
向を示す患者においては、心停止を招く危険が高く、そ
の使用が厳しく制限されて来た。

これら循環系疾患は、各々単独に発症することもあるが
、むしろ他の一つ捷たけそれ以上の疾患と合併すること
も頻繁である。例えば、不整脈や心不全は虚血性心疾患
に随伴することが多く、高血圧と脳血管障害との合併症
も一般によく知られるところである。また、例えば、動
脈硬化症も他の循環系疾患の一つまたはそれ以上の疾患
と合併することが多く、しばしば重篤な症状を呈するこ
とは周知のとおりである０このようＣご、しばしば合併
症を呈する循環系疾患の治療においては、それぞれの疾
患の治療を目的とした多種の治療剤を併用せざるを得な
いのが現状である。しかるに、かかる複数治療剤の併用
による薬物療法は、治療剤の禁忌関係を配慮する負担を
医師に荷し、服用の繁雑さ、副作用発現の上昇による精
神的・肉体的負担を患者に強いる結果を招いている。

したがって、かかる循環系疾患の治療に際して多様な薬
理作用を有し、広く循環系疾患の治療に用い得、しかも
卓効を呈する治療剤の出現が熱望されて来た。

このような観点から、本発明者らは、多年にわたって鋭
意研究した結果、５−ヒドロキシデカン酸、その塩、そ
のエステル、および／または、そのラクトン体であるδ
−デカラクトンに動脈硬化症の原因となる高脂血症の治
療作用、虚血性障害としてのミトコンドリア機能障害の
抑制作用ならびに心抑制作用のない抗不整脈作用を、そ
れぞわ独立した作用として併有することを見出し、本発
明を完成した。

本発明の治療剤の有効成分である５−ヒドロキシデカン
酸（１）および−一デカラクトン（ＩＩ）は、次の化学
構造式を有する公知の化合物である。

１ ｆ亀 （１１（［１ 既知化合物である５−ヒドロキシデカン酸（Ｗｙａｔｔ
　、　Ｃ，Ｊ、ら＋　Ｊ　、　Ｄａｉｌｙ　５ｃｉｅｎ
ｃｅ　、　５　ｏ巻。

１７６０〜１７６６頁、１９５７年記載）を製造するに
は、食品添加香料として周知のδ−デカラクト７　（Ａ
ｌｓ　、　Ｇ、　Ｆｏｏｄ　Ｍｆｒ　、　、　４８巻、
３１〜５２頁、１９７３年記載）の市販品を用いれば良
く、コノラクトンを等モルのアルカリを含む水溶液中で
攪拌後、酸性下で溶媒抽出して製造することができる。

また、このようにして製造さねた５−ヒドロキシデカン
酸が容易にそのラクトン体テあるδ−デカ、ラクトンに
変換しうることも既知ノ事実である（　Ｗｙａｔｔ　、
　Ｃ，Ｊ　、ら、　Ｌｉｐｉｄｓ　、　２巻。

２０８〜２１１頁、　１９６７年記載）。

このようにして製造された５−ヒドロキシデカン酸は、
薬理学上許容される塩の形にすることができる。塩の形
としてはナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等の金
槁塩、ジメチルアミン、アンモニウム塩等の有機塩基塩
、グリシン塩、リジン塩、アルギニン塩等のアミノ酸塩
とすることができる。

また、５−ごヒドロキシデカン酸のエステルとしては、
例えば、メチル、エチル、プロピル等のアルキル、エチ
レングリコール、プロピレンクリコール、ブタンジオー
ル、グリセロール等の２またけ３価のヒドロキシアルキ
ルおよびこワラノ誘導体、フェニル、ナフチル、ピリジ
ル、キノリル等の芳香族化合物のエステルがあげられる
。

以下に本発明の５−ヒドロキシデカン酸、その塩、その
エステル、および／または、そのラクトン体である１−
デカラクトンの物理化学的性質をまとめ、第１表に示す
。

第１表　物理化学的性質 本発明の治療剤は、循環系に対する複数の薬理作用を有
しており、相互に複雑にからみ合うことの多い循環系疾
患の治療に用いるに際し、多種の治療剤を併用すること
なく、総合的に治療することができる利点を有するばか
りでなく、その独立する複数の薬理作用ｆ１ｍ別に用い
ることも可能である。すなわち、高脂血症治療作用によ
る動脈硬化症の治療、抗不整脈作用による不整脈の治療
、あるいは、ミトコンドリア機能障害抑制作用による虚
血性の機能障害の治療などに用いることも可能である。

本発明の治療剤の成人１日当りの治療量は、５〜５．０
０　［１１１９であり、さらに好ましくは、内服用には
１００〜５，０００　ｗｑであり一注射用には５〜５０
０■であるが、投与経路、症状により適宜、増減するこ
とができる〇 また、本発明の治療剤は、任意、慣用の製薬用担体、基
剤あるいは賦形剤とともに慣用の方法で医薬製剤に調製
することができる。

経口投与剤としては、カプセル剤、錠剤、顆粒剤、散剤
せたけ経口投与用液体製剤、直腸内投与剤としては、直
腸坐剤、注射剤としては、５−　ＨＤＡ、その水に難溶
なエステルおよびδ−ＤＬｉこついては、乳濁性注射剤
、５−ＨＤＡ−Ｎａあるいは水溶性エステルについては
、水溶性注射剤とすることができる。

以下、本発明の有効成分である５−ＨＤＡ、５−ＨＴ’
）Ａ−Ｎａ　、　５−ＨＤＡＥ、　５−ＨＤＡ−ＤＨＰ
およびδ−ＤＬの有効性、安全性、用法、用量および治
療剤の製法について述べる。

実験例１　クロロホルム不整脈抑制作用ローソン（Ｊ　
、　Ｗ、　Ｌａｗｓｏｎ　）により記載された方法（Ｊ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　、
　１６０巻、２２〜３１頁、１９６８年）に準じた。

体重１５〜２０ｇのｄｄＹ系雄系中マウス群１０匹とし
て使用した。被検化合物経口投与１５分後に、クロロホ
ルム蒸気で充満した密封容器中にマウスを入れ、呼吸停
止後に取出して開胸し、心室細動の有無を観察した０結
果を心室細動発現率として第２表に示した０ 第２表　クロロホルム不整脈抑制作用 ５−ＨＤＡ　、　５−ＨＩ）Ａ−Ｎａ　、　５−ＨＴ）
ＡＥ　、　５−Ｈｌ）Ａ−Ｄ）ＩＰオｊびａ−ＤＬの１
００　ｑ／に、投与ニヨリ、著明な抗不整脈作用がみら
れ、その作用は、いずれも、リドカイン１０１１１ｆ／
　ｋｙ腹膜性よる作用より強力であった。

実施例２　ウワバイン不整脈抑制作用 松原らによ′り記載された方法（日本薬理学雑誌、７２
巻、５５７−５７１頁、１９７６年参照）に準じた〇 ハートレイ系中モルモットを１群８匹として用いた。５
−Ｈｌ）Ａ、リドカインを蒸留水または生理的食塩水に
溶解して経口投与または靜注し。

あるいはδ−ＤＬを５係アラビアゴム水溶液または５％
アラビアゴム生理的食塩水溶液に乳濁して経口投与また
は膜性した。経口投与３０分後、膜性１０分後、または
静注１分後にあらかじめウレタン麻酔した動物の頚静脈
エリ、クワバイン５μ９／ｋｙ１分を持続注入し、標準
四肢第■銹導心電図上に期外収縮、心室細動および心停
止が発現する壕での時間を測定し、対照群におけるそれ
ぞれの発現時間を１００として結果を第６表に示した。

なお、各投与経路毎に被検化合物投与に用いた溶媒を投
与した対照群を設けたＯ 第３表　ウワバイン不整脈抑制作用 １−７ １ ！ □ 重 以上の結果から明らなように、５−Ｈｌ）Ａ−Ｎａ。

５、−ＨＤＡＥ　、　５−ＨＤＡ−ＤＨＰおよびシー１
）Ｌ　のいずれも抗不整脈作用を有していた。

実験例３　心筋梗塞犬における抗不整脈作用篠原ニヨり
記載された方法（Ｊａｐ、　Ｃ１ｒｃｕ１．Ｊ、。

３２巻、１，２５９〜１．２８１頁、１９６８年）に準
じた。

ベンドパルビタールで静注麻酔したイヌを人工呼吸下に
開胸し、右心房壁に白金双極電極を装着後側結節を挫滅
し、電子管刺激装置により、２．５Ｈｚ　、　５　ｍｅ
ｃ、　３．５〜８　Ｖでベーシング（ｐａｃｉｎｇ　）
　Ｌ／た０ついで、左冠状動脈前下行枝を起始より２ｃ
ｒｎの部位で２段結紮した（　８．Ｓ。

Ｈａｒｒｉｓ　、　Ｃ１ｒｃｕｌａｔｉｏｎ　、　１巻
、１．！１１８頁。

１９５０年参照）０あらかじめ左心室虚血部に装着した
刺激用電極により、結紮前および結紮後被検化合物投与
３０分後に１５〜２０回連続め電気刺激を行ない、心室
細動を誘発する電流閾値を求めた。なお、薬物を大腿静
脈に注入した。

各群５頭の結紮前の閾値を１００として結果を第４表に
示した。

第４表　心室細動訪発閾値回復作用 冠動脈結紮により、心室細動誘発閾値は低下したが−５
−）ＩＤＡ−Ｎａ投与によって用量に依存した回復がみ
られた。この結果は１．５−Ｈｌ）Ａ−Ｎａ投与により
、抗不整脈作用およびミトコンドリア機能障害抑制作用
か発現したためである。

実験例７＋　３−ヒドロキノ−３−メチルグルタリルコ
エンザイムＡ　（ＨＭＧ−Ｃｏ　Ａ　）リダクターゼ活
性阻害作用 コレステロール生合成経路上の律速酵素として知られる
ＨＭＧ−ＣｏＡリダクターゼ活性を、ラット肝ミク、ロ
ゾームを酵素源として、シャピロ（Ｉ）、　Ｊ　、　５
ｈａｐｉｒｏ　）らの方法（Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ　Ｂ
ｉｏｃｈｅ−ｍｉｓｔｒｙ　、　５１巻、３８３〜３９
０頁、１９＜Ｓ９年）により測定した。酵素活性を６０
チ抑制するのに必要な楽物量（ｌｃｓｏ）として結果を
第５表に示した。

第５表 ５−　ＨＤＡ−Ｎａ　ｌこよるＨＭＧ−ＣｏＡリダクタ
ーゼ阻害作用がみとめられた。

実験例５　　ト１１−ン高脂血症ラットにおける血中脂
質低下作用 体重２００〜２５０ｇのウィスター系中ラットを１群５
匹とし、トリトンＷＲ−１３５９を生理食塩水溶液とし
て２００　Ｑ／に９静注１０時間後に採血し、血清総コ
レステロールおよびトリグリセリドを定量したＯ被検化
合物を５チアラビアゴム溶液に溶解捷たは乳濁して、ト
リトン投与直後、３，６．９時間後の４回経口投与し、
たＯ結果を対照群の値に対する抑制率として第５表に示
した。

５−ＨＤＡ−Ｎａ　、　５−ＨＤＡＢ、　５−ＨＤＡ−
ＤＨＰおよびδ−１）Ｌは、いずれも脂質低下作用を示
し・その作用は公知の脂質低下剤である〃ロフィプレー
トと同等ないしそれ以上であった。

実験例６　高脂血症ウサギの血清コレステロール低下作
用 体重２．５　ｋｇ前後の日本在来種白色家兎の雄を１俤
コレステロール含有固型飼−９（ＲＣ−４、日　　　゛
本りレア製）で１０週間飼育し、安定した高コレステロ
ール血症を示した家兎を１群５匹として使用した□被検
化合物を５％アラビアゴム溶液に溶解または乳濁させて
、１日１回７日間経口投与し、・最終投与より３時間後
に採血して血清総コレステロールを定量した０結果を第
６表に示す。

第６表 被検化合物たより、血清総コレステロールの低下作用が
みられた。

実験例７　心筋ミトコンドリアの呼吸能低下抑止作用 萩原の方法（Ｂｉｏｃｈｅｍ、　Ｂｉｏｐｈｙｓ、　Ａ
ｃｔａ　、　４６巻。

１３４〜１４２頁、　１９６１年記載）に従い、体重的
３００ｇのウィスター系中う・ソトより摘出し７た心筋
よりミトコンドリア画分を調製し、ミトコンドリアの呼
吸能をポーラログラフ法によす酸累電極（ＴＡ−１ｏｏ
、柳本製作所製）を用いて測定した。呼吸能測定に際し
、終濃度５０　ｍＭのグルタばン酸ナトリウムおよび４
蘭のＡＤＰを順次添加した。

機能低下ばトコンドリアを０℃２４時間放置して作成し
、薬物添加下の機能低下抑止作用をＡＴＰ生成速度を指
標として第７表に示した。

機能低下ミトコンドリアでみられるＡＴＰ　生成の低下
は、５−ＨＤＡ−Ｎａ添加により、著量に抑制された。

実験例７　急性毒性試験 体重的２５．９のｄｄＹ系雄系中マウス群１０匹とし、
５−ＨＤＡ、　５−ＨＤＡ−Ｎａ　、　５−ＨＩ）ＡＢ
　、　５−ＨＤＡ−ＤＨＰアルイＬｔ　ａ　−ｒ）Ｌ３
１７ｋｙ　ヲ１　回経口投与または１回１　ｆｌ　／　
ｋｙを膜性後、一般症状ならびに死亡例の有無を１週間
に渡って観察したが、なんら認めるべき症状の発現はな
く、死亡例もなかった。

これらの結果から、本発明の５−Ｈｌ）Ａ、その塩もし
くは低級アルキルエステル、またはそのラクトン体で１
％るδ−ＤＬは、いずれも、薬理作用を示す用量に比し
て充分な≠全件を有しており、しかも、抗不整脈作用、
脂質低下作用ならびにミトコンドリア機能低下抑止作用
と言った多彩な作用を併有しており、循環系疾患治療剤
としてヒトの臨床使用上、極めて有用である。

次に本発明の実施例を示す。

実施例１　錠剤 ５−Ｈｌ：）Ａ−Ｎａ　　　　　　　　　ｓｏｏ　（１
乳糖　　　　　　　　　　　　３２０ｇポテトでん粉　
　　　　　　　１５０ｇポリビニルアルコール　　　　
　　　　　　　　　１５　　ｇ上記成分を、そわそれ、
秤量したのち、５−ＨＤＡ−Ｎａ　、乳糖およびポテト
でん粉を均−ｄと混合した。この混合物ｌこボ′リビニ
ルアルコールの水溶液を加え、湿式顆粒造粒法により、
顆粒を調製した。この顆粒を乾燥し、ステアリン酸マグ
ネシウムを混合したのち圧縮打錠して重量２００■の錠
剤とした。

実施例２　経日用液体製剤 ５−ＨＤＡ　　　　　　　　　　　５ｏ　ｇ液体グルコ
ース　　　　　　　　　ｓｏｏ　　ｇ蔗糖　　　　　　
　　　　　　２５０ｇ全′！ｉｔ１，０００１１ｊとす
る。

上記各成分を秤量し、ｖｊＩ′＃水を加えて１．０　Ｏ
Ｑｄとした〇 実施例６　散剤 ５−ＨＤＡ−Ｎａ　　　　　　　　　１００　ｇ乳糖　
　　　　　　　　　　８９０　ｆｉミステアリンマグネ
シウム　　　　　　１０　　ｆｌｌ、０００　　ｇ 上記各成分を秤量し、均一に混合して１０％散剤とした
。

実施例４　カプセル剤 ５−ＨＤＡ−Ｎａ　　　　　　　　　　４００　ｇ乳糖
　　　　　　　　　　　　　５８５１１１、ｏｏｏＦＩ 上記各成分を秤量し、均一に混合した。混合粉体を／Ｉ
６１のハードゼラチンカプセルに５００■ずつ充填し、
カプセル剤とした０ 実施例５　坐剤 ５−ＨＤＡ−Ｎａ　　　　　　　　　１００　ｇポリエ
チレングリコール１５００　　　　　１８０　　ｇｌ、
０００ｊｉ１ ５−ＨＤＡ−Ｎａｆ乳鉢でよく研磨して微細な粉末とし
、熔融法によって５００■の直腸坐剤としたＯ 実施例６　軟カプセル剤 δ−ＤＬ５００ｇにグリセリンを加えて１．　ＯＯＯｄ
とし、均一に混和した。混合液体を０．２　ａＪずつ、
ゼラチンシートを用いた打抜き法により軟カプセル剤と
した。

実施例７　注射剤 ５−ＨＤＡ−Ｎａ　　５０　ｇ　　を秤量して注射用蒸
留水に溶解後、さらに注射用蒸留水を加えて全員をｉ、
　ｏ　ｏ　ｏ　ｖとした。　この水溶液をメンブランフ
ィルタ−を用いて無菌的にｒ過し、２−ずつガラス容器
に充てんし７て凍結乾燥した０これを密栓し、凍結乾燥
粉末製剤とした。

実施例８　アンプル注射剤 ５−ＨＤＡ−ＤＨＰｌｏｏｇを秤量し、て注射用蒸留水
に溶解後、さらに注射用蒸留水を加えて全量Ｔｈ２，０
００ｍとした０この水溶液をメンブランフィルタ−を用
いて無菌的にｆ過し、常法番ごよって２ｄずつアンプル
に充てんして密封し、アンプル注射剤とした。

実施例９　乳濁性注射剤 δ−１）Ｌｌｏｏｇ　とポリオキシエチレンソルビタン
モノオレエート２００　ｇ　　とを混合し、注射用蒸留
水を加えて２，０００ｍとし、超音波ホモジナイザーに
より乳化し全質均等とした０この乳濁液ヲオートクレー
プで２０分間、１１０℃、１、０５５　ｋｇ／ｃｆｊ処
理後、常法によって’ｌ　ｖｓｌずつアンプルに充てん
して密封し、乳濁性注射剤とした０ 特許出願人　　持田製薬株式会社

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）５−ヒドロキシデカン酸、その塩、そのエステル
   、および／またはそのラクトン体であるδ−デカラクト
   ンを有効成分とする循環系疾患治療剤。
2. （２）　　動脈硬化症治療剤である特許請求の範囲第１
   項記載の循環系疾患治療剤。
3. （３）　　虚血性心疾患治療剤である特許請求の範囲第
   １項記載の循環系疾患治療剤〇
4. （４）心不全治療剤である特許請求の範囲第１項記載の
   循環系疾患治療剤。
5. （５）　　ショック治療剤である特許請求の範囲第１項
   記載の循環系疾患治療剤。
6. （６）脳血管障害および末梢血管障害治療剤である特許
   請求の範囲第１項記載の循環系疾患治療剤。
7. （７）高血圧治療剤である特許請求の範囲第１項記載の
   循環系疾患治療剤。
8. （８）不整脈治療剤である特許請求の範囲第１項記載の
   循環系疾患治療剤。
9. （９）高脂血症治療剤である特許請求の範囲第１項記載
   の循環系疾患治療剤。