JPS59137470A - トリアゾ−ル系抗真菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗真菌作用を有し、ヒトを含む動物の真菌感染
の治療に有用な新規トリアゾール誘導体に関するもので
ある。

英国特許出願第２０７８７１９Ａ号明細書および欧州特
許出願第４４６０５号明細書には、複素環基が１．２．
４−）リアゾール−１−イル基またはイミダゾール−１
−イル基であるある種の１，６−ピスーヘテψ環−２−
アリール−プロパン−２−オール誘導体が開示されてい
る。これらの化合物は植物用抗真菌剤および生長調節剤
として並びにヒト及び他の動物の真菌性の病気の治療に
有用であると記載されている。

本発明によれば、複素環基が環炭素原子により結合され
ている特定のイミダゾール基、トリアゾリル基またはテ
トラゾリル基からμばれる１−ヘテロ環−２−アリルル
ー３−（１，２，４−）リアゾールＡ−イ＋）−プロパ
ン−２−オール化合物が提供される。本発明者らは、こ
れらの化合物がヒト及び他の動物の真菌性の病気の治療
のための全身性薬剤として特に有効であることを見出し
た。

従って、本発明は次式■： Ｈ 〔式中、Ａｒは各々、独立にＦ、　ｔＴｉ７．　Ｂｒ、
：ｃ、　ＣＨ３゜Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４
アルコキシから選ばれる１ないし３個の置換基により置
換されても良いフェニル基を表わし、 Ｈｅｔは次式： （式中、ＲはＨまたはＣＨ３を表わす。）で表わされる
基を表わす。〕 溶媒、例えば塩化メチレン中に加えて行ない、反応の完
了を達するには室温で１２時間で一般に十分である。中
間体（Ｖｌ）は単離する必要はなく、不活性有機溶媒中
、例えばトルエン中、例えばパラ−トルエンスルホン酸
のような酸の微量の存在下に加熱して閉環させることに
よって、式ＩにおいてＨｅｔが１．２．４−　）リアゾ
ール−６−イル基を表わす誘導体を得る。生成物は慣用
方法により、洗浄および溶媒の蒸発により単離され、こ
の粗生成物は所望によりクロマトグラフィーまたは塩形
成によって更に精製できる。

Ｈｅｔが１−２２−または４−メチル−トリアゾリル基
を表わす化合物は、未置換トリアゾリル誘導体を慣用の
メチル化反応により、例えば既にテトラゾール誘導体に
ついて記載したようにメチルヨーシトおよび炭酸カリウ
ムを使用してメチル化することにより容易に製造される
。この場合には、生成物は三種の可能なＮ−メチル異性
体の混合物として得られ、これらはクロマトグラフィー
で分離して所望の１−２２−および４−メチル異性体を
得ることができる。

式（））においてＨｅｔが２−イミダゾリル基を表わす
化合物は、イミノエーテル（Ｖ）から先ずジエチルアセ
タールとしてのアミノアセトアルデヒドと反応させ、続
いて酸で処理して閉環させることによって製造される。

１−メチルイミダゾリル誘導体はやはり未置換化合物を
例えばアセトン中でメチルヨーシトおよび炭酸カリウム
と反応させることによりメチル化して容易に得ることが
できる。

弐〇）の化合物の薬剤学的に受容できる酸付加塩は、無
毒性の酸付加塩を形成する強酸、例えば塩酸、臭化水素
酸、硫酸、シュウ酸およびメタンスルホン酸から形成さ
れるものである。

これらの塩は常法により、例えばほぼ当モル量の遊離塩
基および希望する酸を含有する溶液を混和し、必要な塩
を不溶性の場合はｔ過により、または溶剤の蒸発により
回収することにより得られる。

式（１）の化合物およびそれらの薬剤学的に受容できる
塩は抗真菌薬であり、ヒトを含む動物において真菌感染
を克服するのに有用である。例えばこれらはヒトにおい
て特にカンシタ属（Ｃａｎｄｉｄａ　）、トリコフィト
ン属（Ｔｒｉｃｈｏｐｈｙｔｏｎ　）、ミクロスポラム
属（Ｍｉｃｒｏｓｐｏｒｕｍ　）、またはエピデルモフ
ィトン属（Ｅｐｉａｅｒｍｏｐｈｙｔｏｎ　）の菌種に
より起こる局所性真菌感染、あるいはカンジダ−アルビ
カンスを例えばカンジダ・アルビカンス、クリプトコツ
カス・ネオフォルマンス（Ｃｒｙｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　
ｎｅｏｆｏｒ−ｍａｎ日）、アスイルギルス・フミガー
タス（Ａｓｐｅｒｇ−ｉｌｕｓ、　ｆｕｍｉｇａｔｕｓ
　）、コクシジオイテス属（Ｃｏｃｃｉ−ｄｉｏｉｄｅ
ｓ　）、／ξラコクシジオイデス属（Ｐａｒａｃｏｃｃ
ｉｄ−ｉｏｌｄｅｓ　）、ヒストプラズマ属（Ｈｌｓｔ
ｏｐｌａｓｍａ　）またはプラストミセス属（Ｂｌａｓ
ｔｏｍｙｃｅｓ　）の菌により起こる全身性真菌感染の
治療にも用いることができる。

本発明化合物の抗菌活性のインビトロ評価は、適切な培
地中において、特定の微生物の発育を阻害する被験化合
物の最低発育阻止濃度（ｍ、　ｉ、　ｃ、）を測定する
ことにより行うことができる。実際には、被験化合物を
特定の濃度で含有する一連の寒天平板に例えばカンジダ
・アルビカンスの標準培養物を接種し、次いで各平板を
６７℃で４８時間培養する。次いで平板を上記真菌の生
育の有無につき調べ、適宜なｍ、　ｉ、　ｃ、値を記録
する。この種の試験に用いられる他の微生物にはクリプ
トコツカス・ネオフォルマンス、アスイルギルス・フミ
ガータス、トリコフィトン８ｐｐｓ　ミクロスポラム５
ｐＴ）％エビテルモフイトン・７０ツコサム（Ｅ。

ｆｌｏｃｃｏｓｕｍ　）、コクシジオイデス・イミチス
（Ｇ。

１ｍｍ１　ｔｉｓ　）およびトルロプシス・グラブラー
タ（Ｔｏｒｕｌｏｐｓｉｓ　ｇｌａｂｒａｔａ）が含ま
れる。

本発明化合物の・ｆン・ビボ評価は、カンジダ・アルビ
カンスの菌株を接種したマウスに一連の投与量で腹腔内
または静脈内注射することにより或いは経口投与するこ
とにより行うことができる。

活性は、未処理グループのマウスが４８時間の観察期間
後に死亡したのち処理クループのマウスが生存すること
に基づく。本化合物が感染の致死作用に対して５０チの
保護を与える用量水準を記録する。

人体に使用するためには式（１）の抗真菌化合物を単独
で投与することができるが、一般には意図する投与経路
および標準的な製剤の手段に関して選ばれる製剤用キャ
リヤーとの混合物として投与されるであろう。例えばこ
れらを、澱粉もしくは乳糖などの賦形剤を含有する錠剤
の形で、または単独のもしくは賦形剤と混合したカプセ
ルもしくは小郡状態（ｏｖｕｌｅ）で、または矯味矯臭
剤もしくは着色剤を含有するエリキシル剤または懸濁剤
の形で経口投与することができる。これらを非経口的に
、例えば静脈内、筋肉内また！・ま皮下に注射すること
もできる。非経口投与のためには、他の物質例えば溶液
を血液と等張にするのに十分な塩またはグルコースを含
有する無菌水溶液の形で用いることが最もよい。

患者（ヒト）に経口および非経口投与するためには、式
（１）の抗真菌化合物の１日用量の水準は経口、非経口
いずれの経路で投与した場合も０．１〜１０ｍ９／に９
（分割した用量で）であろう。従って本発明化合物の錠
剤またはカプセル剤は、１回に適宜１個または２個以上
を投与するために有効化合物５■ないし０．５２を含有
するであろう。何れにしろ医師が患者に最適と思われる
実際量を判定するであろう。これはその患者の年令、体
重および反応に応じて変わると思われる。上記の用量は
平均的症例の一例であり、勿論これよりも高いかまたは
低い用量範囲が有益である個々の例もあり得る。これも
本発明の範囲に包含される。

あるいは式（１）の抗真菌化合物を坐剤または膣坐剤の
形で投与することができ、あるいはこれらをローション
、液剤、クリーム、軟こうまたは散粉剤の形で局所投与
することもできる。例えばこれらをポリエチレングリコ
ールまたは流動パラフィンの水性エマルジョンよりなる
クリーム中に含有させることもでき、あるいはこれらを
白ろう又は白色軟ろう基材ならびに必要と思われる安定
剤および保存剤よりなる軟こうに１〜１０ｑ６の濃度で
含有させることもできる。

式（１）の化合物およびそれらの塩は、例えば種々のさ
び病、うどんこ病およびかびを含む各種の植物病原菌に
対しても有用であり、従って本発明化合物はこれらの病
害を駆除または予防するために植物を処理するのに有用
である。

以下、実施例に基づいて本発明を更に詳しく説明する。

実施例　１゜ ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１−メチル
テトラゾール−５−イル）−３−（１Ｈ−１，２，４−
）リアゾール−１−イル）プロパン−２−オール１）ト
リーｎ−ブチル錫アジド２．４５　？及び１−シアノ−
２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−（ＩＨＬｌ、
２．４−トリアゾールづ一イル）プロパン−２−オール
２．０２のば〜ストを１６０℃で６時間加熱した。更に
０．２２の）ソーｎ−ジアジドアジドゝを加え、加熱を
さらに１時間続けて反応を完了させた。

得られた粘稠油状物を酢酸エチル中で砕き、生成物を回
収して減圧乾燥することにより２−（２，４−ジクロロ
フェニル）−１−（ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−
１−イル）−６−（２−）リット−１−イルスタニルテ
トラゾール−５−イル）プロパン−２−、ｔ−ルな結晶
固体として得た（３．１５’、７３％）７ｍ／θ６２８
゜ ２）上記１）の生成物をメタノール１００ｍｔ中に分散
し、この液に塩化水素ガスの急速流を１０分間通じた。

次いで液を６時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残渣を
何回かジイソプロピルエーテル中で砕き、得られた白色
固体を水から結晶化して、２−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−１−（テトラゾール−５−イル）−３−ＣＩＨ
−１，２，４−）リアゾール−１−イル）プロパン−２
−オールを得た（１．６り、９５％）、融点２１４〜２
１５℃。

実測値　Ｇ４２．４　　Ｎ３．４　　Ｎ２７７チ計算値
　Ｃ４２，３Ｎ３．３　　Ｎ２８．８（Ｃ□２Ｈ１、Ｃ
４２Ｎ７０）ろ）上記２）で得たテトラゾール生成物１
．６２をＮ、　Ｎ−ジメチルホルムアミド″′２５−に
溶解した溶液をメチルヨーシト２．５２および過剰量の
炭酸カリウム（１，３ｙ）とともに室温で６時間攪拌し
た。

次いで反応混合物を水７５ゴで希釈し、酢酸エチル（３
ｘ５０＋＋＋ｚ）で抽出した。抽出液を合わせて塩水（
ｂｒｉｎｅ）　（２Ｎ５０ｍ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で
乾燥して蒸発させることにより、１−メチルおよび２−
メチル異性体の混合物をガム状物として得た。

シリカでのクロマトグラフィーを行い、１容量係のイソ
プロパツールを含有する塩化メチレンで溶離することＫ
より二成分が得られた。第二の極性の強い方の成分を含
む７ラクシヨンを蒸発させて得られた固体物質を酢酸エ
チルから再結晶して目的生成物を得た（０．４５Ｆ、３
４％）、融点１８２−１８４℃。

実測値　Ｃ４４，Ｉ　　Ｈろ６　Ｎ２８．０％計算値　
Ｃ４４，１Ｎ３．７　　Ｎ２７．７（０１３Ｈ１３Ｃｚ
２Ｎ７ｏ）ＮＭＲ（ＣＤＣ４３）は４．０８にメチルの
シグナルを示し、１−メチル異性体に一致しｔこ。ｍ／
ｅ　３５４　（Ｍ＋）。

実施例　２゜ ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（，１，２，
４−）リアゾール−６−イル）−３−（ＩＨ−１，２，
４−）リアゾール−１−イル）フロノξンー２−オール
・ジオキザレート ３−（２，４−ジクロロフェニル）−３−ヒト９０キシ
−４−（ＩＥ（−１，２，４−１リアゾール−１−イル
）ブチルイミジツクアシツド・エチルエステルニ塩酸塩
０，５ｙを塩化メチレン２０ｒｎｔおよび飽和炭酸水素
ナトリウム溶液５ｄの間で分配して遊離塩基に変換した
。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、室温で減圧蒸発させて
ガム状物０．４２Ｐを得た。ホルミルヒドラジン０．１
２およびエタノール２ｒｎ１．を添加し、混合物を室温
で１２時間攪拌した。生じた沈殿を沢過して集め、微量
のパラトルエンスルホン酸を含有するトルエン２５ｍ１
中に添加した。この溶液を還流下に１時間加熱し、この
トルエン溶液を次いで飽和炭酸水素す）　ＩＪウム溶液
５ゴで洗浄し、Ｍｇ　Ｓ　Ｏ４で乾燥し、蒸発させてガ
ム状物を得た。この生成物をジエチルエーテルおよび酢
酸エチルの混合物中に取り、酢酸エチル中の蓚酸溶液を
滴加して蓚酸塩に変えた。得られた非品性固体を集めて
乾燥することにより、表題の化合物を得た（０．１０８
ｆ、２７％）。吸水性を有する。

実測値　Ｃ３７，２Ｎ３．２　　Ｎ’１５．６係計算値
　Ｃ３８，ＯＲ３，５Ｎ１５，６（（３，３Ｈ１□Ｃｔ
２Ｎ６０．２Ｃ２０４Ｈ２・Ｈ２０） 坦惧（δ＝　ＣＩ）Ｃ２３）　：　３．３８　（ｄ−Ｊ
−１５Ｈ２，Ｉ　Ｈ）。

３．９５　（ｄ、　Ｊ＝　１５Ｈｚ、　ＩＨ）、　４．
７　（ｄ、　Ｊ＝　１５Ｈｚ、　ＩＨ）、　５．０　（
ｃｌ、　Ｊ　＝１５Ｈ２，１Ｈ）、　６．２５（ｂｓ、
　１１（）、　７０５　（ｄｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　２Ｈ
２，ＩＨ）。

７．２７　（ｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．５５
　（ｄ、　Ｊ：９Ｈｚ。

ＩＨ）、７．７７（ｓ、ＩＨ）、７．９（ｓ、ＩＨ）、
８．１５（ｓ、ＩＨ）。

実施例　６゜ ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（１−メチル
−１，２，４−）リアゾール−６−イル）−３−（ＩＨ
−１゜２．４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２
−オール、 ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−、（２−メチ
ル−１，２，４−トリアゾール−６−イル）−３−（Ｉ
Ｈｌ、２゜４−トリアゾール−１−イル）プロパン−２
−オールおよび ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（４−メチル
−１、２，４−）リアゾール−３−イル）　−３−（Ｉ
　Ｈ−１，２゜４−トリアゾール−１−イル）プロパン
−２−オール遊離塩基状態の実施例２の生成物０．１Ｅ
Ｈ’を、アセトン１２．ｄ中でメチルヨーシト０２５２
および炭酸カリウム０．２７とともに室温で１時間攪拌
した。アセトンを減圧下に除去し、残渣をクロロホルム
中に取り、ｆ過して、この溶液をシリカカラムに通じた
。２容量襲の初濃度から６容量チまで上昇するイソプロ
パツールおよび微量のアンモニアを含む塩化メチレンで
溶離して、三つの成分が得られ、これらは三種の可能な
Ｎ−メチル−トリアゾリル異性体であると同定された。

フラクション１：４５〜（２４条）、融点１７０−１７
３℃；ｍ／ｅ　３５２　（Ｍ＋） ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２　）　：　３．１８　（ｄ、　Ｊ
　＝　１５Ｈｚ、　Ｉ　Ｈ）。

３．７５　（ｓ、　３Ｈ）、　４．０　（ａ、　Ｊ＝　
１５Ｈｚ、　Ｈ（）。

４．８５　（ｓ、２　Ｈ）ｔ　６，５４　（ｂｓ、　Ｉ
　Ｈ）、７．１５　（ｄｄ。

Ｊ＝９Ｈｚ、　２Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．６５　（ａ、
　Ｊ＝２Ｈｚ。

ＩＨ）、　Ｚ６５（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、ＩＨ）、７６５（
ｅ。

ＩＨ）、７．８（ｓ、１Ｈ）、８．２（ｓ、ＩＨ）。

フラクション２　：　４４”ＩＦ（１９チ）ガラス様ｍ
／ｅ　２７０（Ｍ”４２．） ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２）　：　３．１４　（ｄ、Ｊ＝１
６Ｈ２，Ｉ　Ｈ）。

６．７５　（ｅ、　３Ｈ）、　３．９５　（ｄ、　Ｊ　
＝　１６１ｈ、　ＩＨ）。

４−８５　（８−２Ｈ）ｐ　６−０　（ｂｓ　ｐ　ｉ　
Ｈ）、７　Ｑ　５　（ｄｄ。

Ｊ＝９Ｈ２，２Ｈ２，１Ｈ’）、　７３　（ｄ、　Ｊ＝
２Ｈ２，１Ｈ）。

７５５　（ａ、　Ｊ＝９Ｈｚ、　ＩＨ）、　７．８　（
ｂｓ、　２Ｈ）。

８．１５　（ｓ、　Ｉ　Ｈ，）。

７ラクシヨン３：８Ｔｑ（４％）融点１９０−１９３℃
ｍ／ｅ　２７０　（Ｍ＋−８２） Ｎｌ　　δ（ＣＤＣ４３）　：　３−２７　（ｄ、　Ｊ
　＝　１６Ｈｚ、１　Ｈ）。

５．５５　ＣＢ、　３Ｈ）、　３．８５　（ａ、　Ｊ　
＝　１６Ｈｚ、　ＩＨ）。

４．９　（ｓ、　２Ｈ）、　６．２５　Ｃ’ｂｓ、　Ｉ
Ｈ）、　７．１７　（ａａ。

Ｊ＝９Ｈ２，２Ｈ２，ｉＨ：）、７３７（ｄ、Ｊ：２Ｈ
２，ｉＨ）。

７．７　（ｄ、　Ｊ　＝９Ｈｚ、　ＩＨ）、　７Ｂ　（
３，ＩＨ）、　７９　（ｓ。

ＩＨ）、　８．１５　（ｓ、　１ｆ（）。

実施例　４゜ ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（イミダゾー
ル−２−イル）−３−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾー
ル−１−イル）プロパン−２−オール テトラヒドロフラン４ｍｌ中の３−（２，４−ジクロロ
フェニル）−６−ヒドロキシ−４−（ＩＨ−１，２，４
−トリアゾール−１−イル）プチルイミジックアシッド
・エチルエステル遊離塩基５４６■、アミノアセトアル
デヒド・ジエチルアセタール２６４■および酢酸２１０
■を還流下に２時間加熱した。塩酸＜４ｍｔ、５Ｎ）を
加え、混合物を７０℃に６０分間加熱した。混合物を飽
和炭酸ナトリウムでｐＨ８に希釈し、酢酸エチル（３Ｘ
２０ｍｌ）で抽出した。

有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させてガ
ム状物を得、これをシリカによるクロマトグラフィーに
付し、塩化メチレン、インプロパツールおよび濃厚水酸
化アンモニウム（容量で８５：１５：１）の混合物で溶
離した。目的生成物を含むフラクションを一緒に集めて
蒸発させてガム状物を得、これをジエチルエーテル中で
砕くと固状物に変化した（２４６■）。インプロパツー
ルから再結晶して表題の化合物を融点１６８−１７０℃
の無色結晶として得た。

実測値　Ｇ４９．８　　Ｈ３，９Ｎ２０．９チ計算値　
Ｇ４９．７　　Ｈ３，９Ｎ２０．７（Ｃ□４Ｈ□３Ｃ６
２Ｎ５０）実施例　５゜ ２−（２，４〜：）クロロフェニル）−１−（１−メチ
ルイミダゾール−２−イル）−３−（ＩＨ−１，２，４
−）リアゾール−１−イル）フロパン−２−オール・ジ
メシレート ２−（２，４−ジクロロフェニル）−１−（イミダゾー
ル−２−イル）　−３−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾ
ール−ｉ−イル）フロパン−２−オール８０　ｒｎｙ。

粉末状ｍ水炭酸カリウム２００〜およびメチルヨーシト
２００■をアセトン５ｒｎｌ中で室温でろ時間攪拌した
。アセトンを蒸発させ、残渣をシリカでのクロマトグラ
フィーに付し、塩化メチレン、インプロパツールおよび
濃厚水酸化アンモニウム（容量で９５＝５：１）の混合
物で溶離した。主生成物を含有するフラクションを一緒
に集めて蒸発させてガム状物質を得、これを酢酸エチル
２ゴ中に取ってジエチルエーテル中のメタンスルホン酸
溶液で処理した。ジメシレート塩の沈殿（７０１ｎ？）
を集めてインプロパツールから再結晶して表題の化合物
を無色結晶として得た。融点２０１−２０３℃。

実測値　Ｃ３７，４Ｈ４，３１２，７％計算値　Ｃ３７
，５Ｈ４，２Ｎｉ２，９（ｃｍ５Ｈ１５Ｃ６２Ｎ５０２
ＣＨ３ＳＯ３Ｈ） 出発物質調製例　１゜ １−シアノ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−
（ＩＨｌ、２．４−トリアシー／ｌ／　−１−イル）プ
ロパン−２−オールの調製 ２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−（ＩＨ−１，
２゜４−トリアゾール−１−イルメチル）オキシラン１
．０９ｆおよびシアン化ナトリウム０．６２をジメチル
ホルムアミド’　３０　ｄ中で６５−７０℃に１時間加
熱した。反応混合物を次いで冷却し、水１５０ｙｄ中に
注加し、そして酢酸エチル（３Ｘ２５＋＋＋ｊりで抽出
した。有機抽出液を合せ、飽和水性ブラインで洗浄し、
Ｎａ　２　ＳＯ４で乾燥し、蒸発乾固して淡黄色固体０
．７６ｔを得、これをエーテル中で砕いた。

残渣の固形物をエーテル／メタノールから再結晶して表
題の化合物２８５Ｔｑ（２４％）を得た；融点２１７−
２１９℃。

実測値　Ｃ４８，３Ｈ３，４Ｎ１８．４％計算値　Ｃ４
８，５Ｈ３，４Ｎ１８．８（Ｃ□２Ｈ１ｏＣｚ２Ｎ４０
）出発物質調製例　２゜ ３−（２，４−ジクロロフェニル）−６−ヒドロキシ−
４−（ＩＨ−１，２，４−）リアゾール−１−イル）プ
チルイミジツクアシット９・エチルエステルニ塩酸塩の
調製 １−シアノ−２−（２，４−ジクロロフェニル）−３−
（ＩＨ−ｉ、　２．’４−１−リアゾール−１−イル）
プロパン−２−オール１りを乾燥エチルアルコール１０
０ｍ１中に溶解し、乾燥塩化水素ガスを０℃で１０分間
泡立つように吹き込んだ。次いで反応混合物を室温で一
夜攪拌し、次いで溶媒を固体からテカントした。固体物
を次いで乾燥エーテルで洗浄し、乾燥させて表題の化合
物１１５２を得た；融点１５４−１５６℃。

実測値　Ｇ４０．６　　Ｈ４，４Ｎ１３．６％計算値　
Ｇ　４０．４　　Ｈ４，４Ｎ　１３．５　（Ｃ１４Ｈ１
６Ｃｚ４０゜、２Ｈｃｚ） 薬埋試験例 実施例で得た化合物を本明細書に記載した方法でカンジ
ダ・アルビカンスを致死感染量で接種したマウスに経口
投与し、イン・ビボ試験を行った。

５０％保護を与える用量（ＰＤ５ｏ）は次の通りであっ
た。

（Ｃ０７Ｄ　４０３１０６ ２４９１００　　　　　　　　　　　　　７１３２−４
　Ｃ２５７１００）　　　　　　　　　　　　　７１３
２−４Ｃ＠発　明　者　ジョフリー・ニドワード・ガイ
マー イギリス国ゲント州カンタベリ ー・ウィンガム・バルマー・ロ ード１９

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）次式■： ○Ｈ 〔式中、Ａｒは各々独立にＦ、　Ｃｔ、　Ｂｒ、　Ｉ、
   　ＣＦ３゜Ｃ１−Ｃ４アルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコ
   キシから選ばれる１ないし６個の置換基により置換され
   ても良いフェニル基を表わし、 Ｈθｔは次式： （式中、ＲはＨまたはＣＨ３を表わす。）で表わされる
   基を表わす。〕 で表わされるトリアゾール誘導体またはその薬剤学的に
   許容される塩。 （２）式１において、Ａｒが４−フルオロフェニル基、
   ４Ｉ’ロロフエニル基、４−’ロモフェニル基、４−ヨ
   ード９フェニル基、４−１リフルオロメチルフエニル基
   、２−クロロフェニル基、２．ａ−ｖクロロフェニル基
   、　　２．４−ジフルオロフェニル基、２．５−ジフル
   オロフェニル基、２−クロロ−４−フルオロフェニル基
   、２，４．６−　）　リフルオロンエニルＬｉたは４−
   ノロモー２．５〜ジフルオロフェニル基ヲ表わす特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 （３）式Ｉにおいて、Ａｒが２，４−ジクロロフェニル
   基を表わす特許請求の範囲第２項記載の化合物。 （４）式■において、Ｈθｔが１−メチルテトラゾール
   −５−イル基を表わす特許請求の範囲第１項ないし第６
   項のいずれか１項に記載の化合物。 （５）　　２−　（２，４−ジクロロフェニル）−１−
   （１−メチルテトラゾール−５−イル）−３−（ＩＨ−
   １，２，４−トリアソール−１１ル）フロノぞノー２−
   オールである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （６）次式Ｉ： Ｈ 〔式中、Ａｒは各々独立にＦｙ　Ｇ４　Ｂｒ、　工ｙ　
   ＣＦ３゜Ｃ□−０４アルキルおよびＧ１−０４アルコキ
   シから選ばれる１ないし６個の置換基により置換されて
   も良いフェニル基を表わし、 Ｈｅｔは次式： （式中、ＲはＨまたはＣＨ３を表わす。）で表わされる
   基を表わす。〕 で表わされるトリアゾール誘導体またはその薬剤学的に
   許容される塩を薬剤学的に許容される希釈剤もしくは担
   体とともに含有してなる医薬組成物。 （カ　ヒト及び他の動物の真菌感染を治療するための特
   許請求の範囲第６項記載の組成物。 （８）次式■： Ｈ 〔式中、Ａｒは各々独立にＦ＋　Ｇ４　Ｂｒ、　■、　
   ＣＨ３゜Ｃ−ＣアルキルおよびＣ１−Ｃ４アルコキシか
   ら選４ ばれる１ないし６個の置換基により置換されても良いフ
   ェニル基を表わし、 Ｈｅｔは次式： （式中、ＲはＨまたはＣＨ３を表わす。）で表わされる
   基を表わす。〕 で表わされるトリアゾール誘導体を製造するにあたり、 （ａ）　　次式■： Ｈ （式中、Ａｒは前記の意味を表わす。）で表わされる化
   合物をメチル化して、得られた式ＩにおいてＨｅｔが１
   −メチル−テトラゾール−５−イル基を表わす目的化合
   物を単離するか、または （１））　　次式■： （式中、Ａｒは前記の意味を表わす。）で表わされる化
   合物をホルミルヒドラジンと反応させて式ＩにおいてＨ
   ｅｔが１．２．４−　トＩＪアゾールー６−イル基を表
   わす化合物を得、場合によりメチル化して異性体を分離
   することにより式ＩにおいてＨｅｔが１−メチル−１，
   ２，４−）リアゾール−６−イル基、２−メチル−１，
   ２，４−）リアゾール−６−イル基または４−メチル−
   １，２，４−トリアゾール−６−イル基を表わす化合物
   を得るか、または （Ｃ）前記式■で表わされる化合物をアミノアセトアル
   デヒドと反応させ、続いて酸で処理して式ＩにおいてＨ
   ｅｔがイミダゾール−２−イル基を表わす化合物を得、
   場合によりメチル化して式ＩにおいてＨｅｔが１−メチ
   ル−イミダゾール−２−イル基を表わす化合物を得る； ことよりなる式Ｉで表わされる化合物の製造方法。