JPS59116269A

JPS59116269A - イソカルボスチリル誘導体

Info

Publication number: JPS59116269A
Application number: JP57225996A
Authority: JP
Inventors: Toshihiro Takahashi; 敏博高橋; Noriyoshi Sueda; 憲義末田; Masahiro Tsuji; 辻　政弘; Yoshiyuki Tawara; 吉幸田原; Hiroyasu Koyama; 裕康小山; Yoshikuni Suzuki; 鈴木　良邦; Masao Nagase; 政雄長瀬; Toshihisa Sugai; 菅井　利寿
Original assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Current assignee: Nisshin Seifun Group Inc
Priority date: 1982-12-24
Filing date: 1982-12-24
Publication date: 1984-07-05
Also published as: US4526893A; DE3380695D1; JPH034073B2; EP0113910B1; EP0113910A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、新規なイソカルボスチリル誘導体に関する。

本発明のイソカルボスチリル誘導体は強いβ−アドレナ
リン遮断作用と迅速な血圧降下作用を有し、高血圧症、
狭心症、不整脈などの循環器系疾患或いシュ紅内障に有
用な医薬として期待されるものである。

従来、β−アドレナリン遮断作用を有し、狭心症などの
治療に有用な化合物としては例えば４−　（３−ａｓ級
ジブチルアミノ２−ヒドロキシ）プロポキシ−２−メチ
ルインカルボスチリル塩酸塩が知られでいる（ｔｒｆ公
昭５３−４１６７３号公報参照）。本発明溝らｈ前記の
イソカルホスチリル誘導体よりさらに薬理作用の憶りた
化合物を得べく釉々伺究を重ねた結果顕著なβ−ｉえ断
作用な有し且つ迅速な血圧時１作用を有する化合物を得
ることに成功した。

すなわち本発明は、一般式（式中Ｒ１ｔＪ：水素原子またけ低級アルキル基を示し
、Ｒ２およびＲ３はそれぞれ水累原子せたは低級アルキ
ル基を示し、Ｂ４およびＢ５はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシ基、アミノ基、ニトロ基、メルカプト基、カルバモ
イル基、スルファモイル基またはヒドロキシアルキル基
を示し、そして又は酸素原子、硫黄原子またはイミノ基
を示す）て表わされるイソカルボスチリル誘導体その製
法ならびに該化合物を含有する高血圧などの循環器系疾
患および緑内障の治療および予防薬に関する。

本発明によるイソカルボスチリル誘導体は次の方法によ
って製造される。

〔Ａ法〕

一般式（式中Ｂ１は水素原子、低級アルキル基を示す）で表わ
される化合物と、一般式（式中Ｒ２およびＢ３はそれぞれ水素原子、低級アルキ
ル基を示し、Ｒ４およびＲ５はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシ基、アミノ基、アセトアミノ基、ニトロ基、低級ア
ルＷルメルカプト基、カルバモイル基、スルファモイル
基、ヒドロキシアルキル基を示し、Ｘは酸素原子、硫黄
原子、イミノ基を示す）で表わされる化合物とを反＆＋
’、、させて、一般式（式中Ｒ１，１１２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＸは前記
と同じ意味を示す）で表わされるインカルボスチリル誘
導体を得ることができる。なお前記一般式（１１）で表
わさｉする化合物においてＲ４およびＲ５が保設基で保
護されている場合には前記反応後に保霞基を加水分Ｍま
たは水添分解にょシ脱離させればよい。また本発明のイ
ノカルボスチリル誘導体は必要により無機酸またに有機
酸と反応させることにより薬学的に許容（〜得る塩類と
することができる。

〔Ｂ法〕

一般式（式「１す１はＡｉｌ記と同じ意味を示す）で表わされ
る化合物と一般式（式中Ｒ４、Ｒ５およびＸは前記と同じ意味を示す）で
表わされる化合物とを還元的に反応させて前記一般式（
ｌｉｔ）で表わされるイソカルボスチリル誘導体を得る
ことができる。なお前記一般式（■）で表わされる化合
物においてＲＡおよびＢ５が保護基で保腸さｆｔでいる
場合にＱよ前記反応後に保ｈ・ｊ基を加水分解−または
水添分解により脱離させればよい。また得られたイソカ
ルボスチリル誘導体はＤ１望により無機酸または有機酸
を反ｂ１″？させることにより葵学的に認容し得る塩と
することもできる。

また更に本発明の化合物は場合により１ないし６個の不
斉炭素原子を有しうるから当事者には当然理解できるよ
うに光学異性体および構造與ｔ！）体の存在しつるもの
てあり、かかる異性体については当事者には既知の１１
・↓用手段を使用して適宜分離できるものである、前記の製造法についてさらに詳細に説明する。

前記Ａ法である一般式（１）で表わされる４−置換イソ
カルボスチリル誘導体と前￥１１一般式（ｌｌ）で表わ
されるアミン類との反応は無溶媒あるいは有機溶媒の存
在下で行う。前記反応に使用される有機溶媒としてはメ
タノール、エタノール等の低級アルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン等のエーテル類、　Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド等のアミド類、ベンゼン、トルエン
等の芳香族炭化水素類が挙げられる。、また前記反応に
おいて一般式（ｎ）で表わされるアミン類は前記一般式
（１）て表わさ１１る４−置換インカルポスチリル誘導
体に対して少なくとも１倍モル、好ましくは６〜５倍モ
ルの邦で使用される。反応温度は０〜２００℃、好まし
くは室温〜１００℃の範囲で行わｉする。反彫時間は１
〜５時間程度で充分である。

また前記Ｂ法である一般式（ＩＶ）で表わされる４−［
１換イン力ルボスナリル誘導体と一般式（■）で表わさ
れるケトンとの反応は有機溶媒例えばメタノール、エタ
ノール等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭
化水素類を溶媒として還元剤を加えて還元反応させるか
あるいは触媒の存在下に水添反応を１うう。前記反応に
使用する還元剤としてはリチウムアルミニウムハライド
、ソジウムボロンハイドライド、ジボラン−ジメチルア
ミン錯体等が挙げられる。

また触媒としてはＣ０７（Ｃｏ）８、パラジウム−炭素
、ラネーニッケル、白金等が使用できる。前記Ｂ法にお
いて一般式（ＪＶ）で表わされる４−置換イソカルポス
チリル誘導体と、一般式（Ｖ）で表わされるケトン類と
は通常等モル使用し、また還元剤は少なくとも等モル好
捷しくは２〜３倍モルのルで使用される。反応温度は０
〜１００℃、ＩＥ着しくけ室温付近で行われる。反応時
間は１〜５時間程度で充分である。

反応終了後反応液を減圧下に濃縮して結晶化するかある
いは濃縮後濃縮物を一旦溶媒に溶解してシリカゲルまた
はアルミナカラムクロマトグラフィーによシ本流区分を
分取し、これを結晶化させることによって一般式０１１
）で表わされるイソカルボスチリル誘導体を得ることが
できる。

本発明の前記一般式（１１）で表わさｉ］るイソカルボ
スチリル誘導体は所望により薬理学的に認容し得る塩に
するために有機溶媒に溶解し等量の無機またはイ１−機
酸例えは塩酸、臭化水素酸、燐酸、硫酸、酢酸、クエン
酸、マレイン酸、安息香酸、蓚酸、酒石酸等の塩として
析出させることによって製造できる。

捷だ本発明のインカルポスチリ／Ｉ／誘導体を合成する
たｄ）の原料物質である一般式０１）で表わされる化合
物は下記の合成ルートによって製造さ（式中Ｂ４、Ｒ５
およびＸは前記と同じ意味を示す）本発明の前記一般式
（２）で表わされるインカルボスチリル誘導体は強力な
アドレナリンβ−遮断作用を有する上にα−遮断作用お
よび／″またはα−ａ断作用によらない迅速な血圧降下
作用をボす。これらの薬理作用により、降圧剤、抗狭心
症剤、脳、心および末梢の循環改善剤、抗不整脈剤、心
筋価基予防剤および緑内障治療剤として有用である。特
に従来のβ−遮断薬に比べすみやかな血圧降下作用が期
待される降圧剤として特に有用である。またα、β−遮
断薬として知られるラベタロールに比べて心拍の亢進作
用がなく、且つ体位性低血圧をほとんど示さないすぐれ
た特徴を弔する。また本発明の活性成分たるイソカルボ
スチリル誘導体のマウス急性毒性は第１表に記載したよ
うに著しく低い。本発明の活性成分化合物は、静脈内注
射、皮下注射、筋肉内注射、経口、局所（点眼）郷の方
法で投与され、特に経口投与が好ましい。活性成分化合
物の投与りは成人の治療に用いられる場合１日０．１　
Ｑ〜１０００Ｍｇの範囲特に経口投与の場合１０〜５０
０即が好ましい。

本発明の活性成分を経口投与する場合には錠剤、顆粒剤
、粉末剤とすわばよく特に顆粒剤および粉末剤は必髪に
応じてカプセル剤として単位開投与形態とすることがで
きる。これら経口投与用固形剤は通常用いられる賦形剤
、例えは無水りい酸、メタけい酸アルミン酸マグネシウ
ム、合成けい酸アルミニウム、乳糖、砂糖、とうもろこ
しＫ・、粉、微結晶セルロース、ハイドロキシプロビル
ースクーチ、またはグリシン、結合剤例えｄアラビヤゴ
ム、セラチン、トラガント、ハイドロキシプロビルセル
ロースマタハポリビニルピロリドン、潤滑剤例えはステ
アリン酌マグネシウム、タルクまたはシリカ、崩壊剤例
、ｆ−ば馬鈴薯殿粉、カルボキシ゛メチルセルロースカ
ルシウム等を含有してもよい。錠剤は常法に従ってコー
ティングしてもよい。

また注射剤に用いる場合には油浴液、乳化液、水ｍＱの
ような形態にすればよく、こＪｌらの溶剤は通常用いら
れる乳化剤、安定化剤などを含有させてもよい、次に本発明のインカルボスチリル誘導体の生物活性試験
第２表および第６表を示す。

１、　β−遮断作用摘出モルモット右心房のイソゾロテレノールによる心拍
数増加作用の拮抗から求めた、化合物のβ−遮断活性の
強さはｐＡ２値（Ｖａｎ　ＲＯθθｕｍ氏Ｉ”Ａｒｃｈ
、ｉｎｔ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、Ｔｈｅｒ　、　
ｊ第１４３巻第２９９負（１９６３）参照）により表わ
した、２、　α−遮断作用 α−遮断作用は摘出ラット大動脈のフエニレフレンによ
る収縮の抑制よυ求めた。化合物の遮断活性の強さはＴ
ＩＡＱ値により表わした。

ろ、　高血圧自然発症ラットにおりる降圧作用収縮期血
圧１５０　ｍｍＨｇ以上の高血圧自然発症ラツ）　（Ｓ
）ＩＲ）　５匹を使用した。単回経口投与・後の化合物
の抗高血ＬＥ活性を長期的に埋め込んだ大ルハ脈カニユ
ーレより測定した平均血圧の低−Ｆより求めたＣ４、　心拍への影響犬に経口投与して非麻酔下で心拍への影響を吟味した。

次に本発明の具体的な製造例および製剤例を挙げるが本
発明は以下の例に限定されるものではない。

実施例　１４−　（２，３−エポキシ）プロボキシイソカルボスチ
リル６．６ｔ、１−メチル−２−（４−ニトロフェノキ
シ）エチルアミン１２８りおよびメタノール１００ｍ７
！の混合物を攪拌下に６時間別ＷＬ屯流した。反沁終−
Ｊ′後反応液を減圧下に濃縮して反応生成物１９９１を
得た。

次に得られた反応生成物をシリカゲ゛ルクロマトグラフ
イーによりクロロホルム−メタノールで溶出し、反応生
成物１１．３　ｆを倒た。さらにこの反応生成物をアル
ミナクロマトグラフィーによりクロロホルム−メタノー
ルで溶出して貿色油状の式で表わさノ′する４−４３−（１−メグルー２−（４−
ニトロフェノキシ）エチルアミン）−２−ヒドロキシヅ
ロボキシ〕インカルホスチリル９．５２を得た。このも
のの物性値を示せば下記のとおりである。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（Ｃ１）３０Ｄ＋ＣＤＣ１３）δ値１．６
５　　　（３Ｈｄ）６．６〜８．４　（９Ｈｍ）実施例　２４−［３−（１−メチル−２−（４−ニトロフェノキシ
）エチルアミン）−２−ヒドロキシツロポキシ］インカ
ルボスチリル９．３９　ｋメタノール２５１Ｊ　ｍｅ’
に浴解し、１０チ・ミ゛ラジウムー炭素５００■を加え
、ぞして室温で接０−ξ氷゛」≧反応を行う（水素を約
１２６０ｍ／！吸収した）。反応終了供・触媒を２戸別
しそして母液を濃縮して反応生成物８．６２を得た。次
にこの反Ｖ＝’生成物８．６２をアルミナクロマトグラ
フィによりクロロホルム−メタノールで溶出し、この溶
媒を減圧下に留去すると白色結晶状の式で表わされる４−（３−（２−（４−アミノフェノキシ
）−１−メチルエチルアミノ）−２−ヒドロキシツロボ
キシ〕インカルボスチリル４．２１を得た。このものの
物性値を示せば−を記のとおりである。

ｍ、ｐ、１８２．３〜１８４．４０１、Ｒ，（ヌジョール）（ｃｒｎ−１）３４００〜２２
００．１６９０．１６３０．１６０ＯＮ、Ｍ、Ｈ，（Ｃ
ＤＣＬ３＋ＣＤ３０Ｄ）δ値１．１８　　　　（３Ｈｄ
）６．６２　　　　（５Ｈ日）７、　’、　〜８．４　　（４Ｉ（ｍ　）実＆（ｏ形・
１Ｊ３４−（２，３−エポキシ）プロポキシイソカルボスチリ
ル６？、２−（４−メトキシフェノキシ）−１−メチル
エチルアミン１０．５　Ｆおよびエタノール２５０　ｍ
Ｐの混合物を５０℃で２０時間１）’を拌した。反Ｌｖ
、終了後、反応液を減圧下に濃縮して反応生成物１７．
５　ｒを得た。次にトリエチルアミンで処理したシリカ
ダルクロマトク゛ラフイーによりクロロオルムーメタノ
ールで溶出して式で表わさｉｔ、る４−（３−（２−（４−メトキシフェ
ノキシ）−１−メチルエチルアミノ）−２−ピドロキシ
ヅロボキシ〕イソカルボスチリル８．３７を得た。この
ものの物性値を示せは下記のとおりである。

■、　Ｒ、（ＣＨＣｌ　５　）　（ｃｙｍ−’　）３４
００．３３００．６２００．１６４０．１６０ＯＮ、Ｍ
、１１．　　（ＣＤＣＶ　罵）　δイ直１．１／）　　
　（３Ｈｄ）３．６３　　　（３Ｈｓ）６．６〜・８．４　（９Ｈｍ）実施例　４４−　（２，３−エポキシ）プロポキシイソカルボスチ
リルｔ４ｇ、濃アンモニア水４０　ｍｅおよびエタノー
ル２００　ｍｇの混合物を攪拌下に２５時間加熱還流し
た。反応終了後、反応碌を減圧下に濃縮し、この濃縮物
にイソツロビルアルコール約５０ｍ１！を加え、共沸脱
水後さらＫＰ縮乾固した。次に得られた反応生成物１．
４　ｆ、２−カルパモイルフェノキシアセトン１，８？
、１０升パラジウム木炭５００　ｍ’ｊおよびｆｆ・ｉ
ｉ：酸マグネシウム６２の混合物を２１工温下に１０時
間接触水添反Ｌ＋’、；せしめた（ゼ’ｆ　Ｅ’：り［
Ｉマドグラフィーで測定［７た結果反応は不充分であっ
た）。次いで触媒をｉｐ別後、Ｐ液にナトリウムボロン
ハイトライ）”　１．３９を加え、室温下［２０時間撹
拌した。

反応終了後にエタノールを留去した後、反応生成物にク
ロロホルム−希塩酸溶液を加えて分液し、水層部を１０
％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性に調整し、クロ
ロホルムで７回抽出した。クロロホルム層を水−飼和食
越水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後溶媒
を留去し反応生成ｌ吻２５１を得た。次にこの反応生成
物２．５　ｆ　ｋ　）リエチルアミンで処理したシＩＪ
　力Ｙ　／Ｌ−を用いてシリカゲルカラムクｌ：＝　マ
ｌ−クラフィーによυクロロホルムーメタノールで溶出
しで式で衣わさり、る４４３−（２−（２−カルバモイルフェ
ノキシ）−１−メチルエチルアミノ）−２−ヒドロキシ
ヅロボキシＪイソ力ルポスヂリル１．４　ｆ　ｆ得た、
このものの９ジノ性値を示せば下台（−：のとおりであ
る。

Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ０７３）δ値１．２３　　（３Ｈａ）６．６７　　（ＩＨｓ）実施例　５４−　（２，３−エボ゛キシ）プロポキシイソカルボス
チリル１．０２、濃アンモニア水’ｙＯｍｅおよ時間加
熱還流した。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、こ
の濃縮物にイソゾロビルアルコール約５０　ｍｅを加え
て共沸脱水後に濃縮乾固した。次に得られた反応生成物
１１２．４−アセトアミノフェノキシアセトン１．１Ｆ
、１０％パラジウム木炭１５０１９およびエタノール１
００ｍ／！の混合物を室温下に接触水添反応せしめる。

計算邦の水素が吸収された後に触媒を炉別し母液を濃縮
（７た。

得らｉまた儂縮物をアルミナクロマトグラフイーニヨリ
クロロホルムーメタノールで溶出し、油状物０．９２を
得た。次にこの油状物をイソプロピルアルコール１０ｆ
ｎｅおよびアセトン１０ｍ／！の混合詠に浴解し、１Ｎ
の塩化水素−エーテル治沿を添加して弱酸性に調整した
。析出した結晶を枦消した後アセトンで洗浄し次いで真
空乾燥して白色粉末結晶秋の式（）で表わさＪする４４３−（２−（４−アセトアミノフェ
ノキシ）−１−メチルエチルアミノ）−２−ヒドロキシ
プロポ゛キシ〕イソカルボスチリル塙酸塩０．Ｚｙ金得
た、このものの物性値を示せば下記のとおりである、Ｎ、Ｍ、Ｒ，（ＣＤ５０Ｄ）δ値遊離塩基１．２１　　
　（３Ｈ（１）２．１２　　　（３８ｓ）６．５〜８．４５（９Ｈｍ）実施例　６４−　（２，３−エポキシ）プロポキシイソカルボスチ
リル２．Ｏｖ、２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）
−１−メチルエチルアミン７、４　ｆおよびエタノール
１００　ｍｅの混合物を攪拌下に２時間加熱層ｊｔｆし
た。反応終了後、反応液を減圧下に濃縮し、反応生成行
９．６　ｆを得た。次にこの反応生成物をンリカゲ゛ル
カラムクロマトグラフイーによりクロロホルム−メタノ
ールで溶出（７反応生成物４．２ｆを得た。さらにこの
反応生成物をアルミナクロマトグラフィーによりクロロ
ホルム−メタノールで溶出して油状の式で表わされる／
ｌ−［３−（２−（４−ベンジルオキシフェノキシ）−
１−メチル；チルアミノ）−２−ヒドロキシゾロポキシ
〕イソカルボスチリル５．８１を得た。このものの物性
値を示せば下記のとおりである。

■−１：１．（ＣＨＣ／−３）　（ｃ＋＋＋　’　）３
４００．３２８０．３１５０．１６４５．１６０ＯＮ、
　Ｍ、　Ｒ，（ｃＤＣｚ３）δ値１．１６　　　　（３Ｈｄ）４．９４　　　　（２Ｈｏ）６．６〜６．９Ｃ５Ｈ）１２〜８．４（９Ｈ）実施例　７４−　（２，３−エポキシ）フロボキシイソヵルボスチ
リル０．２７　ｔ、２−（４−カルバモイルフェノキシ
）−１−メチルエチルアミン０．４８ｆにメタノール６
　ｍｌを加え、５５〜６０℃で７時間攪拌した。反応終
了後反応液を減圧１に濃縮し、得られた濃縮物を厚さ２
朋のシリカゲル薄層用プレート（メルク社製２（］　ｃ
ｍ　Ｘ　２０　ａｎ）　２枚にスポットし、メタノール
で展開した。次いでＴＪＶで目的物のバンドを確認して
からその部分を掻き取りメタノールで抽出した。抽出液
をへイフロスーハーセルの層を通した後、減圧下に濃縮
して無定形的体０．２８　ｆを得た。こｉｌ、を少和の
メタノールに溶かし、規定量の塩化水素のメタノール溶
液を加えた後、減圧下に乾固して式で表わされる４−（
３−（２−（４−カルバモイルフェノキシ）−１−メチ
ルエチルアミノ）−２−ヒドロキシゾロボキシ〕イソカ
ルボスチリル塩酸塩０．３０　ｆを得た。このものの物
性値を示せば下記のとおりである、１、Ｒ，（ヌジョール）（ＩＭ−’）３７００〜２０００．１７００．１６４０．１６［］Ｏ
Ｎ、Ｍ、Ｒ１（ＤＭ８０−６６）δ値１．４２　　　　（！ＩＨａ）６．８　　　　　（ＩＨθ）６．９〜８．３　　（９Ｈｍ　）また前記実施例と同様にして下記の化合物を製造した。

得らハた化合物を示せは下記第４表のとおりである。

トベ　　　　　　　　）（な峡県　　　　　　　　　　　　　　ヘギ　　　　　　　
　　　　　　ｒ参東ヘロ＼１−ＩＱ　　　　　　　　　　　　　　　晋不　　　　
　　　　　　　　　　・・。

ヱ　へへ＼トなす　　　　　′　　　　　　　　入な　　　　　　　
　　　　　　ｅ国０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　＋Ｈへ　　　　　Ｏ、’　　　　　　　　　　　　　
　ＩＰＸ　な　　　　く〕　　　　　　　　　　　　　
　　蝋〕　　　　　さ８中　・　　へｎ　　　　　　　
　ヘヘ扇　　　　　　＼１　噛　　　　　　　　　　　
　　Ｉ　Ｉ　腫　　　　　　　　　　端日　　Ｈｚ　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　”実Ｊ！ｌ
！ｊ例　８４−［５−（２−（４−ペンジルオキシフエノキシ）−
１−メチルエチルアミノ）−２−ヒドロキシヅロボキシ
〕イソカルホスチリル６．６Ｖをメタノール５００　ｒ
ｒｔおよび酢酸３　ｍｌ！に浴解し、これ［１０％パラ
ジウム木炭４２０　ｍｇを加えた後約１０時間接触水添
反応を行った。反応終了後、触媒を戸別し、反応液を濃
縮し、得らｉまた濃縮物全クロロホルム−メタノール（
１：１）溶液に溶解し、５％炭酸水素ナトリウト水溶液
で洗浄しそして有機層を減圧下に濃縮した。濃縮された
反Ｌ＋’ｊ、生成物を乾燥して式で表わさｈる４−［３
１２−（４−ヒドロキシフェノキシ）−１−メチルエチ
ルアミノ）−２−ヒドロキシプロポキシ〕イソカルボス
チ１ノル２．９ｇを得た。次にこのものの物性値を示せ
ば下ｎ１、のとおりである。

ｍ、ｐ、　２００．４〜２０１．５℃ ■、Ｂ、（ヌジョール）（ｃｒｎ−’）３ろ［１０〜６
００．１６４０．１６０５Ｎ、Ｍ、Ｒ（ＣＤ５０Ｄ＋Ｄ
ＭＳＯ）δ値１．１０　（３Ｈｄ）６．６３　（４Ｈ日）６．７５　（ＩＨｓ）実施例　９４−　（２，３−工ｄセキシ）プロポキシイソカル円゛
スチリル０．７ｆ、２−　（２，４−ジメトキシフニノ
キシ）−１−メチルエチルアミン４．Ｏｆお二ひエタノ
ール３０−の混合物を室温で１６時間撹拌し、さらに５
０℃で２０時間攪拌下に加熱した。反応終了後１反応液
を減圧下に濃縮しそして反応生成物４．９１を得た。次
にこの反応生成物をトリエチルアミンで処理したシリカ
ケ゛ルを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
よりクロロホルム−メタノールで溶出した。

油状の式で表わされる４　−［３−（２−（２，４−ジメトキシ
フェノキシ）−１−メチルエチルアミノ）−２−ヒドロ
キシプロボキシ〕インカルボスチ＋）　ルー、　１’ｌ
　ｆ　？４）だ。このものの物性値を示せば下記のとお
りである。

ｆＶＪ、Ｍ、Ｅ、　　（ＣＤＣｔ５）　　δイＩｉ１、
２５　（３Ｈａ）３、７１　（３Ｆｉ　ｏ） ’５．７９　（３Ｈｅ）実施例　１０４−（２，３−エポキシ）プロポキシイソカルボスチリ
ル１．Ｏｆ、２−（２−メトキシフェノキシ）−１−メ
チルエチルアミン５．Ｏｆおよびメタノール５０ｍ１の
混合物を攪拌下に２．５時間加熱還流した、反応終了後
反応液を減圧下に濃縮しそして反応生成物６．１１を得
た。次にこの反応生成物をシリカケ゛ルクロマトグラフ
イーによυクロロホルムーメタノールで溶出して反応生
成物１．５ｆを得た。さらにこの反応生成物をアルミナ
クロマトグラフィーによりクロロホルム−メタノールで
溶出して油状の式で表わされる４　−（３−４２−（２−メトキシフェノ
キシ）−１−メチルエチルアミノ）−２−ヒドロキシプ
ロポキシコインカルボスチリル１．１ｆをイＪ、Ｉた。

このものの物性値を示せば下記のとおシである、 ■、Ｐ、（ヌジョール）（ＣＭ−１）３１５１Ｊ、　１６６０．１６１ＯＮ、Ｍ、Ｒ，（ＬＩＭＳＯ−ｄ６）δ値１．０８　　（
３Ｉ］　ｃｉ）５．７２　　（３Ｈｓ）６．７１　　（ＩＨ日）６、Ｂ〜８．４（８Ｈｍ）実施例　１１４−　（２，３−エポキシ）プロポキシイソカルボスチ
リル２．１７４．１−メチル−２−フェノキジエチルア
ミン６、０４　Ｆおよびエタノール６０ｍｇの混合物を
撹拌下に１，５時間加熱還流した。

反応終了後１反応液を減圧下に濃縮してエタノールを貿
去すると結晶が析出した。析出した結晶ヲヘンゼンーイ
ソプロビルエーテル（１：１）混液に溶解した後ガラス
フィルターで炉別し、Ｐ液を真空乾燥して反応生成物３
．５３　ｔを得た。

１８らｉまた反応生成物１．００９をメタノール２０ｍ
〆に溶解し、アセトン１０ｍ／！を加えた後撹拌下に飽
和塩化水素−エーテル混液を滴下し、冷蔵庫に一晩放置
した、析出した結晶をクラスフィルターにて炉別した後
、真空乾燥して式で表わさり、る４−［３−（１−メチ
ル−２−フェノキシエチルアミノ）−２−ヒドロキシプ
ロポキン〕イソカルボスチリル塩酸塩０．８３Ｆを得た
。次にこのものの物性値を示せば下記のとおりである。

ｍ、ｐ、　　１８２．１〜１８４６℃（分解）１．Ｒ，
（メジ９−ル）（ｃｒｎ−１）１６９０．１６５０．１
６１０．１６０ＯＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ　６
　）δ値１．５２　　　（３Ｈｄ　　、Ｔ＝６８Ｚ）６
．７〜８．４　（１０Ｈｍ　）実！ａｌｉ　（り１１　　１２４−　（２，３−エポキシ）プロポキシイソ力ルポスヂ
リル１．５７．２−（２−イソプロピルフェノキシ）−
１−メチルエチルアミン９８１およびメタノール５０ｒ
ｎεの混合物を攪拌下に２，５時間加熱速流した。反応
終了後、反応液を減圧下に濃縮して反ｒ、Ｑ：生成物１
１．９ｆを倚た。次にこの反応生成物をシリカケ゛ルカ
ラムクロマトグ−ｙ−ｙイーによりクロロホルム−メタ
ノールで溶出して反応生成物２．６２をイ（また。さら
にこの反応生成物をアルミナクロマトダラフイーによυ
クロロホルムーメタノールで溶出し淡黄色油状物質１．
３ｖを得た。

次にこの油状物質をインプロピルアルコール１０ｍＩお
よび酢醸エチル２０ｒ／の混合液に溶解し、１１４塩化
水素−イソプロビルアルコール溶液を添加して弱酸性に
調整した。析出する結晶を炉別し、アセトンで洗浄した
後真空乾燥させて白色粉末結晶状の式で表わされる４−４３−（２−（２−イソプロピルフェ
ノキシ）−１−メチルエチルアミノ）−２−ヒドロキシ
ヲロボキシ〕インカルボスチリル塩酸塩１．１１を得た
、このものの物性値を示せば下記のとおりである。

ｍ、ｐ、　１２３．４Ｓ〜１２４．０℃■、Ｒ０（ヌジ
ョール）（−−１）３４００〜２２００．１６５０．１６３５．１６０ＯＮ
、）、Ｉｌ、Ｒ，（ＣＤべＯＤ）δ値遊離塩基１．１〜
１．３　　（９Ｈｍ）６．５〜８．４２（９Ｈｍ）実施例４−（２，３−エポキシ）プロポキシ−２−メチルイソ
カルボスチリル２２６２．１−メチル−２−フェノキジ
エチルアミン６．８５ｆおよびエタノール３０ｍｅの混
合物を攪拌下に１．５時間加ｉｖｊ・還ｊｌｉ、　Ｉ、
　りζ。反応終了後、減圧下にエタノールを留去した。

得られた反応生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付した。ベンセン−メタノール（４９：　１　）
混液を展開溶媒とし、浴用液を湯層クロマトグラフィー
で追求し、主フラクションより反応生成物５．０１ｆを
得た。

（４？らねた反応生成物をアセトン６０ｍ１に溶解させ
、攪拌下に１ｕオＯ塩化水素エタノール溶欣を滴下した
。析出した結晶をガラスフィルターで炉別した後アセト
ンで洗浄し次いで真空乾燥して白色結晶状の式で表わされる４−４３−（１−メチル−２−フェノキシ
エチルアミノ−２−ヒドロキシヅロボキシ〕−２−メチ
ルインカルボスチリル塩酸塩２．５７ｆを得た。このも
のの物性値を示せは下記のとおりである。

ｍ、ｐ、１７５〜２０５℃（分解）１、Ｒ，（ヌジョール）（６ｎ−１）２３５０〜２８００．１６６０，１６３０．１６００．
１５８ＯＮ、　Ｍ、　Ｒ，（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ値１．
４７　　（３Ｈｄ　　Ｊ：６Ｈｚ　）ろ、５０　　　（
３Ｈｓ）６．８〜８．４　（１０Ｈｍ　）捷だ前記実施例と同様にしてＴ’　；ｉ＋、の第５表に
示す化合物を製竜した。

製剤例１　錠　剤リン酸水素カルシウム　　　　　　　　　　９７結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　１５トウモロコシデンヅ
ン　　　　　　　　　　　７１５０　ＭＦ／各成分を均一に混合し【自封用粉末とする。これをロー
タリー弐拐畦機で直径７　ｍｍ、車量１５０ｔｇの錠剤
に成型する。本錠剤の白中度は５〜６　Ｋｒ、崩壊時間
ｒ、ｔｏ、５〜１．０分間である。

製剤例２　　＃（１１粒剤００ＱＡの成分を均一に混合した後、Ｂの溶液を加えて練合し
、押出造粒法で製粒し次いで５０℃の箱型乾燥機で乾燥
する。乾燥上がり顆粒を３２メツシユおよび１５０メツ
シユ篩で篩分して細粒剤とする。本細粒を１日５００■
に分包して製品とする。

製剤例３　かむカプセル剤スプレードライ乳糖　　　　　　　　　　　１５８結晶
セルロース　　　　　　　　　　１０００Ｑ各成分を均一に混合した。混合物２００ｍｇｔ３号ロッ
クカプセルに充填してカプセル剤とする。

製剤例４　注射液塩化ナトリウム　　　　　　　　１０ｊＩｇ蒸貿水を加
えて　　　　　　　１，０−とする。

原料の調製製造例　１４−ニトロフェノール３５ｔ、クロルアセトン６５ｖ、
炭酸カリウム６５１、沃化カリウム１ｔおよびアセトン
５００−の混合物を攪拌下に３時間加熱還流した。反応
液を減圧下に濃縮し濃縮物を酢酸エチルで抽出し、酢酸
エチル層を５％水酸化ナトリウム水溶液、水および飽和
食塩水で順次決済した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した
。次いで溶媒を減圧下に濃縮し、濃縮物をエタノール３
００−に溶解し、これにｎ−一・キサン１００−を加え
そして一夜室温に放置した。析出した黄色結晶を炉別乾
燥して４−ニトロフェノキシアセトン４３５ｔを得た、
４−ニトロフェノキシアセトンの結晶４３．５ｆをエタ
ノール６００ゴに溶解し、室？Ａ？ｌ攪拌下にナトリウ
ムホロンハイドライド４．１ｆ’ｚ少しずつ加えた後、
室温で２時間攪拌した。次に水冷不飽和塩化アンモニウ
ム水溶液１０ｍ７！を加え未反応ナトリウムボロンハイ
ドライドを分解した後、ｎ′［酸エチルで抽出した。酢
酸ニゲ〃層を水、３％塩酸、５％炭炭水水素ナトリウム
水溶液水および飽和食塩水で順次洗浄した後無水硫酸ナ
トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下に濃縮して２−（４
−ニトロフェノキシ）−１−メチルエタノール４６．３
　Ｆを得た、２−（４−ニトロフェノキシ）−１−メチルエタノール
４６．３　ｆをピリジン１５０−に溶解Ｌ、ｐ−トルエ
ンスルホニウムクロライド４９２を加え、室温に一夜放
置した。反応液を酢酸エチルで抽出し、酢翫エチル層を
水、３％塩酸、５％炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液、水
および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸す）　Ｉ
Ｊウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧下に濃縮して、２
−（４−ニトロフェノキシ）−１−メチルエチル−ｐ−
トルエンスルホネ−）　７７．　Ｏｙ　を得た、２−Ｃ４−ニトロフェノキシ）−１−メチルエチル−ｐ
−トルエンスルホネート７７ｆ、フタルイミドのカリウ
ム塩４５１およびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの混合
物を１１０℃において３時間加熱攪拌しｆｃｏ反ｋｊ、
液を酢酸エチルで抽出し、水そして飽和食塩水で洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧下
囮濃縮し、濃縮物をエタノールに溶解しそして一夜冷蔵
庫に放置した。、ＡＪ？出した結晶を１ｔｑｌｊｉ１’
１ｉｊ、１Ｎ　−（２−（４−ニトロフェノキシ）−１
−メチルエチル）フタルイミドの結晶６８．５７を得た
い前記で得られたＮ−（２−（４−ニトロフェノキシ）−
１−メチルエチル）フタルイミドの結晶３８．５　ｆ、
ヒドラジン水利物２０−およびエタノール５００−の混
合物を攪拌下に３時間加熱還流した。反応終了後、ベン
七ンを加えて抽出して２０％水酸化ナトリウム水溶液−
Ｃ数１す１洗浄しさらに水、飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。乾燥後溶媒を減圧下に
濃縮し、２−（４−ニトロフェノキシ）−１メチルエチ
ルアミンの黄色油状物１２．８ｒを得た、このものの物
性値を示せば下肥のとおシである。

Ｎ　、Ｍ　、　Ｒ、（ＣＤＣｔ罵）　δイ１【１．２６
　　　　（３Ｈｄ）１．６０　　　　（２Ｈｅ　　Ｄ２０消失）３．３５　
　　　（ＩＨｑ、）３．６〜４ｙ１　（２Ｈｍ）６．９３　　　　（２Ｈｄ）８．１３　　　　（２Ｈａ）製造例　２０−イソプロビルツボノール２．ｉ、ｏｆ、クロルアセ
トン１７．Ｏｆ、炭酸カリウム３０ｆ、沃化カリウム１
．０ｙおよびアセトン１５０　ｍｅの混合物を撹拌下に
６時間別Ｆ８還流し、た。反応液を減圧下に濃縮し、濃
縮物を酢酸エチルで抽出し、この酢酸エチル層を５％水
酸化ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で順次洗
浄した後。

無水硫酸ナトリウムで乾燥した。次いで溶媒を減圧下に
濃縮して２−イソプロピルフェノキシアセトン３８ｆを
得た。

前記で得られた２−インプロピルフェノキシアセトンの
粗生成物５８９をエタノール１５０ｍ１！に溶解し２、
室温において攪拌下にナトリウム。

ホロンハイドライド７、２　ｒ　’ｉ少しずつ加えた後
、室温で２時間’ｉ’ｒ′目’Ｐ　ｌ、た。次に水冷却
下ｒ（飽和塩化アンモニウム水溶液１０−を加え、未反
応ナトリウムボロンハイドライドを分触した後、酢酸エ
チルで相（出し１ヒ、酢酸エチル層を水、３％Ｊ’ａ　
１５”’、５％炭酊水素ナトリウム水溶欣、水および飽
オｌＪ食鳴水で１＠次洗謔した後無水硫酸ナトリウムで
乾燥した、次いで溶媒を減圧下に濃縮し２−（２−イソ
プロピルフェノキシ）−１−メチルエタノール５に、１
ｒを得た。

前記のようにして得らノ１．た２−（２−イソゾロビル
フェノキシ）−１−メチルエタノールの号１１生成物３
３．１ｒｉピリジン１００　ｍＡ　Ｉｃ　溶ＩＱ’ｊシ
、ｒ＋−１−ルエンスルホニルクロライド３４ｆを加え
、室温に一夜放信、した。反応液を酊酌エチルで抽出し
た後、酢酸エチル層を水、６チ塩酸、５％炭散散水素ナ
トリウム水および飽＾」１食塩水で順次＠解しそして無
水硫酸す）　ＩＪウムで乾燥した。次いで溶ａを減圧下
に濃縮して濃４？ｉ物４５、　Ｏｒを得た。次にこの濃
縮物をアルミナカラムクロマトグラフィーによりヘキサ
ン−ベン七ンで浴出して２−（２−イソプロピルフェノ
キシ）−１−メチルエチル−ｐ−トルエンスルホネート
３２．６ｆ’′ｆｆ：倚だ。

２−（２−イソプロピルフェノキシ）−１−メチルエチ
ルーｐ−トルエンスルホネー）２１．０２、ナトリウム
アジド５，９ｇおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドの
混合物を７０〜７５℃において５時間加熱攪拌した。反
応終了後酢酸エチルで抽出しそして水、飽和食塩水で順
次洗浄した後無水硫にす）　ＩＪウムで乾燥し、た、次
いで溶媒を減圧下にｔ′目宿して２−（２−イソプロピ
ル篩ｔ・フェノキシ）−１−メチルエチルアジド１２１
６ｇを得た、２−（２−イソプロピルフェノキシ）−ｉ−メチルエチ
ルアジド１２．３Ｆをエーテル１５０ｍｅにｆ４８’ｉ
　Ｌリチウムアルミニラムノ１イドライド１、８ｖを少
しずつ加えた後室温下で２．５時間攪拌１，　ｌ’ｃ、
次に水１．　８　ｍＰ、１５％７に！！７化ナト１Ｊウ
ム水溶／Ｖ１．１．　Ｆ３　ｍｌおよび水５４グｌを順
次加えて未反応リチウムアルミニラムノ１イドライドを
分子ｉ？した、析出した結晶をＰ別した後エーテルで洗
浄し、エーテルＩ＠を水、飽和食塩水で洗浄しそｌ〜て
無水硫酸ナトリウムで乾燥′した．、次いで溶媒を減圧
下に濃縮し、２−（２−イソプロピルフェノキシ）−１
−メチルエチルアミン９８ｖを得た。このものの特性値
を示せは下ｔＥ：のとおりである。

Ｎ，Ｍ．Ｂ。

１、０５　〜１．３０（９Ｈ　ｍ）２、７５　　　　（２Ｈ　　ａ　Ｄ２０で消失）３、１
〜４００　　（４Ｈ　ｍ）６、６５〜７．２　　（　４Ｈ　ｍ）またｈｉＪ記と同様にして一Ｆ記の第６表に示す化合物
を製造１−た。

、Ｏω　ω　　　　　　ω　日　　　　　　ψ　日　　
　　　　日フＸ ○　　　　　０　　　０　　００

Claims

【特許請求の範囲】

（式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基を示し、
Ｒ２およびＲ３はそｈぞれ水素原子または低級アルキル
基を示し、　ＲＡおよびＲ５はそれぞれ水素原子、ハロ
ゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ヒドロ
キシ基、アミン基、アセトアミノ基、ニトロ基、低級ア
ルキルメルカプト基、カルバモイル基、スルファモイル
基またはヒドロキシアルキル基を示し、そしてＸは酸素
原子、硫黄原子またはイミノ基を示す）で表わさり、る
イソカルボスチリル誘導体。