JPS584786A - ジオキサビシクロ−〔３．２．１〕−オクタン類の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） （ＩＩ） （式中Ｒ′は低級アルキル基ｆｒ−表わす）で示される
（／ＲＢ、４ｔ８Ｒ，ＪＲＢ）−４−（３−ヒドロキシ
プロピル）−クーメチル−／−アルコキシ−３，ｔ−ジ
オキサビシクロ−［３，ｒ、ｉ　］　−オクタン類の製
法に関するものである。

詳しくは本発明は避妊薬として高い活性を有ｆる（／Ｒ
Ｂ　、４ｔＳＲ、Ｊ−ＢＳ）−４−（Ｋ、／−ジメチル
−！−ヒドロキシ−７−ノネニル）−グーメチル−３，
？−ジオキザビシクロー〔３゜−０／〕−オクタン−／
−酢酸〔Ａ〕 （米国特許第９．／θ−１と７ｆ号、第４ｔ、２／！ｆ
、θグ１号明細ｖ！診照）の全合成のための重要な中間
体である一般式（…）で示される（／Ｒｅ、＆ＳＲ。

ＪＲ８）＝グー（３−ヒドロキシプロピル）−グーメチ
ルー／−アルコキシ−３１ｒ−ジオキサビシクロ−［３
０，；ｚ、ｉ　］−オクタン類の製法に関するものであ
る。

一般式（Ｉｔ）で示される本発明方法の化合物は−２−
ノネニル）−グーメチル−３，？−ジオキサビシクロー
［３゜、２．／　：］−］オクタンー／−酢に導くこと
ができる。

　３− 一　番　一 本発明者らは一般式（１）で表わされる重要中間体（／
Ｒｅ　、ダＳＲ，ＪＲ８）−グー（３−ヒドロキシプロ
ピル）−４−メチル−７−フルコキシー３．と一ジオキ
サビシクロー〔３１，２，ｌ〕−オクタン類の１梨的に
有利な製法に関し、鋭意検討した結果、本発明に到達し
た。すなわち本発明の要旨は 一般式（１） （式中Ｒ、ｋＮ’は低酪アルキル基を表わす）で示され
る（／Ｒ８、グＳＲ，ＪＲ８）−４−（，２−カルボア
ルコキシエチル）−グーメチル−／−アルコキシ−３，
！−ジメキサビシクｑ−［ｊ。

−８／〕−オクタン類を還元することを特徴とする 一般式（Ｉ［） （式中Ｒ′は低級アルキル基を表わす）で示される（／
Ｒｅ　、＠ＳＲ，Ｊ−Ｒ８）　−ｇ−（ｊ−ヒドロキシ
プロピル）−グーメチル−／−アルコキシ−，３ｆ−ジ
オキサビシクロ−［３，２，ｉ　］　−オクタン類の製
造方法ＶＣ存する。

以下本発明について駅間する。

本発明方法において用いられる還元剤と１７ては リチウムアルミニウムハイシ゛ライドＬ　ＩＡ　ｔＨ４
１ナトリウム水素化ビス（コーメトキシェトキシ）　７
　ルミ＝　ｆｙ　Ａ　：　ＮａＡｚＨ２（００）！、、
＋３Ｈ２００Ｈ，）２などが用いられ、特に後者は工業
上安全且つ好適にハういらｉする。使用さねる還元剤の
童は一般式（１）の化合物に対し／七ル乃至少過剰程度
である。

溶媒とし、ではトルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラ
ンエーテル等が月」いられる。

反応温度は００〜１０θ℃、通常ば７０〜６０℃である
。反応時間は７０分〜数時間、通常３０分〜λ時間程度
である。

反応後は常法にしたがって中和、無機物の沖過、洗滌、
抽出、溶塊留去等により、目的物である一般式（ＩＩ）
の化合物を得ることができる。

このようにして得られた一般式（Ｕ）の化合物は十分高
い純度を有しており、そのま＼次の工程に使用すること
ができるが、心安に応じて蒸溜又はカラムクロマトグラ
フィーによりａＳすることもできる。

同本発明方法の原料である一般式（１）の化合物は次式
の反応経路によって合成することができる。

Ｈ ２）シー。７ 以下に実施例により本発明を更に詳細に駅間するが、本
発明はその要旨を超えない眠り以下の実施例により限定
を受けるものではない。

　８− 参考例／ マグネシウム７．７９　（０，３２ｍｏｄｅ）　ｆテト
ラヒドロンラン３θθｍｅに加え、さらにヨウ素！θ■
とジブロモエタンθ、ｊ−を加え攪拌する０ヨウ素の色
が消えた時、−７θ℃に冷却しこれに塩化プレニル、３
０　ｆ　（０，Ｊ／７ｒｎｏｌθ）をテトラヒドロフラ
ン（７６０ｙｄ）に溶解したものを撹拌下加える。滴下
速度は反応温度が−ま℃を越えないように調負Ｉノする
。３０分間攪拌、反応を行なったのち、これをエビクａ
　ルヒドリン、２６．ｓ　ｆ　（θ１．２　Ｊ’　７　
ｍｏｌｅ　）とヨウ化細−鍋！Ｉ−，６Ｆ　（２と、り
ｍｍ０ｔ８　）のテトラヒドロフラン１０θ＋ｎｔ’混
合物に反応温度が一１０℃を越えないように滴下速度管
調節しながら攪拌下加える。さらに３０分間攪拌したの
ち酢酸／　７．ｔ　、／　（θ、−２２ｍｏｚｅ　）を
加え、さらに３０分間攪拌し溶媒を減圧留去する。残音
に飽和塩化アンモニウム水浴液（２００ｄ）と水（１０
ｏ、ｚ）を加え３時間攪拌する。有機層を分離し、水Ｉ
−は酢酸エチル（／θ０−）で３回抽出する。この酢酸
エチル層を先ノ有機層と合わせ水洗、乾燥、濃縮し、減
圧蒸留すると７−クロロ−６−メチル−ｊ−へブテン−
一−オール（ｊ　６，２　ｆ、純度、！？３九、ＮＥＴ
収率６ｊ％）　ｂｐ　（ｓ　ｊ　−６１”Ｃ（，２Ｎｌ
ｌｌｌＨｇ　）が得られる。

クロロヒドリン体（／−クロロ−６−メチル−Ｊ−ヘプ
テンーコーオール６００　ｍｇ、純阪？θ％、含−６４
１０ｒｎｇ、！、３．２　ｍｍｏ７　）と２．３−ジヒ
ドロビラン（３７θ〜、４１．Ｙ２ｒｎｍｏｚ　）　　
を酢酸エチル０．６−に溶解し、これにｐ−トルエンス
ルホン酸数■を加え、発熱がおさまった後、トリエチル
アミンを加えて中和する。これを減圧＃動し侍られる残
音を塩化メチレン７　ｍｌに溶解し、さらに炭酸水素ナ
トリウム６３６１４を加える。これに％　ｍ−クロロ過
安息壱彪（純度？θ％、７４１９■、３、ａ　ｙ　ｍｍ
ｏｚ　）を少讐づつ、氷水浴上節却下、攪拌しながら加
える。さらに、３０分間攪拌後、原料消失を確認１１２
、こねに飽オロ亜硫酸ナトリウム水溶液／　ｍｅと水コ
ｄを加え７時間攪拌する。有機層を分離し、水層は塩化
メチレンで抽出し、先の有機層と合わせ、水洗、乾燥、
濃縮し、残音をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
付し、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（４ｔ：／）でｍｍす
ると、目的の分画部から期待するエポキシ体（／−クロ
ロ−６−メチル−！、６−エボキシーーーヘプチルーテ
トラヒドロピランーコーイルエーテル、＋００ッ、り７
．ｊ％）が伶らねる。

Ｈ エポキシ体（／−クロロ−！、を一エポキシ−６−メチ
ルーコーヘブチルーテトラヒドロピランーーーイルエー
テル、／、グｊｆ％ｓ、ｓコｍｍｏｚｅ　）をトルエン
１０耐に溶解し、これにアルきニウムトリイソプロポキ
サイド（／、／ｒｆ　、　ｊＪ　ｍｍｏｔｅ　）を加え
、６時間加熱還流する。冷却後、これにλ規定地酸水Ｊ
　ｔｎｌを加え７時間攪拌した後、有機層を分離する。

この有機層を水、飽和炭酸水素す１リウム水溶液、つい
で水で洗い、乾燥（Ｍｇ５０４）、＠縮すること（（よ
り得る残有會シリカゲルカラムクロマトグラフィー（展
開液；ヘキサン：酢酸エチル（４を二／））にて精製す
るとアリルアルコ−ル ＝メチレン−λ−へブチルーテトラヒドロビラン−一ー
イルエーテル、ｉ，、ｉ　ｊｙ　、　ｓ．ｉグｍｍ０ｔ
ｅ　、　　２３％）を得る。

アリルアルコールＢ（／−クロロ−ｊ−ヒドロ千シー６
ーメチ１／ンーーーヘプチルーテトラヒドロピランーー
ーイルエーテル、／．／￥ｖ１　グ．３りｍｒｎｏｚθ
）をオルト酢酸トリエチル（　４１．２　１％．２　６
　ｍｍｏｌｅ　）に浴解し、これにプロピオン酸を７滴
加え、ｉｒｉｏ℃の油浴中加熱撹拌しながら生成するエ
タノールを留去する。７時間後、反応混合物から減圧下
過剰のオルト酢酸トリエチルおよびプロピオン酸を留去
し、得られる残音をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（展開液；ヘキサン：酢酸エチル（７：／））にてｈ
ａすると目的とするエステル体（／−クロロ−６−カル
ボエトキシエチル−！−へプテンーーーイルテトラヒド
ロビラン−２−イルエーテル／．．３　／　９、９、３
θｍＩｎｏｌｅ，　　２２％）を得る。

エステル体（／−クロロ−６−カルホエトキシエチルー
ｊ−へプテンーーーイルーテトラヒドロピランーーーイ
ルエーテル．ｉ．ｏｒ。

３、２　／　ｍｍｏｌｅ）、λ規定水酸什ナトリウム水
溶液（　ａ．−ｔｗｌｌ）とメタノール（ｊｍｌ）の混
合物を室温でダ時間かきまぜ反応させる。反応混合物か
ら大部分のメタノールを減圧留去した後、水ｊｔｎｌｆ
加えｎ−ヘキサンにて洗浄し、６規定塩酸水で酸性（ｐ
Ｈ＝／）と［２有機物を酢酸エチルにて抽出する。得ら
れた酢酸エチル層の水洗、乾燥、濃縮によりカルボン酸
（／−１０ロー６−カルボキシエチル−ｊ　−ヘプテン
ーーーイルーテトラヒドロピランーコーイルエーテル、
タグθ■、タグ％）ヲ得ることができる。

ＯＴＨＰ　　　　　　　　　　　　　　　　　　ＯＨヒ
ラニルエーテル体（／−１０ロー６−カルポキシエチル
ー！−ヘプテンーーーイルーテトラヒドロビランーコー
イルエーテル、り、ダθ２．３．θ！Ｐｍｍｏｚｅ　）
をテトラヒト０７ラン（りθ−）とλ規定塩酸（３０ｔ
ｎｅ）の混合溶媒に酊解し、室温にて２ｙ時間放に後、
大部分のテトラヒドロフランを減圧留去する。

これを酢酸エチルで抽出し、得られた有機層の水洗、乾
燥、ｍ縮で生成する残音をシリカするクロルヒドリン体
（タークロロ−！−ヒドロキシーグーメチルーグーノネ
：’酸％６．ｌ’θＶ％　タグ％）を得ることができる
。

クロロヒドリン体（ｔ−クロロ−？−ヒドロキシーグー
メチルーグーノネン酸、ｔ２を１５− 〜．３．ｉ　ｎ’＋ｍｏｚｅ　）をアセトン（７ｍｚ）
Ｋ＠解し、窒素気流中、水冷浴上かきまぜながら、ジョ
ーンズ氏試薬（活性酸累ｌ規定）　（３，３１１１／）
をｌｊ仕分間要して滴下し１、滴下終了後同条件下さら
に３時間かきまぜ反応させる。

インプロパツール（θ、ま−）を加え指押３０分後、ア
セトンを減圧留去し、残ｉにエーテル、水を加え有機ｌ
−を分離し、この廟機層の水洗、乾燥（Ｍｇ５Ｏ，）、
濃縮で得る残音をシリカゲルカラムクロマト精製（γ）
−ヘキサン：酢酸エチル（２：　／　）　）　Ｌ、目的
のクロロケトン体（２−クロロ−！−オキソーグーメ今 ！ルーダーノネン酸、ｊダタ〜、？−２％）ヲ得る。

ノネン酸、Ｊ３４ｔｙ、／θ、７　ｍｍｏｔ）の塩化１
６− ℃の浴上冷却しておき、こねにかきまぜなからｍ−クロ
ロ過安息香酸（軒度？θ％、コ、３ｆ　、　　／　０．
７　ｍｍｏｌｅ　）　ｆ約７分を要し５て加え、反応さ
せる。添加後、浴を氷水浴とし、さらに３時間攪拌を行
なった後、０．ＯＪ　Ｎ塩酸水溶液（／ｉｍｔ）を加え
７時間かきまぜる。飽和亜硫酸す）　ＩＪウム水溶液（
ｒ３．ｔ）と共にさらに７時間か＠オぜた後、塩化メチ
レン、水を各々／θ−加え、コ層を分離する。水層はさ
らに塩化メチレン抽出、６（／ｊｍｇｘ、２）酸メチル
（／、７　ｓ　ｙ　）の混合物に溶解し、触媒量の１）
−）ルエンスルホン顛を添加することにより反応を開始
する。

室温で２時間後、反応混合物に飽和炭酸水嵩ナトリウム
水溶液（／りｄを加え反応を停止し、酢酸エチル（ｉｓ
、Ｉｘ！　）抽出する。

この有機層は、さらに飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（
−ｔ、ｚｘ、ｚ）洗浄し７、乾燥（ＭｇＳＯ４）、濃縮
でｓｉｏ□薄層クロマりグラフィー土接近したλつのス
ポットよりなる生成物を与える。

この粗生成物をカラムクロマトグラフィーに付し、ｎ−
ヘキサン：酢酸エチル（ｊ；、２）で展開すると、ラク
トン体（２−クロロメチル−一−メトキシ−ｓ−［λ−
（，２−メチル−ｊ−オキンーデトラヒドロフラニル）
〕〕−テトラヒドロフランのλつの立体昇任体（非極性
：／、０／ｆ、物性；θ、≦２ｖ％６７．３％）が得ら
れる。

コークロロメチルーーーメトキシーｊ−〔−一（−一メ
チルー５−オキソーテトラヒドロフラニル）〕−テトラ
ヒドロフラン（１￥６ｆ％２２．θ１１１１１０１１９
　）　ｆ　／　０％（Ｖ／Ｖ）ジメチルスルホキシド（
／ｚ、ｊ７）に溶解し、これに水酸化カリウム（ｔｒｓ
％純に、！、３．２２、！　０．４１　ｍｍｏｌｅ）を
加え、かきオせ々がらコ時間、／、２ｏ℃の油浴上加熱
反応させる。

反尾、混合物を氷水浴上冷却し、コ規定塩酸水溶液（−
２−ｔ　ｍｅ　）、アセトン（／　Ｏｍｅ　）　ｋ徐々
に加え、冷却しだま′まコ時間かき−まぜ酢酸エチル抽
出（６０ｍｅ　Ｘ　３　）する。得られた有機層を水洗
憤（３ｏ　ｍｅ　Ｘ　２）、飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で抽出（ｊθｍｅ、２．ｔ、ｚｘ、、ｚ）すること
により酸性生成物と中性物とに分離する。

酢酸エチル服から、乾燥（Ｍｇ”Ｏｎ　）、濃縮により
ラクトン体〔λ−クロロメチルーーーヒドロキシーｓ−
（ツー（，２−メチル−ｊ−オキシーテトラヒドロフラ
ニル）」−テトラヒドロフラン１．：ｚ、ｔ　ｔ　ｙ　
）が回収される。水層からは、酸性（４Ｎ塩酸水沁液）
とした後、酢酸エチル抽出（３θ、、／　Ｘ　、？　）
　ｌ、、乾燥（Ｍｇ５Ｏ４）、濃縮によりビシクロカル
ボン酸（（／ＲＩＥ、　ｇＲ８、ＪＲ８）　＝ａ−（２
−カルボキシエチル）−クーメチル−／−メトキー〜−
［９− シー３．？−ジオキサビシクロ〔３，ａ、／：］−オク
タン、３．０２ｔ、６り、ｆ％）が得られる。

ｍｐ、　　７０−７６℃ 工Ｒ（ＫＢｒ　　ｄｉｓｋ　　）ｃｍ−’　　；　　３
’ｐｔ３θ、　　３／ｆＯ，２り６０゜／７３６．　／
、２１０．　／１０θ、１０θ、ｆ、？、２θＰＭＲ（
０ＤＯｚ、、　／θｏＭＨｚ）δｐｐｍ　；　／、３３
　（Ｂ。

ｊＨ，−（、！ＯＨ，）、　２．４１４１　（ａｄｃｉ
、　、２Ｈ，Ｊ＝１０．６．　ａｎｄ−０）１ａＨｂＯ
−）、　３，７．２（ｊＨ，Ｊ−／／Ｈｚ、　−Ｃ！Ｈ
ａＨｂＯ−）、３、Ｊ”？　（ｊＨ，ｄ、　Ｊ＝ｊ＋Ｈ
ｚ、　−０ＨＯ−）（／Ｒ８，ダＳＲ、ＪＲＳ　）−＆
−（，２−カルボキシエチル）−７−メトキシーダーメ
チルー９．と−ジオキサビシクロ［３，２，／　：］オ
クタン、ｚ、ｏ　ｏ　ｙ　（了、７θミリモル）！メタ
ノール、／ｊｒｎｌＫ溶欝し、これに／と％塩化水素メ
タノール溶液、２ｔｎｌ、刈ルトギ酸メチル、２０− λ、θ−（／！ミリモル）を加え７時間加熱還流する。

冷却後、トリエチルアミンλ、Ｏ―（／　Ｋ、￥ミリモ
ル）を加えて中和し、メタノールを減圧留去する。これ
にエチルエーテルグθ−を加え飽和食塩水（１０ｍｌｘ
２）で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
すると２．／／３ｆ＃’）（／ＲＢ　、￥ＢＲ，ＪＲｓ
）−１ｇ−（ａ−メトキシカルボニルエチＡ、　）　−
／−メトキシ−グーメチル−３，ｔｒ　−ジオキサビシ
クロ〔３０，２，７〕オクタンを得る（収率２　タ、ｊ
九）。

実施例／ （／Ｒｅ、ダ日Ｒ，ＪＲ８）−グー（，２−メトキシカ
ルボニルエチル）−／−メトキシ−グーメチル−３，と
−ジオキサビシクロ（３，ｘ、／：］オクタン／　Ｊ、
Ｊ　ｙ　（ｓθミリモル）ヲトルエンｊθ献に溶解し、
こわ、をナトリウムビス（メトキシエトキシ）アルミニ
ウムハイドライド［ＮａＡｚＨ２（ＯＯＨ２０Ｈ２００
Ｈ，）、　］　の２θ％ト２ｏン溶液／　ｊ、り５ｒ（
ｓｒミリモル）をトルエン７θｄＫ浩解した液［／７分
間で滴下する。（この時温度は５６℃まで上昇する。） ！θ分間攪拌後ｌθ℃に加熱して、さらに、３０分間攪
拌する。３０℃以下に冷却し、希硫酸（Ｃ，Ｈ２ＳＯ，
、λ、７　、ｔ　ｄ　＋Ｈ２０，？、２　、ｔ　、１　
）を滴下し、メタノール３６−を加えて７時間加熱還流
する。冷却後、白色結茜を炉別し、トルエン−メタノー
ル混合溶媒（２ｊ、ｚ＋ｉダ―グーコ回洗いＦ液と洗液
管合わせて、減圧濃縮する。これにトルエン７θ耐を加
えて減圧濃縮し、さらに酢酸エチル１０−を加えて不溶
物をい去し、減圧濃縮すると、／　０．≦６ｆの（／Ｒ
８，４ｔＳＲ，ＪＲ８）−クー（３−ヒドロキシプロピ
ル）−／−メトキシ−クーメチル−３，？−ジオキサビ
シクロ〔３，２，７〕オクタンが無色の油として得られ
る。収率り♂、７％ エＩＲ（Ｎｅａｔ、　　ｖ（ｙＢ−’　）３り／θ、　
＋２りｊθ、　２ざ７θ、　／＋２０θ、　　／１００
．　　／θり０１１０６θ、／θ２０゜ ＮＭＲ（δｐｐｍ、ＣＤＣｌ３．／θＯＭＨｚ）ＯＨ。

／、４ｔ　　−コ、λ　（ｃｒＨ，ｍ、　　　メチレン
プロトン）Ｌｔ／　　　　　　　（，２Ｈ，ｔ、　　　
Ｈｏｅ■２−　）実施例λ エステル体（（，７Ｒ８，グＳＲ，，ｔＲ８）−ダ−（
，２−カルボメトキシエチル）−グーメチル−／−メト
キシ−３，？−ジオキサビシクロー〔３，２，７〕−オ
クタン、３．２？、／　２．ｏ　ｍｍｏｌ）ｔ−ｍ水工
チルエーテル（ｓｏｔｔｉ）Ｋ溶解し、氷水帝王かきま
ぜながらリチウムアルきニウムノ・イドｊ（ド’ＬｉＡ
ＩＨ４（＆　ｊ　ＯＷ、／　／、Ｊ’　ｍｍｏｔ）を加
え反応させる。７時間後、原料の消失を確認し、常法に
従い過剰の還元剤の分解、生成塩のろ過、乾燥、濃縮で
得る粗生成物をシリカゲルカラムクロマト精製（展開液
、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル（／：／））すると純粋な
アルコール体（（／Ｒ８，４ｔＳＲ，ＪＲ８）−＠−（
ｊ−ヒドロキシグロビル）−グーメチル−７−メドキシ
ー３．！−ジオキサビシクロ−［３０，２，／］−オク
タン、３．ダ２、り３．０％）が得られる。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（１） （式中Ｒ；Ｒ／は低級アルキル基を表わす）で示される
   （　／Ｒｅ　、　４ｔＳＲ、ＪＲＢ　）−Ｑ　−（，２
   −カルボアルコキシエチル）−ターメチル−７−アルコ
   キシ−３，？−ジオキサビシクロ−［３，，２，ｉ　］
   −オクタン類を還元することを特徴とする 一般式（Ｉｔ） （式中Ｒ′は低級アルキル基を表わす）で示される（／
   Ｒ８，４ｔＳＲ，ＪＲＢ）−グー（３−ヒドロキシプロ
   ピル）−ターメチル−７−アルコキシ−３，♂−ジオキ
   サビシクロ＝〔３゜λ、／〕−オクーオクタン類方法