JPS5862179A - レゾルシンとアンピシリンおよびペニシラン酸１，１−ジオキシド誘導体との抗菌性エステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はレゾルシン（１，３−−、’ヒト９０キシベ
ンゼン）とアンピ【タリノまたはアモキシシリンおよび
ペニシラン酸ｉ、　１−　′）オキシドまたは６−β−
（ヒドロキシメチル）−！ニジラン酸１．１−ジオキシ
ｒとのビスエステル、その抗菌剤としての用途（％に経
口投与による場合）およびその中間体に関する。

′アンピシリンおよびアモキシシリンはイエシリン群の
抗生物質として周知であり、臨床上広く使用されている
。β−ラクタマーゼ阻害剤であるはニジラン酸１．１−
ジオキシドおよび６−β−（ヒト０ロキシメチル）ペニ
シラン酸１．１−ジオキシｒはもつと最近になってから
の知見にもとづく。

（Ｂａｒｔｈの米国特許第４．２５４．５７９号および
英国特許出願第２，０６１，９１号）。後者の化合物は
アンピシリンやアモキシシリンのようなβ−ラクタム抗
生物質の効力を増加する効力を示す。特にβ−ラクタマ
ーゼを産生ずるためにアンピシリンやアモキシシリンに
耐性の細菌に対するスイクトルを拡大するのに有効であ
る。

より最近でさえ、アンピシリン、アモキシクリ／および
他のズニシリン類を１．１−アルカンジオールエステル
の形のペニシラン酸１．１−ジオキシド９のよ５なβ−
ラクタマーゼ阻害剤と組合せることが行なわれている（
例えばＢｉｇｈａｍの米国特許第４，２４４．９５１号
）。

本発明は式 の抗菌化合物（式中Ｙは水素またはヒト０ロキシであり
、Ｒは水素またはヒト９０キシメチルである）およびそ
の医薬として適当な酸付加塩：これらの化合物の哺乳類
の抗菌剤としての用途（％に経口投与による）； および式 の中間体（式中Ｙ１は水素またはインジルオキシカルボ
ニルオキシであり　Ｒ１は水素またはインジルオキシカ
ルボニルオキシメチルである）ならびに１，３−ジヒド
ロキシインインの先駆体半エステルを包含する。

式（１）の化合物の医薬として適当な酸付加塩は塩酸、
臭化水素酸、硝酸、リン酸、硫酸、７マール酸、！レイ
ン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ク
エン酸およびコハク酸によって形成されたものを包含す
るが、これらに限定されな（・。多塩基性酸による塩は
、１モルの酸につき１モルより多い塩基を有する。しか
し、１モルの酸に１モルの塩基が結合した酸付加塩が好
ましい。

細菌感染症の治療における本発明の化合物の効力は、試
験動物に非経口投与、あるいはより詳細には経口投与後
達成されるアンピシリンまたはアモキシシリンおよび４
ニジラン酸１．１−：）オキシドまたは６−β−ヒドロ
キシメチルイニシラン酸１．１−：）オキシドの血清レ
イルによって影響を受ける。イニシリンおよびβ−ラク
タマーゼ阻害剤を別々に投与あるいは一緒に混合物とし
て投与するととによって細菌感染症を治療することはす
でに高度に効果的抗菌性組合せであって、特にイニシリ
／分解４ニシリナーゼを産生ずることＫよって４ニジリ
ンに対して通常または部分的に耐性であることが知られ
ている。

式（１）の抗菌性化合物の製置に使用できる合成経路の
最終段階は式（ｆｆ）の適当な化合物の水素添加によっ
て達成される。この後者の化合物は、触媒歇の遺金属触
媒の存在下に反応不活性溶媒中に溶解または懸膚し、ジ
アゾ基およびもし存在するとすれば、インジルオキシカ
ルボニル基の１Ｍ元が生じる迄適当な温度及び圧力で水
素と接触させる。

その後、式１の所望のビスエステルを濾過による触媒の
回収および抽出、蒸発、クロマトグラフィーおよび結晶
化等による母液からの生成物の回収を含む従来方法によ
って単離する。

１反応不活性溶媒”とは、出発化合物または生成物と反
応して所望の生成物の収量を有意に低下せしめることが
ない溶媒である。極性有機溶媒が適当であって、メタノ
ール、エタノールおよヒインプロピルアルコール等の低
級アルカノール、ジオキサン、テトラヒト９０フラン、
ジエチレングリコール七ツメチルエーテル、２−エトキ
シエタノール、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルムまたは二塩化エチレン、水およびそれ
らの混合物のような環状および直鎖状水溶性エーテルで
ある。これらの溶媒は、４ニジリン抗生物質に適用でき
る公知水素添加技術において従来から使用されてきたも
のであって特別重大な意味を有するものではないことは
理解されよう。しかし、好適溶媒は本質的に無水の第二
級アルコール、エーテルおよびハロゲン化炭化水嵩であ
る。というのは、これらの溶媒中では、β−２クタム環
の開裂等の副反応は最小限となるからである。

本発明の方法においては、温度はイニシリ／抗生物質の
他の公知の水素添加におけるよりも重要ではない。従っ
て、好適温度範囲は約０〜約＜ＳＯ’Ｃであって、この
範囲内でより好適な温度は約１０〜３５℃であり、もつ
とも好ましいのは室温である。

水素添加の間の圧力は臨界的ではなく、主として装置の
能力に依る。一般に気圧〜２０００　ｐｓｉの圧力が満
足のいく圧力である。約１２５ｐｍ１以下の圧力が好ま
しいが、それはそのような低い圧力の方が複雑な装置は
必要としないからである。

本発明に使用される貴金属触媒は、白金、パラジウム、
レニウム、ロジウムおよびルテニウムであって、担持さ
れていてもいなくてもよく、！ｌ！にこれらの酸化物、
塩化物等の公知触媒化合物も包含する。適当な触媒担体
の例は炭素、珪素、硫酸バリウムである。この触媒は上
記触媒化合物の適当な塩を予め還元することによって予
かじめ形成することができる。好適な貴金属触媒はｌ々
ラジウム、好ましくはその担持されたタイプのものであ
る。好適な担体は炭素である。

ここで使用された１触媒童２とは既知のイニシリン水添
技術に従事する当業者には周知の如く、下記実施例に示
される量と同じである。

式Ｕの中間体は、次式 の化合物を式 の酸の活性化された形のものでアシル化することにより
製造されるか、あるいは式 の化合物を式 の酸の活性化された形のものでアシル化することＫより
製造される。式■およびＭにおいてＹｌおよびＲ１は前
記定義の通りである。

上記アシル化のために酸Ｖおよび■を活性化する便利な
方法は、酸をその酸クロリドに転化することである。例
えば酸の相当するナトリウム塩を上記の如き反応不活性
溶媒中で等モル置のホスピンと反応させる。該反応不活
性溶媒はエーテル（例えばテトラヒドロフラン）または
ノ〜ロゲン化炭化水素（例えば四塩化炭素、塩化メチレ
ン）である。触媒量のジメチルホルムアミドまたは他の
Ｎ、Ｎ−ジアルキルカルボキサミドを使用するのが好ま
しい。この反応は一般に２５℃以下で行われ、＝２５℃
という低温でも行なえるが、−５〜１０℃の範囲が好ま
しい。酸クロリドは一般に単離されず、むしろその溶液
を直接に式（Ｅｌ）または（Ｖ）のモノエステルと反応
させ、続いて少くとも１当量の第三級アミン（例えばピ
リジン）を添加する。

このアシル化は同じ溶媒系および同じ温度範囲で行なわ
れる。式（ＤＩ）および（■）の中間体生成物は従来か
らの抽出および蒸発技術によって単離される。

別法として、酸＜Ｖ）または（■）は活性化され脱水カ
ップリング剤によってモノエステル帽）または（Ｖ）と
縮合される。この脱水によるカップリングは、通常はプ
チド合成に使用される種々の薬剤によって達成される。

代表的薬剤はＮ、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾール、
Ｎ、Ｎ’−カルボニル−ジルＳ−トリアジン、エトキシ
アセチレン、１．１−：）りＣｌＡｌ：）エチルエーテ
ル、ジフェニルケチ／ｐ−トリルイミン、Ｎ−ヒト９０
キクフタルイミド９、Ｎ−ヒビロキシサクシンイミトｅ
、　Ｎ−ヒト９０キシビイリジン、エチレンクロルホス
ファイト、ジエチルエチレンホスファイ）　、Ｎ　−ｘ
ｆｓ／−５−７ｘ二、ｔｖイソキサゾリウム−３′−ス
ルホネート、フェニルホスホロジー（１−イミダゾレー
ト）および力羨ポジイミド９類、例えばジシクロへキシ
ルカルボジイミピ、１−シクロヘキシル−３−（２−モ
ルホリノメチル）カルボジイミド”、Ｎ−（３−、’メ
チルアミノプロげル）−Ｎ′−エチルカルボジイミド０
塩酸塩、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミラブル
ピル）カルボジイミド塩酸塩、１−エチル−３−（３’
−ジメチルアミラブルピル）カルボジイミド塩酸塩およ
びジエチルシアナｔ　ト”である。カップリング剤は一
般Ｋまず酸反応体と反応させ、得られた生成物を次いで
単離することなく、フェノ−左エステルと反応させて所
望のビスエステルを４る。

この反応は不活性酵媒系中で行なわれ、ここでは酸反応
体は可溶性である必要はない。溶媒系について唯１つ要
求されるのは反応体や生成物と反応が認められないとい
うことである。脱水によるカップリングをもたらすのに
使用できる種々のカップリング剤には広範囲の溶媒が選
べる。代表的溶媒はＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、テ
トラヒドロフラン、ジオキサ／、塩化メチレン、ニトロ
メタンおよびアセトニトリルである。

酸反応体とカップリング剤との反応は、約り℃〜約６０
℃の温度で行なわれる。次いでこの反応性中間体を式（
旧）または（ｖ）のフェノールエステルと約０℃〜６０
℃で反応させる。これらの段階の各々は約り℃〜約２５
℃で行うと反応瓶針が改善されるので好都合である。

酸二カップリング剤＝フェノールエステル（利またはＶ
）のモル比は一般に約１：１：１ないし約１　：　１１
　：　１１である。高い比のカップリング剤およびフェ
ノールエステルも使用できるが、何ら利益はない。１０
モル嘩の過剰は滴足できるものである。

当業者は認めるように、全ての反応体を上述の如く段階
的に加えるよりむしろ１度に加えることができる。しか
し、反応性中間体（酸−カツブリング剤生成物）を前場
って生成しておけば通常所望のビス−エステル、（■）
の収量が良くなる。

別法として、式（ＩＩ）の所望のビス−エステルは上記
酸を混成無水物工程を使用してフェノールエステル（厘
またはＶ）と結合させることによって合成される。この
場合、上記酸はまず反応の場で１ないし１１モル過剰の
アミンの存在下に第三アミン塩に転化される。ａ々の第
三アミンがこの目的に適している。例えば、トリエチル
アミンＮ−メチルビイリジン、Ｎ−メチルモルホリン、
ジエチルアニリンまたはキノリンである。適当な反応不
活性溶媒は、塩化メチレン、クロロホルム、ジメチルホ
ルムアミド９、ジメチルアセトアミド９である。

上記酸は過剰の第三アミンによって完全に溶解され、通
常攪拌とともに必要ならば、緩和な加温を必要とするも
のがよい。アミン塩の溶液を次いで当量のアルキル（例
えばエチル）、インジルまたはクロルギ酸フェニルと一
４０〜２５℃の温度範囲、好ましくは一１０〜１０℃で
反応させて混成無水物を反応の場で生成させる。この混
成無水物を直接フェノールエステル（厘またはｖ）、好
ましｌは、混成無水物を製造するのに使用したと同じタ
イプの反応不活性溶媒に溶解して反応させて所望のビス
−エステル（ＩＩ）を生成させる。この反応は通常−４
０〜１５℃のような低温で開始されるが、もつと高温（
５〜２０℃）に加温して反応を完了させる。酸：アミン
：クロルギ酸塩：フェニル（ｌｉマタハＶ　）ｆ）典ｆ
ｌｌ的モル比は１：２：１：１〜１：２．１：ｔｌ：ｔ
ｌである。

式（ＩＩ）および（Ｖ）のエステルフェノール類は同様
に１，５−：）とドロキシフェノール（レゾルシン）の
アシル化によって製造される。所望のモノエステルの形
成は過剰の１．６−ジヒト９０キシフェノールを使用し
、活性化酸をビスフェノールに添加することＫよって行
うので好都合である。

この合成に必要な出発化合物は上述の文献の方法あるい
は下記実施例の通りに製造される。

本発明の抗菌性化合物の医薬として適当な酸付加塩は標
準的方法によって容易に製造される。例えば、１当量の
酸を有機又は水性溶媒中で遊離アミンと一緒にする。こ
の塩は濃縮および／または非溶媒の添加により単離され
る。所望ならば、この塩は一般に反応混合物から遊離ア
ミンを単離することなく直接単離される。

本発明の式Ｉのビスエステル化合物の有用性は、例外的
に広いスはクトルの全身の抗菌剤としての有用性である
。これらの化合物は、この広いスイクトルの感受性細菌
の何れかＫよって引き起された哺乳類の感染症の治療に
臨床的に有用である。

これらの化合物の全身的な効力は生体内で加水分解して
イニシリン抗生物質（アンピシリンまたはアモキシリン
）とβ−ラクタマーゼ阻害剤（６−β−イニシラン酸１
．１−、’オキシドまたはその６−β−ヒトｅ　ｐキシ
メチル同族体）の混合物になることによる。

本発明のビス−エステル化合物の特定の病原性歯に対す
る最終的臨床効果は、これらの４ニジラン酸１．１−ジ
オキシｒの細Ｉｆ生β−ラクタマーゼに対する活性を試
験管内で測定することおよびイニシリンとβ−ラクタマ
ーゼ阻害化合物との混合物の最小阻止濃度を測定するこ
とによって測定される。そのような研究の典型的結果は
次の通りである。

本発明の化合物は、弐■のイニシラン酸１，１−ジオキ
シド誘導体のβ−ラクタム抗生物質のβ−ラクタマーゼ
酵素による加水分解を閉止する能力によってこのように
試験管内で測定される。アンピシリンの加水分解はＮｏ
ｖｉｃｋ、　Ｂｉｏｃｈｅｍ、Ｊ、８６゜２６６　（１
９６２）に記載された微量ヨウ素還元滴定によって測定
される。この検定のための粂件は０．５Ｍリン酸カリウ
ム、１：ｌＨ６，５，３７℃である。

基質の添加による反応の開始前に１０分間試試験台物中
で阻害剤と酵素を一緒にインキュ（−トするブレインキ
ュベーション実験の場合以外は、反応は菌体を含まない
β−ラクタマーゼの添加によって開始された。黄色ブド
ウ球［１（ＳｔａｐｂｙｘｏｃｏｃｃｕｓｌＬｕｒ４１
ｕ８　）大Ｗｂ　１ｍ（Ｅ、　ｃｏｌｔ　）　、クレプ
’／　−’　５　（Ｋｌ＠ｂｓｉｅ−１１ａ　ｐｎ＠ｕ
ｍｏｎｉａｓ）および緑膿菌（Ｐｓｓｕｄｏｍｏｎｕｍ
　ａｔ−ｒｕｇｉｎｏｓａ　）の菌体な含まない抽出物
のための基質はアンピシリン３５／’Ｍ（１３μｔ／−
）であった。これらのβ−ラクタマーゼの製剤の典型的
特異的活性は各々６，０１９，８８，９７０，２６０お
よびフロマイクロモル／時間／■（蛋白質）であった。

菌体な含まない抽出物は回転振と５インキユベーター上
で脳心臓浸出液中で生育させた培養物の超音波処理（フ
レンチ圧で破壊される黄色シトつ嫁御以外は４℃で６０
−８を３回発射させた）ｋより調製した。黄色ブト°つ
球菌、緑膿菌およびイー。

クロアカニ（Ｅ、　Ｃ１ｏａｃａｅ）　ｌｉ株について
はβ−ラクタマーゼの初めからの合成は対数期の培養物
を至死濃度以下、すなわち各々１００，１０００および
３００μｔ／−のイニシリンＧの存在下で２時間半生育
させることＫよって誘導された。

ばニジラン酸１．１−ジオキシドおよびその６−β−ヒ
ドロキシメチル同族体のβ−ラクタＴ−ゼ阻害活性は表
１にまとめである。

表　　　１ 菌体を含まないβ−ラクタマーゼの阻害剤としての化合
物の活性 Ａ、　　６−β−（ヒドロキシメチル）ヘニシラン［１
，１−ジオキク）＃（カルシウム塩として）Ｂ＝、、２
ニシラ／酸１，１−ジオキシド（ナトリウム塩として） 黄色ブドウ球菌　　アンピシリン Ｂ　　６６　　　　　１００ Ｑ、６７　　　　　９２．１ Ｂ　６６　　　　　　１００ １＜Ｌ５　　　　　１００ １０　　　　　　９７、Ｏ Ｂ　　６６　　　　　１００ １ａ５　　　　　１００ この発明の化合物のインビトロ活性は種々の微生物に対
するβ−ラクタマーゼ阻害物の最小阻止濃度（ｍｃｉｌ
／ｄ）を４ニジリンとともに測定することによって示さ
れる。次の操作は、抗生物質感愛性試験についての国際
協力研究（Ｔｈｅ　ＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌＣｏｌ
ｌａｂｏｒａｔｉｖ＠５ｔｕｌｙ　ｏｎ　Ａｎｔｉｂｌ
ｏｔｉａ　ＳｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙＴｅｓｔｉｎｇ）［
Ｅｒ１ｃｃｓｏｎ　ａｎｄ　５ｈｅｒｒｉｓ、　Ａｃｔ
ａ、　Ｐａｔｈｏｌｏ−ｇｉｃａ　ａｔ　ｕｉｃｒｏｂ
ｉｏｌｏｇｉａ　５ｃａｎｄｉｎａｖ、　５ｕｐｐ、　
２１７゜５ｅｃｔｉｏｎｓＡ　ａｎｄ　Ｂ：　６４−６
８　（１９７１）　）によって推奨されるものであって
脳心臓浸出液（ＢＨＩ）寒天および接種反復装置を使用
する。−晩生前させた試験管を１００倍に希釈して標準
接攬物（１皿当り２０−のＢＨＩ寒天の表向に約０．０
０２−中Ｋ１体２０．０００〜１００．０００個を含む
ものを置く）として使用した。上記試験化合物の１２回
連続２倍希釈物を使用した。被験化合物の初濃度は２０
０ｍｃｆ／−とした。１８時間後、６７℃で試験管を観
察するときは単一コロニーは無視する。被験微生物の感
受性（ＭＩＣ）は肉眼での判断により生育な完全に阻止
できる化合物の最低＃度として示される。

アンピシリンの効果の増強を示す実験結果は表層に示さ
れる。β−ラクタマーゼ阻害剤（ＣおよびＤ）がアンピ
シリンＣＥ）の効果を増大させる機作はアンピシリン単
独のＭＩＧおよびβ−ラクタム阻害剤（Ｃ）および（Ｄ
）単独について測定する実験を参考にして確認できる。

これらのＭＩＣを次いでアンピシリンとβ−ラクタマー
ゼ阻害剤の組合せｋよって得られるＭＩＣ値と比較する
。この組合せの抗菌効力が個々の化合物の効力から予測
されたものより有意に大きいときは、活性の増強（相乗
作用または顕著な相乗作用）があったと見なす。これら
の組合せのＭＩＣ値はＢａｒｒｙ　ａ員Ｓａ’ｂａｔｈ
＠Ｉｊａｎｕａｘ　ｏｆ　Ｃ１１ｎｉｃａｌ　Ｍｉｃｒ
ｏｂｉｏｌｏｇｙ”、　Ｌｅｎｓｔｔｅ。

Ｓｐａｎｌｄｌｎｇ　ａｎｄ　Ｔｒｕａｎｔによる出版
、２ｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ。

１９７４、　Ａｍ＠ｒｉｃａｎ　５ｏｃｉｅｔｙ　ｆｏ
ｒ　Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｙ　Ｋ記載の方法によって
測定される。

表　　　Ｉ アンピシリンとβ−ラクタマーゼ阻害剤１：１の混合物
のＭＩＣ値 Ｃ０６−β−（ヒビロキシ）堅ニジラン酸１．１−ジオ
キシド（ナトリウム塩） Ｄ、　　Ｓニジラン酸１．１−：）オキシビ（ナトリウ
ム塩）Ｅ、アンピシリン ＭＩＣ 黄色ブト０つ球菌 （ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）　　０
ＩＡＯＯ５１００＜α黄色ブドウ球蕗 （ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ）　　０
１Ａ４００　　　２００　　　”ｂ大腸菌 （ＥＳｃｈθｒｔｃｈ１ａ　ｃｏｌｉ）　　　　５１Ａ
２６６　　　　２５　　　Ｋ。

シトロバクタ−・ジイルスス １２゜ ０ 緑ＰＩｋ薗 （Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａａ　ａｅｒｕｇｉｎｏａａ）　
５２Ａ　１０４　　　　＞２００　　＞１クレブシエラ （Ｋｌｅｂｓｌｅｌｌａｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）　　５
？）ＡＯ７９５０１２゜ゾロテラス・モルガニ （Ｐｒｏｔｅｕａ　ｍｏｒｇａｎｉ）　　　　　　　５
７ＧＯＯ１２００１２セラチアーマルセツセンス （Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍｒｃｅａｃｅｎｓ）　　　６５
ＡＯ９５２００６エ７ｆＥ２バクター・クロアカニ （Ｋｎｔｅｒｏｂａｃｔｅｒ　ｃｌｏａｃａ・）　　　
４７ＢＯＯ９１００２５２ＮＴ　　　　＞２００　　　
α！、９　　　　　ＡＴ１２　　　　ＰＳ　　　　＞２
０Ｑ１．１２　　　　　ＰＳ１２　　　　Ｎ　　　　　
　　５０５．１２　　　　　Ｎ５　　　　　ＰＳ　　　
　　２００　　２５　　　　　ＰａＯＡ　　　　　　　
５０　　１２．５　　　　　Ｓ００　　　　ＮＴ　　　
　＞２００１００　　　　　Ｓ５　　　　　Ｓ　　　　
　　　５０６２５　　　　　ＰＳ、５　　　　　ＰＳ　
　　＞２００　　ｔ５６　　　　　ＰＳ２５　　　　Ｐ
Ｓ　　　　２００４２５　　　　　ＰＳ８　　　　　　
１００１２．５　　　　　　ｐｓ（ａ）　　ＰＳ＝顕著
な相乗作用 Ｓ＝相乗作用 Ａ＝相加作用 Ｎ＝なし ＡＴ＝拮抗 ＮＴ＝試験せず 式（１）のビスエステルのインビボ効果は、哺乳類へビ
スエステルを投与後はニジリンの血中濃度およびβ−ラ
クタマーゼの血中濃度を測定することＫよって測定され
る０例えばＹおよびＲが各々水素である式■のビスエス
テル２０岬均を経口投与後のアンピシリンとイニシラン
酸１，１−ジオキト°のラッドの血中＃度を測定する。

血液試料を標準的生物検定技術を使用して種々の時点で
検定した。アンピシリンはナルシナルテア（ＦＬａｒａ
ｉｎａｌｕｔｅａ　）を使用して検定し、はニジリンは
／４スッレラ（Ｐａｓｔｕｒｅｌｌａ）　５９Ｂ０１０
を使用して検定した。

結果は表層にまとめである。

表置 （２０ｑ／４）嶽の血清中濃度 １５１０Ｂ±α１５　Ｑ、５６±α０６５０１０７±α
１３　ａ９０±α０８ ６０　Ｑ、４５±０，０４α４０±（１０５９０［１２
９±α０２α５２±ＣＬ０８１２０　　　０．２１±α
０２　　　Ｑ、１８±α０５１８０　α０８±０．０１
０．１０±α０４２４０　α０８±０．０２α０４±Ｑ
、０５（ａ）　ＹおよびＲが水素である式（ｌ殿化合物
本発明の抗菌性化合物を哺乳類、特に人間に使うときは
、化合物は単独で投与でき、或いは他の抗生＊實および
／または医薬用担体または希釈剤と混合できる。その上
うな担体または希釈剤は意図された投与方式にもとづい
て選択される。例えば、好適な１口投与のためには、本
発明の抗菌化合物は、錠剤、カプセル、ロセンジ、トロ
ーチ。

粉末、シロップ、エリキシル、水溶液および水性懸濁液
等の形で標準的投薬方法によって使用することができる
。活性成分対担体の割合は当然活性成分の化学的性質、
溶解性および安定性ならびに意図される投与量にもとづ
く。経口用錠剤の場合、通常使用される担体は乳糖、ク
エン酸ナトリウムおよびリン酸の塩である。澱粉のよう
な種々の崩壊剤、ステアリン酸！グネシウム、ラウリル
硫酸す）　ＩＪウムおよびタルクのよ５な滑剤が通常錠
剤に使用される。カプセルの形で経口投与するには乳糖
および高分子ポリエチレングリコール、例えば２０００
〜４００００分子量のポリエチレングリコールが有用な
希釈剤である。水性懸濁液が経口投与のために必要な場
合は、活性成分を乳化剤および懸濁剤と一緒にする。所
望ならば、特定の甘味剤および／または付香剤を添加で
きる。

前述の如く、本発明の抗菌化合物は、人間に使用するも
のであり、使用される日用量は、他の臨床用のイニシリ
ン抗生物質と有意に異なるであろう。担当医は特定の患
者の適当な投与量を個々の患者の年令、体重、反応なら
びに症状の性質、重症度によって最終的に決定するであ
ろう。本発明の化合物は通常、約５〜約１００ｑ／Ｔ＋
（体１）／日の範囲の投与量を通常何回かに分けて経口
および非経口投与されるであろう。時にはこの範囲をは
ずれた投与量を必要とする。

本発明は下肥例により説明されるが、それらに限定され
ない。

例を 鳳−ヒドロキシフェニルイニシラネート１．１−ジオキ
シＦ イニシラン酸ナトリウム１．１−ジオキシド”（５，１
ｔ、１０２モル）を１００ｍの塩化メチレンおよび１ｄ
のジメチルホルムアミド中０〜５℃で攪拌した。

１８．８−の四塩化炭素中ホスゲン（１９８ｙ、α０２
モル）を加え、反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌して
反応の場で酸クロリドを形成した。１．３−ジヒト°ロ
キシベンゼン（２，２ｆ、α０２モル）おヨヒビリジン
（五１６ｆ、１０４モル）を加え、０〜５℃で２時間攪
拌後、反応混合物をＨ２Ｏで６回洗い、Ｎａ２５ｏ、で
乾燥し、Ｐ遇し、蒸発させて粗製表題化合物を泡状物（
４，５Ｆ　）として得た。この粗生成物をシリカゲル上
でクロマトグラフィーＫかけ、ヘキサン：酢酸エチル１
：１の混合物で済出し、薄層クロマトグラフィーで監視
した。きれいな生成物フラクション（Ｒｆｏ、４２（ヘ
キサン：酢酸エチルＧ１’）］を−緒にして精製し、蒸
発によって表題化合物を泡状物として０．６ｆ単離した
。

１ｒ（ＯＨ（ｔ３）　１７８０ｔ　１８０＆　５５８６
ｃｍ−’　：　’Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＧち）１５５（ｓ、
ＡＨ）、　１７（ｇ、３Ｈ）、　５．４（＋１．２Ｈ）
。

４．６３（ｔ、　ＩＨ）、　４．６（＠、　ＩＨ）、　
６．６（ｍ、　３Ｈ）、　７．２５ｐｐｍ（ｍ、　ＩＨ
）　：”／θ６２５゜例２゜ 飄−（１，１−：）オキソイニシラノイルオキシ）フェ
ニルアシドシリンエステル ２一アジドー２−フェニルアセトアミ）＃イニシ２ン酸
ナトリウム（２，２Ｆ、　５．５４ミリモル）を５０−
〇ＣＨ２Ｃｔ２中５℃で攪拌した。５．６５−のａｃｔ
、中ホスゲン（５４８ｑ、５．５４ミリモル）を加え％
混合物を０〜５℃で２時間攪拌して相当する酸クロリド
を反応の場で生成した。ビリジ７　（５８３１１ｆ、　
７．３８ミリモル）を加え、次いで例１の表題化合物（
ｔ２ｆ、　！ｈ、６９ミリモル）を加えた。２時間０〜
５℃で攪拌後、反応物をＨ２Ｏで５回洗い、Ｎａ、ＳＯ
２で乾燥し、Ｖ遇し、蒸発させ【粗生成物を得た。シリ
カゲル上でヘキサン：酢酸エチル１：１の混合物を溶出
剤としてクロマトグラフィーにかけ薄層クロマトグラフ
ィーで監視して精製された表題化合物を６２８１１ｆ得
た。（Ｒｆα２２（酢酸エチル：ヘキサン１　：　１　
）’）　１ｒ（Ｃ）（ＯＬ３）　２１１１　：　１７９
９−１７８９ｅｘ−”　：　’）ｆ’−ＮＭＲ（ａｎｃ
ｚ、　）　１５５　（１１，３Ｈ）−１７（’−６Ｈ）
、　ｔ７５（ｓ、３Ｈ）、五４７（ＩＬ、　２Ｈ）、　
４．６１　（ｓ、　ＩＨ）。

４．６４（ｓ、ＩＨ）、　　４．６８（＠、ＩＨ）、　
　ａｌ（ｇ、　　ＩＨ）、　　５．５１（ｍ、２Ｈ）、
　７．２３ｐｐｍ　（ｍ、　９Ｈ）。

例５゜ ｍ−（１，１−ジオキソイエ／ラメイルオキシ）フェニ
ルアンピシリンエステル 例２の表題化合物＜６００ｑ、０．８８ミリモル）を５
０−のＣＨＣＬ３および６０−のイソプロメモノール中
で６００〜の１０ｑｂＰｄ／Ｃ上２５℃で５０　ｐｇｉ
ｇで７５分間水素添加した。この水素添加はｔ　１　ｃ
　（ＧＨ２０Ｈ１９：１の混合物を展開剤とした。央ア
ジＭｔＯＲ，アミン０．６）で監視した。完了後すぐ触
媒を珪藻土で回収し、Ｃ１■２Ｃ４２で洗った。炉液と
洗液を一緒にして蒸発させて表題化合物を０，５２の白
色固（１１，てｍた。ｔｒ　（ＣＨＣＬ３　）　１７８
６−１８０５１Ｍ−”Ｈ−ＮＭＲ１５５（ｓ、３Ｈ）、
ｔ６ｃθ、３Ｈ）、　ｔ６９（ｓ、６Ｈ３，４７（ｄ、
　２Ｈ）、　４．６（５ｅ、　３Ｈ）、　５．５（ｄ、
　ＩＨ）、　５．６８（ｍ、　ｌＨ）、　７．１８６ｙ
ｍ　（ｍ、９）（）。

例４゜ ｍ−（１，１−ジオキソはニシラ゛ノイルオキシ）フェ
ニルアンピシリンエステル塩酸塩 例３の表題化合物（５５０ｓｖ、０．８６５ミリモル）
を０８２Ｃｔ２１５鴫）（２０１５ｓａ／およてｊイソ
プロ・ぞノール５−中で攪拌した。ｐＨを４ｕＨｃｔで
２にしプこ。

有機相を分離し、１５ｗｔの新い、Ｈ２Ｏと一緒にした
。有機相を真空蒸発して除去した。得られた水浴液（ま
だｐ）４２．０　）を元の水性相と一緒にし、エーテル
で抽出しＮａＣｔを多値加え、塩化メチレンで抽出した
。この塩化メチレン抽出物なＮａ　ｚ　ｂＯ４で乾燥し
、濾過し、蒸発して表題化合物を白色１＾１；　　体と
して６８０ｑ得た。Ｒｆｏ、２９　（ａｔ−ｔ２ｃｔ２
：　（Ｊ（３０Ｈ１９：１）。

例５・ ｍ−ヒビロキシフェニルアジト１シリンエステルナトリ
ウムアジドシリン（７，９４Ｆ、０．０２モル））、　
　を例２におけるようにして０〜５℃で七〇）酸クロリ
ドに転化した。ピリジン（５，１６ｒＨａよび１，６−
ジヒドロキシ纜ンゼン（２，２Ｆ　）を加え混合′４勿
を２時間０〜５夏で攪拌した。粗生成物（８，４Ｆ　）
を、例２のようにして単離した。シリカゲル上でＣＨＣ
Ｌ３：酢酸エチル２：１の混合物で浴出してｔＸＣで監
視して精製された表題化合物を０．２．３　を得た。

Ｒｆα５８　（ＣＨＧｔ３：酢酸エチル、２　：　１　
）　１ｒ（ＣＨＩＣｔ、）１６？５ｍ−１＊　　１７８
５ｃ１１Ｍ−’、１７９２ｚ−”、３５８６ｍ−’。

’　Ｈ−Ｎｂ１Ｒ（ＣＤＣｌ−５）　１６５　（ｓ−３
Ｈ）、１７　（ｓ−６８）−４，５７（ｓ、ＩＨ）、５
．０（ｇ、ＩＨ）、５．５（ｍ、２Ｈ）、＆５５（ｍ、
２Ｈ）、７．３（ｑ　７Ｈ）。

不純物を含むフラクションを更にクロｉトダラフイーＫ
かけるととによって史に生成物を得られる。

特許出願人　　ファイザー・インコーホレーテッド。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 〔式中Ｙは水素またはヒドロキシであり％Ｒは水素また
   はヒト９０キシメチルである〕の化合物またはその医薬
   とし【適当な酸付加塩。 （２）ＹおよびＲが各々水素である特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 （３）Ｙが水素、Ｒがヒト９０キシメチルである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 （４）Ｙがヒドロキシ、Ｒが水素である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 （５）Ｙがヒドロキシ、Ｒがヒト９０キシメチルである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １６）式 （式中Ｙ１は水素またはベンジルオキシカルボニルオキ
   シであり　Ｒ１は水素またはインジル矛キシカルボニル
   オギシメチルである） の化合物。 （７１ＹｌおよびＲ１は各々水素である特許請求の範囲
   第６項記載の化合物。 （８）式 （式中Ｙ１は水素またはインジルオキシカルボニルオキ
   シである） の化合物。 （９）Ｙ’が水素である特許請求の範囲第８項記載の化
   合物。 （式中Ｒ１は水素または一？／ジルオキシカルボニルオ
   キシメチルである） の化合物。