JPS588700B2

JPS588700B2 - 抗血栓性高弾性ポリウレタン化合物の製造方法

Info

Publication number: JPS588700B2
Application number: JP55127837A
Authority: JP
Inventors: 山下岩男; 山本襄
Original assignee: Agency of Industrial Science and Technology
Current assignee: National Institute of Advanced Industrial Science and Technology AIST
Priority date: 1980-09-12
Filing date: 1980-09-12
Publication date: 1983-02-17
Also published as: JPS5751718A; US4371686A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は医用材料として好適な抗血栓性高弾性ポリウレ
タン化合物の製造方法に関するものである。

より詳しくいえば、両末端がヒドロキシル基のポリオキ
シエチレン・ポリオキシプロピレンブロックコポリエー
テル、ジイソシアネート及びジアミン系化合物の各成分
から誘導される生体親和性、機械的特性に優れる抗血栓
性高弾性ポリウレタン化合物の製造方法に関する。

医用材料、とくに血液接触性機器用材料例えば血管カテ
ーテル、人工腎臓用Ａ−Ｖシャント、人工心肺、血液バ
イパスチューブ、人工心臓ポンピングチェンバー、バル
ーンポンピング用材料は血液適合性や生体適合性などの
生体親和性能、柔軟性や弾性、耐久性、湿潤強靭性など
の機械的性能を有していることが必要である。

この医用弾性材料として、一般に難分解性な合成高分子
化合物は好都合であり、期待もされているが、残念なが
らシリコーンや軟質ポリ塩化ビニルなどの汎用高分子化
合物は抗血栓能をもたない。

このことは、血液と接触する部位に用いる医用材料とし
ては大きな欠点である。

このため、合成高分子化合物に抗血栓能をもたせる工夫
がなされてきた。

抗凝血剤例えばヘパリンやウロキナーゼを高分子化合物
に混合するが化合させることにより抗血栓能を付与でき
ることは知られている。

しかし、そのために、機械的性能が低下する。

また、滅菌処理などにより抗血栓能が消失ないし低下す
る難点を有し、実用上の問題がある。

他方、ある種のポリウレタン化合物は抗血栓能をもつこ
とが知られており、市販されているものもある。

また、ポリウレタン化合物とケイ素樹脂の共重合体で抗
血栓能をもつものも知られている。

しかし、このものはその製造工程が複雑であるばかりで
なく、裂けやすく、体内脂肪を吸着しやすい欠点を有し
ている。

その他、ポリエチレングリコールをジオール成分とする
ポリウレタン化合物についての報告もあるが、このもの
は、抗血栓能をもつ反面弾性等の機械的性能がきわめて
低いうえに加水分解されやすく、とうてい実用に供し得
ない。

また、ポリウレタン化合物に含ヒドロキシル化合物をグ
ラフト結合させたものも知られているが、そのためにこ
のものは機械的強度を低下し、実用上難点がある。

このようなことから、これまで、ポリウレタン化合物の
抗血栓性をよくするため、これに親水基を導入するとそ
の機械的性能が低下すると考えられ、実用的に満足でき
るものは得にくいと思われる。

本発明者らは、ポリウレタン化合物の抗血栓性に着目し
、これをさらに強化するとともに、十分な機械的性能、
特に生体適合性の観点から弾性、耐加水分解性、湿潤靭
性に優れた材料を開発するために鋭意研究を重ねた結果
、特定のポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンコ
ポリエーテルジオールとジイソシアネートとの反応物で
あるプレポリマーにジアミン系化合物を作用させて得ら
れるポリエーテルポリウレタン化合物がその目的を達成
しうろことを見出し、本発明を成すに至った。

すなわち、本発明は、一般式（式中のａ，ｂ及びＣはそれぞれ１以上の整数）で表わ
され、かつポリオキシエチレン含量１０〜５０重量％、
平均分子量５００〜５０００のポリエーテルジオールと
ジインシアネートとを反応させてプレポリマーを生成さ
せ、次いでこれにジアミン系化合物を反応させることを
特徴とする抗血栓性高弾性ポリウレタン化合物の製造方
法を提供するものである。

本発明方法で用いるポリエーテルジオールは、一般式（式中のａ，ｂ及びｃはそれぞれ１以上の整数）で表わ
され、その平均分子量が５００〜５０００、ポリオキシ
エチレン含量１０〜５０重量％の範囲のブロックコポリ
エーテルであることが必要である。

そのポリオキシエチレン含量が１０重量％未満のものは
、十分な抗血栓能を有さす、５０重量％を越えるものは
弾性ないし柔軟性及び湿潤強度に劣るので好ましくない
。

次にその平均分子量が５００未満のものは抗血栓性、機
械的特性などその諸物性全般にわたって劣るので好まし
くなく、５０００を越えるものは、強度が低下し、また
加工しにくくなるので好ましくない。

長期間血液と接触する機器用材料としては、ポリオキシ
エチレン含量１０〜３０重量％、平均分子量１０００〜
３０００の範囲のものが好適である。

本発明方法に従えば、まず前記一般式（１）で表わされ
るポリエーテルジオール及びジイソシアネートをジメチ
ルスルホキシド、ジブチルエーテルなどウレタン樹脂の
製造に慣用される有機溶媒中５０〜１００℃の温度範囲
で反応させてプレポリマーを生成させる。

この際用いられるポリエーテルジオールは公知化合物で
あり、界面活性剤あるいは乳化剤などとして市販されて
いる。

また、ジインシアネートについては特に制限はなく、例
えばジフエニルメタンジイソシアネート、２・４（又は
２・６）−トルレンジイソシアネート、ｐ−キシリレン
ジイソシアネート、１・５一ナフチレンジイソシアネー
トのような芳香族ジイソシアネートやメチルシクロヘキ
サンジイソシアネート、４・４′−ジシクロヘキシルメ
タンジインシアネートのような脂環族ジイソシアネート
やヘキサメチレンジイソシアネートのような脂肪族ジイ
ソシアネートなどウレタン樹脂合成に使用される公知の
化合物を用いることができる。

そして、この反応は触媒を用いずに行わせることが好ま
しい。

次いで、上記プレポリマーを含有する反応液に常温付近
でジアミン系化合物を加え、ジイソシアネートとともに
反応させることにより本発明のポリウレタン化合物が製
造される。

この際用いられるジアミン系化合物については特に制限
はなく、ポリウレタン樹脂の合成に常用されるものを用
いることができる。

とくに、ヒドラジンやエチレンジアミン、ヘキサメチレ
ンジアミン等の脂肪族ジアミン、ｐ−キシレンジアミン
、２・４−トリレンジアミン、ｐ−ジフエニルメタンジ
アミン等の芳香族ジアミン又はテレフタル酸ジヒドラジ
ド、イノフタル酸ジヒドラジド等の芳香族ジヒドラジド
などは好ましく用いられる。

本発明方法によるポリウレタン化合物の製造に際しては
、前記一般式（１）で表わされる所定のポリエーテルジ
オール１モル当り、ジイソシアネート約２モル、ジアミ
ン系化合物約１モルが通常用いられる。

本発明のポリウレタン化合物は、抗血栓性、生体親和性
、柔軟性、弾力性、耐久性、耐加水分解性、湿潤強靭性
等に優れ、医用材料とくに血液接触機器用材料として好
適である。

また、その使用態様としては、例えば本発明のポリウレ
タン化合物を母体材料として各種機器製品に成形しても
よいし、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド
等の可溶溶媒に溶解し、機器製品に塗布してその表被膜
としてもよい。

さらには、シート状やフイルム状に成形加工し、２次加
工品に供することもできる。

次に実施例により本発明をさらに詳細に説明する。

実施例１〜３ポリオキシエチレン（Ａ）ブロック及びポリオキシプロ
ピレン（Ｂ）ブロックから成るＡブロック含量１０重量
％、平均分子量１１００、両端がヒドロキシル基のＡ−
Ｂ−Ａ型コポリエーテルジオール（ＰＰＯ−ＰＥＯ）２
０ｇ（０．０２モル）並びにジフエニルメタンジイソシ
アネート１０ｇ（０．０４モル）をジメチルスルホキシ
ド２００ｍｌに均一に溶解させ、窒素ガスを導入しなが
ら８０℃、攪拌下に５時間反応させたのち室温まで冷却
させ、エチレンジアミン１．２ｇ（０．０．２モル）を
含有するジメチルホルムアミド溶液１５０ｍｌを滴下さ
せて加え、２４時間かきまぜながら反応させた。

次いで、この反応液を水中に注ぎ生成したポリウレタン
化合物を沈殿させ、沢別し、さらにソックスレー抽出器
を用いてエタノールで低分子化合物を除去し、残部を室
温で真空乾燥させて目的物のポリウレタン化合物を得た
。

このものについて、ジメチルホルムアミドを溶媒とし、
その極限粘度を求めたところ０．７であった。

次に、こうして得たポリウレタン化合物の１５％ジメチ
ルホルムアミド溶液を水銀平面上に置いたフラットシャ
ーレに注ぎ、減圧下、徐々に溶剤を留去させて均一なフ
イルムを調製した。

このフイルムの機械的強度を測定するとともに、吸水性
を評価するためにフイルムを３７℃の水に２４時間浸せ
きしたのち表面の水滴をろ紙で吸い取らせ、浸せき前後
の重量変化からその含水率を求めた。

機械的強度の測定は、引張り試験機（東洋ボールドウイ
ン社製）を用いて、２０℃における破断強度、破断伸度
及び１００％モジュラスについて行った。

その結果を第１表に示す。また、耐疲労性を評価するた
めに、該フイルムに３０％伸長する張力をかけ、その状
態で３７℃の水中に３日間浸せきし、取り出し後その破
断強度、破断伸度の変化を調べた。

その結果、強度、伸度及び弾性率の低化は認められなか
った。

このことから、本発明のポリウレタン化合物は医用材料
として要求される強度、弾力性、耐久性、耐加水分解性
、湿潤強度を有することがわかった。

続いて、抗血栓性について調べた。

評価はリーホワイト法及び今井法のそれぞれを用いて行
った。

すなわち、得られたポリウレタン化合物の５％テトラヒ
ドロフランージメチルアセトアミド（容量比１：１）溶
液１ｍｌを直径１２ｍｍ、長さ１０ｃｍのすり合せ試
験管に秤取し、ロータリーエバポレターに接続して減圧
回転下、その内壁に均一にコーティングしたものに、採
取直後の人血液１ｍｌを入れ、３７℃に保ちながら５
分間経過後から３０秒経過毎にこの試験管を４５度傾斜
させて凝固状況を観察し、内の血液が全く流動しなくな
る経過時間をもって凝固時間とする（リーホワイト法）
。

他方、本発明のポリウレタン化合物を厚さ５０μのフイ
ルムに成形し、これを蒸留水に２〜３日間浸せきする。

この間、蒸留水を４回取りかえた。こうして得られたフ
ィルム３ｃｍ辺の正方片をすり合せ蓋付きガラス製時計
皿の凹面に密着させ、この上に３７℃の恒温条件下、犬
のＡＣＤ血０．２５ＣＣをおき、０．１Ｍ塩化カルシウ
ム水溶液０．０２５ｃｃを加えて凝血反応を開始させ、
１０分又は１３分経過後水を加えて反応を中止させて生
じた血餅をホルマリンで固定し、一昼夜室温で風乾後秤
量する。

同様の操作をガラス製時計皿のみの場合について行い、
このとき生じた血餅量の重量を１００としその相対重量
をもって抗血栓性の尺度とする（今井法）。

こうして得られた凝固時間及び相対重量を第２表に示す
。

同様の測定評価を、平均分子量２０００、ポリオキシエ
チレン含量１０重量％（２）又は２０重量％（３）のポ
リオキシエチレンーポリオキシプロピレンコポリエーテ
ルジオールを用いて実施例１と同様の方法で調製したポ
リウレタン化合物のフイルムについて、さらに比較のた
めに、ポリエーテル成分として平均分子量１０００又は
２０００のポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）、平均
分子量２０００のポリプロピレングリコール（ＰＰＧ）
と平均分子量６００のポリエチレングリコール（ＰＥＧ
）との混合物（ＰＰＧ／ＰＥＧ＝９／１）又は平均分子
量２０００のポリテトラメチレングリコール（ＰＴＭＧ
）を用い、反応温度を１１０℃とし、他は実施例１と同
様にして調整したポリウレタン化合物のフィルム及び市
販の医用ポリウレタン（バイオマー、エチコン社）フイ
ルムについて行った。

その結果を同じく第１表又は第２表に示す。

第２表より、本発明のポリウレタン化合物の抗血栓性が
優れていることがわかる。

比較例７ポリエーテル成分として平均分子量１０００のポリエチ
レングリコールを用い、他は実施例１と同様の方法によ
りポリウレタン化合物を調製し、機械的強度、吸水性及
び抗血栓性について調べた。

その結果、このものは、本発明のポリウレタン化合物と
比べ、抗血栓性についてはほぼ同程度であったが、その
破断強度が著しく低く、特に吸水性が強いため水中での
強度が実用上十分なものでなく、また易加水分解性であ
るため実用に供しうるものではない。

実施例４実施例１と同様にして得たポリウレタン化合物の１５重
量％ジメチルホルムアミド溶液中に直径３ないし５ｍｍ
長さ１０ｃｍのガラス棒を浸せきして取り出し、６０℃
で乾燥させてガラス棒表面にポリウレタン化合物被膜を
形成させる操作を繰り返し行ったのち、エタノール液中
に浸せきしてガラス棒を除去することにより厚さが種々
異なるチューブを作成した。

このうち、肉厚０．５ｍｍ、内径４ｍｍ、長さ２ｃｍ
のチューブを成犬のけい静脈及び大たい部静脈中に埋入
し、２時間経過後に取り出し、血栓の形成状態を調べた
ところ、血栓は認められなかった。

Claims

【特許請求の範囲】

（式中のａ，ｂ及びｃはそれぞれ１以上の整数）で表わ
され、かつポリオキシエチレン含量１０〜５０重量％、
平均分子量５００〜５０００のポリエーテルジオールと
ジイソシアネートとを反応させてプレポリマーを生成さ
せ、次いでこれにジアミン系化合物を反応させることを
特徴とする抗血栓性高弾性ポリウレタン化合物の製造方
法。